farmacologÍa de la trombosis y la...

FARMACOLOGÍA DE

LA TROMBOSIS Y LA

HEMOSTASIA

HEMOSTASIA: BASES FISIOLOGICAS

Depende de:

-Flujo sanguíneo

-Componentes de la pared vascular

-Plaquetas

-Proteínas del plasma y tejidos

HEMOSTASIA SANGUÍNEA: Mantiene la sangre en forma líquida y

evita su extravasación.

DEFINICIONES

HEMOSTASIA: Detención de pérdida de sangre en vasos lesionados.

TROMBOSIS: Formación patológica de un “tapón hemostático” sin hemorragia

(ATEROTROMBOSIS)

TRIADA DE VIRCHOW: 1.- Lesión de la pared vascular

2.- Alteración del flujo sanguíneo

3.- Coagulabilidad sanguínea anormal

TROMBO ARTERIAL (blanco) Y VENOSO (rojo).

HEMOSTASIA: BASES FARMACOLOGICAS

Formación del tapón

hemostático

Activación plaquetaria

Fase plasmática de la

coagulación

Vías intrínseca y

extrínseca

Fibrinólisis

Causa desencadenante

RUPTURA DE PLACA ATEROESCLERÓTICA EN LA ARTERIA

Adherencia, activación y

agregación de plaquetas

Exposición de

fosfolípidos ácidos

Secreción de mediadores

preformados y síntesis de novo

Agregación de más plaquetas

TROMBO

Factores de la vía

de contacto (XII y XI)

X Xa

Vía in vivo (factor

tisular y factor VIIa)

Trombina II

Fibrinógeno Fibrina

REACCIONES PLAQUETARIAS COAGULACION SANGUINEA

FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN

COAGULACIÓN: Cascada de reacciones proteolíticas en el plasma

que finalizan convirtiendo el fibrinógeno en fibrina (malla).

Vía

intrínseca

Vía

extrínseca

ACTIVACIÓN PLAQUETARIA

PLAQUETAS ↔ COLAGENO SUBENDOTELIAL

1. Adhesión

Endotelio (VWF), colágeno,

lesión vascular, cuerpo extraño,

GPIIb/IIIa

1. Adhesión

1. Activación

Fosfolipasa C→ IP3→PLA2

1. Adhesión

1. Activación

1. AgregaciónLiberación de AA→TXA2-PGI2Salida de Ca++→Contracción

Externalización de GP IIb / IIIa

1. Adhesión

1. Activación

1. Agregación

1. Liberación de productos

1. Adhesión

1. Activación

1. Agregación

1. Liberación de productos

1. Puentes:GP IIb/IIIa-fibrinógeno-GPIIb/IIIa

Plaqueta en

forma de disco

Plaqueta en

forma de bola

Plaqueta

hemisférica

Plaqueta adherida

y expandida

Micrografía electrónica de

barrido de plaquetas discoidales

Plaquetas activadas y agregadas

unidas por puentes de Fibrinógeno

ADHESIÓN Y AGREGACIÓN PLAQUETARIA

Adhesión

irreversible

Adhesión firme, pero

reversible

ACTIVACION DE LAS PLAQUETAS

FACTORES LIBERADOS AL PLASMA:

Factores de crecimiento:

- PDGF

- TGFβ

- EGF

- b FGF

Proteínas de adhesión:

- Fibrinógeno

- Fibronectina

- Factor de von Willebrand

- Trombospondina

- Vitronectina

- Selectina P

- GPIIb/IIIa

Quimoquinas:

- RANTES

- Factor plaquetario 4

Factores similares a

citoquinas:

- IL-1β

- CD40L

- Tromboglobulina-β

Factores de

coagulación:

- Factor V

- Factor XI

- PAI-1

- Plasminógeno

- Proteína S

ATEROGÉNESIS INDUCIDA POR PLAQUETAS

Modificado de Gawaz M,Langer H, May A. Jour Clin Inv 2005

Proliferación celular

TGF-β (90%)

PDGF

Adhesión SecreciónInflamación,

atracción de leucocitos Formación de la placa

Moléculas

involucradas

LDL oxidada

Plaquetas Monocito

Placa

INHIBIDORES ENDÓGENOS DE LA COAGULACIÓN

- ANTITROMBINA III

Inactiva trombina

Inactiva Xa

- SISTEMA DE PROTEINA C

Cimógeno plasmático homologo a factores II, VII, IX y X ( ↓ tasa de

activación de protrombina).

