farmacología actualidad en ol y terapéutica diciembre · arturo garcía de diego diseÑo,...

F U N D A C I Ó N E S P A Ñ O L A D E F A R M A C O L O G Í AF U N D A C I Ó N T E Ó F I L O H E R N A N D O

Actualidad enFarmacologíay Terapéutica

Historia de la farmacología españolaEl profesor Vicente Belloch Montesinos

Ensayos Clínicos ComentadosEficacia de la galantamina en la demencia vascular

Casos farmacoterápicos

Nuevos medicamentosNuevos medicamentos en España

Fronteras en Terapéutica

Glitazonas, ¿una cura para la diabetes mellitus tipo 2?

AFT VOL.1 Nº3

DICIEMBRE 2003

La Fundación Española

de Farmacología

y la

Fundación Teófilo

Hernando

les desean unas

felices fiestasy un

próspero año2004


AFT DICIEMBRE 2003 | VOLUMEN 1 Nº3 | - 135 -

COMITÉ DE FARMACÓLOGOSFrancisco Abad Santos (Madrid), Almudena Albillos Martínez (Madrid), Eva Alés González de la Higuera(Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Cabrera (Granada), Juan José BallestaPayá (Alicante), Máximo Bartolomé Rodríguez (Zaragoza), Julio Benítez Rodríguez (Badajoz), José NicolásBoada Juárez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), Mª Isabel Cadavid Torres (Santiago), José MªCalleja Suárez (Santiago), Ana Cárdenas (Chile), Raimundo Carlos García (Granada), Juan Ramón CastilloFerrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo (Albacete), Diego M. Cortés Martínez (Valencia), AsunciónCremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu (Venezuela), Isidoro del Río Lozano (Las Palmas), Joaquíndel Río Zambrana (Pamplona), José Antonio Durán Quintana (Sevilla), Juan Vicente Esplugues Mota(Valencia), Enrique Esquerro Gómez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodríguez(La Laguna), Jesús Flórez Beledo (Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martínez(Cádiz), María de los Ángeles Gálvez Múgica (Madrid), Manuela García López (Madrid), Manuel GarcíaMorillas (Granada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García (Albacete), Agustín HidalgoBalsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín, Aron Jurkiewicz (Brasil),Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi Mallol Mirón (Reus), Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), RafaelMartínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Segura (Cádiz), Francisco Javier Miñano Sánchez (Sevilla),Carmen Montiel López (Madrid), Julio Moratinos Areces (Salamanca), Esteban Morcillo Sánchez(Valencia), Alfonso Moreno González (Madrid), Concepción Navarro Moll (Granada), Ángel Pazos Carro(Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio Rodríguez Artalejo (Madrid), Francisco SalaMerchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), Felipe Sánchez de la Cuesta (Málaga), Carlos F.Sánchez Ferrer (Madrid), Mª Adela Sánchez García (Córdoba), Pedro Sánchez García (Madrid), LuisSanromán (Salamanca), José Serrano Molina (Sevilla), Mª Isabel Serrano Molina (Sevilla), Juan TamargoMenéndez (Madrid), Andrés Torres Castillo (Córdoba), Alfonso Velasco Martín (Valladolid), Ángel MªVillar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Sánchez (Madrid), Ieda Verreschi (Brasil), Pedro ZapaterHernández (Alicante), Francisco Zaragozá García (Madrid), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).

COMITÉ DE ESPECIALISTAS MÉDICOSAnestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). CirugíaGeneral: Luis García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro GarcíaDíez (Madrid). Digestivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Madrid).Endocrinología y Metabolismo: Rafael Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid).Geriatría y Gerontología: José Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas (Madrid);Antonio Ruíz Torres (Madrid). Hepatología: Raul Andrade. Medicina Interna: José Luis Aranda Arcas(Madrid); Juan Martínez López de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente CampilloRodríguez (Murcia). Microbiología, enfermedades infecciosas y antibioterapia: Diego Dámaso López(Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: Luis Hernando Avendaño (Madrid); Joaquín Ortuño(Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez (Madrid). Neurología: Juan José Zarranz Imirizaldu(Bilbao); Manuel Martínez Lage (Pamplona). Obstetricia y Ginecología: Juan Troyano Luque (Tenerife);José Antonio Usandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmología: Juan Bellot (Alicante). Oncología: ManuelGonzález Barón (Madrid). Otorrinolaringología: Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: FlorencioBalboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirós (Valladolid); Manuel Hernández Rodríguez (Madrid).Psiquiatría: Jesús Valle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª Alvaro Gracia (Madrid); GabrielHerrero Beaumont (Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); Remigio Vela Navarrete (Madrid).

CONSEJO DE REDACCIÓNPresidenteAntonio García García (Madrid)SecretarioLuis Gandía Juan (Madrid)VocalesJosé Aznar López (Barcelona)Rosario Calvo Dúo (Bilbao)Alfonso Carvajal García-Pando(Valladolid)Julio Cortijo Gimeno (Valencia)Santiago Cuéllar Rodríguez (Madrid)José Pedro de la Cruz Cortés (Málaga)Jesús Frías Iniesta (Madrid)Amadeu Gavaldà Monedero (Barcelona)Jesús Honorato Pérez (Pamplona)Francesc Jané Carrencá (Barcelona)Francisco Orallo Cambeiro (Santiago de Compostela)PRODUCCIÓNArturo García de DiegoDISEÑO, MAQUETACIÓN Y EDICIÓNArturo García de DiegoFrancisco García MartínezInstituto Teófilo HernandoSECRETARÍA Y DISTRIBUCIÓNPatricia Gómez TorresCecilia López GarcíaInstituto Teófilo HernandoSUSCRIPCIONESTeléfono: 91 497 31 21Fax: 91 497 53 80Correo e.: [email protected]

FTH(Fundación Teófilo Hernando)Consejo de PatronatoPresidente:Pedro Sánchez GarcíaSecretario: Antonio García GarcíaVocales:José María Arnaiz PozaManuela García LópezLuis Gandía JuanLuis Hernando AvendañoMaría Hernando AvendañoPaloma Hernando

FEF(Fundación Española de Farmacología)Consejo de PatronatoPresidente:Felipe Sánchez de la Cuesta Alarcón Vicepresidente:Francisco Zaragozá GarcíaSecretario:Amadeu Gavaldà MonederoTesorero: Antoni Farré GomisVocales:Esteban Morcillo SánchezJosé Aznar LópezPedro Sánchez García

FundacionesC

omités m

édicos

Junta Directiva de la SEFPresidente:Felipe Sánchez de la Cuesta Alarcón Vicepresidente:Francisco Zaragozá GarcíaSecretario:Amadeu Gavaldà Monedero

Tesorero: Antoni Farré GomisVocales:Carlos Félix Sánchez FerrerMaría Isabel Loza GarcíaAntonio Quintana LoyolaJuan José Ballesta Paya

SEF

AFT se distribuye a los socios de la SEF,a los profesionales del medicamento y,preferentemente, a los médicos de aten-ción primaria.AFT es una revista independiente yabierta a todas las opiniones, pero no seidentifica necesariamente con todas lasopiniones publicadas.La suscripción a la revista AFT es de 25euros/año.Frecuencia: trimestralTirada: 5.000 ejemplares


FUNDACIÓN ESPAÑOLA DEFARMACOLOGÍAc/ Aragón 312, 4º 5ªBarcelona 08009Telf./Fax: 93 487 41 15e-mail: [email protected]://www.socesfar.comSecretaria: Elvira Piera

FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDODepto. de Farmacología y TerapéuticaFacultad de Medicina, UAM.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.Madrid 28029Telf./Fax: 91 497 31 20/21e-mail: [email protected]://www.uam.es/ith

Consulte la revista en formato electrónico en: www.uam.es/ithwww.socesfar.com

- 136 - | VOLUMEN 1 Nº3 | DICIEMBRE 2003 ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Editorial del Presidente de la SEFXXV Congreso de la SEF.

Editorial del DirectorPor qué hemos llegado a un techo en los EnsayosClínicos en España. ¿Limitan los CEIC la investiga-ción en España?

Editorial invitadoAspectos farmacoterápicos del asma. El profesorEsteban Morcillo analiza la grave problemática delasma y la perspectiva de nuevos tratamientos.

Historia de la farmacología españolaSomos lo que la historia ha hecho de nosotros. Poreso recordamos en esta nueva sección a los farmacó-logos que nos precedieron, en este caso al profesorVicente Belloch Montesinos.

FarmacoterapiaUn análisis meticuloso sobre el lugar que ocupan lasglitazonas en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Ensayos clínicos comentadosAsociación de diclofenaco y omeprazol. 156Eficacia de la galantamina en demencia vascular. 157

Casos farmacoterápicosPresentamos un caso de disnea y otro sobre altralgiasy una curiosa intoxicación digitálica intencionada.

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El Fármaco y la palabraLos lectores nos dan su opinión sobre el correcto usodel lenguaje científico.

Nuevos medicamentosAparecen aqui, sucintamente descritos, los medica-mentos aprobados en España recientemente.

FarmacovigilanciaRecogemos aquí tres notas informativas del Comitéde Seguridad de Medicamentos de la AEM.

I+D+i de fármacosDel gen a la diana terapéutica; la farmacogenómicaen la búsqueda de nuevos fármacos.

Cultura y fármacosEl profesor Luis Hernando, su hija y su nieta narranen este interesante artículo la historia de la quina,que dedican a don Teófilo Hernando, padre, abuelo ybisabuelo de los autores.

Fronteras en terapéuticaEn esta sección recogemos noticias recientes sobrenuevas ideas farmacoterápicas, que están en desarro-llo más o menos avanzado y que, en años venideros,es plausible que beneficien a los enfermos.

La SEF informaListado de socios corporativos. 190Congresos. 190Convocatoria de becas y premios. 19212th ISCCB. 193Crónica del XXV Congreso Nacional de la SEF. 196Renovación de la Junta Directiva de la SEF. 199Premio Farmacología de la SEF 2003. 199Premio Joven Investigador de la SEF. 200Comunicaciónes Orales Premiadas. 203

Normas para los autores de colaboraciones

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! La beca está dotada con 1.500 euros mensuales, más 600 euros como bolsa de viaje al iniciode la beca.

! Las mensualidades serán abonadas por la Fundación mediante transferencia a la entidad ban-caria que designe el becario en el lugar de destino.

! El periodo para el que se concede la beca será para unas estancia entre tres y seis meses,prorrogable por el Patronato de la Fundación hasta un periodo máximo de un año.

! El objetivo de la beca es permitir a postgraduados menores de 35 años, con una experienciade al menos un año en Farmacología Experimental o Clínica, perfeccionar sus conocimientosen un centro internacional de prestigio.

Documentación exigida

! Instancia dirigida al Presidente de la Fundación

! Fotocopia del NIF o pasaporte

! Informe de los responsables de los Centros de Investigación en donde se ha trabajado

! Compromiso escrito de la incorporación plena

! Currículum vitae en el que se incluya

- Copia del expediente académico- Relación de estudios efectuados- Trabajos científicos publicados o comunicaciones, acompañando separatas y documentos acreditativos- Otros méritos- Carta de aceptación del Director del Centro donde se pretende permanecer- Situación actual

El plazo de presentación de las solicitudes finaliza el 31 de Mayo de 2004.

El fallo del Patronato de la Fundación se emitirá antes del 1 de Julio de 2004 y la incorporacióndel becario al Instituto de Investigación deberá realizarse antes de finalizar el año 2004.

Las decisiones del Patronato en la concesión de la beca y en sus resoluciones son inapelables.Se entiende que por el hecho de concurrir a la convocatoria se aceptan las normas y decisio-nes de estas bases.

Al finalizar cada trimestre, el becario se compromete a enviar un informe sobre el desarrollo desu actividad, refrendado por el responsable del Centro donde se lleva a cabo el proyecto, asicomo un informe final en donde se especifique los logros alcanzados durante el periodo de labeca.

Cualquier publicación a que diera lugar esta beca, deberá dejar constancia del patrocinio de laFundación.

Esta beca es incompatible con cualquier otra becaValencia, enero de 2004

BECA DE FORMACIÓN FARMACOLÓGICA

8ªBECAFUNDACIÓNJUANESPLUGUES

INFORMACIÓN Y CORRESPONDENCIA:FUNDACIÓN JUAN ESPLUGUES. Facultad de Medicina y Odontología.Avenida Blasco Ibáñez, 15. Teléfono 96 386 46 25. Fax 96 386 46 25. 46010 Valencia.E-mail: [email protected]://www.uv.es/=jesplugu


Desde el punto de visita científico elCongreso cubrió con creces las expec-tativas, se desarrolló en dosSimposiums de cuatro Mesas Redondascon especial atención a laNeuropsicofarmacología ; dos conferen-cias magistrales, una Mesa Redonda sobreInnovación Terapéutica, donde se anali-zaron a través de 12 ponencias los últi-mos fármacos recientemente aproba-dos por las Agencias Europea yEspañola del Medicamento durante elúltimo año 2002-2003. Además unSimposium sobre Docencia práctica enFarmacología y un Taller de trabajopara Becarios de investigación. Elnúmero de comunicaciones orales y depósters estuvo cercano a las 200 lo quenos da una clara idea del alto índice departicipación activa.

En este Congreso junto a los clásicos premios deFarmacología y de Joven Investigador, se entregarondos premios a las mejores comunicaciones orales y esintención de esta Junta Directiva ampliar los premios alas presentaciones en pósters en el próximo Congresode Salamanca 2004.

Las actividades de los grupos de trabajo son excelen-tes. Con respecto al desarrollo de nuestra revista, nosencontramos realmente muy satisfechos y como podránapreciar en este tercer numero, cada vez los contenidosson mayores.

Estamos estudiando la posibilidad de pasar de 5.000a 9.000 el número de ejemplares con objeto de llegar almayor número de médicos de atención primaria, habi-da cuenta de la gran acogida que ha tenido en esosespecialistas y el enorme interés que han demostradoen tener una relación fluida con los farmacólogos. Sinduda alguna contribuirá a un mejor Uso Racional delMedicamento

El grupo de trabajo de formación que dirige el Dr.Aznar ha organizado en Barcelona entre los días 20 y 31de Octubre con una duración de 30 horas, el "PrimerCurso de Preparación para Monitores de Ensayos

Clínicos" marcándose el objetivo de capacitar a los asis-tentes de una formación, que les permita posteriormen-te la posibilidad de desarrollar con acierto la monitori-zación de ensayos clínicos. A pesar del corto espacio detiempo para proceder a la inscripción, el cupo estableci-do de asistentes se cubrió plenamente. Tras una valora-ción interna y secreta por parte de los participantesobtuvo la calificación de Excelente. Con respecto al"Curso de Buenas Prácticas de Laboratorio enFarmacología" a realizar en Madrid entre los días 17-20y 24-27 de noviembre, nos hemos visto en la obligaciónde aplazarlo para no interferir con otros cursos de espe-cialización farmacológica previamente anunciados.Oportunamente se anunciará la fecha definitiva a travésde la página web de la Sociedad y de nuestra revista. Espropósito de la Junta Directiva acompasar su calenda-rio de cursos con el resto de los anunciados en nuestropaís, por lo tanto rogamos nos comuniquen las realiza-ciones previstas.

Por último en la Asamblea de Cádiz se procedió a larenovación estatutaria de los miembros de la JuntaDirectiva. Entre los salientes figura el Prof. Boada quecesa en su cargo de Vicepresidente a petición propiapor motivos personales; el Tesorero Dr. Lluis Gómezque tan magnífica labor ha realizado en estos últimoscuatro años y para el que tenemos reservadas misionessimilares en el Patronato de la Fundación y los VocalesProfesores Julio Cortijo, José Pedro de la Cruz y TeresaTerán. A todos ellos mi agradecimiento más sincero porla entrega y dedicación durante estos últimos años a losobjetivos marcados.

Se incorporan como Vicepresidente el Prof. F.Zaragozá, como Tesorero el Dr. Antoni Farré y comoVocales los Profesores Antonio Quintana, Juan JoséBallesta y Maria Isabel Loza. A todos ellos mi bienvenidamas cordial y el agradecimiento por haber aceptado par-ticipar en estas tareas y asumir el compromiso de impul-sar al máximo la Sociedad Española de Farmacología.

Con el deseo de unas felices Navidades y lo mejorpara el Año 2004 os saluda muy afectuosamente

Felipe Sánchez de la Cuesta AlarcónPresidente de la SEF

Quisiera comenzar esta editorial haciendo referencia al XXV Congreso de nuestra Sociedadcelebrado recientemente en la ciudad de Cádiz. En primer lugar quiero agradecer en nom-bre de la Junta Directiva y de todos los asociados las atenciones que hemos recibido delComité científico y muy particularmente de su Presidente el Profesor Gibert Rahola, que semultiplicó en esfuerzos para hacernos muy agradable nuestra estancia, culminándola conun espectáculo inolvidable de "Como bailan los caballos andaluces".

Felipe Sánchez de laCuesta y Alarcón es Catedrático y Directordel Departamento deFarmacología yTerapéutica de laUniversidad de Málaga.Jefe del Servicio deFarmacología Clínica delHospital ClínicoUniversitario de Málaga.Presidente del Comité deEvaluación deMedicamentos delMinisterio de Sanidad yConsumo. Presidente dela Sociedad Española deFarmacología.

XXV Congreso de la SEFEDITORIAL DEL PRESIDENTE DE LA SEF


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Tenía razón. Y por eso, porque cada pacien-te es distinto, y porque no pertenece a unapoblación tan homogénea como la de unacamada de ratas Sprague-Dawley diabéti-cas, es por lo que es tan complejo diseñarbien, realizar bien, analizar bien, y sacarconclusiones objetivas de los ensayos clíni-cos.

En un ensayo clínico se trata de aprove-char esos pacientes ¡tan diferentes! parasometer a prueba una hipótesis farmacote-rápica. Es el experimento que hace el médi-co al prescribir una medicación a cada unode sus pacientes; solo que de una forma queexige el método científico, con controles,asignación aleatoria de los tratamientos,uso de placebo cuando se pueda y, casisiempre, doble ciego.

Aunque de buena factura, la investiga-ción clínica en España es escasa y sufre des-ajustes en ese trinomio asistencia/investiga-ción/docencia. La Agencia Española delMedicamento aprueba 500 ensayos clínicosal año, unos 60.000 millones de pesetas. Laempresa española, en general, invierte el7% de sus ventas en I+D+i y la farmacéuti-ca, en particular, entre el 7 y el 15%. Laespañola más (15%) y la multinacionalmenos (7%). El 80% de las inversiones mul-tinacionales va a la investigación clínica,sobre todo a la fase III de los ensayos clíni-cos, la más rígida y menos creativa de todaslas etapas en la I+D+i de un medicamento;las fases I y II, más creativas e interesantes,se hacen en el Reino Unido, los EE.UU.,

Francia o Japón. Los países del Este deEuropa están ganando la partida porquereclutan más pacientes, en menos tiempo ycon menos dinero.

Uno de los problemas con que tropieza lagestión del ensayo clínico en España se rela-ciona con los CEIC (Comités Éticos deInvestigación Clínica). El Ministerio deSanidad y Consumo (MSC) tiene acredita-dos en España nada menos que 73 ComitésÉticos de Investigación Clínica, unos a nivelregional, y otros a nivel de áreas sanitariasu hospitales. Así, un ensayo clínico multi-céntrico que incluya pacientes de 17 hospi-tales, uno por comunidad autónoma, topa-ría para su aprobación con una enormevariabilidad de criterios de los distintosCEIC, plazos de evaluación diferentes, difi-cultades de coordinación. No es extrañoque los 500 ensayos clínicos por año, apro-bados por la Agencia Española delMedicamento (AEM), se mantengan esta-bles en los últimos años. Es más, podríacomenzar a bajar si se refuerza la crecientecompetitividad de los países del Este deEuropa, que practican una investigación clí-nica de calidad con costes sustancialmentemás bajos. A la vista de esta "Torre deBabel", la Administración elabora unadirectriz que coordine y agilice la evalua-ción de los protocolos de los ensayos clíni-cos por los distintos CEIC.

La directriz, en forma de decreto-ley, esta-rá vigente el 1 de mayo de 2004 y su borra-dor , ya pasado por múltiples trámites de

Mi maestro, Luis Felipe Pallardo, con quien pasé tres años de internado en lamadrileña Cruz Roja, a finales de los 60, comentaba en sus polémicas y diverti-das sesiones clínicas que "cada paciente es un experimento". Allí veíamos sobretodo a diabéticos, pues la Cruz Roja era entonces un obligado centro de referenciapara esta enfermedad. Cada pauta terapéutica, la evolución de cada paciente, suscomplicaciones cardiovasculares, son singulares, remachaba el profesor Pallardo.

Por qué hemos llegado aun techo en los Ensayos

Clínicos en EspañaAntonio GarcíaGarcíaes Catedrático yDirector delDepartamento deFarmacología yTerapéutica, Facultadde Medicina.UniversidadAutónoma de Madrid.Jefe del Servicio deFarmacología Clínicadel HospitalUniversitario de LaPrincesa.Director del InstitutoTeófilo Hernando.

EDITORIAL


audiencia, incluye tres figuras nuevas, el centrocoordinador, el CEIC de referencia y el dicta-men único. La pauta que se propone es lasiguiente. El promotor de un ensayo clínico(generalmente un laboratorio farmacéutico) sedirigirá al centro coordinador de la red nacionalde CEIC, con la solicitud de aprobación de unestudio clínico; el centro coordinador, ubicadoen el MSC, enviará a un CEIC de referencia elprotocolo, en el plazo de una semana. En 30días, el CEIC de referencia emitirá un dictamenúnico, que estará sujeto a su obligado reconoci-miento por el resto de los CEIC de los centrosque participen en el citado ensayo clínico. Alparecer, 16 de las 17 comunidades autónomasconsultadas estuvieron de acuerdo en esta orga-nización que, si se dota de una infraestructuraadecuada, podría convertir ese tortuoso caminoactual, que precede al inicio de un ensayo clíni-co, en una autopista o, por lo menos, en unaautovía.

El pragmatismo obliga a aunar y coordinaresfuerzos. Esta coordinación es necesaria parti-cularmente en el campo de la investigación clí-nica farmacoterápica que, en el 80% de loscasos, se sustenta en complejos ensayos clínicosmulticéntricos. Por ello, la red española deCEIC necesitará dotarse de una sólida informa-tización, a fin de que todos los CEIC, implica-dos en la supervisión de un determinado estu-dio, dispongan de la información necesaria deforma rápida y ágil, en cualquier momento.Ahora bien ¿es este desideratum factible? LosCEIC funcionan en la actualidad de forma pocoprofesional y con medios muy limitados.Muchos no disponen de una secretaría siquiera,ni por supuesto, de un sistema de archivo efi-caz. Los miembros del CEIC no son profesiona-les de la evaluación; generalmente, su actividaden el CEIC la simultanean con su trabajo clínicoy profesional. El trabajo del CEIC resta tiempoa su tarea asistencial, docente e investigadorapara asistir, una vez al mes, a una sesión tedio-sa, para examinar cientos de papeles de formapoco sistemática. Las aclaraciones que se solici-tan suelen retrasarse en ambas direcciones, deCEIC a promotor y viceversa. Por ello, conside-ro que una cierta "profesionalización" del CEICy de la red sería pertinente.