- PROTEOGLUCANOS ENDOTELIALES (Sulfato de Heparano)

Potencian efecto de AT III

- INHIBIDOR TISULAR DE LA VIA EXTRINSECA (TFPI)

- INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DE PLASMINOGENO-1 (PAI-1)

FIBRINOLISIS

← α2- Antiplasmina

← α2 - Macroglobulina

FARMACOLOGIA DE LA TROMBOSIS

Trombolíticos AnticoagulantesAntiagregantes

plaquetarios

Lesión vascular

Estasis

sanguínea

Discrasia

sanguíneas

Triada de Virchow

Grupos Farmacológicos

Control de factores

de riesgo

Prevención de un

nuevo trombo

Disolución del

trombo establecido

Objetivos de la terapia

Mecanismo de acción

Reproducen el proceso fisiológico de la fibrinólisis endógena.

Activan el paso de plasminógeno a plasmina.

Provocan ruptura peptídica de fibrina.

FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS

Urocinasa Estreptocinasa

FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS


Farmacocinética

- Administración parenteral (Intravenosa)

- Estreptocinasa: t ½ corta (20 min.)

APSAC: t ½ 90 min.

rt-PA: t ½ 4-6 min y 55-60 min.

Tenecteplasa (TNK): t ½ 18 min.

- Inhibición por anticuerpo y por unión al plasminógeno

- Urocinasa eliminación parcial por orina

- Mayor duración de acción que su t1/2 por unirse al trombo


Reacciones adversas

Hemorragias:

suspender el tratamiento, administrar plasma fresco, inhibidores de fibrinolisis

(ác. aminocaproico)

Reacción alérgica

Hipotensión


Indicaciones terapéuticas

Infarto Agudo del Miocardio

Primeras 4 horas, útil aún a 12 horas.

Trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar

Enfermedad arterial periférica

Procesos isquémicos cerebralesÚtil las primeras 3 - 6 horas.

Trombosis de la vena central de la retina

FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES

PLAQUETARIOS

INHIBEN LA FUNCIÓN/ACTIVACIÓN PLAQUETARIA

CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN:

A.- INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE TXA2

(Interferencia en la vía del Acido Araquidónico)

- Inhibición de COX-1: AAS, triflusal, sulfinpirazona

- Inhibición de TX sintasa: Ditasol, Dazoxiben

- Bloqueo receptor PGH2/TXA2 : Picotamida, ridogrel

B.- ESTIMULANTES DE LOS NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS

- Estimulantes de la adenilciclasa: Epoprosterol, Iloprost

- Estimulantes de la Guanilciclasa: Nitratos

- Inhibidores de la fosfodiesterasa: Dipiridamol


PLAQUETARIOS

INHIBEN LA FUNCIÓN/ACTIVACIÓN PLAQUETARIA


C.- ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADP

- Ticlopidina, Clopidogrel

D.- INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA

- Hirudina, Bivalirudina, Argatrobán, ximelogastrán, Melagastran

E.- ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GP IIb/IIIa

- Alta afinidad – Baja veloc. disoc.: Abciximab, roxifibán

- Alta afinidad – Alta veloc. disoc.: Tirofibán, eptifibatide, agrastat


PLAQUETARIOS


F.- OTROS ANTIAGREGANTES

- Hemorreológicos : Pentoxifilina

- Electrófilos: Dextranos

- Acidos grasos: Dieta rica en ácidos poliinsaturados

- Anestésicos: Propofol


PLAQUETARIOS

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

MECANISMO DE ACCIÓN:

Inhibición irreversible de COX-1 plaquetaria

Inhibe síntesis de TXA2 y PGI2

Dosis bajas inhiben solo TXA2(dilema de acido acetilsalicílico)

TRIFLUSAL

Derivado del AAS

MECANISMO DE ACCIÓN:

Inhibición irreversible de COX-1 plaquetaria

Metabolismo HTB

Aumenta producción de óxido nítrico.

Buena absorción oral.

TICLOPIDINA

Inhibe agregación dependiente de ADP

Pro-fármaco. Comienzo lento de acción

Eficacia como AAS en EVC

Uso prolongado limitado por reacciones adversas (neutropenia)

CLOPIDOGREL

Efecto antiagregante inicia al 2º día y máximo 4-5 días, persiste 7-9

días después de suspenderlo.

Eficacia = o > que AAS (prevención IAM, ECV, etc)

Efecto aditivo con AAS en ensayo clínico en pacientes con angina

inestable

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADP(TIENOPIRIDINAS)

ABCIXIMAB

Anticuerpo monoclonal

Aplicación IV

Inhibición de 80% de la agregación plaquetaria a los 5 min.

Inhibe también vía intrínseca de coagulación

TIROFIBÁN Y EPTIFIBATIDA

Péptidos sintéticos

Aplicación IV

ANTAGONISTAS DEL COMPLEJO

GLUCOPROTEICO IIb/IIIa

EPOPROSTENOL (PGI2) E ILOPROST

Incrementa tasa plaquetaria de AMPc

Produce vasodilatación intensa

Pacientes dializados (cuando no se puede usar heparina)

DIPIRIDAMOL

Inhibe fosfodiesterasa (aumenta AMPc plaquetario)

Potencia acción de PGI2

Eficacia clínica moderada (menos uso actualmente)

ESTIMULANTES DE LOS NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS

REGLAS DE LA EVIDENCIA

Nivel I.- Evidencia basada en por lo menos un estudio clínico controlados y bien aleatorizado.

Nivel II-1.- Basada en un ECC sin aleatorización.

II- 2- Basada en estudios de cohorte o de casos y

controles bien diseñados.

II-3.- Basada en estudios transversales.

Nivel III.- Evidencia basada en estudios no controlados

o consensos.

* Los meta-análisis o revisiones sistemáticas se clasifican de acuerdo a la calidad del estudio.

Modificado de: US preventive Service task Force

RECOMENDACIONES EN LAS GUÍAS

CLÍNICAS

Tipo 1.- Aceptación generalizada de beneficio.

Tipo 2.- Dudas sobre el beneficio

a. Mayor evidencia de beneficio

b. Mayor evidencia de daño o no efecto

Tipo 3.- Aceptación generalizada de no beneficio o

incluso posible daño.

PREVENCION DE ACCIDENTES TRÓMBOTICOS ARTERIALES

A.- PREVENCION PRIMARIA (R 1)

- Con 3 o más factores de riesgo

- Edad > de 65 años.

B.- PREVENCION SECUNDARIA

- Síndromes isquémicos coronarios agudos (R 1)

- Post-revascularización miocárdica o angioplastia (+ inh. GP IIb/IIIa) (R 1)

- Enfermedad vascular cerebral (descartar hemorragia)

- Claudicación intermitente (R 2a)

- Prevención de trombosis en shunts A-V (R 2a)

- Angiopatía diabética (R 2a)

- Profilaxis de TVP (R 2b)

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOSINDICACIONES TERAPÉUTICAS

A.- POR INHIBICION DE LA HEMOSTASIA

- Hemorragia

B.- POR SU MECANISMO DE ACCION

- Ulceras gastroduodenales

- Cefalea (dipiridamol)

- Hipotension

- Leucopenia y trombocitopenia

- Púrpura trombocitopenica

- Hipersensibilidad

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOSREACCIONES ADVERSAS

ANTICOAGULANTES

COMPUESTOS CAPACES DE INHIBIR LA FASE PLASMÁTICA DE

LA COAGULACIÓN

I.- HEPARINAS: Inactivan factores de coagulación ya sintetizados.