Hay otros aspectos menos importantes peroque también contribuyen a retrasar el inicio delensayo clínico. Me refiero a la necesidad pocopráctica de tener que traducir el protocolo delinglés al español. A pesar de las reticencias dealgunos, es preciso aceptar que el inglés se haimpuesto en el mundo científico; de hecho,todos los que estamos implicados en investiga-ción conocemos razonablemente esa lengua. De

nuevo hago una llamada al pragmatismo paraque no se exijan requisitos que supongan obs-táculos para llegar, cuanto antes, a la inclusióndel primer paciente en un determinado estudio.Quizás el único documento que requiera tra-ducción sea el del consentimiento informado,por aquello de los matices lingüísticos, quepodrían obstaculizar la comprensión adecuadade aspectos éticos y de protección del pacienteque revisten, lógicamente, la máxima importan-cia.

Si en los próximos meses lográramos sentarlas bases para la cristalización de estas intere-santes ideas, y se hiciera realidad una red espa-ñola de CEIC que trasmitiera confianza a loslaboratorios farmacéuticos, es seguro que nues-tra investigación clínica, que goza de bien mere-cida fama de calidad, mejoraría también deforma sustancial en cantidad. Que no se engañenadie creyendo que el promotor busca solo cali-dad. También necesita incluir un determinadonúmero de pacientes en un tiempo que tieneque ser necesariamente ajustado, pues le va enello la posibilidad de llegar antes que sus com-petidores a la deseada meta de ser pionero deuna nueva idea terapéutica; ello implica muchodinero, prestigio y, a veces, hasta la superviven-cia del propio laboratorio. Los ensayos clínicosen fase III suponen más del 80% de los que sehacen en la actualidad. Sería interesante pues,que hiciéramos más estudios en las etapas mástempranas del desarrollo de una nueva ideaterapéutica; estas etapas de la investigación sonmás creativas y, sin duda, más gratificantesintelectualmente.

En España, la industria farmacéutica tieneque tirar más del carro de la investigación, siqueremos igualarnos a la media Europea. Estamedia está en el 2% del PIB en inversiones paraI+D+i y nosotros estamos todavía por debajo del1%. En los países avanzados estas inversionessuelen estar en proporción de 2 a 1 a favor de lainiciativa privada; en España es al revés, todosrecurrimos al Estado para que nos solucione losproblemas. Debemos dar el salto mágico del 1 al2% del PIB; mucho me temo que, sin el apoyoindustrial, el tan añorado salto no va a ser posi-ble. Una ágil gestión y coordinación de losCEIC ayudará, sin duda, a acortar distanciascon los países más avanzados. ¡Seamos prag-máticos!

Quizás el 2004 sonría a la investigación clíni-ca española. Va a ser un buen año; al menos esodeseo a los lectores de AFT, junto con una FelizNavidad.

Antonio G. GarcíaDirector

EDITORIAL

La diversidadde los CEIC(Comités Éticos deInvestigaciónClínica), creaconfusión yentorpece lapuesta en marcha de losensayos clínicos


Se trata de una patología prevalente quemerece toda la atención que le podamos dis-pensar. Precisamente, la Sociedad Españolade Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR;www.separ.es) y su Fundación RESPIRAhan declarado el año 2003 como "Año delAsma Bronquial", y es cierto que existenseñales de alarma que motivan este interés.Según datos de la OMS, existen entre 100 y150 millones de asmáticos en el mundo, yalrededor de 180.000 pacientes mueren cadaaño a causa del asma. Según la SEPAR, exis-ten unos 2 millones de asmáticos en nuestropaís, la mayoría niños de grandes ciudades ozonas industriales. Aun más alarmanteresulta la duplicación de la prevalencia a lolargo de la última década en los paises másdesarrollados. Se calcula que la prevalenciaactual es del 5-6% en adultos y del 10-12% enla población infantil. El asma constituye ya lapatología crónica más frecuente en la infan-cia, y la tercera, después de la hipertensiónarterial y la artrosis en la edad adulta. Esteaumento del número de asmáticos en lospaises desarrollados y en la población pediá-trica se ha atribuido, con independencia delcomponente genético del asma (una patolo-gía de influencia marcadamente poligénica),a factores ambientales (mayor número desustancias potencialmente alergénicas), die-téticos (v.g. carencia de antioxidantes), y deestilo de vida occidental, así como al mejorcontrol de las infecciones que puede desviarla atención del sistema inmunológico. Porsupuesto, es muy posible que también hayacontribuido un mejor diagnóstico de estapatología, aunque se calcula que un 30% de

asmáticos no están diagnosticados. Como farmacólogos, hay dos aspectos que

debemos destacar. En primer término, elimportante gasto sanitario, y en concreto enmedicamentos, que comporta la atención deesta patología crónica. La medicación antias-mática es una de las de mayor consumo. Así,en nuestro medio, el subgrupo terapéutico'Broncodilatadores y antiasmáticos por inha-lación' (R03A1) sólo está precedido por losinhibidores de la secreción de ácido gástrico,los antihipertensivos e hipolipemiantes, ylos antidepresivos no-tricíclicos (ver GruposTerapéuticos y Principios Activos de mayorconsumo en 'Información Terapéutica delSistema Nacional de Salud' 2002; 26(3):78-83). En segundo lugar, debe llamarse la aten-ción sobre el alto grado de incumplimientocon la medicación (60-70% de los pacientes),quizá por la relativa falta de síntomas quedisfruta el paciente en los periodos inter-cri-sis, y por el hecho de que el tratamiento delasma suele exigir la toma de varios medica-mentos, y a veces combinar la vía inhalatoriacon la vía oral. Contribuye a la falta de cum-plimiento, una falta de información, y así seha detectado que más de un 25% de lospadres no sabe diferenciar entre tratamientopreventivo y sintomático. Añadamos tam-bién las dificultades inherentes a la vía inha-latoria en sus diversas modalidades, quepuede ocasionar infratratamientos y efectosadversos por una técnica incorrecta. Un tra-tamiento insuficiente por falta de cumpli-miento se traduce en un gasto farmacéuticoineficaz, lo que conlleva un peor control delos síntomas y el mantenimiento y eventual

El pasado Junio nació esta nueva revista, "Actualidad en Farmacología yTerapéutica" (AFT), auspiciada por la colaboración entre la Fundación TeófiloHernando (Prof. Pedro Sánchez, Presidente del Patronato) y la Sociedad Españolade Farmacología (Prof. Felipe Sánchez de la Cuesta, Presidente). Considero unhonor el haber recibido la amable invitación del director de la revista, el Prof.Antonio G. García, para escribir este editorial sobre la farmacoterapia del asma.

Aspectos farmacoterá-picos del asma

Esteban MorcilloSánchezes Catedrático deFarmacología en elDepartamento deFarmacología, Facultadde Medicina yOdontología de laUniversidad deValencia.

EDITORIAL INVITADO

En Españacontamos condos millonesde asmáticos,la mayoríaniños.

EDITORIAL INVITADO


progresión de la inflamación bronquial. Por elcontrario, un tratamiento adecuado permite unacalidad de vida prácticamente normal e incluso,para el asma infantil, la desaparición de la enfer-medad en la etapa adulta.

En nuestro país, se ha confeccionado reciente-mente una Guía Española para el Manejo delAsma (GEMA), producto del consenso entre laSEPAR, la Sociedad Española de NeumologíaPediátrica, la Sociedad Española de MedicinaRural y Generalista, y el Grupo de Respiratoriode Atención Primaria. Esta interesante iniciativaen nuestro medio, está en línea con una de lasguías más conocidas, la 'Global Initiative forAsthma management and prevention 2002', aus-piciada por los 'National Institutes of Health'(NIH) de los EEUU y conocida como GINA (dis-ponible en www.ginasthma.com)

El control farmacológico del asma se basa en lautilización de fármacos broncodilatadores, prin-cipalmente los agonistas de los adrenoceptoresβ2, que proporcionan un alivio sintomático enlas crisis, y el tratamiento de fondo en el que loscorticoides inhalados (beclometasona, budesoni-da, fluticasona) tienen un papel fundamentalpor la buena respuesta a esta medicación que, engeneral, caracteriza al asmático. Los antimusca-rínicos inhalados pueden tener aplicación comobroncodilatadores en algunos pacientes. La apa-rición en su momento de los β2-agonistas delarga duración (formoterol, salmeterol) y la másreciente de los antimuscarínicos de larga dura-ción (tiotropio), permite mejorar el cumplimien-to terapéutico. También debe mencionarse elpapel de las cromonas inhaladas (nedocromilsódico y cromoglicato disódico) y el de las teofi-linas. Finalmente, debe destacarse la recienteincorporación de los anti-leucotrienos, fármacosantagonistas de los receptores de leucotrienosCysLT1 (montelukast y zafirlukast ya comercia-lizados; el pranlukast también comercializadoen Japón), que se añaden pero no desplazan eltratamiento convencional con β2-agonistas yesteroides. Los inhibidores de la síntesis de leu-cotrienos (inhibidores de 5-lipoxigenasa comozileuton) están comercializados en algunos paí-ses, pero no en España. No es este Editorial elsitio adecuado para revisar el tratamiento actualdel asma, remitiendo al amable lector a las GuíasTerapéuticas antes menciondas y fácilmenteaccesibles.

Aunque la medicación mencionada, adminis-trada según las Guías Terapéuticas de consenso,y acompañada de otras medidas complementa-rias de control y seguimiento de los pacientes,permite controlar a la mayoría de los pacientesasmáticos, existe la impresión de que el trata-miento actual del asma no es enteramente satis-factorio, y existe por tanto espacio y necesidad

de incorporar nuevos fármacos con mecanismosde acción innovadores, que supongan cambiosen el tratamiento anti-asmático de un valor simi-lar a lo que ha representado la introducción delos inhibidores de la bomba de protones en lapatología gástrica, o los inhibidores y antagonis-tas de angiotensina en la hipertensión arterial.Merece la pena que, para terminar, repasemosalgunas de las posibilidades que parecen másprometedoras a corto-medio plazo.

Dada la enorme importancia de los esteroides,se intenta obtener nuevos esteroides con mejorperfil farmacodinámico ('transrepresores' y no'transactivadores') y/o farmacocinético (minimi-zar el impacto sistémico utilizando esteroidesque se metabolizan a su principio activo en elpulmón, como es el caso de la ciclesonida). Porotro lado, resulta muy atractivo disponer deanti-inflamatorios con un amplio espectro perosin los efectos adversos de los esteroides. En estesentido, se han depositado grandes esperanzasen los inhibidores selectivos de la fosfodiestera-sa tipo 4 (PDE4), la isoenzima que degrada elAMP cíclico en diversas células inflamatorias,sobre todo eosinófilos, y quizá también conalguna discreta actividad broncodilatadora. Enel momento actual se encuentra en un estadioclínico de investigación muy avanzado el roflu-milast, producto muy selectivo y extraordinaria-mente potente (inhibe la PDE4 en el rango nano-molar), y de larga vida media, que puede admi-nistrarse por vía oral en buenas condicionespara el cumplimiento terapéutico. Otros inhibi-dores PDE4 (cilomilast, BAY 19-8004, etc.) seencuentran asimismo en investigación clínica. Elperfil de tolerabilidad de estos productos parecemuy aceptable excepto por la emesis, cuya causaestá siendo intensamente investigada. Tambiénsería interesante disponer de inhibidores selecti-vos de isoformas de PDE4 para incrementar suselectividad frente a algunas células inflamato-rias (PDE4B) y disminuir su toxicidad digestiva(PDE4D), pero hasta el momento, el grado dediscriminación obtenido es insuficiente.

El desarrollo de anticuerpos monoclonales,cuyo valor ya se ha demostrado en otras enfer-medades, también resulta atractivo en asma porsu alta selectividad, e incluso por la posibilidadde su desarrollo por vía inhalatoria. Se handesarrollado varios anticuerpos monoclonalesrecombinantes humanizados anti-IgE (v.g. oma-lizumab), y los estudios clínicos realizadosdemuestran su buena tolerabilidad y una reduc-ción de la frecuencia de exacerbaciones junto aahorro de esteroides y una mejor calidad devida. También se han realizado ensayos clínicoscon anticuerpos monoclonales anti-CD4 y anti-CD23, así como contra interleucinas (IL) produ-cidas por linfocitos Th2 (un subtipo de células TCD4) como IL-5, IL-4 (y su receptor soluble), IL-

El tratamientoactual delasma (beta-2agonistas, cor-ticosteroides,antileucotrie-nos, antimus-carínicos)dista de seróptimo.Necesitamosfármacos connuevos meca-nismos deacción

EDITORIAL INVITADO


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9 e IL-13. Además del uso de anticuerpos anti-citocinas derivadas de Th2, se ha estudiado lapromoción de citocinas Th1 (interferon γ, IL-10,IL-12 y IL-18).

Una vía alternativa en el control de la inflama-ción es la interferencia con la expresión secuen-cial de moléculas de adhesión, implicadas en elinfiltrado celular propio de la inflamación bron-quial. Citemos, como un ejemplo en esta catego-ría, el uso de anticuerpos monoclonales contraVLA ('very late antigen')-4, pero también laobtención de pequeñas moléculas antagonistasque además pueden administrarse por vía inha-latoria y por vía oral. También otros fármacoscon distintos mecanismos de acción puedenactuar indirectamente sobre la expresión demoléculas de adhesión como parece ser el casode los inhibidores de PDE4 (inhiben la expresiónde P- y E-selectina en células endoteliales, y deβ2-integrinas por leucocitos). También podría-mos incluir en este apartado el desarrollo de fár-macos que son antagonistas de diversas quimio-cinas. Estas moléculas con capacidad de activarreceptores CCR3 en eosinófilos (v.g. eotaxina),CCR2 en linfocitos T, y CCR4 en células Th2constituyen asimismo dianas aprovechablesterapéuticamente bien mediante el uso de anti-cuerpos monoclonales (v.g. anticuerpos anti-eotaxina) o mediante antagonistas de los men-cionados receptores.

Un grupo farmacológico, ya utilizado en tera-péutica, y del que podría aprovecharse en clíni-ca su actividad anti-inflamatoria e inmunosu-presora es el de los antibióticos macrólidos.Recientemente se han obtenido derivados caren-tes de actividad anti-microbiana que retienen lacapacidad de inhibir la expresión de variosmediadores inflamatorios en células epitelialesde vías aéreas así como en otras células inflama-torias, aunque el desarrollo de estos productosse encuentra aún en una fase muy inicial.

La enorme complejidad de mediadores infla-matorios que tiene lugar en asma está probable-mente orquestada por factores nucleares detranscripción que, uniéndose a la zona promoto-ra de una diversidad de genes, ponen en marchala sobre-expresión de los mediadores inflamato-rios generados por dichos genes. Uno de los fac-tores más estudiados en asma es el factor nucle-ar-κB, un factor sensible al estrés oxidativo,

habiéndose estudiado su inhibición como unaposible actividad anti-asmática. También elhecho de que determinadas proteínas intracelu-lares son punto común de transducción de unadiversidad de señales extracelulares derivadasde citocinas pro-inflamatorias, se ha estudiadosu inhibición por su potencialidad en asma, y enconcreto los inhibidores de p38-MAPK ('mito-gen-activated protein kinase') han demostradoefectividad en algunos modelos animales deasma alérgico. Probablemente, el conjunto demediadores inflamatorios y factores de trans-cripción son responsables de la apoptosis defi-ciente descrita en asma como mecanismo perpe-tuador de inflamación. Los corticoides tienen unefecto pro-apoptótico sobre eosinófilos quepuede contribuir a su efecto terapéutico y existeinterés en el desarrollo de fármacos que inhiben,de forma selectiva, la supervivencia de célulasinflamatorias en asma.

No quisiera terminar sin al menos mencionarun área de naciente interés, el remodelado de lasvías aéreas en asma. En el momento actual se leconcede una enorme importancia a este fenóme-no, se investiga la participación de diversosmediadores en el mismo incluyendo factores decrecimiento (v.g. TGF-β) y la producción dealgunas mucinas (v.g. MUC5AC), y se estudia lamodulación farmacológica del mismo.Finalmente, la reciente culminación del proyectoGenoma Humano puede suponer una nuevarevolución farmacológica que alcance también ala terapéutica del asma, identificando, por unlado, nuevas dianas terapéuticas, y abriendo laspuertas a lo que podría ser la terapia génica enesta enfermedad. Sin embargo, las evidentesdificultades de este tipo de terapéutica en elasma, hacen más plausible el éxito potencial delos oligonucleótidos antisentido (ASONs), sobretodo por las ventajas que ofrece la vía inhalato-ria. Así, se han realizado ya ensayos con prome-tedores resultados con un ASONs respirablescomo el EPI-2010 dirigido contra el receptor deadenosina A1, y otros ASONs dirigidos contrafactores de transcripción nuclear (GATA-3) ymoléculas de adhesión (ICAM-1). Confiemospor tanto en que algunas de estas iniciativas nosproporcionen medicamentos más seguros y efi-caces en el tratamiento de esta 'epidemia' deasma en la próxima década.

Agradecimientos:El autor desea agra-decer la ayuda reci-bida del Ministeriode Ciencia yTecnología(SAF2000-0144) yde la 'GeneralitatValenciana' en eldesarrollo de proyec-tos de investigaciónrelacionados con elestudio de nuevosfármacos antiasmáticos.

El remodeladode las víasaéreas es unárea de cre-ciente interésterapéutico enel asma


HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA ESPAÑOLA

La Anatomía Patológica con el Prof. AntonioLlombart, la Patología General con el Prof.Miguel Carmena, la Microbiología con elProf. Sanchis Bayarri y sobre todo laFarmacología con el Prof. Vicente Belloch seconvertían, con reiterada frecuencia, en unmuro insalvable -metafóricamente yo lo con-sideraría similar al muro de Berlín-, para unelevado porcentaje de los alumnos. En estascondiciones era habitual necesitar varias con-vocatorias para superar esa dura prueba. Poresta razón, no pocos, escogían el camino deemigrar a otras Facultades buscando mayoresfacilidades que las que se tenían en Valencia.Pero sin menospreciar la dureza de las otrasasignaturas, quien se llevaba la palma era, sinninguna duda, la Farmacología.

En ese difícil ambiente, inicié mi aventurade afrontar todas y cada una de las asignatu-ras de ese terrorífico curso. Pero en mi casoestaba obligado a superar otro reto: necesita-ba aprobar todo en junio si no quería perderla Beca Ramón y Cajal que el Colegio deHuérfanos de Médicos me había concedidogracias a la cual podía estudiar Medicina.Afortunadamente todo se resolvió bien eincluso fue el punto de partida de mi voca-ción farmacológica. Durante ese año, unalumno del curso anterior y yo acometimos laaventura de publicar unos apuntes deFarmacología en forma de libro que titulamosApuntes de Farmacología adaptados al pro-grama oficial del Dr. D. Vicente BellochMontesinos (1950) y que recibió el popularnombre de Libro Blanco de Farma. Y fue talsu éxito, que se constituyó en texto casi obli-

gado de Farmacología para aquel año y otrosmuchos más que le siguieron. ¿Cómo fueposible esto? Pues muy sencillo, en ese libro(de 470 páginas) impreso en la ImprentaBernet de Valencia, se respondía a los esque-mas y enseñanzas de las clases de D. Vicente,que no podían encontrarse en los magníficostextos de Farmacología existentes en aquelmomento. D. Vicente daba extraordinariaimportancia a las propiedades físicas, la botá-nica, la química, las recetas, etc. y se extendíaen materias bien diversas como purgantes(entre ellos además del aceite de ricino, elaceite de crotón o el aguardiente alemán,entre otros muchos), amargos, carminativos,coleréticos y colagogos; el salvarsán y el neo-salvarsán se explicaban en varias horas. Y enlos exámenes orales (había que contestar acinco lecciones eliminatorias), igual se pedíanrecetas del aceite de chaulmogra, ácido fosfó-rico, benzonaftol, crotón, aceites esenciales,purgantes mecánicos, arsenicales orgánicos einorgánicos, corteza de granado o semillas decalabaza como antihelmínticos, o de cualquie-ra de los otros numerosos y variados produc-tos que D. Vicente explicaba en aquellasmaratonianas clases diarias de farma.

Yo perdí la pista del famoso Libro Blanco deFarma, aunque tuve la fortuna de recuperarun ejemplar que me ha regalado una alumnade aquellos tiempos, misionera en la India.Amalia Pereda, que éste es su nombre, me hahablado de la extraordinaria utilidad que estelibro ha tenido para ella en el ejercicio profe-sional de la medicina en aquellos lejanoslugares. Posiblemente porque la terapéutica

El Profesor Vicente BellochMontesinos

Juan EspluguesCatedrático deFarmacologíaFacultad de MedicinaUniversidad de Valencia

Juan EspluguesConocí al Profesor Vicente Belloch al comienzo del curso 1949-1950, cuando iniciaba eltercer año de la Licenciatura de Medicina. Era un curso duro y difícil. Posiblemente unbanco de prueba para todos los alumnos que querían llegar a ser médicos en Valencia.

La historiamuestra nuestra procedencia ynos enseña loque somos.Por eso recogeremosen esta sección apuntes históricos delaFarmacologíaespañola.Envíenos elsuyo.



que en tal libro se detalla resultaba muy apro-piada para el ambiente que ahora le tocavivir. Le he agradecido profundamente esteobsequio así como su cariñosa dedicatoria,que dice: Al autor anónimo del libro blanco,que tantos recuerdos guarda para todos. Conafecto. Amalia (17-3-79, India).

Finalizado el curso (estamos en Junio de1950), D. Vicente, al que sólo conocía comomi profesor de Farmacología, me llamó parahacerme una tentadora oferta: pasar el veranoen una finca de Onteniente dando clase a unrepetidor de la asignatura. El padre de estealumno, ante los reiterados fracasos de suhijo, solicitó a D. Vicente que le recomendaraa alguien para ayudarle a superar las dificul-tades que tenía para aprobar la asignatura.Acepté encantado la idea y así comenzó miaventura farmacológica. Este alumno aprobóen Septiembre y esta experiencia me sirviópara seguir dando clases particulares desdeaquel momento a otros alumnos, lo cualrepresentó un gran alivio para mi precariasituación económica. Me presenté entonces alas oposiciones de Alumno Interno (unaexperiencia inexplicablemente suprimida,que a pesar de lo reducido del sueldo -163pesetas mensuales-, tenía reconocimiento ofi-cial del Ministerio de Educación y nos obliga-ba a permanecer en un servicio hospitalario ya hacer guardias de urgencias). Cada año

había una convocatoria para 5 ó 6 alumnosnuevos, y tras aprobar la oposición, elegí elServicio de Farmacología. Y desde entonces,en Farmacología se ha desarrollado toda miactividad profesional. Y he de confesar ahora,cuando ya he recorrido un largo camino de mivida y se vislumbra más cerca el final de lasenda, que fue una decisión acertada.

Conocí, como ya he dicho, a D. Vicente aliniciar el tercer año de Medicina (1949), yestoy orgulloso de considerarme su alumno,porque D. Vicente fue un hombre honesto desu tiempo, dotado de una inteligencia excep-cionalmente aguda y brillante. Nació en elmedio rural, y aunque alcanzó puestos desta-cados y de gran prestigio, siempre se sintiócerca del labriego, del artesano, del humilde.Su tesón y su inteligencia clara y despiertaconfiguraron una personalidad recia, donde,en lo humano, la afectividad se recubría de unropaje aparentemente hosco para no delatarsu carácter tremendamente sensible. Tímido,austero, tenaz, pero exigente primero consigomismo y luego con los demás. Yo no recuerdoque faltara nunca a una clase, y siempredemostró una disciplina germánica en el cum-plimiento del deber. Como anécdota citaré suapasionamiento por el fútbol y cómo losalumnos de Farmacología sentíamos un enor-me temor cuando un examen coincidía des-pués de una derrota del Valencia.