II.- ANTIACOAGULANTES ORALES : Inhiben la síntesis hepática de

algunos factores de la coagulación

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES

HEPARINA

Química

Polisacaridos, glucosaminoglicano (ác. glucurónico- glucosamina)

A.- HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF): PM 16 KD

B.- HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM): PM 3600 a 6500 D

(Enoxaparina , Dalteparina, Fraxiparina).

C.- PENTASACARIDOS: PM 1714 D (Fondapariniux, Heparinoides vegetales)

Pentasacarido natural con secuencia

minima para la unión a AT III


HEPARINA


SE UNEN A ANTITROMBINA Y ACELERAN

SU ACCIÓN 1000 VECES

HEPARINA NO FRACCIONADA:

- Unión a ATIII-trombina.

HEPARINAS BAJO DE PESO MOLECULAR:

- Inactivan factor Xa aún unido a plaquetas.

- Estimulan factor inhibidor de factor tisular.

- Efecto fibrinolítico al liberar rTPA.

- No alteran la función plaquetaria.

HEPARINOIDES:

- Efecto antitrombótico

- Efecto antioxidante?

XaAT III

Trombina

Xa

Xa

Trombina

AT III

AT III

HEPARINA NO FRACCIONADA

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR

HEPARININOIDES


HEPARINAS

Farmacocinética

HNF:

- Vía intravenosa (sódica) y subcutánea (cálcica) (BDsc 22-40%)

- Unión a proteínas

- Eliminación: renal y hepática

- No atraviesa placenta

HBPM:

- Vía subcutánea e intravenosa (BDsc 87-98%)

- Menor unión a proteínas

- Eliminación renal no saturable (más lenta)

- Mayor t ½

- No atraviesa la placenta

HEPARINOIDES:

- Vía subcutánea (BDsc 100%)

- Unión selectiva a AT III


HEPARINAS


HNF:

- Profilaxis y tratamiento de enfermedad tromboembólica (R 1)

- Infarto de miocardio Q y no Q, Angina inestable (R 1)

- Pos-trombolisis, post-angioplastia (R 1)

- Coagulación intravascular diseminada (R 2a)

- Accidente vascular cerebral (R 2a)

HBPM:

- Profilaxis de enfermedad tromboembólica

- Trombosis venosa profunda

Control de dosificación para HEPARINA: Prueba de tiempo de

tromboplastina parcial activada (TTPA= 1.5 - 3)

Antídoto de HEPARINA: sulfato de protamina


HEPARINA

Reacciones adversas

HEPARINA NO FRACCIONADA:

- Hemorragia (Postrauma, edad > 60 a, alcoholismo, IRC)

- Trombocitopenia ( Anticuerpos IgG o IgM vs complejo Heparina-factor 4 plaquetario)

- Osteoporosis en tratamiento prolongado (↑ resorción ósea, activ. de colagenasa)

- Necrosis dérmica (reacción Ag – Ac)

- Inhibición de la producción de aldosterona (solo a dosis > 20,000 UI/día)

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR:

- Menor riesgo reacciones adversas

HEPARINOIDES

- Solo hematomas en sitio de la aplicación

ANTICOAGULANTES

I. COUMARINICOS

I.INDANDIONAS

BISHIDROXICUMARINA O DICUMAROL

ACENOCUMAROL

WARFARINA SODICA


ANTICOAGULANTES ORALES

Química

COUMARINICOS:

Derivados de la 4-hidroxicumarina (estructura relacionada con vitamina K)

DICUMAROL

ACENOCUMAROL

WARFARINA

R



Química

INANDIONAS

Derivados del indan-1,3-diona:

FENINDIONA

DIFENADIONA

ANISIONDIONA



- Inhibición competitiva de la Epóxido reductasa y Deshidrogenasa de Vit. K

- Secundariamente inhiben carboxilación de Glutamina en factores de coag.