Figura 1 | Los Profesores Vicente Belloch (derecha) y Juan Esplugues (izquierda) el día de la primeral lección delProf. Esplugues en la Facultad de Medicina de Valencia, el 8 de abril de 1970.

D. Vicente fue autor de interesantestrabajos sobrela digital yquimioterapiaantituber-culosa



Los primerosfarmacólogosespañoles erantambién “terapeutas”.El profesorBelloch disponía en su Cátedra de Valencia de dos salas de enfermos y una policlínica Cursó el bachillerato en el Instituto Luis

Vives. Luego fue uno de los primeros colegia-les del Colegio San Juan De Ribera deBurjasot, una prestigiosa institución de dondesalieron personas tan importantes como LaínEntralgo, el ministro Villar Palasí, el fisiólogoJorge Tamarit, el pintor Francisco Lozano, elhistoriador José Mª López Piñero, elCatedrático de Hematología Sánchez Fayos yun largo etcétera de destacadas personalida-des. Estudia simultáneamente Medicina yQuímica, finalizando ambas carreras conPremio Extraordinario en 1920. Se desplaza aMadrid a realizar su Tesis Doctoral con D.Teófilo Hernando, y marcha -al finalizar lamisma- a Alemania y Holanda. Tras largaestancia en Bonn, Munich, Berlin, Utrech, condiferentes farmacólogos alemanes y holande-ses, especialmente con Straub, regresa aValencia, pero permanece vinculado de formapermanente y absoluta a aquellos lugares porsu matrimonio con una alemana, con la quetuvo cinco hijos. Tras el fallecimiento de suesposa, contrae nuevas nupcias con una her-mana de su primera mujer, que actuó demadre cariñosa de sus sobrinos.

En 1925 obtiene la Cátedra de Terapéutica,materia médica y arte de recetar de Cádiz,

pasando después a Valladolid, y por último aValencia en 1934, donde ejerció su magisteriodurante 32 años. En todo ese tiempo fue fiel ala materia a la que opositó y sus clases, sinrenunciar a los avances farmacológicos decada momento, siempre recordaron el conte-nido del programa de la Cátedra que ganó,es decir la terapéutica, la materia médica y elarte de recetar. En 1953 publicó un volumino-so libro (1070 páginas), a las que titulo Artede recetar y formulario en el que se incluyenmiles de recetas magistrales, variados regí-menes alimentarios, y numerosas técnicasterapéuticas. Un año antes había publicadootro interesante libro sobre TerapéuticaFarmacológica, cuyas primeras líneas son lassiguientes: "La enfermedad, derivada de infirmi-tas=falta de firmeza, lleva consigo, por alteracióndel equilibrio armónico estructural, funcional ypsíquico del hombre, la disminución de su capaci-dad vital, la reducción del goce de la vida y unacarga psíquica negativa traducida por molestias ydolores".

Fue autor de interesantes trabajos sobre ladigital y la folinerina, extraída de la adelfa,anafilaxia y quimioterapia: Cabe destacarentre sus publicaciones la QuimioterapiaAntituberculosa, que sirvió de discurso deingreso a la Real Academia de Medicina deValencia, así como su discurso en la inaugu-ración del curso de la Universidad deValencia que versó sobre Evolución de laQuimioterapia (1950).

Simultaneó la Farmacología Experimentalcon la Terapéutica Clínica. De hecho, hasta elmomento de su jubilación en 1965, la Cátedrade Farmacología contó con dos salas de enfer-mos y una policlínica. También, hasta ese año,existió la asignatura de Terapéutica Clínicaque se impartía en el sexto curso de medici-na. Es de destacar el especial renombre quealcanzó en temas tan novedosos en aqueltiempo como los problemas alérgicos y endo-crinológicos.

D. Vicente, siendo un clínico destacado,siempre se sintió un investigador, aunque lasduras circunstancias de aquellos momentos leimpidieron dedicarse a esta faceta con laintensidad deseada, pero es de justicia resal-tar que nunca regateó ningún esfuerzo y nosfacilitó sin limitaciones su apoyo para queValencia alcanzara el rango que le correspon-día en la modernización de la docencia y lainvestigación farmacológica. Yo me sientoorgulloso de sus enseñanzas.

Figura 2 | El profesor Vicente Belloch Montesinos


INTRODUCCIÓNLa diabetes mellitus tipo 2 o diabetes mellitus nodependiente de insulina es una enfermedadcrónica que afecta a unos 200 millones de per-sonas en el mundo (1) y que se caracteriza poruna incorrecta secreción de insulina y unexceso de producción de glucosa hepática,junto con una resistencia a insulina por partede tejidos periféricos como hígado, músculoesquelético ó tejido adiposo (2). Dicha resis-tencia a insulina no sólo es responsable de lahiperglucemia que caracteriza a la diabetesmellitus tipo 2, sino que también contribuye ala aparición de otras alteraciones como disli-pidemia, aumento de la coagulación o hiper-tensión, que se asocian con esta enfermedad.A largo plazo aparecen complicaciones asocia-das con este síndrome metabólico, tales comoretinopatía, nefropatía, neuropatía ó ateros-clerosis que desembocan en último término enceguera, fracaso renal o mortalidad cardiovas-cular prematura (2).

En cuanto al tratamiento farmacológico dela diabetes mellitus tipo 2, en los últimos 45 añosse han venido utilizando diferentes grupos deantidiabéticos orales, tanto en monoterapiacomo en tratamiento combinado, que han con-seguido retrasar ó incluso evitar la necesidadde inyectar insulina en estos pacientes.Actualmente, están disponibles en España

cinco grupos de antidiabéticos orales conmecanismos de acción y características farma-cológicas diferentes: (a) las sulfonilureas, quese vienen utilizando en la práctica clínicadesde los años 50; (b) las biguanidas, asimis-mo conocidas desde hace décadas, aunquemenos utilizadas que las sulfonilureas por elriesgo de acidosis láctica que se ha asociadocon su uso clínico; (c) los inhibidores de lasalfa-glucosidasas intestinales, como acarbosao miglitol; (d) las meglitinidas, un grupo dereciente aparición en nuestro país del querepaglinida y nateglinida se encuentrancomercializados en España, y por último, (e)las glitazonas o tiazolidindionas, cuyos repre-sentantes rosiglitazona y pioglitazona hansido recientemente introducidos en España, yque serán revisadas con detalle en el presenteartículo. El mecanismo de acción de los dife-rentes grupos de antidiabéticos orales se resu-me en la tabla 1.

GLITAZONAS O TIAZOLIDINDIONASLas glitazonas representan un nuevo grupo deantidiabéticos orales para el tratamiento de ladiabetes mellitus tipo 2 con demostrada capaci-dad para reducir los niveles de glucosa plas-mática (3,4) . El primer compuesto del grupo enser comercializado fue troglitazona, aprobadapor la Food and Drug Administration (FDA) en

Glitazonas y diabetes tipo 2

C. Peiró y C.F. SánchezFerrer Departamento deFarmacología y Terapéutica,Facultad de Medicina,Universidad Autónoma deMadrid.

L. Rodríguez MañasUnidad de Investigación yServicio de Geriatría, Hospital Universitario deGetafe, Madrid.

Correspondencia:Concha Peiró VallejoDepartamento deFarmacología y Terapéutica,Facultad de Medicina,Universidad Autónoma deMadrid.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.28029 Madrid.Tfno: 34 91 497 24 09.Fax: 34 91 497 53 80. correo-e:[email protected]

Concepción Peiró Vallejo, Leocadio Rodríguez Mañas y Carlos F.Sánchez FerrerLas glitazonas o tiazolidindionas son un nuevo tipo de fármacos introducidos para eltratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Estos fármacos poseen una importante acti-vidad hipoglucemiante, ya que mejoran la sensibilidad de los tejidos a la insulina eincrementan la capacidad de los mismos para utilizar glucosa. Aunque el fármacotipo, la troglitazona, ha sido retirado de su uso clínico por problemas de hepatotoxi-cidad, otros fármacos de la familia, como rosiglitazona y pioglitazona, conservan suacción terapéutica sin presentar estos efectos adversos. En este trabajo se revisanalgunos de los aspectos más importantes de las glitazonas, que permiten situar estosfármacos como una alternativa prometedora dentro del tratamiento de la diabetesmellitus tipo 2.

FARMACOTERAPIA

FARMACOTERAPIA


1997, si bien hubo de ser retirada tres años mástarde al relacionarse su administración conalgunos casos de hepatotoxicidad aguda (5).Posteriormente, la FDA aprobó en 1999 rosigli-tazona y pioglitazona, que parecen estar des-provistas de dicho efecto adverso. En España secomercializó rosiglitazona en 2001, bajo elnombre comercial de Avandia, y, un año mástarde, pioglitazona bajo la denominación deActos. En la figura 1 se representa la estructuraquímica de dichos compuestos, cuyo denomi-nador común es un grupo tiazolidin-2-4-dionacon diferentes cadenas laterales.

EFECTO HIPOGLUCEMIANTE DE LAS GLITAZONASLas glitazonas han demostrado ser fármacos degran eficacia para reducir los niveles de gluco-sa plasmática en los pacientes afectos de diabe-tes mellitus tipo 2. Así, por ejemplo, en dos ensa-yos clínicos realizados frente a placebo, seobservó tras un tratamiento de 26 semanas con4 mg/día de rosiglitazona una disminución dela glucemia basal y de los niveles de de HbA1c

de 25-35 mg/dl y del 0.3%, respectivamente (6).Esta reducción fue de 42-55 mg/ml y 0.7%, res-pectivamente, con una dosis de 8 mg/día (6).Tras el mismo periodo de tiempo, el tratamien-to con pioglitazona consiguió disminuciones deglucemia basal de 30 mg/dl, 32 mg/dl y 56mg/dl con dosis diarias del fármaco de 15, 30 y45 mg, respectivamente. Se observaron reduc-ciones paralelas de HbA1c del 0.3% para las

Tabla 1 | Principales grupos de antidiabéticos orales y su mecanismo de acción

GRUPO FARMACOLÓGICO

COMPUESTOS DISPO-NIBLES EN ESPAÑA MECANISMO DE ACCIÓN

Sulfonilureas

GliclazidaGlibenclamida Glipemirida,GlipentidaGlipizidaGliquidonaClorpropramidaTolbutamida

- Efecto hipoglucemiante por estimulación de la liberación deinsulina de la células beta pancreáticas

- Posible potenciación de la acción de insulina por aumento dereceptores en tejidos sensibles

Biguanidas Metformina -Efecto antihiperglucemiante por acciones no pancreáticas:aumento de sensibilidad a insulina en hígado y tejidos periféricos

Inhibidores de la alfa-glucosidasa

AcarbosaMiglitol

- Inhibición de las alfa-glucosidasas intestinales encargadas deldesdoblamiento de oligosacáridos en monosacáridos: retraso dela absorción de monosacáridos con reducción de los picos deglucemia postprandial.

Meglitinidas RepaglinidaNateglinida

- Estimulación de la liberación de insulina en células beta pancre-áticas aunque su sitio de unión difiere del de las sulfonilureas.

Glitazonas(tiazolidindionas)

RosiglitazonaPioglitazona

- Activación de los receptores PPAR-gamma: reducción de laresistencia a insulina en tejidos periféricos y de la gluconeogé-nesis hepática.

Figura 1 | Estructura química de las diferentes tiazolidindionas

FARMACOTERAPIA


dosis de 15 y 30 mg/día y del 0.9% para la dosisde 45 mg/día (7). En algunos estudios realiza-dos en ancianos se han descrito reducciones deHbA1c del 1,8 % (8).

Los efectos hipoglucemiantes de estos fárma-cos se asocian fundamentalmente con la capaci-dad de las glitazonas para mejorar la sensibili-dad a insulina y por tanto para aumentar lacapacidad de utilización de glucosa por partedel hígado y los tejidos periféricos, en particu-lar por el músculo esquelético y el tejido adipo-so (9). De hecho, este grupo de compuestosresulta ser eficaz no sólo en el tratamiento de ladiabetes mellitus tipo 2, sino también en aquellosestados que se asocian a una resistencia a insu-lina, como en casos de intolerancia a la glucosa,ovario poliquístico o síndrome de Werner (10).

Además, se ha propuesto que las glitazonaspodrían tener cierto efecto beneficioso sobre lafunción de las células pancreáticas. Si bien sedesconoce el mecanismo implicado, se ha suge-rido que una reducción del contenido lipídicodel islote pancreático podría estar en la base dedicha mejora (11).

EFECTOS NO HIPOGLUCEMIANTES DE LAS GLITAZONASAdemás de su capacidad hipoglucemiante, lasglitazonas presentan una serie de efectos quecontribuyen a mejorar el síndrome de resisten-cia a insulina, al actuar sobre factores talescomo dislipidemia, hipertensión, alteración dela fibrinolisis o aterosclerosis, todos ellos aso-ciados con un mayor riesgo de enfermedad car-diovascular (12). Los efectos no hipoglucemian-tes de las glitazonas, en particular los efectos

cardiovasculares, han sido recientemente revi-sados (13) y se resumen en la Tabla 2.

Efecto sobre el metabolismo lipídicoLa diabetes tipo 2 suele ir asociada a un patrónlipídico anormal, que incluye una elevación delos niveles plasmáticos de triglicéridos, juntocon una disminución de lipoproteínas de altadensidad (HDL). Esta dislipidemia se ha vistoparcialmente corregida con el uso de glitazo-nas. Concretamente, se ha comprobado querosiglitazona, pioglitazona y troglitazona incre-mentan los niveles de HDL en pacientes condiabetes tipo 2, mientras que la disminución detriglicéridos plasmáticos se ha observado tras eltratamiento con troglitazona y pioglitazona(4,6,7). Un estudio reciente a pequeña escalaparece indicar que rosiglitazona también com-parte dichas propiedades sobre los niveles detriglicéridos (14). Además, las glitazonas pare-cen disminuir la susceptibilidad de las LDL alos procesos de oxidación, considerados comoun paso clave en el desarrollo de lesiones ate-roscleróticas (12).

Efecto sobre la presión arterial La prevalencia de hipertensión es de 1,5 a 2veces mayor en pacientes con diabetes tipo 2que en sujetos no diabéticos y está asociada a laresistencia insulínica, que constituye por sísola un factor de riesgo cardiovascular (15). Eneste sentido cabe pensar que los fármacoscapaces de reducir la resistencia a insulinapuedan asimismo disminuir la presión arterial.De hecho, se ha comprobado que troglitazonay rosiglitazona tienen efecto hipotensor en

Tabla 2 | Efectos no hipoglucemiantes de las glitazonas

Perfil lipídico- Disminución de los niveles plasmáticos de triglicéridos- Aumento de los niveles de HDL- Disminución de la oxidación de las LDL

Presión arterial

Disminución de la presión arterial por:(a) reducción de insulinemia(b) efectos vasculares directos(c) reducción de la síntesis de vasoconstrictores

Coagulación y fibrinolisis Disminución de los niveles plasmáticos de PAI-1

Disfunción endotelial Disminución de la disfunción endotelial por efecto vasodilatador directo

Inflamación

- Disminución de la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias enmacrófagos

- Disminución de la producción de factores quimiotácticos por las célulasendoteliales

Remodelado vascular- Reducción de la migración y proliferación de la célula muscular lisa- Disminución de la actividad de metaloproteinasas- Reducción del engrosamiento de la capa íntima

Las glitazonasdescienden laglucemia poraumentar lasensibilidad a la insulinadel hígado, músculoesquelético y tejidoadiposo

pacientes con diabetes tipo 2, ya sean o nohipertensos, así como en sujetos obesos no dia-béticos (6). Por otra parte, algunos resultadosobtenidos en modelos animales parecen indi-car que la pioglitazona también comparte esteefecto hipotensor (16). Pero además de la dis-minución de la resistencia a insulina, pareceser que existen otros mecanismos de accióndirectos de las glitazonas sobre el tejido vascu-lar que favorecerían su efecto hipotensor.Dichos mecanismos se analizan con más deta-lle en el siguiente apartado.

Efecto sobre el endotelio y la reactividadvascularEn pacientes con diabetes tipo 2, así como ensujetos obesos con resistencia a insulina, existeun cierto grado de disfunción endotelial queparece estar mediado por una disminución dela síntesis de óxido nítrico (NO) y/o por unaumento de la inactivación de este compuesto,lo que en último término conduce a una dis-minución de la biodisponibilidad de estevasodilatador (17). En un estudio dedicado aanalizar la respuesta vasodilatadora a acetil-colina en arterias coronarias de pacientes dia-béticos con vasoespasmo coronario, se obser-vó que el tratamiento durante 4 meses con tro-glitazona mejoró sustancialmente la vasodila-tación y disminuyó la frecuencia de episodiosanginosos (18). Este efecto de troglitazona seha atribuido a un mecanismo vasodilatadordirecto y, si bien son necesarios ensayos clíni-cos adicionales, los resultados obtenidos invitro hasta la fecha parecen indicar que esteefecto puede ser compartido por otras tiazoli-dindionas.

Efecto sobre la estructura de la pared vas-cular y las lesiones ateroscleróticasLa migración y proliferación del músculo lisovascular son eventos centrales en el desarrollode la placa de ateroma. En este sentido, exis-ten estudios realizados tanto in vitro con célu-las humanas como in vivo con modelos ani-males que demuestran que las glitazonas soncapaces de inhibir dichos fenómenos en lacélula muscular lisa (19,20). Además, median-te el uso de técnicas no invasivas, se ha obser-vado que las arterias coronarias de pacientessometidos a tratamiento con troglitazona pre-sentan una reducción del engrosamiento de lacapa íntima. Dicho engrosamiento se conside-ra como un marcador precoz de lesión ateros-clerótica (21). Por otra parte, se ha comproba-do que la troglitazona es capaz de inhibir,tanto en células musculares lisas como enmacrófagos, la síntesis de metaloproteinasas,una familia de enzimas encargadas de degra-

dar la matriz extracelular, favoreciendo así laprogresión de la placa de ateroma e incluso lainestabilidad de la misma (19,22).

Efecto sobre la coagulación y fibrinolisisLa elevación de los niveles circulantes delinhibidor del activador de plasminógeno tipo1 (PAI-1) se considera un indicador de lesióncardiovascular. Dichos niveles se encuentranhabitualmente elevados en sujetos diabéticoso en sujetos obesos con resistencia a la insuli-na (23). En pacientes con diabetes tipo 2 se haobservado que el tratamiento con troglitazonaes capaz de disminuir el PAI-1 plasmático(24). Los datos obtenidos in vitro con pioglita-zona parecen apuntar en la misma dirección.Esta acción de las glitazonas sobre el PAI-1parece estar directamente relacionado con suefecto reductor de los niveles plasmáticos deinsulina (23).

MECANISMO DE ACCIÓN MOLECULAR DE LAS GLITAZONASGlitazonas y receptores PPARγγEn 1994, Ibrahimi y col. (25) describieron queel mecanismo de acción común de las glitazo-nas es la activación de los denominados recep-tores PPARγ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ). El receptor PPARγforma parte de la familia de receptores nucle-ares PPAR, que incluye también a los recepto-res PPARα y PPARδ, y que se expresa abun-dantemente en tejido adiposo. Parece ser quemoléculas como las prostaglandinas y diver-sos compuestos lipídicos constituyen ligan-dos naturales de los receptores PPARγ.Actualmente, se piensa que el receptor PPARγforma heterodímeros con el receptor X de reti-noides (RXR), que, una vez activados por launión del ligando, son capaces de unirse aelementos de respuesta a PPARγ situados enlos promotores de los genes diana (Figura 2).En su estado inactivo, el heterodímero PPARγ.RXR queda unido a un complejo multiprotei-co de carácter represor. La posterior unión delligando conduce a una disociación del com-plejo represor seguida del reclutamiento deun complejo coactivador con actividad histo-na-acetilasa, que facilita la transcripción géni-ca (Figura 2).

Efectos celulares de los receptores PPARγγSe ha comprobado que los receptores PPARγestán presentes en aquellos tipos celulares querepresentan una diana para la acción de la insu-lina, como adipocitos, músculo esquelético ohígado, donde promueven funciones de dife-renciación a la vez que favorecen la inducciónde enzimas lipogénicas y proteínas reguladoras

FARMACOTERAPIA


Además desus efectosmetabólicos,las glitazonasposeen efectosvasodilatado-res e hipoten-sores, hartoútiles en diabéticos hipertensos

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del metabolismo glucídico. Así, por ejemplo, enadipocitos humanos aislados, la activación dereceptores PPARγ por rosiglitazona aumentalos niveles de p85-α fosfatidilinositol-3 quinasa,y de "uncoupling protein-2" (UCP-2), compo-nentes esenciales de la acción de la insulina.También se ha observado en modelos animalesuna estimulación de la expresión génica de lostransportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4(26), junto con una disminución del gen ob y defactor de necrosis tumoral α (TNFα) (27), que seasocian a fenómenos de resistencia a insulina.Asimismo se ha descrito un aumento de gluco-quinasa hepática tras estimulación de recepto-res PPARγ (27).

Por otra parte, los receptores PPARγ tambiénparecen ser los responsables de los efectos nohipoglucemiantes de las glitazonas. De hecho,los receptores PPARγ están presentes en endo-telio y músculo liso vascular, así como enmacrófagos (19,22,28), que son todos ellos tiposcelulares íntimamente ligados con el desarrollode lesiones vasculares. A modo de ejemplo, lamigración y proliferación del músculo liso vas-cular parecen estar reguladas por receptoresPPARγ. De hecho, el efecto antiaterogénico delas glitazonas parece estar mediado por la acti-

vación de dichos receptores, que se encuentransobreexpresados en lesiones ateroscleróticas(19). Además, la unión de las glitazonas a losreceptores PPARγ parece tener un efectoantiinflamatorio sobre monocitos y macrófa-gos, inhibiendo la expresión y la liberación decitoquinas proinflamatorias por parte de estostipos celulares (28). El efecto antiinflamatoriotambién se debe a la reducción de la liberaciónde factores quimiotácticos por parte de la célu-la endotelial (28). Asimismo, las glitazonasejercen una acción inhibitoria sobre la expre-sión de metaloproteinasas en la pared vascu-lar (22).

Por último, los receptores PPARγ parecenestar directamente implicados en la mejorade la función vascular derivada del uso deglitazonas. Así, la activación del receptorconduce a una disminución de la síntesis desustancias vasoconstrictoras como la endote-lina-1 en la célula muscular lisa o a unareducción de la entrada de calcio inducidapor algunos vasoconstrictores (29). En defini-tiva, la activación de los receptores PPARγparece reducir el estado proinflamatorio y losniveles de determinados marcadores de ries-go aterogénico.

Figura 2 | Mecanismo de acción molecular de las glitazonas (ver explicación en texto)

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOSLa rosiglitazona y pioglitazona se absorbenrápidamente tras su administración oral con-siguiéndose concentraciones plasmáticasmáximas al cabo de 1 y 2 horas, respectiva-mente. Mientras que la ingesta de alimentosno influye en la absorción de rosiglitazona, enel caso de pioglitazona ésta se ve retrasada en3-4 horas. La vida media de estos compuestoses de 3-4 horas y 3-7 horas para rosiglitazonay pioglitazona, respectivamente. Ambos fár-macos presentan una fuerte unión a proteínasplasmáticas (99%), especialmente a albúmina(30).