- Factores inhibidos en su unión a Calcio: VII, II, X y IX .

Derivados de coumarina

Vitamina K

Carboxilación de residuos de glutamina


Farmacocinética

- Relación directa entre forma libre y actividad anticoagulante

- Absorción oral casi total, T max y t ½ variables:

T max t 1/2

Acenocumarol 3 horas 24 horas

Warfarina 3 - 6 horas 44 horas

Fenindiona 6 - 9 horas 5 horas

Dicumarol 12 horas 60 horas

- Intensa unión a proteínas (97 – 98%)

- Atraviesan barrera placentaria, leche materna y hemato-encefálica.

- Metabolismo hepático y excreción renal inactiva.


Interacciones

Mecanismos:

- FACTORES QUE INCREMENTAN EL EFECTO ANTICOAGULANTE- Cambios en los niveles de vitamina K (mala absorción):

Colestasis, antibióticos, antiácidos, hipolipemiantes, tiroxina.

- Desplazamiento de unión a proteínas:

AINEs, tolbutamida, antidepresivos tricíclicos, MTx, ciclofosfamida, esteroides ,

danazol, glucagon, amiodarona, clopidogrel, rifampicina, primidona, carbamazepina,

griseolfulvina

- FACTORES QUE DISMINUYEN EL EFECTO ANTICOAGULANTE

- Absorción:

Dieta rica en vitamina K (Espinacas, Alcachofas, verdolaga).

- Aceleramiento del metabolismo:

Hipnóticos barbitúricos, difenilhidantoína, espironolactona. Xantinas.

TRATAMIENTO CRÓNICO DE:

- Tromboembolismo pulmonar (R 1)

- Embolismo cardíaco (R 1)

- Arritmia por Fibrilación auricular (R 1)

- Reemplazo valvular protésico (R 1)

- Prevención secundaria de IAM (R 2b)

- Enfermedad Arterial periférica (R 2b)

Am Fam Phys. 2007; 75



CONTROL:

Tiempo de protrombina o trombotest

Indice normalizado internacional (INR): (TP)c

c = pendiente de la recta de calibración de TP utilizada y estandar internacional


Reacciones adversas

- Hemorragia

Sangrado gingival puede indicar sobredosis

INR ≥ de 5 puede ocasionar sangrado intracerebral espontaneo

- Hipersensibilidad

Casi exclusivamente con indandionas aún tardiamente.

- Otros

Raros: diarreas, alopecia, necrosis del intestino

Warfarina y acenocumarina son teratogénicas

ANTICOAGULANTES EMBARAZO LACTANCIA RECOMENDACIÓN

Dalteparina Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a

Enoxaparina Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a

Fondaparinux Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a

Heparinas Sopesar riesgo vs beneficio No excretada en leche 2b

Warfarina Contraindicado No recomen. excreción en leche 3

Antiagregantes plaquetarios

Acido Acetilsalicilico Contraindicado en 3er. Trimestre Con precaución, excreción en leche 3