La rosiglitazona es transformada a través demecanismos de N-desmetilación e hidroxila-ción, seguidos de conjugación con sulfatos yácido glucurónico, siendo la isoenzima 2C8del citocromo p450 (CYP2C8) la principal res-ponsable de su metabolismo. Los productosresultantes presentan cierto grado de activi-dad, aunque en mucho menor medida que lamolécula original. En cuanto a pioglitazona,ésta es metabolizada por hidroxilación y oxi-dación en el hígado por las enzimas CYP2C8y CYP3A4 del citocromo P450. En base aresultados obtenidos en animales de experi-mentación, parece ser que los metabolitosdenominados M-II, M-III y M-IV son farmaco-lógicamente activos. En humanos se ha com-probado que en estado de equilibrio las con-centraciones plasmáticas de M-III y M-IV sonsuperiores o iguales que las de pioglitazona.La vida media de estos metabolitos es de 16-24 horas (30).

INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOSTanto la pioglitazona como la troglitazonason capaces de inducir la isoenzima CYP3A4del citocromo P450, que es parcialmente res-ponsable de su metabolismo. Por ello la efica-cia y seguridad de ambas glitazonas puedeverse afectada por la administración conjuntade fármacos que sean metabolizados pordicha isoenzima, como es el caso de algunasbenzodiacepinas (alprazolam, diacepam),determinados corticosteroides, estatinas (sim-vastatina, lovastatina), calcioantagonistas(nifedipino, verapamil, diltiazem), lidocaína,eritromicina, ciclosporina o carbamacepina,entre otros. Por el contrario, la rosiglitazonano presenta interacciones con los fármacosmetabolizados por el sistema del citocromoP450 (6,7).

Por otra parte pioglitazona puede disminuirla eficacia y biodisponibilidad de aquéllosanticonceptivos orales que contengan etiniles-tradiol y noretindrona, debido a la inducciónde CYP34A (6,7).

EFECTOS ADVERSOSAl producir un aumento del volumen plasmáti-co, las glitazonas pueden causar edema e insu-ficiencia cardiaca congestiva en pacientes pre-dispuestos. Sin embargo, no se han observadodiferencias con respecto al grupo placebo encuanto a la incidencia de insuficiencia cardiacacongestiva en sujetos sin alteraciones cardiacasprevias al tratamiento. Además las glitazonaspueden favorecer la aparición de anemia porun fenómeno de hemodilución (6,7). En cual-quier caso, las glitazonas están contraindicadasen pacientes con historial previo de insuficien-cia cardiaca congestiva.

La rosiglitazona y pioglitazona están con-traindicadas en el embarazo. Al igual que ocu-rre con otros fármacos, aunque los estudios enanimales de experimentación han sido incapa-ces de demostrar un posible efecto teratogéni-co, la falta de datos en mujeres embarazadashace recomendable evitar su uso durante dichoperiodo. Asimismo, las glitazonas están con-traindicadas durante la lactancia ya que seexcretan por la leche materna (6,7).

Contrariamente a lo ocurrido con troglitazo-na, el tratamiento con rosiglitazona y pioglita-zona no parece estar asociado con fenómenosde hepatotoxicidad, si bien se recomienda unseguimiento de la función hepática en los suje-tos tratados. En cualquier caso, el uso de estosfármacos está contraindicado en pacientes conproblemas hepáticos previos.

PAUTAS GENERALES DE ADMINISTRACIÓNLa rosiglitazona y la pioglitazona han sidoautorizadas por la FDA para uso en monotera-pia o en terapia combinada con sulfonilureas,metformina o insulina en el caso de pioglitazo-na y con metformina en el caso de rosiglitazo-na. Por su parte, la Agencia Europea delMedicamento ha aprobado el uso de rosiglita-zona y pioglitazona exclusivamente en terapiacombinada cuando no se consigue un adecua-do control glucémico con metformina o sulfo-nilureas empleadas en monoterapia. Así, laasociación con metformina se ha aprobado enpacientes obesos, mientras que la asociacióncon sulfonilureas se recomienda sólo en pacien-tes en los que metformina esté contraindicada osea mal tolerada. No está permitida la terapiacombinada con insulina. La rosiglitazona seadministra a razón de 4 mg/día repartidos enuna ó dos tomas, pudiéndose aumentar la dosishasta 8 mg/día en caso de respuesta inadecua-da (6). La dosis recomendada de pioglitazonaes de 15 ó 30 mg/día, siendo la dosis diariamáxima admitida de 45 mg/día (7).

En cuanto a las ventajas de la terapia combi-nada, estudios recientes han puesto de mani-

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Las glitazonas se utilizansolas o combinadascon metformina osulfonilureas

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fiesto que la combinación de sulfonilureas condosis bajas de rosiglitazona o pioglitazonaresulta en una mejora del control glucémico(31,32). En lo referente a la asociación con met-formina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2,se ha demostrado que, aunque ambos fármacosactúan sobre la resistencia a insulina, su acciónsobre el control glucémico puede potenciarsepuesto que las glitazonas actuan preferente-mente en tejidos periféricos, mientras que lametformina tiene preferencia por el tejidohepático (33). Las referencias (6) y (7) propor-cionan una información detallada en cuanto a

los diferentes ensayos clínicos realizados conrosiglitazona y pioglitazona tanto en monotera-pia como en terapia combinada. En cualquiercaso, y aunque se revelan como una alternativaprometedora para el tratamiento de la diabetesmellitus tipo 2, los diferentes ensayos clínicosque se encuentran actualmente en curso arroja-rán en el futuro más luz sobre los efectos tera-péuticos de esta nueva familia de antidiabéticosorales.

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BIBLIOGRAFÍA


Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)son fármacos ampliamente utilizados por susefectos analgésicos y antiinflamatorios. Inhibenla enzima ciclooxigenasa (COX) con lo que blo-quean la síntesis de prostaglandinas, que des-empeñan un papel primordial tanto en el dolorcomo en la inflamación. No obstante, la prosta-glandinas también son importantes como pro-tectoras de la mucosa gástrica por lo que losAINE suelen producir efectos adversos, diges-tivos que en algunos casos pueden ser graves,como hemorragia digestiva. Actualmente sesabe que hay dos tipos de COX, la COX-1 quees constitutiva y está implicada en la protec-ción de la mucosa gástrica, y la COX-2 que esinducida en los procesos inflamatorios. Por estemotivo se pensó que los inhibidores selectivosde la COX-2 (actualmente solo están comercia-lizados celecoxib y rofecoxib) tendrían una efi-cacia antiinflamatoria similar con menor riesgode toxicidad digestiva, como se ha demostradoen varios ensayos clínicos. Pero la fisiopatolo-gía no es tan sencilla porque se ha visto que laCOX-2 también puede ser inducida en la muco-sa digestiva cuando se producen lesiones ycontribuiría a la curación de las mismas. Deeste modo, en algunos casos los inhibidoresselectivos de la COX-2 pueden retrasar la cura-ción de las úlceras.

Aunque los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen menor riesgo de efectos adversosdigestivos, presentan el inconveniente de unprecio muy elevado, lo que limita su utilizacióna pacientes de alto riesgo de hemorragia diges-tiva. Los pacientes que han tenido un episodioprevio de hemorragia digestiva por AINE yprecisan continuar el tratamiento antiinflama-

torio presentan un riesgo muy elevado de recu-rrencia de la misma, por lo que serían candida-tos ideales para el tratamiento con este grupode fármacos. Otra posibilidad es la asociaciónde un AINE clásico con omeprazol, que hademostrado reducir el riesgo de hemorragiadigestiva. De hecho, las recomendacionesnacionales o internacionales aconsejan la utili-zación de un inhibidor selectivo de la COX-2 ola combinación de un AINE con omeprazol enlos pacientes con alto riesgo de enfermedadulcerosa que precisan tratamiento antiinflama-torio. El objetivo de este ensayo clínico doble-ciego era comparar estas dos opciones terapéu-ticas. Se incluyeron 287 pacientes con enferme-dades articulares (87% artrosis, 2% artritis reu-matoide y 11% otras), no infectados porHelicobacter pylori o en los que se había erradi-cado la infección, que habían presentado unahemorragia por úlcera y que necesitaban trata-miento con AINE a largo plazo. Después de lacuración de la úlcera, se distribuyeron aleato-riamente a recibir tratamiento con celecoxib200 mg/12 h o diclofenaco 75 mg/12 h asociadoa omeprazol 20 mg/día durante 6 meses.

La variable principal fue la recurrencia delsangrado por úlcera, que apareció en 7 pacien-tes con celecoxib (4,9%) y en 9 con diclofenacomás omeprazol (6,4%, diferencia no significati-va). Además, la incidencia de molestias digesti-vas fue mayor en el grupo de celecoxib aunquetampoco era significativa (tabla 1).

En cuanto a la eficacia, la reducción del dolory de la actividad de la enfermedad también fuesimilar con los dos tratamientos, como cabríaesperar de la administración de dosis altas deambos fármacos. De hecho el abandono por

La asociación de diclofenaco y omeprazol estan eficaz como el celecoxib para evitar elriesgo de hemorragia digestiva

ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS

AINEAntinflamatorios NoEsteroideos

COXCiclooxigenasa, enzima que sintetiza las prostaglandinas

Correspondencia:Francisco AbadServicio de FarmacologíaClínica. HospitalUniversitario de la Princesa.c/ Diego de León, 62.28006 Madridcorreo-e:[email protected]

Francisco AbadSChan FKL, Hung LCT, Suen BY y col. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole inreducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002; 347: 2104-10.



falta de eficacia fue similar: 2,8% con celecoxiby 2,1% con diclofenaco más omeprazol.

Los autores concluyen que las dos estrategiasterapéuticas presentan una eficacia similar, por

lo que debemos tener en cuenta el coste del tra-tamiento en nuestro medio a las dosis utiliza-das en este estudio: celecoxib 2,70 €/día y laasociación de diclofenaco más omeprazol 1,11-1,35 €/día de acuerdo al precio de referencia.Además, el coste nos puede resultar aún másbarato si prescribimos las especialidades far-macéuticas genéricas más baratas de diclofena-co y omeprazol (un total de 0,64 €/día). Por estemotivo, la relación coste/efectividad es másfavorable para la asociación de AINE y ome-prazol y se convierte en la opción de primeraelección en pacientes de alto riesgo de hemo-rragia digestiva, utilizando los AINE de elec-ción que son diclofenaco, ibuprofeno y napro-xeno. No obstante, debemos tener en cuentaque ninguna de las dos opciones terapéuticaspresenta una eficacia del 100%, por lo que lospacientes de alto riesgo deben ser monitoriza-dos estrechamente y se deben seguir buscandootras opciones terapéuticas más eficaces.

Tabla 1 | Frecuencia de efectos adversos con celecoxib o diclofena-co más omeprazol. Ninguna de las diferencias fue estadísti-camente significativa.

Parámetro Celecoxib(n=144)

Diclofenaco+omeprazol(n=143)

Efectos adversos digestivosdispepsiahemorragia digestiva por úlcera

16,0%15,3%4,9%

9,8%8,4%6,4%

Efectos adversos renaleshipertensiónedema periféricoinsuficiencia renal

24,3%13,9%4,9%5,6%

30,8%18,9%5,6%6,3%

Infarto de miocardio o angina 1,4% 1,4%

Abandono por efectos adversos 10,5% 9,8%

La demencia vascular constituye la segundacausa de demencia por detrás de la enferme-dad de Alzheimer. Además, muchos pacientespresentan una demencia mixta, es decir, enfer-medad de Alzheimer con enfermedad cerebro-vascular, debido a que varios factores de riesgovascular como la hipertensión arterial puedenaumentar la incidencia de las dos. Los síntomasmás típicos de cualquier demencia son las alte-raciones cognitivas, que se ha demostrado quemejoran con los fármacos inhibidores de la ace-tilcolinesterasa en los pacientes con enferme-dad de Alzheimer. Por lo tanto, parece lógicoprobar si estos fármacos también pueden serbeneficiosos en los pacientes con otros tipos dedemencia. En este ensayo clínico se evalúa elefecto de uno de estos fármacos, la galantami-na, en pacientes con demencia vascular proba-ble o enfermedad de Alzheimer combinada conenfermedad cerebrovascular.

Se trata de un ensayo clínico multicéntrico,aleatorizado, doble-ciego y controlado con pla-cebo, en el que 396 pacientes fueron tratadoscon galantamina 24 mg/día (en dos tomas) y196 pacientes con placebo durante 6 meses. Deacuerdo con los criterios clínicos internaciona-les, el 49% de los pacientes presentaban enfer-medad de Alzheimer con enfermedad cerebro-vascular, el 42% demencia vascular y el 9% undiagnóstico intermedio. Se podían incluirpacientes con enfermedad leve a moderadaporque el test mini-mental debía estar entre 10y 25. Alrededor del 70% de los pacientes pade-cían enfermedades cardiovasculares. En laresonancia magnética, más del 40% de lospacientes tenían infarto cerebral de un territo-rio y cerca del 45% infartos lacunares.

Existían dos variables primarias y en las dosla galantamina fue significativamente superioral placebo. En la escala ADAS-cog (subescala

Eficacia de la galantamina en la demencia vascularFrancisco AbadErkinjuntti T, Kurz A, Gauthier S y col. Efficacy of galantamine in probable vasculardementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomi-zed trial. Lancet 2002; 359: 1283-1290.


cognitiva de la escala de evaluación de la enfer-medad de Alzheimer) el grupo tratado congalantamina mejoró 1,7 puntos y el grupo pla-cebo empeoró 1 punto. Aunque es difícil devalorar la relevancia clínica de una diferenciade 2,7 puntos en una escala que tiene 70 puntos,la magnitud de este beneficio es similar al quese ha encontrado con los fármacos inhibidoresde la acetilcolinesterasa en pacientes con enfer-medad de Alzheimer leve o moderada. El por-centaje de pacientes que mejoró al menos 4puntos en el ADAS-cog, una diferencia quepuede ser clínicamente relevante, fue de 35,3%con galantamina y de 22,2% con placebo(p=0,005). En la escala CIBIC-plus (impresiónde cambio basada en la entrevista del médicoademás de la información del cuidador) el 74%de los pacientes tratados con galantaminamejoraron o se mantuvieron estables, frente asolo el 59% con placebo.

En las variables secundarias también seencontró una mejoría significativa de la galan-tamina en las actividades de la vida diaria y enlos trastornos de conducta, lo que podría retra-sar la necesidad de que los pacientes seaningresados en un centro de cuidados mínimos.

Aunque el estudio no tenía poder estadísticosuficiente para encontrar diferencias entre sub-grupos, en las dos variables principales seencontró una mayor significación estadísticapara los pacientes con enfermedad deAlzheimer asociada a enfermedad cerebrovas-cular, en los que se observaba un deterioro pro-gresivo del grupo placebo y una cierta mejoríao estabilización con el tratamiento, al igual quese ha visto en los estudios previos con inhibi-dores de la acetilcolinesterasa en pacientes conenfermedad de Alzheimer pura. En los pacien-tes con demencia vascular no se alcanzó la sig-nificación estadística, pero se observó unamayor mejoría del grupo de galantamina conuna estabilización del grupo placebo. El benefi-cio fue similar en los pacientes con enfermedadleve (mini-mental mayor o igual a 18 puntos) y

moderada (mini-mental menor de 18 puntos). Aunque la galantamina fue bien tolerada, un

número importante de pacientes abandonó elestudio por efectos adversos, fundamentalmen-te náuseas y vómitos: 19,7% frente a solo 8,2%con placebo. Estos efectos adversos aparecieronal principio del tratamiento porque el incre-mento de dosis era demasiado rápido (iniciocon 4 mg/día que aumentaba 4 mg cada sema-na hasta 24 mg/día en la sexta semana), ya quela pauta recomendada actualmente no se asociaa tantos efectos adversos (inicio con 4 mg/12 hque a las 4 semanas se aumenta a 8 mg/12 h y sino se consigue la respuesta deseada a las 4semanas se aumenta a 12 mg/12 h).

La galantamina presenta algunas diferenciascon respecto a otros inhibidores de la acetilcoli-nesterasa como el donepezilo y la rivastigmina,ya que es un inhibidor más débil de esta enzi-ma pero puede actuar a otros niveles; en con-creto, se ha descrito que modula los receptoresnicotínicos y, en nuestro laboratorio, se haobservado cierto efecto neuroprotector. Por estemotivo, no podemos saber si este efecto benefi-cioso de la galantamina en la demencia vascu-lar será similar con donepezilo o rivastigmina,aunque algunos estudios preliminares parecenindicar que es así. No obstante, en cualquierade los casos estos tratamientos no hacen nadamás que retrasar alrededor de un año la pro-gresión de la enfermedad, pero no detienen eldeterioro, por lo que es muy importante que sesigan buscando fármacos que actúen a otrosniveles.

En conclusión, la galantamina es eficaz en losdos tipos más frecuentes de demencia, la enfer-medad de Alzheimer y la demencia vascular, loque puede ayudar a realizar un tratamientomás precoz sin necesidad de esperar a que sehaga un diagnóstico preciso del tipo de demen-cia. No obstante, mientras no existan más estu-dios que confirmen estos resultados, esta indi-cación no será autorizada por las AutoridadesReguladoras.


La galantami-na es el primerfármaco parael que se hademostrado un efecto neuroprotectorantiapoptóticoen la demencia


CASOS FARMACOTERÁPICOSCoordinado por José A. González Correa

Universidad de Málaga

ENFERMEDAD ACTUALEstando previamente asintomática, desde elpunto de vista cardiovascular, en los últimosdos días la paciente refiere clínica de disneaprogresiva que se ha hecho de pequeñosesfuerzos. No presenta ortopnea ni disneaparoxística nocturna, ni refiere edematizaciónde miembros ni abdomen. No refiere dolortorácico, ni fiebre ni clínica respiratoria,digestiva ni urinaria. La paciente comentaque en las últimas semanas ha empeorado desu artralgia habitual. Acude a Urgenciasdonde entre otras pruebas complementarias,se realiza radiografía de tórax que muestraíndice cardiotorácico (ICT) elevado de mane-ra importante, y ligera redistribución vascu-lar, no concordante con la clínica.

EXPLORACIÓNLa paciente, consciente y orientada, presentabuen estado general y se encuentra bienhidratada y perfundida. Las cifras de presiónarterial son de 160/80. Temperatura: 37ºC. Frecuencia cardiaca: 95 lpm. Exploración por aparatos:Cabeza y cuello: pulsos carotídeos palpablesy simétricos. Presión venosa yugular elevada. Tórax: Auscultación cardiaca: Rítmica y regu-lar, tonos apagados, con soplo sistólico II/IV,R2 presente. Auscultación respiratoria: mur-mullo vesicular conservado, excepto en baseizquierda. Crepitantes bibasales. Abdomen: Blando y depresible, no se palpanmasas ni visceromegalias. No presenta ascitis. Miembros inferiores: Edemas maleolares.Pulsos conservados. Deformidades en dedos.Ausencia de pulso paradójico. Saturación O2basal por pulsioximetría: 94%.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS (EN ÁREA DEURGENCIAS)ECG: Ritmo Sinusal a 96 latidos por minuto.Eje eléctrico normal bajo voltaje (suma de lasondas R+S en I, II y III <15 mm). T aplanadadifusa.Radiografía de tórax: derrame pleural izquier-do. ICT aumentado global severo en "botella"Analítica: Hemoglobina 8,6 mg/dl,Hematocrito 30,7%, VCM 64, HCM 18,Plaquetas 293000, Leucocitos 12580(Neutrófilos 87%). Actividad Protrombina 93%,Glucosa 160 mg/dl, Urea 48 mg/dl, Creatinina0,91 mg/dl, Iones normales.

EVOLUCIÓNSe diagnostica por el Servicio de Urgencias deInsuficiencia Cardiaca secundaria a cuadroanémico e ingresa en área de Observación paratratamiento deplectivo y transfusión sanguí-nea. Se trasfundieron 2 unidades de concentra-dos de hematíes y se inicia tratamiento condiuréticos y vasodilatadores intravenosos. Lapaciente apenas mejora de su sintomatología,a pesar de haber corregido las cifras de hemo-globina (hemoglobina postransfusional de 10,6mg/dl), persistiendo en la placa de control lacardiomegalia observada previamente. Ante lano resolución de la clínica, solicitan desde elServicio de Urgencias valoración de la pacien-te por Cardiología.

Ante los hallazgos exploratorios y la valora-ción de radiología y electrocardiograma, sedecide realizar ecocardiografía portátil quemuestra cavidades de tamaño normal, no sedetectan flujos anómalos, derrame pericárdicopostero-inferior de unos 20 mm y colapso par-cial de AD. Contractilidad aparentemente con-servada.

Disnea y artralgias

Cristóbal UrbanoCarrillo, Antonio EstebanLuque, PedroChinchurreta Capote yJosé Francisco MartínezRivero.Servicio de Cardiología.Complejo HospitalarioUniversitario "Carlos Haya".Málaga.

Correspondencia:José Antonio GonzálezCorreaDepto. de Farmacología,Facultad de Medicina.Universidad de Málaga.Tfno: 952 13 15 69Email: [email protected]

Cristóbal Urbano Carrillo, Antonio Esteban Luque, PedroChinchurreta Capote y José Francisco Martínez RiveroPaciente mujer de 62 años. Alergia a sulfamidas. No presenta factores de riesgo car-diovascular. Artritis reumatoide de larga evolución en seguimiento en consultas dereumatología, a las que no acude desde hace 2 años. Prótesis de ambas caderas y derodilla izquierda. Anemia ferropénica estudiada por hematología, requiriendo enalguna ocasión hierro parenteral. No antecedentes de cardiopatía. En tratamientoprevio con antiinflamatorios esteroideos (que han ido cambiando en relación con laaparición de molestias gástricas) y un protector gástrico (famotidina).


CASOS FARMACOTERÁPICOS

Ingresa en planta de Cardiología para com-pletar estudio.

EXPLORACIÓN COMPLEMENTARIA (SERVICIODE CARDIOLOGÍA)TAC TÓRAX: derrame pericárdico moderadocon colapso parcial de cavidades, sin otras alte-raciones significativas.ECOCARDIOGAFÍA: DDVI 62 mm, DSVI 38mm, Fracción de Eyección VentrículoIzquierdo 51%. Derrame pericárdico moderado(valorado en modo bidimensional) global sincolapso significativo de cavidades. Dilataciónde VI. Hipoquinesia posterior. ANALÍTICA: VSG 70 mm/hora, Ácido úrico6,79 mg/dl, Bilirrubina total 0,43 mg/dl,Bilirrubina directa 0,13 mg/dl, Colesterol total115 mg/dl, (HDL 36 mg/dl, LDL 64 mg/dl,VLDL 14 mg/dl), GOT 12 U/l, GPT 24 U/L, GGT22, Fosfatasa alcalina 73, Amilasa 37, CK 5,LDH 137 U/L, proteínas totales 6,18 g/dl,Hierro 12 microgr/dl. Ferritina 27 ng/ml.Marcadores tumorales: CEA 1,7 ng/ml, alfaFP1,1 ng/ml, CA125 23,7 U/ml, CA 19.9 6 U/ml.Serología: PCR 72 mg/l, Micoplasma pneumo-niae IgG 0,57 (negativo), CMV IgM 0,031 (nega-tivo), CMV IgG 27.453 u/ml (positivo). Estudio hormonal tiroideo normal.

TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN POSTERIORTras suspender tratamiento deplectivo con diu-réticos, se inició tratamiento con antinflamato-rios, concretamente indometacina 25 mg cada6 h; a lo que se añadió corticoterapia con pred-nisona a dosis de 60 mg/día en pauta descen-dente, mejorando espectacularmente la clínicade la paciente, tanto cardiovascular como arti-cular, por lo que se decide alta con diagnósti-co de DERRAME PERICÁRDICO SECUNDA-RIO A ARTRITIS REUMATOIDE, con revisiónposterior en consulta, en la que se evidencióresolución radiológica del cuadro.

DISCUSIÓNLas cardiopatías secundarias a enfermedadessistémicas son las responsables de cuadros clí-nicos a los que nos enfrentamos de manerahabitual en nuestra práctica diaria, aunque enmuchas ocasiones pasamos por alto este grupode cardiopatías. En concreto, la artritis reuma-toide, enfermedad sistémica de amplia preva-lencia en nuestro medio, presenta un espectrode afectación cardiaca que puede ir desde lapericarditis y miocarditis hasta coronariopatía,sin olvidar por supuesto, las valvulopatíassecundarias. Aunque la cardiopatía contribuyede forma significativa a la morbimortalidad deestos pacientes, existe una notable discrepanciaentre la baja frecuencia del diagnóstico clínicoy los hallazgos post mortem presentes en todoslos pacientes. En el caso expuesto, cabe desta-car la importancia de la anamnesis y antece-dentes de la paciente para llegar al diagnóstico,descartando mediante serología y demás prue-bas complementarias otro origen del cuadro.En muchos casos el derrame pericárdico en laartritis reumatoide cursa de manera subclínica,aunque en períodos de actividad de la enfer-medad se pueden presentar afectaciones peri-cárdicas significativas, incluso pudiendo llegara taponamiento cardíaco. Estos datos hacenque debamos tener presente este tipo de car-diopatía secundaria en nuestra práctica clínicahabitual. Sin olvidar, que la utilización inade-cuada y errática de antiinflamatorios conllevaun mal control de la enfermedad.


No se han registrado intentos previos deautolisis, si bien ha requerido ingreso hospi-talario en alguna ocasión. Tres semanas antesde su actual ingreso, abandona voluntaria-mente el tratamiento con paroxetina.

En la última semana, adquiere cuatro cajasde digoxina en diferentes farmacias, prepa-rando un total de 150 comprimidos de 0.25mg (37.5 mg en total).

El día en que acontecerá el ingreso, sobrelas 16:00 h ingiere la totalidad de los compri-midos con el estómago vacío, vomitandocontenido gástrico y restos del medicamentopoco después en dos ocasiones. Avisa al 061sobre las 20:00 h, cuando la unidad se pre-senta en su casa la encuentra consciente,eupneica y hemodinámicamente estable (TA140/80 mmHg). El trazado electrocardiográ-fico (Fig. 1) presenta los siguientes signos:bloqueo aurículao-ventricular (BAV) varia-

ble a 40 lpm y segmento ST descendido uni-versalmente con cubeta digitálica (ascendidoen aVR y V1).

Se procede a la administración de atropina(1 mg), pasando a ritmo nodal a 100 lpm y estrasladada al centro de referencia.

EXPLORACIÓN FÍSICAA su ingreso en el Hospital de referencia pre-senta buen estado general. Se encuentra bienhidratada y prefundida, consciente, orienta-da y colaboradora. Exploración:Cabeza y cuello: Pupilas midriáticas reacti-vas a la luz. Pulsos carotídeos palpables ysimétricos. No ingurgitación yugular.Ap.cardio-respiratorio: La presión arterial esde 175/80 mmHg. FC 98 lpm. Eupneica.SpO2 99%. Tª 36.5ºC. Auscultación cardio-rrespiratoria rítmica sin soplos y con mur-


Pedro AntonioChinchurreta Capote,Cristóbal UrbanoCarrillo, José FranciscoMartínez Rivero yAlfonso Arias Recalde.Servicio de Cardiología.Complejo HospitalarioUniversitario "CarlosHaya". Málaga.

Intoxicación digitálica con fines autolíticosPedro Antonio Chinchurreta Capote, Cristóbal Urbano Carrillo,José Francisco Martínez Rivero, Alfonso Arias RecaldeMujer de 27 años de edad. No presenta patología orgánica de base ni antecedentesfamiliares dignos de interés. Desde hace un año, se encuentra en tratamiento conparoxetina por presentar cuadro depresivo con ideas autolíticas.

Figura 1 | Bloqueo aurículo-ventricular (BAV) variable a 40 lpm y segmento ST descendidouniversalmente con cubeta digitálica (ascendido en aVR y V1).


mullo vesicular conservado. Abdomen no doloroso, sin masas ni viscero-megalias. Extremidades: Pulsos periféricos conserva-dos. No se evidencian edemas en miembrosinferiores.

PRUEBAS COMPLEMENTARIASSe solicitan electrocardiograma, radiografíade tórax, bioquímica básica, hemograma,coagulación y determinación de niveles dedigoxinemia. EVOLUCIÓNA su llegada al área de Observación (21:20 h)continúa estable hemodinámicamente. ECGcon taquicardia supraventricular y BAVvariable a 100 lpm. Se inicia tratamiento concarbón activado.

En la analítica destaca Na+ 136, K+ 6.4 ydigoxinemia > 4 ng/mL (pendiente de reali-zar más diluciones para alcanzar el valorreal). Se solicitan al Servicio de Farmacia delhospital los anticuerpos antidigoxina.

A las 23:00 h se produce parada cardiorres-piratoria por fibrilación ventricular, inicián-dose maniobras de reanimación con desfibri-laciones repetidas, intubación orotraqueal yconexión a ventilación mecánica, masaje car-diaco externo y la administración de adrena-lina (repetidamente cada 2-3 minutos), atro-pina (3 mg), fenitoína, lidocaína, sulfato demagnesio, bicarbonato (1 M) y anticuerposantidigoxina (240 mg). Se desfibrila tras cadaepisodio de fibrilación ventricular de los quesale en todas las ocasiones en asistolia paracaer de nuevo en fibrilación ventricularminutos después, llegando a precisar hastadieciocho descargas. Finalmente la pacienterevierte, tras 45 minutos de RCP, a ritmonodal acelerado con pulso y movimientosrespiratorios espontáneos que requirieronaumentar sedorrelajación. Se obtiene gaso-metría venosa con pH 6.97, pCO2 152, pO251, HCO3- 10 y EB -29 al final de la reanima-ción.

Pasa a UCI donde ingresa sedada y conec-tada a ventilación mecánica. Recupera cons-ciencia sin déficit neurológico residual, reti-rándose ventilación mecánica a las 11 h de laintubación. Al inicio presentó hipoxia relati-va con infiltrados en radiografía de tóraxcompatibles con broncoaspiración. En lasprimeras 12 h apareció fiebre con positividaddel broncoaspirado (Streptococcus pneumo-niae multisensible) y del urocultivo

(Klebsiella pneumoniae multisensible) querespondió bien a antitérmicos y cefuroxima.Los niveles máximos de digoxinemia alcan-zados fueron de 40 ng/mL neutralizados con960 mg de antídoto (anticuerpos antidigoxi-na) que suponen un total de doce viales,según protocolo. Dado que inicialmente solose disponían de tres frascos de anticuerposantidigoxina en Servicio de Farmacia, fuenecesario contactar con otros Hospitales cer-canos para conseguir la cantidad necesaria.Progresivamente desaparecieron los signosde intoxicación, desapareciendo las arritmiasy mostrando taquicardia sinusal persistenteen el monitor. Las alteraciones analíticas ini-ciales (hipercaliemia y acidosis metabólica)se normalizaron al alta, apareciendo despuésligera insuficiencia renal (1.67 mg/dL) que serecuperó espontáneamente. En el últimocontrol analítico destaca CK 20.368, en posi-ble relación con la reanimación. Se realizócontrol ecocardiográfico transtorácico quefue normal.

La paciente es dada de alta a su domiciliocinco días después de su ingreso, no presen-tando secuelas neurológicas, trastornos res-piratorios ni renales. Se remite para segui-miento a la Unidad de Psiquiatría.

DISCUSIÓNEn la actualidad los anticuerpos Fab antidi-goxina son el tratamiento de elección de laintoxicación digitálica grave en los paísesdesarrollados. Numerosos estudios handemostrado alta eficacia con práctica ausen-cia de efectos secundarios. En nuestro mediosu elevado coste hace que su disponibilidadno esté generalizada en todos los Hospitales.No obstante, el coste del tratamiento tradi-cional (con estimulación cardiaca transitoriay el tratamiento antiarrítmico a base de lido-caína o fenitoína), incluyendo el aumento deestancia en la unidad de vigilancia intensiva,frente al que comporta el uso de los anti-cuerpos anti-digoxina hace que las diferen-cias sean mínimas. En nuestro caso se evi-dencia el éxito de dicho tratamiento con unacorta estancia en UVI, por lo que sería dese-able disponer de ellos, en la mayor brevedadposible, para el tratamiento de intoxicacio-nes importantes.



EL FÁRMACO Y LA PALABRACoordinado por Antonio G. García

Estimado Dr. Antonio G. García

He leído su artículo sobre "El fármaco y lapalabra", publicado en la nueva revista"Actualidad en Farmacología y Terapéutica",Vol. 1, No. 2, 81-83 (Sept. 2003) y debo felicitar-le por la claridad y certeza de sus comentariosy por el gran número de anglicismos que reco-ge. Al final de su comentario señala que le"enviemos nuestras sugerencias" para mante-ner un lenguaje vivo. Ahí va una, aunque esprobable que esté equivocado. Usted proponela palabra "aleatorizado" en sustitución de"randomizado". Esto supone que puede existirel verbo "aleatorizar" del cual, la palabra seña-lada sería su participio. He buscado dichoverbo en unos cuantos diccionarios y no loencuentro, quizá usted lo encuentre y en cuyo

caso ruégole me envíe referencia. Sólo existenpalabras del tipo "aleatorio", "aleatoria", etc..

Yo sugiero que para sustituir a "randomizadoo randomización", se utilice el término: "distri-bución aleatoria" o "diseño aleatorio". Mesuena tan mal aleatorizado como randomiza-do. Ya me contará.

Saludos sinceros

Nota del DirectorEstimado Dr. Labeaga:Estoy de acuerdo con usted. Aleatorizado no existe,pues tampoco existe aleatorizar. Lo más sencillosería decir ensayo clínico aleatorio, aunque seríaimpreciso. Por tanto, me quedo con su sugerencia,distribución aleatoria, aunque sea larga; hablarcorrectamente es más importante que la brevedad.

¿Randomizar o Aleatorizar?

Luis LabeagaJefe FarmacologíaFAES FARMA, S.A.email:[email protected]

Correspondencia:Antonio G. GarcíaInstituto Teófilo Hernando.Facultad de Medicina,UAM.Avda. Arzobispo Morcillo 4.28029 Madridcorreo-e: [email protected]

Luis Labeaga

Citocina o citoquina, ¿cuál es la mejor traducción?Josep-E. Baños y Elena Guardiola

Para los que consideramos que el lenguajecientífico debe mantener los mismos criteriosde rigurosidad que el literario, la sección Elfármaco y la palabra supone una magníficanoticia. El primer artículo del profesorAntonio García comenta irónicamente elabuso de los anglicismos dentro de la farma-cología (1) y abre el camino para el ampliodebate de los términos más adecuados ennuestra área de conocimiento.

Aprovechando la invitación para enviarsugerencias a esta sección, nos permitimoscontribuir mediante la discusión sobre la tra-ducción de 'cytokine' y otros términos como'interleukin', 'kinin', 'limphokin', o 'taquiki-nin'. En la formación de todos ellos intervienela partícula griega 'kin' que significa movi-miento (kínesis=movimiento, kinetikós=móvil),ampliamente utilizada en la terminologíamédica. Baste recordar una de las partes de

Josep-E. Baños1 y ElenaGuardiola2

1 Departamento de CienciasExperimentales y de laSalud. Universitat PompeuFabra.2 Departamento deInvestigación y Desarrollo.Química-FarmacéuticaBayer. Barcelona.


1. García AG. El fármaco y la palabra. Actualidad en Farmacología yTerapéutica 2003; 1:81-3.

2. Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacología Humana. 4ª ed.Barcelona: Masson, 2003.

3. Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A. Farmacología Humana. 3ª ed.Barcelona: Masson, 1997.

4. Velasco A, San Román L, Serrano J, Martínez-Sierra, Cadavid I.Farmacología Fundamental. Madrid: McGraw-Hill/Interamericana,2003.

5. Cortés Montejano EM, comp. Denominación Oficial Española(DOE) de Sustancias Medicinales. Madrid: Ministerio de Sanidady Consumo, 2000.

6. Pérez J, Bosch X, Betriu A. Infarto agudo de miocardio. En: RodésJ, Carné X, trilla A, editores. Manual de Terapéutica Médica.Barcelona: Masson, 2000; 125-34.

7. Navarro FA. ¿Citocinas, citoquinas o citokinas? Med Clin (Barc)2001; 116:316-8.

8. Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales.Vocabulario científico y técnico. 3ª ed. Madrid: Espasa Calpe,1996.

9. Medicina Clínica. Manual de estilo de publicaciones biomédicas.Barcelona: Doyma, 1993.

10. Ruiz Torres F. Diccionario de términos médicos inglés-españolespañol-inglés. Valladolid: Zirtabe, 1999.

11. Diccionario Mosby Inglés-Español Español-Inglés de Medicina.Madrid: Harcourt, 2001.

12. Dorland Diccionario Enciclopédico Ilustrado de Medicina. 28ª ed.Madrid: McGraw-Hill-Interamericana, 1997.

13. Ramis J (coord). Diccionari Enciclopèdic de Medicina. 2ª ed.Barcelona: Enciclopedia Catalana, 2000.

BIBLIOGRAFÍA

nuestra disciplina, la 'pharmacokinetics', cuyatraducción no es farmacoquinética sino, natu-ralmente, farmacocinética. Sin embargo, elempleo de los términos interleuquina, bradi-quinina o citoquina es relativamente común y,de hecho, son los recomendados en la secciónEl fármaco y la palabra (1). Pero en los librosde farmacología españoles no existe un acuer-do unánime al respecto de cómo traducir lostérminos que contienen la partícula 'kin' en suorigen griego. Por ejemplo, en la cuarta edi-ción recientemente publicada de FarmacologíaHumana (2) se habla de citoquinas, bradiquini-na, quininas, quinasas y quimioquinas cuandoen la edición anterior (3) el criterio era preferircitocinas, bradicinina, cininas, cinasas y qui-miocinas. En su cuarta edición aparecen, asi-mismo, en las mismas páginas interleukina 1 ointerleukina 2, lo cual no deja de sorprender.Además, se emplean los términos 'discinesia','acinesia', 'fármacos procinéticos' o 'cinetósi-cos'. En cambio, en la no menos recienteFarmacología Fundamental (4) el criterio eshablar de citocinas, bradicinina y cininas. Paraacabar de complicar la cosa, la DenominaciónOficial Española (DOE) (5) de streptokinase yurokinase es estreptoquinasa y uroquinasa,pero no todos los autores siguen la DOE ensus obras (6) ¿Cuáles son, pues, los términoscorrectos?

Debe reconocerse de entrada que esta confu-sión no es tan solo propia de farmacólogos. Enun muy recomendable artículo (7), FernandoNavarro ha realizado una larga disquisiciónsobre las razones para utilizar una u otraforma para concluir con la recomendación detraducir las palabras que llevan 'kin' con laforma 'cin'. Así se hizo en el pasado para crearlos neologismos acinesia, síndrome hiperciné-tico, cinetosis o la ya citada farmacocinética,que nadie parece discutir. El motivo del paso

de la 'k' a la 'c' no es una cuestión moderna,pues se remonta al latín que sustituyó lakappa griega por la 'c' en la mayoría de loshelenismos que adoptó. En opinión deNavarro, todo el lío empezó cuando idiomasque emplean con naturalidad la letra 'k' comoel inglés, el alemán o el francés, comenzaron acrear neologismos tomados del griego sinpasar por el latín. Esto sembró de dudas la cas-tellanización de muchos de ellos pero, en tra-ducción, la coherencia es un requisito inexcu-sable y el empleo de criterios cambiantes llevaa una indeseable confusión terminológica.Parece claro que 'akinesia' es acinesia y noaquinesia, y 'kinetics' es cinética y no quinéti-ca; entonces, ¿por qué bradiquinina y no bra-dicinina, taquiquinina y no taquicinina, linfo-quina y no linfocina? Parecería lógico adoptarla misma regla para todos los casos; así, porejemplo, la Real Academia de CienciasExactas, Físicas y Naturales adoptó el princi-pio de pasar 'kin' siempre a 'quin' (8). Es unaopción respetable si se aplica a todos los tér-minos.

No deseamos aburrirles más. En nuestraopinión, la existencia de numerosas palabrasen el lenguaje médico que son resultado de latraducción de 'kin' por 'cin' y la necesidad demantener una coherencia en la denominaciónde familias etimológicas nos inclina a la opi-nión de Navarro: citocinas y no citoquinas. Y,por tanto, la misma regla debería aplicarse alresto de términos similares. No estamos solosen esta opción, pues diversas obras de referen-cia también la apoyan (9-12) y otras lenguasrománicas como el catalán han optado por ella(13). La polémica está pues servida.Actualidad en Farmacología y Terapéutica esun buen instrumento para discutir a fondo lacuestión y llegar a un deseable consenso eneste tema.

EL FÁRMACO Y LA PALABRA


En esta sección iremos recogiendo paulatí-namente la forma que consideramos máscorrecta de escribir los términos médicos, a finde mantener los textos de AFT libres de angli-cismos innecesarios. También intentaremosunificar criterios sobre los nombres de los fár-macos, acogiéndonos a las normas sugeridas

por la Dirección General de Farmacia delMinisterio de Sanidad y Consumo. Envíenossus sugerencias. El lenguaje está vivo y, portanto, es cambiante. En primer lugar apareceescrito el término en la forma que considera-mos más correcta (y en paréntesis, las formasque consideramos incorrectas):

- ADN (DNA)

- Bradicinina (bradikinina, bradiquinina)

- Citocina (citoquina, citokina)

- Distribución aleatoria(randomizado, aleatorizado)

- Fármaco (droga)

- Grave (severa)

- Interleucina (interleuquina, interleukina)

- Investigación extramuros (outsourcing)

- Tolerabilidad (tolerancia)

Diccionario de términos farmacológicos y médicos

- AEM: Agencia Española del Medicamento

- BPL: Buenas Prácticas de Laboratorio

- FDA: “Food and Drug Administration”(Agencia gubernamental que regula losmedicamentos en EE.UU.

- iv: intravenoso

- d: día

- EECC: Ensayos Clínicos

- g: gramo

- mg: milígramo

- sc: subcutáneo

- µµg: microgramo

Abreviaturas más usadas


Nuevos medicamentos en España

NUEVOS MEDICAMENTOS

Correspondencia:Santiago CuéllarConsejo General de ColegiosFarmacéuticosC/ Villanueva 11Madrid

Santiago Cuéllar

APARATO CARDIOVASCULAR

ANTIHIPERTENSIVOS

El imidaprilo (Tanatril®, Rottapharm) y el zofenoprilo (Zofenil®, Menarini) son dos agen-tes inhibidores del enzima convertidora de angiotensina (ECA), indicados en el tratamientode la hipertensión arterial leve a moderada.

El papel del sistema renina-angiotensina es crucial en la regulación de la presión sanguí-nea. Se trata de una cascada enzimática que resulta en la formación de angiotensina II. Lasetapas principales son la trasformación del angiotensinógeno en angiotensina I (catalizadopor la renina, con mecanismo de regulación a nivel renal) y el paso de angiotensina I a angio-tensina II (catalizado por el enzima angiotensina convertasa o enzima convertidora de angio-tensina: ECA).

Existen dos formas principales de actuar farmacológicamente sobre el sistema renina-angiotensina:- Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)- Antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA-II):

Los IECA actúan inhibiendo la enzima que convierte la angiotensina I en angiotensina II.Son especialmente valiosos en la hipertensión arterial de origen renal y vasculorrenal, pro-porcionando efectos beneficiosos sobre gran cantidad de procesos relacionados con ella,como la insuficiencia cardiaca y la nefropatía. No obstante, están contraindicados en caso deestenosis bilateral de la arteria renal y su principal efecto secundario es la tos seca (1-5%1).Deben evitarse en el embarazo y en mujeres con posibilidad de gestación.

Por su parte, el mecanismo de acción de los ARA-II consiste en el bloqueo de la unión dela angiotensina II a su receptor específico AT(1) . Su principal ventaja es que no producen tosy probablemente producen los mismos efectos beneficiosos que los IECA. Este grupo tam-bién ha crecido notablemente, encontrándose entre ellos losartán, valsartán, irbesartán.

En este contexto acaban de ser comercializados en España dos nuevos IECA: imidaprilo yzofenoprilo. Ambos están estrechamente relacionados estructural y farmacológicamente conotros agentes IECA, especialmente con enalaprilo y ramiprilo, en el caso del imidaprilo, ycon captoprilo en el caso del zofenoprilo.

Los dos nuevos agentes han demostrado su eficacia y seguridad en estudios clínicos con-trolados, en pacientes con hipertensión leve a moderada. Sin embargo, no parece que apor-ten nada significativo, desde una perspectiva tanto molecular como clínica. No en balde, haycomercializados en España nada menos que 11 IECA, lo que supone un total de 424 forma-tos comerciales. Una cifra tan obvia que no precisa comentario adicional alguno.

(1)Se han citado frecuencias de hasta un 20% por parte de algunos autores.


NUEVOS MEDICAMENTOS

TERAPIA DERMATOLÓGICA

TRATAMIENTO DE HERIDAS Y ÚLCERAS

La becaplermina (Regranex®, Vita) es una forma recombinante del Factor de Crecimiento deriva-do de Plaquetas (PDGF) humano, obtenida mediante técnicas de ADN recombinante a partir decultivos de Saccharomyces cerevisae. La especialidad ha sido autorizada en España para el trata-miento adecuado de la herida, junto con otras medidas, para estimular la granulación y por ellola cicatrización en todo su grosor de las úlceras diabéticas neuropáticas crónicas de superficiemenor o igual a 5 cm2.

Administrado localmente (tópicamente) sobre úlceras cutáneas, previa limpieza y desbrida-miento del tejido necrótico, la becaplermina facilita el restablecimiento de la quimiotaxis y laproliferación de las células implicadas en la reparación de la piel, en especial fibroblastos. Elefecto predominante de la becaplermina es un aumento de la formación de tejido de granulación,componente básico en el proceso de cicatrización de las úlceras cutáneas.

Las úlceras cutáneas son una complicación frecuente de los pacientes diabéticos a largo plazo.Salvo las medidas de tratamiento para contrarrestar la posible infección, mediante el empleo delos antibióticos adecuados, así como el resto de medidas higiénicas y desbridamiento del tejidonecrótico, no se puede hacer mucho más y se espera la recuperación, generalmente lenta eincompleta, del proceso.