Abciximab Sopesar riesgo vs beneficio No recomendada (NC) 2b

Clopidogrel, dipiridamol Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a

Eptifibatide, ticlopidina Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a

Tirofiban Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a

Trombolíticos

Alteplase (t-PA) Sopesar riesgo vs beneficio No recomendada (NC) 2b

Anistreplasa Sopesar riesgo vs beneficio No recomendada (NC) 2b

Streptoquinase Sopesar riesgo vs beneficio No recomendada (NC) 2b

Uroquinasa Solo si es necesario No recomendado (NC) 2a

Qasqas s, et al. Cardiol Rev 2004; 12

ANTICOAGULANTES ORALESRECOMENDACIONES EN EMBARAZO Y LACTANCIA

NUEVOS ANTICOAGULANTES

Vía

intrínseca

Vía

extrínseca

DABIGATRAN

BIVALIRUDINA

XIMELAGATRAN

RIVAROXABAN

Propiedades Dicumarinicos Antitrombinicos

Actividad Inhibe la Síntesis

de los Factores K

dependientes

Directa sobre la

Trombina

Pico de

Actividad

Varios días.

Según el

compuesto.

Pocas horas

Tipo de Acción Accion lenta,

indirecta por ↓ de

factores K

dependientes.

Anticoagulante de

accion directa

Vía de

administración

Oral Oral (dabigatran,

Rivaroxaban)

Estabilidad

Terapéutica

No Si

Dosis

Anticoagulante

Variables, segúnl

Paciente, Dx y el

INR

Fijas según la

afeccion

Propiedades Dicumarinicos Antitrombinicos

Control de nivel

Terapéutico por

Laboratorio

Si No

Interacciones

Medicamentosas

Significativa Minimas

Interacciones

con Alimentos

Multiples No

Neutralización en

Caso de

Hemorragias

Según

Condiciones del

Paciente: Vitamina

K, Plasma, Conc.

de Factores

Protrombinicos,

Factor VII activado

No hay inhibidor

al menos hasta el

momento.

Efecto de la

Suspensión

Aumento

moderado y

progesivo de los

Factores K

dependientes.

La vida media es

de alrededor de

4-6 horas.


NO COUMARINICOS

FÁRMACOS HEMOSTATICOS

- GENETICOS

Hemofilia Clásica o A (Factor VII)

Hemofilia B o Enfermedad de Christmas ( Factor XII o Christmas)

Manejo: Aplicación de plasma fresco o concentrados de factor VII o XII.

- DEFECTOS ADQUIRIDOS

Hepatopatías

Deficiencia de Vitamina K (recien nacidos)

Anticoagulación excesiva.

DEFECTOS DE LA COAGULACION

FÁRMACOS HEMOSTATICOS


FÁRMACOS QUE ACTUAN SOBRE LOS VASOS

- Por taponamiento hemostático:Esponjas de gelatina o fibrina, celulosa oxidada, fibrina humana desecada.

- Por vasoconstricción:

Adrenalina

- Protectores capilares: Rutina, Vitamina C.

FARMACOS QUE ESTIMULAN LA FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN

- Concentrado de factores de la coagulación Concentrado de factores, factor VII recombinante, Factor IX recombinante.

- Vitamina KK1 o fitonandiona (vegetales), K2 o menaquinona (flora intestinal), K3 o

menadiona (sintética)

Inhiben la tripsina, plasmina y calicreina

FARMACOCINÉTICA

- Absorción oral buena (Tmax aprox. 2h)

- T ½ 1-2h

- Elimación por orina (algo de metabolismo)

- Ácido tranexámico: buena difusión tisular (sinovial,

placenta)

FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA FIBRINOLÍSIS

ORIGEN NATURALAprotinina

SINTETICOSÁcido Tranexámico

Ácido Aminocaproico

Ácido ε-amino-metilbenzoico

- COMPLICACIONES OBSTETRICAS

Uso local (instilación)

- CIRUGÍAS CON TENDENCIA HEMORRAGICAUrológica (R 2b, 3)

- HEMORRAGIA VÍTREA, CA ENDOMETRIALES, CIRROSIS

CON SANGRADO POR VARICES.

- HEMORRAGIAS POR FÁRMACOS

FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA FIBRINOLÍSIS

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

COMIDA SANA Y BALANCEADA (R 1)

HACER EJERCICIO REGULARMENTE (R 1)

farmacologÍa de la trombosis y la...

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