La diabetes dificulta la respuesta inmunológica, que es determinante en la cicatrización de lasúlceras cutáneas, por lo que cualquier opción terapéutica también pasa por un adecuado controlde la glucemia en este tipo de pacientes.

La eficacia clínica comprobada con becaplermina no es ciertamente espectacular, aunque si esmanifiesta, incrementando el porcentaje de pacientes que curan sus úlceras diabéticas, y redu-ciendo el tiempo requerido para ello. Todo esto supone una significativa mejora de la calidad devida de este tipo de pacientes, tanto por los cuidados requeridos como sobre el riesgo de com-plicaciones, que pueden llegar al extremo de obligar a la amputación de un miembro ulcerado.Por consiguiente, la becaplermina puede considerarse como una opción terapéutica relativa-mente innovadora, si bien con resultados clínicos más bien discretos.

OTROS PREPARADOS DERMATOLÓGICOS

El pimecrolimus (Elidel®, Novartis) es un agente inmunosupresor de administración tópicaindicado en el tratamiento a corto plazo de los signos y síntomas de la dermatitis atópica o parael tratamiento intermitente a largo plazo para prevenir la aparición de brotes. Está estrecha-mente relacionado con el tacrolimus, tanto química como farmacológicamente.

Actúa suprimiendo las respuestas inmunes, tanto de tipo humoral (anticuerpos) como lasmediadas por células. El pimecrolimus se une de forma selectiva a una inmunofilina (microfili-na) citoplasmática específica (FKBP 12), inhibiendo las vías de transducción de la señal depen-diente del calcio en los linfocitos T, en especial la calcineurina, una fosfatasa dependiente delcalcio que regula la activación de las células T mediada por interleucina 2 (IL-2).

La introducción de los agentes inmunosupresores tópicos no esteroideos, como el tacrolimuso el pimecrolimus posiblemente modifiquen el tratamiento actual de la dermatitis atópica, tantoen poblaciones pediátricas como en las adultas, basado esencialmente en el empleo de agentesemolientes y sobre todo en los corticosteroides. A diferencia de estos últimos, los nuevos agen-tes ejercen una potente acción antiinflamatoria local sin efectos adversos graves locales, comola atrofia cutánea, o sistémicos, como la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

El pimecrolimus ha demostrado tener un nivel de eficacia clínica equiparable con la del tacro-limus, aunque no se dispone de estudios clínicos directamente comparativos entre ambos fár-macos. Sin embargo, el pimecrolimus se asocia menos frecuentemente con los efectos de irrita-ción tópica que en ocasiones preocupa a los pacientes con dermatitis atópica, y que se observacon más frecuencia en los pacientes sometidos a tacrolimus tópico.

A pesar de todo, la terapia sigue sin aportar una respuesta definitiva a la dermatitis atópica.En fin, una alternativa farmacológica útil e interesante, que puede encontrar su mayor utilidaden pacientes que no toleren las sensación de ardor o quemazón asociada con frecuencia al tacro-limus tópico, aunque no hay garantía de que el pimecrolimus no llegue a producirla también,al menos en algún grado.


NUEVOS MEDICAMENTOS

ANTIVIRALES

La brivudina (Nervinex®, Menarini) es un antiviral análogo de nucleósido (timidina), que actúa sobre variostipos de virus del grupo Herpes, especialmente sobre los virus del herpes simple de tipo 1 y los varicela-zós-ter. Ha sido autorizada en España para el tratamiento precoz del herpes zóster agudo en adultos inmuno-competentes.

Actúa sobre algunos tipos de virus del grupo Herpes, especialmente sobre los virus del herpes simple de tipo1 y los varicela-zóster. El mecanismo de acción antiviral de la brivudina consiste en la inhibición de la replica-ción de los virus en el interior de las células infectadas. Para ello, la brivudina requiere sufrir un proceso defosforilación, hasta llegar a convertirse en la brivudina-trifosfato. Tal proceso es catalizado por enzimas de tipotimidina quinasa, que son de origen viral. De ahí que la brivudina actúe selectivamente sobre células huma-nas infectadas (en las sanas no es capaz de producirse en cantidades significativas el metabolito activo del fár-maco). La brivudina-trifosfato es capaz de inhibir la ADN polimerasa viral y, con ello, la replicación de losvirus del herpes zóster.

La brivudina presenta una elevada actividad in vitro frente a los virus del herpes zóster, con unos valoresmedios de CI50 de 0,001 µg/ml, lo que supone una potencia antiviral entre 200 y 1000 veces mayor que aciclo-vir y penciclovir (el metabolito activo del famciclovir)(2). Habida cuenta que las concentraciones séricas de bri-vudina en seres humanos, con las dosis recomendadas, alcanzan valores máximos de 1,7 µg/ml (más de 1000veces la CI50), mientras que los mínimos no descienden de 0,06 µg/ml (60 veces mayores), parece que la cober-tura antiviral es prácticamente completa.

La brivudina ejerce un efecto antiviral de forma muy rápida, alcanzando una tasa del 50% en la inhibiciónde la replicación viral tras la primera hora de exposición al medicamento.

Son varios los antivirales actualmente disponibles para el tratamiento del herpes zóster: aciclovir, famciclo-vir, valaciclovir y foscarnet, este último reservado habitualmente para cuadros resistentes en pacientes inmu-nodeprimidos. Todos ellos, si son administrados durante las primeras 72 horas tras la presentación inicial delos síntomas, son susceptibles de reducir el riesgo y la duración de la neuralgia postherpética. En el caso de labrivudina, como del famciclovir, la posología es suficientemente cómoda y fácil como para que los pacientesde más edad, frecuentemente afectados por más enfermedades y, consecuentemente, bajo diversos tratamien-tos, tengan un más fácil cumplimiento terapéutico, algo esencial en este tipo de terapias.

La brivudina tiene un buen nivel de tolerabilidad, en la línea de los antivirales ya registrados. Todo ello hacede la brivudina una buena alternativa a los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del herpeszóster, aunque no presenta características diferenciales que le hagan superior a ellos.

(2)La CI50 es la concentración requerida para inhibir el 50% de la reproducción viral en el laboratorio.

TERAPIA ANTIINFECCIOSA SISTÉMICA

ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES

CITOCINAS E INMUNOMODULADORES

El pegfilgrastim (Neulasta®, Amgen) es un conjugado de filgrastim, una forma recombinante del FactorEstimulante de Colonias de Granulocitos (G-CSF), que regula la producción de neutrófilos en la médula óseay actúa sobre la proliferación de células progenitoras de los neutrófilos, sobre su diferenciación y la activaciónfuncional de las células finales. Ha sido registrado en España para la reducción de la duración de la neutro-penia y de la incidencia de la neutropenia febril en pacientes con tumores malignos tratados con quimiotera-pia citotóxica (con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos).

Su administración a pacientes sometidos a quimioterapia antineoplásica mielosupresora, provoca la libera-ción de neutrófilos de nueva producción a la circulación sanguínea periférica desde el primer día. En términosclínicos, esto conduce a una reducción aproximadamente a la mitad de la duración de la neutropenia en lospacientes inmunodeprimidos farmacológicamente (quimioterapia), así como de la incidencia de infecciones.

En general, los problemas básicos que plantea el uso de citocinas con fines farmacológicos son dos. El pri-mero es que son moléculas que se eliminan con relativa rapidez. El segundo es que sus efectos biológicos sonde interés sólo en determinadas áreas del organismo, provocando efectos adversos frecuentes. Son, por tanto,moléculas difíciles de manejar como medicamentos.

La técnica de la pegilación parece ser un buen instrumento para modular las propiedades farmacocinéticasde las citocinas y, por ende, el manejo clínico de este tipo de sustancias. El proceso consiste en "enganchar"cadenas de una longitud determinada de polietilenglicol (PEG, acrónimo de donde deriva el método) a lamolécula de citocina (generalmente una estructura proteica de tamaño relativamente grande).


NUEVOS MEDICAMENTOS

El tamaño del conjugado es determinante para la modulación de las propiedades físico-químicas y, conse-cuentemente, de su eliminación por parte del organismo. La pegilación suele afectar de forma exclusiva a laspropiedades físico-químicas de la citocina, modificando generalmente su solubilidad. Sin embargo, no afectaa su estructura primaria, secundaria o terciaria.

Este proceso puede ser ajustado para mejorar no sólo la administración (reduciendo el número de adminis-traciones requeridas), sino también la distribución de la citocina en el interior del organismo, incrementandoasí la eficacia y, eventualmente, reduciendo su toxicidad.

Como antecedente farmacotécnico del pegfilgrastim (o filgrastim pegilado), el peginterferón alfa 2b (inter-ferón-2b pegilado) fue registrado en España en 2001 y es un conjugado covalente de interferón alfa-2b recom-binante con monometoxi polietilenglicol.

La conjugación con polietilenglicol hace que el pegfilgrastim presente un peso molecular excesivamentegrande como para permitir que sea filtrado en los glomérulos renales. Esto determina que no puede ser eli-minado por vía renal, siendo la única vía de aclaramiento el metabolismo celular de los propios neutrófilos.Consecuentemente, en los pacientes neutropénicos este aclaramiento será menor que en los sujetos sanos, yello determina que la eliminación del pegfilgrastim está, hasta cierto punto, autorregulado facilitando eleva-das concentraciones de pegfilgrastim durante la fase de neutropenia, pero reduciendo dichas concentracionesa medida que la población de neutrófilos se normaliza.

La eficacia del pegfilgrastim parece estar en la misma línea que la conseguida con filgrastim, e incluso conuna levemente menor incidencia de efectos adversos. La reducción del número de administraciones del medi-camento (se pasa de una media de 11 a 1) también supone una mayor comodidad para los pacientes y una evi-dente reducción de costes.

Por consiguiente, el pegfilgrastim es un fármaco moderadamente innovador, al mejorar la farmacocinéticay, con ello, la administración del medicamento.

APARATO LOCOMOTOR

ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIRREUMÁTICOS

La diacereína (Galaxdar®, Lácer) es un agente analgésico y antiinflamatorio, autorizado para el trata-miento sintomático de la artrosis. Se trata de un derivado diacetilado de la reína, que recuerda abierta-mente al ácido acetilsalicílico. Su estructura química, que también recuerda claramente al núcleo antra-quinónico de los senósidos (con potentes propiedades laxantes), justifica directamente también su efectosecundario más común, la diarrea.La diacereína ha demostrado reducir la producción de interleucina 1 (IL-1), lo que ha sido asociado conuna disminución de las acciones biológicas de esta última. En este sentido, la IL-1 parece tener un papelrelevante en la inflamación a nivel sinovial, facilitando la destrucción ósea y del cartílago en el área arti-cular, y además activa la producción de colagenasa en células sinoviales, fibroblastos y condrocitos en elespacio articular.El paracetamol sigue siendo considerado generalmente como tratamiento de elección de la osteoartritis,debido a que en esta condición el componente doloroso suele predominar sobre el inflamatorio y la tole-rabilidad del paracetamol es algo mejor que la de los AINE convencionales. No obstante, esta tendenciaestá cambiando paulatinamente con la mejor utilización de los AINE convencionales, así como con el des-arrollo de terapias preventivas de la toxicidad digestiva de estos últimos. Igualmente, el asentamiento defi-nitivo de los coxibes está modificando los hábitos médicos de prescripción en esta indicación.Además de los AINE y los corticoides intra-articulares (en los cuadros resistentes y altamente dolorosos),la osteoartritis está siendo tratada con una serie de medicamentos genéricamente denominados "Fármacossintomáticos de acción lenta para la osteoartritis" (SYSADOA, en la terminología inglesa: symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis). A pesar de tener un lento comienzo de sus efectos clínicos (tardan en mani-festarse entre cuatro y seis semanas), se puede apreciar un gradual incremento de su eficacia clínica, alcan-zado un nivel similar o ligeramente inferior al de los AINE. Para compensar su lento inicio, la reducciónsintomática alcanzada dura más tiempo que con estos últimos, permaneciendo incluso durante cuatro aocho semanas tras la suspensión del tratamiento. Entre estos últimos fármacos cabe citar al condroitin-sulfato y a la glucosamina, grupo al que se agregaahora la diacereína. El papel terapéutico definitivo de la diacereína está aún por ser establecido en relacióncon el resto de los fármacos usados en esta misma indicación, aunque los datos clínicos parecen indicar unleve pero significativo efecto modificador sobre la progresión del deterioro articular en los pacientes conosteoartritis de cadera.


NUEVOS MEDICAMENTOS

SISTEMA NERVIOSO

ANTIMIGRAÑOSOS

Frovatriptán (Forvey®, Menarini) es un antimigrañoso perteneciente a la serie de los triptanes. Ha sido auto-rizado en España para el tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin aura.

Actúa como un agonista de los receptores serotonérgicos de tipo 5-HT1B/D, presentes en los vasos intracra-neales que están dilatados durante los ataques de migraña, y en las terminaciones nerviosas del sistema tri-geminal. La activación de estos receptores produce vasoconstricción, lleva a una inhibición de la liberación deneuropéptidos, y a una reducción de la transmisión de las vías dolorosas del trigémino.

Su eficacia y seguridad han sido adecuadamente contrastados. Sin embargo, no parece presentar ningunacaracterística específica que le haga destacable sobre el resto del grupo, ya bastante amplio (actualmente haydisponibles en España, con este último, siete triptanes).

Ante ello se ha sugerido que el perfil de interacciones potenciales podría ser un elemento diferenciador entrelos diversos triptanes disponibles, ya que todos ellos, en mayor o menor medida, son susceptibles de interac-cionar con otros medicamentos.

Sin embargo, el frovatriptán tampoco se diferencia de los restantes, dado que se metaboliza por el citocro-mo P450 (CYP), específicamente mediante el isoenzima CYP1A2, que se inhibe por cimetidina, ciprofloxacino,fluvoxamina o ticlopidina, entre otros fármacos. La biosíntesis de este isoenzima se induce por el tabaco (debi-do a la presencia de hidrocarburos aromáticos policíclicos en el alquitrán del tabaco).

En definitiva, una alternativa más a añadir en el tratamiento de los ataques agudos de migraña, pero sin nin-guna particularidad digna de reseñar.

APARATO RESPIRATORIO

ANTIHISTAMÍNICOS DE USO SISTÉMICO

La levocetirizina (Xazal®, UCB Pharma) es un agente antialérgico indicado en el tratamiento de los síntomas aso-ciados a la enfermedad alérgica, como rinitis alérgica estacional o perenne, y urticaria crónica idiopática.

Actúa como antagonista de la histamina, al bloquear los receptores H1 de la misma, a nivel periférico. El fár-maco no parece actuar de forma significativa en el Sistema Nervioso Central, dado que es prácticamente incapazde penetrar en el mismo, a través de la barrera hemato-encefálica.

La levocetirizina es el isómero farmacológicamente activo de la cetirizina (R-cetirizina), dado que la dextroceti-rizina (el isómero S) carece prácticamente de actividad farmacológica. Esto determina que la capacidad bloquean-te de los receptores H1 sea dos veces superior a la de la cetirizina (mezcla racémica de isómeros R y S).

Su eficacia en la reducción de los síntomas asociados a los cuadros de rinitis alérgica estacional y perenne ha sidocontrastada mediante adecuados ensayos clínicos, controlados con placebo, así como estudios comparativos conotros antihistamínicos, mostrando que la incidencia de efectos adversos es baja.

Aunque este conjunto de propiedades es positivo, no parece mostrar diferencias sustanciales con los últimosantihistamínicos autorizados en España, como la desloratadina o la rupatadina. Tampoco parece mostrar dife-rencias con la propia cetirizina, algo perfectamente previsible ateniéndonos a que el isómero dextro es com-pletamente inactivo, lo que se traduce en una dosis de levocetirizina que es exactamente a la mitad de la ceti-rizina, sin ninguna otra ventaja aparente.

ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS

ANTIALÉRGICOS OFTALMOLÓGICOS

La olopatadina (Oparanol®, Alcon Cusí) es un agente antialérgico con propiedades antihistamínicas (H1), uti-lizándose por vía tópica oftálmica. Ha sido autorizada para el tratamiento de signos y síntomas oculares dela conjuntivitis alérgica estacional.

La administración de antihistamínicos (H1) por vía oral suele proporcionar buenos resultados en la resolu-ción de los cuadros de conjuntivitis alérgica. Aplicados de forma tópica oftálmica también producen buenosresultados, en especial en lo que se refiere al control del picor y del enrojecimiento conjuntival, síntomas car-dinales de la conjuntivitis alérgica.

La olopatadina está química y farmacológicamente relacionada con la azatadina, loratadina, desloratadina yciproheptadina. Es un fármaco eficaz en la reducción del picor y del enrojecimiento conjuntival, pero no pare-ce presentar características diferenciales específicas sobre otros agentes antihistamínicos modernos.


FARMACOVIGILANCIA

El Comité deSeguridad deMedicamentosde UsoHumanodepende de laAgenciaEspañola delMedicamento.Presidido porel profesorAlfonsoMoreno,Catedrático deFarmacologíaClínica de laFacultad deMedicina de laUniversidadComplutensede Madrid, esteComité tiene laimportanteresponsabili-dad de coordinar laRed Españolade Farmacovi-gilancia y llamar la atención sobrela relevanciade las reaccionesadversas de losmedicamentos.

La administración de ácido acetilsalicílico(AAS) o salicilatos en niños y adolescentesdurante una enfermedad viral, varicela o unproceso febril se ha asociado con la aparicióndel Síndrome de Reye (SR), una enfermedadpoco frecuente pero grave caracterizada por cur-sar con encefalopatía grave y hepatopatía aguda.

El Comité de Seguridad de Medicamentos deUso Humano, órgano asesor de la AgenciaEspañola del Medicamento en materia de segu-ridad de medicamentos, en su reunión de 7 demayo de 2003, propuso recomendaciones con-cretas a la Agencia Española del Medicamentocon el fin de prevenir la aparición de Síndromede Reye en relación con el uso de ácido acetil-salicílico/salicilatos en menores de 16 años (vernota informativa de la Agencia Española delMedicamento 2003/06 de 14 de mayo, publica-da en el número anterior de AFT).

Como consecuencia, la Agencia Española delMedicamento, ha adoptado las siguientesmedidas relacionadas con las especialidadesfarmacéuticas de administración sistémica, quecontienen AAS/salicilatos en su composición:1. Suspender la comercialización de las espe-

cialidades farmacéuticas que contienenAAS/salicilatos, de uso exclusivamenteinfantil que no precisan prescipción médica.Estas especialidades son las que figuran en latabla 1 que acompaña a esta nota informati-va. Para el resto de especialidades farmacéu-ticas que contengan AAS/salicilatos y que nonecesiten prescripción médica pero no seande uso exclusivamente infantil, se contraindi-

cará su uso en menores de 16 años.2. Las especialidades farmacéuticas con

AAS/salicilatos en su composición, de pres-cripción médica y administración sistémica,deberán incluir una contraindicación para suuso en menores de 16 años para el tratamien-to de la fiebre, procesos víricos o varicela.Todas estas medidas se recogen en la Circular

10/2003, de 27 de junio, de la Agencia Españoladel Medicamento, disponible en la página webde esta Agencia.

INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTESEl uso de medicamentos que contienen ácidoacetilsalicílico o salicilatos en niños menores de16 años con procesos febriles, gripe o varicela,se ha asociado con la aparición del Síndromede Reye, por lo que, como medida preventiva,no se deben de utilizar en estas circunstancias.

Este síndrome es muy poco frecuente, única-mente aparece en niños o adolescentes y secaracteriza por daño cerebral y hepático. Elriesgo asociado a la administración de ácidoacetilsalicílico o salicilatos desaparece una vezque dejan de tomarse estos preparados.

Su médico y/o farmacéutico de aconsejaráqué medicamentos puede utilizar para el trata-miento de la fiebre o de los síntomas de lasenfermedades virales en menores de 16 años.

En la Circular 10/2003 se puede consultar unmodelo de prospecto de información al pacien-te para las especialidades farmacéuticas publici-tarias (EFP) que contienen ácido acetilsalicílicoen su composición (anexo III de dicha circular)

Suspensión de comercialización de las especia-lidades farmacéuticas con ácido acetilsalicíli-co/salicitatos de administración sistémica y usoexclusivamente infantil, que no requieren pres-cripción médicaReproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridadde Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento,publicada el 27 de junio de 2003 (Ref. 2003/08)


FARMACOVIGILANCIA

Finalmente, se recuerda a los profesionalessanitarios que deben notificar todas las sospe-chas de reacciones adversas a los Centros

Autonómicos de Farmacovigilancia, cuyodirectorio se puede consultar en:http://www.msc.es/agemed/docs/dir_sefv_070403.pdf

Código Nacional Nombrecomercial Laboratorio Indicaciones Composición

cuantitativa

973701 Acido acetilsalicílicoMundogen 125 mg Mundogen Farma Alivio del dolor

Estados febriles AAS: 125 mg

712703 Aspinfantil 20 comp Diviser Aquilea AntipiréticoAnalgésico AAS: 125 mg

712760 Aspirina infantil20 comp Bayer Alivio del dolor


985168 Dolofarma niños20 comp Max Farma Alivio del dolor

Estados febrilesAAS: 125 mg

Paracetamol 80 mg

784769 Mejoral infantil 20 comp

GSK comsumerhealthcare

Alivio del dolorEstados febriles AAS: 125 mg

797910 Okal infantil 125 mg 2 comp Puerto Galiano Alivio del dolor


797902 Okal infantil 125 mg20 comp Puerto Galiano Alivio del dolor


653329 Eucalyptospirine niños Pfizer ConsumerHealthcare

Procesos gripalescon dolor AAS: 250 mg

Tabla 1 | Especialidades para las que se suspende la autorización de comercialización

Falta de respuesta virológica prematura enpacientes con infección por VIH tratados con tenofovir en combinación con lamivudina y abacavirReproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridadde Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento,publicada el 31 de julio de 2003 (Ref. 2003/09)

Lamivudina (Epivir®), Abacavir (Ziagen®) yTenofovir (Viread®) son tres inhibidores nucle-osídicos de la transcriptasa inversa, autorizadosen la Unión Europea desde 1996, 1999 y 2002respectivamente, indicados en la infección porel VIH en combinación con otros fármacos anti-rretrovirales.

El Comité de Especialidades Farmacéuticas(CPMP) -órgano de asesoramiento de laAgencia Europea de Evaluación deMedicamentos (EMEA)- ha sido informadosobre los resultados preliminares de un ensayoclínico desarrollado por GlaxoSmithKline,denominado ESS30009, en el que se ha observa-do falta de respuesta prematura en pacientes

tratados con estos tres fármacos.El ensayo ESS30009 es un estudio multicéntri-

co, aleatorizado y abierto para evaluar la segu-ridad y eficacia de tenofovir (TDF) 300 mg/díafrente a efavirenz (EFV) 600 mg/día cuando secombinan con una asociación a dosis fijas de600/300 mg de abacavir (ABC)/lamivudina(3TC) (no comercializada), administrados endosis única diaria a pacientes con infección porVIH-1 sin tratamiento previo.

En este estudio se han observado casos defalta de eficacia virológica prematura en pacien-tes que recibían la asociación tenofovir+lamivu-dina+abacavir (TDF+3TC+ABC). Se ha realiza-do un análisis intermedio de los resultados, en

FARMACOVIGILANCIA


el cual se ha definido la falta de respuesta viro-lógica según los siguientes criterios en relacióncon la carga viral:- Cuando a las 8 semanas de tratamiento no se

obtiene una reducción de 2 log10 en los valo-res basales, o bien

- Cuando existe un incremento de 1 log10 sobrelos valores más elevados en análisis posterio-res a estos.Los resultados observados en este estudio, res-

pecto a estos criterios, han sido los siguientes:Resultados similares se han observado en otro

estudio, comunicado por Farthing y cols. en 20pacientes que recibieron TDF+3TC+ABC (2ndannual meeting of the International Society ofAIDS, Paris, Julio 2003).

Se desconocen actualmente las causas de estafalta de respuesta en los pacientes pertenecien-tes al grupo de tratamiento con TDF+3TC+ABC.

Como consecuencia de esta nueva informa-ción, se han adoptado las siguientes medidas:- Se ha interrumpido el brazo del ensayo clíni-

co correspondiente al tratamiento conTDF+3TC+ABC en el estudio ESS30009.

- El CPMP ha solicitado a los laboratorios titula-res de autorización de estos tres antiviralesque investiguen la naturaleza de estos resulta-

dos mediante nuevos estudios.- Se ha solicitado un informe final de este análi-

sis intermedio del estudio ESS30009 y de otrosestudios relevantes que se estén realizando.De acuerdo con las conclusiones del CPMP, la

Agencia Española del Medicamento consideranecesario realizar las siguientes recomendaciones:- Nuevos tratamientos (pacientes con o sin tra-

tamiento previo): La combinación de abaca-bir+lamivudina+tenofovir no se debe utilizarcomo triple terapia, especialmente como dosi-ficación única diaria, ya sea en pacientes con osin tratamiento previo.

- Pacientes con un control adecuado bajo la tri-ple terapia con abacavir+lamivudina+teno-fovir: La situación clínica de los pacientes enestas condiciones terapéuticas debe ser revisa-da con frecuencia con un test de carga viralsuficientemente sensible (límite de cuantifica-ción <50 copias/ml) y considerarse la modifi-cación del régimen terapéutico tras el primersigno de incremento de la carga viral.

- Información para los pacientes: Los pacientesactualmente en tratamiento con lamivudina(Epivir®), abacavir (Ziagen®) y tenofovir(Viread®) deben de ponerse en contacto consu médico inmediatamente.Para consultar más información de estas espe-

cialidades: ficha técnica de Epivir@, Viread@ yZiagen@ y prospecto de Epivir@, Viread@ yZiagen@. También en la página web de laEMEA: http://www.emea.eu.int/.

Finalmente, se recuerda a los profesionalessanitarios que deben notificar todas las sospe-chas de reacciones adversas a los CentrosAutonómicos de Farmacovigilancia, cuyo direc-torio se puede consultar en:http://www.msc.es/agemed/docs/dir_sefv_070403.pdf

TDF+3TC+ABC EFV+3TC+ABC

Pacientes con, al menos,8 semanas de tratamiento 50/102 (49%) 5/92 (5%)

Pacientes con, almenos,16 semanas

de tratamiento30/63 (48%) 3/62 (5%)

Tabla 1 | Nº de pacientes que cumplen con la defini-ción de falta de respuesta virológica

Falta de respuesta virológica en pacientes coninfección por VIH tratados con tenofovir encombinación con didanosina y lamivudinaReproducimos en esta Sección una nota informativa del Comité de Seguridad deMedicamentos de Uso Humano de la Agencia Española del Medicamento, publi-cada el 23 de abril de 2003 (Ref. 2003/010).

Didanosina (Videx®), Lamivudina (Epivir®) yTenofovir (Viread®), son tres inhibidoresnucleósidos de la transcriptasa inversa, indica-dos en el tratamiento de la infección por el VIHen combinación con otros fármacos antirretro-virales. Estos medicamentos se autorizaron en

la Unión Europea en 1992, 1996 y 2002 respec-tivamente.

Recientemente, el Comité de EspecialidadesFarmacéuticas (CPMP)- órgano científico de laAgencia Europea de Evaluación deMedicamentos (EMEA)- ha tenido conocimien-

FARMACOVIGILANCIA


1. Jemsek et al. Comunicación oral, septiembre de2003.

2. Farthing C, Khanlou H, Yeh V, et al. Early virologic fai-lure in a pilot study evaluating the efficacy of oncedaily abacavir (ABC), Lamivudina (3TC), y TenofovirDF (TDF) in treatment narve HIV-infected patients

(oral presentation). Presented at the 2 IntemationalAIDS Society Meeting, Paris, France, July 13-16,2003.

3. Gallant JE, Rodríguez A, Weinberg W, et al. Earlynon-response to tenofovir DF (TDF) + abacavir(ABC) and lamivudine (3TC) in a randomized trial

compared to efavirenz (EFV) + ABC and 3TC:ESS30009 unplanned interim analysis (oral presen-tation# H-1722a). Presented at the 43n InterscienceConference on Antimicrobial Agents andChemotherapy, Chicago, IL, September 14-17, 2003.

BIBLIOGRAFÍA

to de los resultados de un ensayo clínico comu-nicado por Jensek et al., en el que se ha obser-vado una falta de respuesta prematura enpacientes tratados con la combinación de estostres antirretrovirales.

El ensayo clínico comunicado por Jensek etal. es un estudio piloto de 24 semanas de dura-ción realizado con el objetivo de evaluar la efi-cacia y la seguridad de la triple terapia contenofovir (TDF) 300 mg, didanosina (DDI) 250mg y lamivudina (3TC) 300 mg, administradosen una dosis única diaria a 24 pacientes coninfección por el VIH que no habían recibidoningún tratamiento antirretroviral previo.

En este estudio se ha observado una frecuen-cia elevada (91%) de falta de eficacia virológicaprematura en pacientes que recibían la asocia-ción tenofovir + didanosina + lamivudina(TDF+DDI+3TC), considerándose falta de res-puesta virológica cuando a las 12 semanas detratamiento no se obtiene una reducción de 2logl0 de los valores basales del RNA viral enplasma. Se desconocen actualmente las causasde esta falta de respuesta prematura.

Como consecuencia de esta nueva informa-ción el ensayo clínico se ha interrumpido y elCPMP ha solicitado información detallada delestudio antes mencionado y de otros que seencuentren actualmente en desarrolloAsimismo se ha solicitado al laboratorio titularde la autorización de comercialización que rea-lice una investigación sobre la naturaleza deestos resultados.

De acuerdo con las conclusiones del CPMP, laAgencia Española del Medicamento yProductos Sanitarios considera necesario reali-zar las siguientes recomendaciones:

* NO DEBE DE INICIARSE NINGUN TRA-TAMIENTO con la combinación de tenofovir+ didanosina + lamivudina ya sea en pacien-tes con o sin tratamiento previo.

* En los pacientes actualmente en tratamiento ycon un control adecuado bajo la triple terapiacon tenofovir + didanosina + lamivudina: lasituación clínica de los pacientes en estas con-diciones terapéuticas debe de ser revisadacon frecuencia con un test de carga viral sufi-cientemente sensible (límite de cuantifica-ción: <50 copias/ml) y valorar la necesidad demodificar el régimen terapéutico tras el pri-mer signo de incremento de la carga viral.

INFORMACIÓN PARA LOS PACIENTESLos pacientes actualmente en tratamiento con

tenofovir (Viread®), didanosina (Videx®) ylamivudina (Epivir®) deben de ponerse en con-tacto con su médico inmediatamente.

Estas recomendaciones coinciden con laspublicadas en la Nota Informativa de laAgencia Española del Medicamento de julio de2003 en relación con otra triple terapia diferen-te (tenofovir + lamivudina + abacavir) basadasen los resultados de otros dos ensayos clíni-cos2,3 (ver nota informativa 2003/09 de laAEM).

Para consultar más información de estasespecialidades: ficha técnica de Epivir®,Videx® y Viread® y prospecto de Epivir®,Videx® y Viread®. También en la página webde la EMEA http://www.emea.eu.intl/.

Finalmente, se recuerda a los profesionalessanitarios que deben notificar todas las sospe-chas de reacciones adversas a los CentrosAutonómicos de Farmacovigilancia, cuyodirectorio se puede consultar en http://www.msc.es/agemed/docs/dir_sefv_070403.pdf


I+D+i DE FÁRMACOS

INTRODUCCIÓNLa finalización de la secuenciación del geno-ma humano ha supuesto lo que muchos yahan llamado el inicio de la era post-genómica(1, 2). El objetivo último de este esfuerzo es laposibilidad de disponer de nuevas dianasterapéuticas que nos permitan erradicar lasenfermedades o al menos paliar sus efectos.Definimos como diana farmacológica a aque-lla molécula del organismo sobre la que actúaun determinado fármaco para ejercer sucorrespondiente acción farmacológica. Si eseefecto es terapéutico hablaremos de dianaterapéutica.Está claro que la información de la secuencia

de los genes por si sola no explica los comple-jos patrones de expresión génica en la patolo-gía de un organismo. Los diseños experimen-tales que tratan de analizar la función de ungen y las interacciones de sus productos aescala genómica son denominados estudiosde genómica funcional. Esta nueva perspecti-va de análisis a nivel del genoma traerá enor-mes avances en la comprensión de la funcióngénica y su relación causal con la enfermedad.

De este modo ya están siendo identificadosun gran número de genes involucrados endiversas patologías, demasiados para que seutilicen cada uno de sus productos comodiana en el costoso desarrollo de un fármaco.El auténtico "cuello de botella" en el procesode descubrimiento de un fármaco es el deseleccionar una diana terapéutica adecuadade entre la gran cantidad de genes asociados aenfermedades que están siendo identificados

(3). Para ello la diana necesita ser validada, esdecir demostrar que puede ser modulada porfármacos para producir un efecto positivo enel hombre que alivie una determinada patolo-gía.

Del gen a la diana terapéutica

Enrique Portillo-Salido,Sergio Ovalle, LuzRomero, Ricard Sánchez-Arroyos, José Miguel Velay Daniel ZamanilloDepartamento de Validaciónde Dianas Farmacológicas.Laboratorios Dr Esteve.Barcelona.

Correspondencia:Daniel ZamanilloDepartamento de Validaciónde Dianas Farmacológicas.Parc Científic de Barcelona.Josep Samitier, 1-5. 08028Barcelona. Tel 93 403 71 70. E-mail:[email protected]

Enrique Portillo-Salido, Sergio Ovalle, Luz Romero, RicardSánchez-Arroyos, José Miguel Vela y Daniel ZamanilloActualmente, todos los fármacos empleados para el tratamiento de las distintaspatologías humanas actúan sobre una o varias dianas de un conjunto de aproximada-mente 400. Sin embargo, un mayor conocimiento de los 35.000 genes que componenel genoma humano permitirá ampliar este número, posiblemente, hasta al menos5.000. El reto de las compañías farmacéuticas es el de descartar aquellas dianas paralas que no merece la pena realizar la inversión que supone el proceso de desarrollode un fármaco y focalizar los esfuerzos en las dianas bien validadas.

GENOMA

Identificación

Caracterización

Validación

DIANA TERAPÉUTICA

Figura 1 | Del genoma se identifican aquellosgenes que, de acuerdo a un diseñoexperimental, reflejan una determinadapatología. Los genes identificados secaracterizan para conocer sus funcio-nes, sus relaciones con otros genes ysus implicaciones en la patología. Losproductos génicos (proteínas) debenser susceptibles de ser modificados porfármacos y producir un efecto terapéuti-co (proceso conocido como validación).

IDENTIFICACIÓN DE GENES ASOCIADOS APATOLOGÍASExisten numerosas herramientas disponibles ygran cantidad de modelos patológicos paracorrelacionar una determinada enfermedadcon ciertos genes. Sin embargo una simple aso-ciación de la expresión de un gen con una pato-logía no valida ese producto génico (proteína)como diana terapéutica, es simplemente el pri-mer paso. Dependiendo del modelo utilizado yla eficacia y resolución de la herramienta apli-cada podremos confiar más o menos en la vali-dez de la proteína como diana terapéutica.

Selección del modelo patológicoLa identificación de genes asociados a unapatología exige la comparación de dos modelosexperimentales que reflejen los estados sano ypatológico. La mayor limitación de este enfo-que es la elección de modelos que reflejen lomás fielmente en la especie humana los dos sis-temas que se quieren estudiar. El caso idealpodría ser el acceso a tejidos humanos (biopsia,necropsia) de pacientes que padezcan o hayanpadecido una determinada patología, lo cualno siempre es fácil (3). Otra alternativa es el usode modelos animales que expresen espontáne-amente determinadas patologías, o bien se leshaya provocado el fenotipo patológico (porejemplo mediante inducción física, química omanipulación genética).

Tecnología para la identificaciónLas micromatrices (microarrays) de ADN nospermiten el análisis de la expresión génica aescala genómica y constituye hoy uno de lospilares en la identificación de genes involucra-dos en procesos patológicos (4). Actualmente seestán realizando importantes avances queincorporan nuevas tecnologías para analizardirectamente cambios en los niveles de proteí-nas que son, en último término, con quieninteraccionan los fármacos. De este modo sehan desarrollado enormemente las técnicas deelectroforesis bidimensional, y ya se estáhablando de los “chips” de proteínas o de los“arrays” de anticuerpos. Estas nuevas técnicaspermitirán, del mismo modo que en las técni-cas genómicas, el análisis simultáneo de grancantidad de proteínas (e incluso el proteomacompleto).

Las estrategias de mutagénesis químicaconstituyen otra aproximación para la identi-ficación de genes asociados a un determinadofenotipo. Se usan agentes químicos para pro-ducir un gran número de animales que llevanalguna mutación en el genoma. Aquellos"fenotipos" interesantes que reflejen el mode-lo patológico, son los que se analizan para

buscar la mutación que lo ha provocado.El uso de librerías de moléculas sintetizadas

aleatoriamente permite también la identifica-ción de productos génicos importantes para eldesarrollo de un fenotipo previamente defini-do como patológico. Aquella molécula que haprovocado el cambio celular, tisular o de com-portamiento que nos interese, es la que seanaliza para saber sobre que diana ha actua-do. Hoy en día se dispone de librerías de oli-gonucleótidos, de aptámeros o incluso deribozimas (5), herramientas también utiliza-das para validar dianas concretas como vere-mos más adelante.

Otras estrategias de identificación basadasen el conocimiento del genomaPor otro lado, un mayor conocimiento delgenoma humano pondrá de manifiesto lasbases genéticas de la variabilidad en la pobla-ción humana, lo que llevará a la identificaciónde gran número de posibles dianas terapéuti-cas. La mayoría de los cambios son debidos alos SNPs que corresponden a las siglas de lapalabra inglesa “single nucleotide polymor-phisms” que describe los polimorfismos en laspoblaciones debidas a un solo nucleótido. Eldesarrollo de técnicas que permiten diferenciarSNPs de una manera automatizada permitirála rápida comparación de la secuencia delgenoma entre dos individuos lo que llevará aasociar determinados polimorfismos con elmetabolismo de un fármaco, sus efectosadversos y su eficacia terapéutica.

Mediante clonaje posicional se puedenidentificar genes asociados con una determi-nada enfermedad o rasgo a partir de su posi-ción en el genoma con respecto a otros geneso marcadores genéticos. De este modo se hanasociado, por ejemplo, el gen CF con la fibro-sis quística (6) y el gen de la leptina con laobesidad (7).

CARACTERIZACIÓN DE GENES ASOCIADOS APATOLOGÍASUna vez identificado un gen de interés hay queestudiarlo para conocer su implicación real enla patología y su interacción con otros genes. Setrata de relacionar el gen o proteína con unadeterminada función dentro del entorno globalde la célula o el tejido.

Una primera aproximación podría ser el estu-dio de su perfil de expresión en diferentesorganismos, tejidos o células en condicionesnormales o patológicas. Aunque existe grannúmero de tecnologías diferentes para cuantifi-car la expresión génica, las más utilizadas sontres: northern blotting, la PCR cuantitativa atiempo real y los estudios simultáneos de gran


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cantidad de genes (arrays, microarrays y chips deADN), que pueden permitir asociar el gen deinterés a otros genes relacionados funcional-mente. El estudio de la distribución y abun-dancia de la proteína también nos dará infor-mación valiosa, dado que es sobre la proteínacon quien interacciona la mayoría de los fárma-cos. En este caso, la técnica de western blotting eslas más comúnmente utilizada.

Los estudios de interacción proteína-proteí-na, como la técnica de doble híbrido en levadu-ras (yeast two-hybrid system) permiten conocercon qué otras proteínas establece contacto ladiana que se esté estudiando y definirla dentrode un entorno celular. Asimismo, esto permiti-rá la identificación de nuevas proteínas quepodrían ser a su vez posibles dianas terapéuti-cas para el proceso patológico que estemosestudiando.

Las técnicas como la hibridación in situ,autorradiografía e inmunohistoquímica per-miten localizar la proteína o mARN del gen deinterés dentro del tejido completo ayudando aconocer su función. En los últimos años, losavances tecnológicos en microscopía acopladosa complejos programas informáticos han per-mitido un aumento en la fidelidad y facilidadde cuantificación de estas técnicas.

Para estudiar las rutas bioquímicas o de seña-lización celular en la que interviene la proteínaidentificada y la importancia de dichas rutas enla patología, se puede recurrir a técnicas queimplican la transfección de genes reporterosen líneas celulares que detectan cuando se acti-va una determinada cascada intracelular. Unejemplo de estas herramientas es la proteínafluorescente GFP (green fluorescent protein) y suaplicación para detectar activación de recepto-res acoplados a proteínas G (8).

Los estudios en cultivos primarios permiten

abordar la función de ese gen o proteína de unmanera mucho más sencilla que utilizando teji-dos. La aplicación de una gran cantidad de téc-nicas de genómica funcional (muchas ya descri-tas brevemente en este artículo) pueden ser uti-lizadas para implicar al gen de interés en unadeterminada función o patología utilizandocultivos primarios. VALIDACIÓN DE MOLÉCULAS ASOCIADAS APATOLOGÍAS COMO DIANAS DE FÁRMACOSUna vez que se ha asociado un determinadogen y/o proteína con un proceso fisiológico,hay que proporcionar el mayor número de evi-dencias posibles de que ese gen y/o proteínajuega un papel importante en la patología a tra-tar y de que su modulación por fármacos pro-ducirá un efecto positivo en el hombre.

Según J. Drews (1), en el contexto de la inves-tigación de fármacos, una diana debería satisfa-cer todos, o al menos unos cuantos, de lossiguientes criterios para ser considerada como"validada":o Su modulación por aproximaciones genéticas

o farmacológicas debería acarrear cambiosfenotípicos consistentes que estén en concor-dancia con los efectos terapéuticos deseados.

o Cualquier efecto debería ser dosis dependien-te.

o El cambio fenotípico deseado debe ser indu-cible en al menos un modelo animal relevan-te. Si es posible, deberían usarse varios mode-los animales y cada uno de ellos tendría quereflejar al menos algún aspecto importante dela patología humana correspondiente.

o La modulación de la diana no debería acarre-ar efectos tóxicos. Esta lista, aunque probablemente no está

completa, demuestra la complejidad del proce-so de la validación de la diana si lo que se quie-re es ir más allá de la mera especulación.

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Figura 2 | Flujo de trabajo para seleccionar del genoma de un organismo posibles dianas con aplicaciónterapéutica. Aunque se han agrupado las diferentes tecnologías en identificación, caracterizacióny validación, el proceso es continuo y el límite entre ellas no está bien definido.

IDENTIFICACIÓN

CARACTERIZACIÓN

VALIDACIÓN

- Genómica (sano vs patológico)- Proteómica (sano vs patológico)- Mutagénesis aleatoria- Librerías de compuestos- SNPs y mapeo genético- Bioinformática- Bibliografía

- Perfiles de expresión- Interacción proteína-proteína- Histología- Cultivos primarios- Ensayos celulares

- Herramientas farmacológicas- Ratones transgénicos- RNAi- aODN, PNAs, Ribozimas- Anticuerpos, aptámeros

Herramientas para la validación de la dianaterapéuticaAunque la definición del término "diana vali-dada" parece más o menos clara, no lo está quétécnicas son las adecuadas para "legitimar" ladiana. Existen multitud de aproximacionestanto in vitro (cultivo celular) como in vivo(modelos animales), las cuales se basan princi-palmente en la estrategia de alterar los nivelesde expresión o la funcionalidad de una deter-minada proteína con el objeto de conocer supapel en un determinado proceso fisiológicoy/o patológico. Básicamente, existen dos mane-ras de llevar a cabo esta modulación: actuandosobre el ARN mensajero (tanto a nivel de latranscripción como a nivel de la traducción) odirectamente sobre la proteína. Para llevar acabo esta modulación se han desarrollado unaserie de técnicas que se citan en la figura 3 y quese describen brevemente a continuación.

Las clásicas herramientas de validación sonlas farmacológicas: las moléculas bioactivas debajo peso molecular que directa o indirecta-mente modulan la diana. Esta herramienta devalidación es la más ampliamente extendida.En los últimos años, la aplicación sistemática deesta herramienta, se ha denominado genómicaquímica, cuyo fin último es proporcionar uncompuesto químico de bajo peso molecular porcada proteína codificada por el genoma parausar como sondas de la función celular y comoposible cabeza de serie de un fármaco ("lead")(2).

Anticuerpos monoclonales. Tienen la venta-ja de reconocer específicamente una sola dianaproteíca. Sin embargo muy pocos anticuerposmonoclonales son efectivos inactivando funcio-nalmente la proteína a la cual se une.

Del mismo modo que las moléculas bioacti-vas de bajo peso molecular y los anticuerpos,los aptámeros son otras herramientas que unenproteínas. Se trata de ácidos nucleicos que unenproteínas concretas o dominios de proteínas(9), pueden ser generados contra una ampliavariedad de clases funcionales de dianas y seunen preferentemente a los lugares de activi-dad biológica de la proteína diana.

Oligonucleótidos antisentido (aODN). Sonoligodesoxinucleótidos químicamente modifi-cados para aumentar su estabilidad y diseña-dos para ser complementarios al mARN de lamolécula diana. La unión del aODN al mARNevita que sea leído por la maquinaria de tra-ducción de la célula, bloqueando la síntesis dela proteína. Esta tecnología fue por primera vezaplicada en cultivos celulares hace ya más de 25años (10). Esta herramienta puede administrar-se por via intracerebroventricular, intratecal ointratumoral a un animal permitiendo la inhi-

bición de la proteína/diana y posibilitando elestudio de su función en el animal entero. Sinembargo, su uso in vivo puede ser problemáti-co: la absorción y distribución de aODNs a lostejidos diana puede ser difícil, algunas modifi-caciones químicas que aumentan la estabilidadpueden ser tóxicas y en ocasiones resulta labo-riosa la optimización de la secuencia para quesean efectivos.

Ribozimas. Son moléculas de ARN que pue-den actuar como enzimas. Son diseñados parareconocer, unir y cortar un específico ARNmensajero a través de una hibridación específi-ca de pares de bases, impidiendo la traduccióndel mARN. En este caso el factor limitante de latécnica es la administración y la especificidadde la sonda.

PNAs. Constituye otra alternativa a la tecno-logía "antisentido" (11). Se trata de análogosartificiales oligonucleótidos que contienen unesqueleto de poliaminas a los cuales se unen lasbases y pueden bloquear la síntesis de proteí-nas tanto a nivel de transcripción como de tra-ducción. Tiene la ventaja de ser menos tóxico yresistentes a la degradación enzimática.

Los factores de transcripción modificados,como las proteínas de "dedos" de Zn, constitu-yen también herramientas que actúan sobre losácidos nucleicos impidiendo su expresión.Tienen la ventaja de ser los compuestos intrín-secamente más estables pero la desventaja deque el sitio de reconocimiento génico tiene queestar accesible, por lo que es necesario tratarcon la enzima ADNasaI. Del mismo modo queen las herramientas anteriores la administra-ción de los factores de transcripción modifica-dos dentro de la célula puede ser problemática,a no ser que ocurra a través de un vector recom-binante.

Otra de las tecnologías que más se ha des-arrollado recientemente es la basada en lamanipulación genética de ratones, que permi-ten eliminar (knock-out), sustituir (knock-in) ointroducir un gen nuevo en el genoma de ratónpara poder estudiar su función. Estos ratonesson herramientas de un valor inestimable en ladisección funcional de procesos biológicos rele-vantes en un gran número de enfermedadeshumanas incluyendo alteraciones inmunológi-cas, cáncer, trastornos neurológicos y cardio-vasculares, obesidad y muchas otras (12). Enlos últimos tiempos se están obteniendo resul-tados espectaculares en los que un determina-do gen se puede eliminar o sobreexpresar en unmomento dado del organismo adulto, así comohacerlo solo en determinados tejidos (animalestransgénicos condicionales). Hasta hace poco laobtención de este tipo de ratones transgénicosha sido muy laboriosa y de hecho el proceso


I+D+i DE FÁRMACOS


1. Jürgen Drews (2003). Strategic trends in the drug industry. DrugDiscovery Today. 8 (9): 411-420.

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3. Coleman, R.A. & Clark K.L. (2003). Target validation using humantissue: from gene expression to function. Targets, 2: 58-64.

4. Howbrook, D.N., van der Valk A.M., O'Shaughnessy M.C., SarkerD.K., Baker S.C., Lloyd A.W.. (2003). Developments in microarraytechnologies. Drug Discovery Today. 8 (14): 642-651.

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6. Riordan, J.R., Rommens, J.M., Kerem, B., Alon, N., Rozmahel, R.,Grzelczak, Z., Zielenski, J., Lok, S., Plavsic, N., Chou, J.L.. (1989).Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characteriza-tion of complementary DNA. Science, 245: 1066-1073.

7. Friedman, J.M. & Halaas, J.L. (1998) Leptin and the regulation ofbody weight in mammals. Nature, 395 (6704): 763-770.

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13. Fire, A. et al., (1998). Potent and specific genetic interference bydouble-stranded RNA in C. elegans. Nature 391, 806-811.

14. Sharp, P.A. (2001) RNA interference. Genes Dev. 15, 485-490.

BIBLIOGRAFÍA

duraba más de dos años. Hoy en día se puedenllegar a obtener en tan solo seis meses.

Por último, una de las técnicas más recien-temente desarrolladas para la validación dedianas ha sido la de ARN interferencia(ARNi). Se trata de un mecanismo de silen-ciamiento génico descubierto originalmenteen organismos inferiores como nemátodos yDrosophila (13,14). Este mecanismo es activa-do por RNA de doble cadena (dsARN). Unavez en la célula, el dsARN se procesa en frag-mentos de 21-22 nucleótidos de dsARN,denominados ARN de interferencia depequeño tamaño (small interfering ARN,siARN), que son usados por la célula de unamanera específica a la secuencia que portanpara reconocer y eliminar el ARN comple-mentario. Muchos investigadores piensanque los agentes ARNi pueden proporcionareficacia terapéutica, sin embargo la terapia

ARNi tiene el problema común de todos losagentes basados en la estructura de ácidosnucleicos: la absorción y distribución efectivaal tejido diana. A pesar de ello, algunos gru-pos de investigación trabajando en cáncer yalo utilizan de una manera rutinaria in vivopara validar proteínas con utilidad terapéuti-ca.

CONCLUSIÓNEl proceso que lleva a considerar un productogénico como diana terapéutica es largo ylaborioso. El reto para las compañías farma-céuticas es evaluar y seleccionar las mejoresdianas de la manera más eficiente en cadacaso. Para ello se debe intentar aplicar en cadamomento el conjunto de tecnologías másapropiadas dependiendo del gen que se estéestudiando y de la patología que se quieratratar.

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Figura 3 | Tecnologías que pueden aplicarse en la validación de una diana agrupadas según el su mecanismo de actuación.

HERRAMIENTHERRAMIENTAS PAS PARAARA LALA VVALIDACIÓN DE LAALIDACIÓN DE LA DIANADIANA TERAPÉUTICATERAPÉUTICA

Modulacióndel ARNmensajero

A nivel de transcripción

A nivel de traducción

Proteínas de “dedos” de ZnPNA (oligonucleótidos formadores de triple hélice)

RibozimasaODN (oligonucleótidos antisentido)iARN (ARN interferencia)

Modulaciónde la proteína

AptámerosAnticuerposHerramienta farmacológica

Modulacióngenética

Sobreexpresión génicaRatones Knock-outRatones Knock-in


LA LEYENDASobre quienes fueron los primeros enfermos querecibieron el tratamiento con la corteza de laQuina se ha escrito mucho y con poco rigor his-tórico. Lo bello de algunas leyendas ha contribui-do a que en el inicio del siglo XXI, incluso en laliteratura científica, la historia de la Quina tengamás de imaginación que de historia verdadera.

Se ha considerado como primera referenciacon pretensión de dato histórico, la carta de uncomerciante genovés llamado Bollo, menciona-do por Sebastián Bado en su segundo libro sobrela Quina (1663). En esta carta, sin fijar la fecha, sedice que estando enferma de tercianas la conde-sa de Chinchón, un español se dirigió al Virreydiciendo que era conocedor de un remedio conel que su esposa seguramente sanaría. Se recu-rrió a éste, consiguiendo una rápida curacióncon sorpresa y gran contento de todos.

Otra leyenda, relata que estando en 1639 DonJuan López de Cañizares, Corregidor de Loza,enfermo de fiebres intermitentes, un Jesuitamisionero le sugirió tomar un remedio usadopor él para una fiebre semejante por consejo deun cacique indio del pueblo de Malacatos quehabía abrazado la fé católica con el nombre dePedro Leiva, alrededor de 1600. Curado elCorregidor con la infusión de la corteza delárbol llamado de Calenturas, sería él quién se larecomendara años después a la segunda esposa

del Virrey de Perú Doña Francisca Henríquez deRivera, enferma de las mismas fiebres, ambasleyendas coinciden en el gran entusiasmo queprodujo la curación de la condesa quien prontoreveló cual era el remedio y distribuyó grandescantidades de corteza de Quina para facilitárse-la a muchos enfermos.

Estas leyendas han sido noveladas, en Franciapor la Condesa de Genlis, y en España han dadolugar a un poema dramático por José MaríaPemán en 1939: "La Santa Virreina" que fuerepresentado con éxito por María Guerrero enMadrid. Todo lo anteriormente dicho carece devalor histórico pero sirve para confirmar que elPaludismo existía en América antes de la llega-da de los españoles, el conocimiento de la Quinacomo remedio por parte de los indígenas y quefue un español, con toda probabilidad un jesui-ta, quien consiguió por primera vez la revela-ción del secreto que estos guardaban celosa-mente.

LA REALIDAD HISTÓRICALos estudios sobre el tema, realizado por variosautores (Rompel, Paz Soldán, Haggis, Hernandoy Jaramillo Arango) consideran que todo lo refe-rido a la condesa y su curación con los polvos dela corteza del Árbol del Cuarango es, en palabrasdel último citado, "una ficción" por no contar condatos históricos seguros en su apoyo y disponer

Historia de la Quina

CULTURA Y FÁRMACOS

Dedicatoria: In Memóriam de DonTeófilo Hernando Ortega,uno de los mejores conocedores de la Historia de la Quina, su biznieta, su nieta y su hijo escribeneste artículo.

Correspondencia:Luis Hernando AvendañoPortillo del Pardo 3428023 - MadridC.e.:[email protected]

Belén Matía Hernando, Paloma Hernando Helguero y Luis Hernando AvendañoEl descubrimiento de la Quina, fue importante, por ser el primer medicamento espe-cífico capaz de actuar sobre la causa de una enfermedad suprimiéndola. Esta enfer-medad, la Malaria o Paludismo, es una patología infecciosa transmitida por la pica-dura del mosquito del género “Anopheles” que sigue siendo en la actualidad, en lospaíses menos desarrollados, causa de muerte de mas de tres millones de personas alaño.Los primeros en utilizar la Quina como remedio para el paludismo fueron losIndígenas precolombinos de ciertas zonas de Perú, que mantenían el remedio ensecreto.Los Jesuitas fueron los primeros en conseguir la revelación del secreto y gra-cias a ellos fueron tratados los primeros pacientes de origen europeo primero enPerú y luego en Europa.


de otros que lo desmienten.Entre estos últimos merece especial mención el Diario

Oficial del Conde de Chinchón, redactado por suSecretario Don Juan Antonio Suardo y conservado en elArchivo Real de Indias, en el que se registra todo lo ocu-rrido durante la estancia de diez años de los Virreyes enPerú y donde no se mencionan las terciarias de laCondesa. No es menos importante que el Padre Calancha,cuando dedica a la Quina grandes elogios en su escrito en1633, no mencione como relevante el caso de la Virreina.

INTRODUCCIÓN DE LA QUINA EN EUROPAMuchos han sido considerados como introductores de laQuina en este continente.

Pero se puede afirmar que la Quina fue traída por pri-mera vez a Europa por el Padre Alfonso Messías Venegas,y llegó a Roma en 1632 después de un viaje de dos años yfue poco después llevada a España, probablemente por elmismo Padre que era de Jaén, se creé que él u otro miem-bro de la Orden la trasladó también a Bélgica.

PRIMEROS ESCRITOS ACERCA DE LA QUINAUna carta del Padre General de la Compañía, MuzioVitelleschi, al Provincial de Perú Nicolás DuránMastrelli se considera el primer documento escritosobre la Quina. Esta carta se conoce solo por referencias(Torres Saldamando 1882) pero no ha podido ser encon-trada por los estudiosos, ni en el Archivo Nacional deLima ni en la Biblioteca Nacional de Perú donde se dicefue luego trasladada.

El segundo documento es la mención por el Padre

Calancha en su libro "Crónica moralizada", Barcelona1638, donde se dice: "Dase un árbol que llaman de calen-turas en tierras de Loja, con cuyas cortezas de color cane-la, hechas polvo y dados en bebida al peso de dos reales,quitan las calenturas y tercianas... han hecho en Limaefectos milagrosos".

Es también importante la carta escrita por Villarrobelen 1639 y publicada por Bado en 1663: "el primer expe-rimento hecho en España se realizó en Alcalá en DonMiguel de Barreda". (Figura 1).

A esta carta sigue la hoja: "Schedula Romana" atribui-da a Pietro Paolo Puccerini, boticario del ColegioRomano, que contiene instrucciones detalladas de lamanera de usar la Quina, y de la que se conocen dostiradas 1649 y 1651.

LA QUINA EN ESPAÑAVerosímilmente la Quina llegó a España en 1632 traídapor el mismo Jesuita que la llevó a Roma, o por otromiembro de la Compañía.

Juan de Vega que había sido médico de los Virreyes dePerú, tuvo un papel importante en la divulgación del tra-tamiento del paludismo con Quina en Sevilla.

Gaspar Bravo de Sobremonte fue otro de los defensoresde la Quina en España, y también Pedro Miguel deHeredia, uno de los médicos de máxima significación delsiglo XVII en nuestro país. Gaspar Caldera de Herediaconsagra a la Quina un largo capítulo en su libro publica-

CULTURA Y FÁRMACOS

Figura 1 | Reproducción de la Portada del librode Sebastián Bado : "AnastasisCorticis peruviae sev chinae chinaedefensio". Génova 1663.

Figura 2 | Reproducción de la Portada del librode Diego Salado Garcés: "Apologéticodiscurso con que se prueba que lospolvos de quarango se deben usarpor febri-fugio de tercianas nothas, yde quartanas". Sevilla 1678.


do en 1663, en él Caldera se pone de parte de los innova-dores y escribe las siguientes palabras: "La medicina tienenuevos lustres no por otra razón sino por lo que los hom-bres la han acrecentado de nuevos remedios hallados porla observación y la experiencia. Se debe siempre mirar nosolo lo que se cita como nuevo, sino en la razón con que sedice, por que no todo lo alcanzó aquella antigüedad".

Es de resaltar que Diego Velázquez de Silva en 1660enfermó y murió de paludismo, sin que pensaran en utili-zar la Quina ninguno de los prestigiosos médicos que loatendieron, ello parece hablarnos de lo poco extendido desu uso en aquella época y del miedo a emplear el remedioen personas principales.

Diego Salado Garcés publicó en 1678 un libro:"Apologético Discurso con que se prueba que los polvos dequarango se deben usar por febrifugios de tercianas nothasy de quartanas" (Figura 2), y otro en 1679 "Las Estaciones".Hernando fue el primero en llamar la atención sobre estostextos pocos conocidos y que aportan datos valiosos sobrela historia de la Quina. En el primero de los libros mencio-nados hace un elogio breve y acertado de la Quina, señalavarios de los nombres por los que es conocida y cita a losespañoles que han escrito sobre el tema anteriormente,también contesta a las objeciones más frecuentes que sehabían hecho sobre su uso, señala sus dosis y la manera deadministrarla y declara "... se debían admitir el uso de lospolvos de quarango, decimos mas, que no solo faltando,pero aún estando en contra de la razón (galénica), se deben

usar por la experiencia, por que ésta se le aventaja". No faltaron por otra parte detractores de la Quina y entre

ellos destacó José Colmenero que publicó un libro en 1697en contra de su uso (Figura 3); en los años posterioresmuchos autores se alzaron en contra de la actitud derrotis-ta de Colmenero entre los que destacaremos a Juan MuñozPeralta, Primer Presidente de la Primera Real Academia deMedicina que hubo en España, la de Sevilla. (Figura 4).

LA QUINA EN OTROS PAÍSES EUROPEOSITALIA.- En Italia, puerta de entrada de la Quina en Europase empezó a usar con poca suerte, en sentir de Canezza debi-do a los pocos conocimientos botánicos de quienes la envia-ban que posiblemente confundían los árboles.

Trece años después, nuevas remesas de cortezas, envia-das por el Jesuita Tafur, (1645) se emplearon con máséxito. Tafur era discípulo del Cardenal Juan de Lugo, altocargo de la Compañía, este enfermó de malaria, se tratócon los polvos de la corteza y contribuyó luego a enseñarsu manejo y a difundirla por lo que en algunos textos sele da su nombre: "Polvos del Cardenal" (Figura 5).

BÉLGICA.- Bélgica ha disputado la primacía del empleo dela Quina en Europa a Italia y España. Se ha defendido que fueen Bélgica donde primero llegó la Quina traída por MiguelBelga, acompañante del Virrey de Perú que sucedió al conde deChinchón, pero es seguro que la Quina llegó antes a este país, asílo dice Sturmio, holandés residente en Lovaina: "en Bruselas yen Amberes se les llama polvos de los Jesuitas, por haber sido losPadres de la Compañía de Jesús los primeros en traerlos".

CULTURA Y FÁRMACOS

Figura 3 | Reproducción de la Portada del libro de JoséColmenero: "Reprobación del perniciosoabuso de los polvos de la corteza de el qua-rango o china china". Salamanca 1697.

Figura 4 | Reproducción de la Portada del libro deJuan Muñoz Peralta: "Escrutinio phisi-co médico de un peregrino específicode las calenturas intermitentes y otrosachaques motivado de un libro queescribía el Dr. D. Joseph Colmenero".Sevilla 1699.


FRANCIA.- Se ha dicho que fue el Cardenal de Lugoel primero en llevar la Quina a Francia pero parece másprobable que llegara de Bélgica, inicialmente fue malrecibida pero a partir de 1677 se aceptó plenamentecuando el inglés Talbor (Talbot) logró curaciones tansignificadas como la del Delfín de Francia, luego LuisXIV y la del Cardenal de Richelieu. El éxito conseguidoen Luis XIV fue tan grande que ordenó la publicacióndel secreto a Nicolás de Blegny: "Le Remède angloispour la guerison des fièvres" (París 1677) (Figura 6).

GRAN BRETAÑA.- la Quina llega a Inglaterra en1655 con el nombre de "Polvo de los Jesuitas" y tuvo ini-cialmente detractores y defensores, entre los primerosjugó un papel importante el haber sido traída por cató-licos a un país de predominio protestante, lo que llevó adenominarla: "Los Polvos del Anticristo". La defendierongrandes médicos como Willis y Sydenham entusiasta dela planta hasta el punto de denominarla "Árbol Vitae".

Pero el que más contribuyó a la difusión de la Quinaen Gran Bretaña fue Roberto Talbor (Talbot), mancebo deuna botica de Cambridge, que usó en el tratamiento de laMalaria un remedio secreto a quién en 1672 dedicó unlibro: "A rational account of the Causse & Cure of Agues",Londres 1672. En Inglaterra curó a Carlos II y ya se hancomentado los grandes éxitos que tuvo en Francia.

ALEMANIA.- Una tesis de Rothman (1633) es el pri-mer texto que menciona la Quina en la medicinaAlemana.

HOLANDA.- En 1684 Jones escribe "Arcanum tambo-rianum" donde aconseja la corteza peruviana como pre-ventivo de las fiebres palúdicas.

LA QUINA DESDE EL SIGLO XVIII A LA ACTUALIDADEn el siglo XVIII la Quina fue utilizada en todos los paí-ses por muy pocos médicos, debido a las acusacionesinjustas de sus detractores en el siglo anterior, la falta de

habilidad en su empleo y por que no siempre las reme-sas enviadas de Perú correspondían a la corteza delárbol adecuado, o no eran de buena calidad.

En los siglos XIX y XX se realizaron investigacionessobre la Quina, se descubrió su alcaloide y se obtuvie-ron una serie de medicamentos para tratar elPaludismo, algunos no provenientes de la Quina.

Los alcaloides de la Quina, que tienen utilidad tera-péutica son la Quinina y la Quinidina (isómero ópticode la Quinina). En su estructura destaca el anillo de qui-nolina origen de nuevos fármacos de síntesis químicasampliamente utilizados actualmente: cloroquina,mefloquina, primaquina y piremetamina.

Hoy en día se sabe que para tratar la malaria hay queactuar en las distintas etapas por las que transcurre elciclo vital del Plasmodium:a) Cura clínica: evitamos los síntomas al eliminar las

formas asexuadas del parásito, cuando están dentrode los eritrocitos.

b) Cura radical: se suprimen tanto las formas asexuadassanguíneas como las tisulares.

c) Profilaxis clínica: cuando se administran los fármacosantes, durante y después de un posible contacto.

d) Profilaxis casual: actúa directamente sobre el hígado,evitando la invasión de los glóbulos rojos y la trans-misión posterior a los mosquitos.

e) Gametocitocidas: se destruyen las formas sexuadaseritrocíticas.

La quinina actúa como cura clínica, y como gametoci-tocida (casos a y e).

La quinina sigue teniendo sus indicaciones en el casode cepas resistentes.

CULTURA Y FÁRMACOS

Figura 5 | Retrato del Cardenal Juan de Lugo.Superior de los Jesuitas en Italia en elsiglo XVII. (Anónimo).

Figura 6 | Reproducción de la Portada dellibro de Nicolás de Blegny: "LeRemede anglois pour la guerisondes fievres" París 1682.


STOP A LA PROGRESIÓN DE LA HIPERPLASIABENIGNA DE PRÓSTATAPróximamente se comercializará en Europa yen los EEUU, el dutasteride®(GlaxoSmithKline), un inhibidor dual de la 5-alfa reductasa que previene la progresión de lahiperplasia benigna de próstata (HBP), ademásde producir una mejora sintomática de largaduración.

Los resultados procedentes del análisis detres ensayos clínicos en fase III de dos años deduración y que implican un total de 4325pacientes indican que el dutasteride® reduce elvolumen prostático desde el primer mes, y alos 24 meses el volumen disminuye un 28,4%respecto al 1,8 % del placebo. Además, reduceel riesgo de retención aguda urinaria y la ciru-gía relacionada con la HBP un 57% y un 48%,respectivamente, respecto al placebo.

Este producto competirá en el mercado conel finasteride® (Merck & Co´s Proscar), el hastaahora único inhibidor de la 5-alfa reductasaaprobado. En términos de eficacia y seguridadlos dos fármacos parecen similares, causandoalgunos efectos secundarios sexuales. Sinembargo, la ventaja del nuevo producto es quetiene un rápido inicio de acción, mejorandoalgunos síntomas en apenas un mes de trata-miento. Con el finasteride® se requieren seismeses. Una posible explicación a esta aparentediferencia, dicen los expertos, es el doble modode acción del dutasteride®, que bloquea lasdos isoenzimas 1 y 2 de la 5-alfa reductasa,enzimas responsables de convertir la testoste-rona en dihidrotestosterona (DHT), principalandrógeno implicado en el desarrollo de laHBP. El dutasteride® se tolera bien y, además,podría ser comercializado también para tratarla calvicie masculina.

Eva AlésITH, UAM

RADIOCIRUGÍA PARA LA EPILEPSIALa Facultad de Medicina de la Universidadde Indiana (IUSM), con el doctor DesRosiers alfrente del proyecto, es una de las seis institu-ciones de los EE.UU. que están participando enel ensayo clínico de un nuevo proceso quirúr-gico no invasivo, para eliminar los ataques epi-lépticos de la epilepsia resistente al tratamien-to farmacológico.

Hasta ahora, el único abordaje posible para

estos casos era la cirugía invasiva. El estudioplanteado consiste en un nuevo protocoloradioquirúrgico que utiliza radiación gammalocalizada en el área cerebral afectada.

Del total de pacientes que padecen estaenfermedad, aproximadamente el 20% puedensometerse a cirugía convencional, pero más del90% de éstos últimos mantiene secuelas queafectan negativa y significativamente su cali-dad de vida. La radiocirugía elimina muchosde los riesgos que supone la cirugía tradicio-nal, ya que no es un método invasivo. Además,el tiempo de intervención y recuperación sereduce drásticamente, implicando, por lo gene-ral, una sóla noche de ingreso en el hospital.

Los recientes avances en neurorradiologíahan hecho posible un conocimiento más preci-so de la función de las diferentes regiones delcerebro, permitiendo tratamientos más avan-zados y menos invasivos, para ciertos tipos depacientes con epilepsia, como el que expongoaquí.

Esperanza AriasITH, UAM

LA HERCEPTINA PROVOCA FALLO CARDÍACOInvestigadores del Instituto Salk (La Jolla,

CA, USA) y de la Universidad de California enSan Diego (UCSD; CA, USA) han encontradola posible explicación al fallo cardíaco derivadodel uso de la herceptina en el tratamiento delcáncer de mama.

Este fármaco, actúa a nivel de un receptorepidérmico de la tirosina kinasa humana, laproteína Her2, que se expresa en grandes can-tidades en células cancerosas de mama.Estudios realizados en ratones, han demostra-do que la proteína murina ErbB2, con granhomología con la Her2, es necesaria para elcorrecto funcionamiento cardíaco.

Estas conclusiones derivan de la producciónde ratones transgénicos a los que se les hadeleccionado el gen erbB2 a nivel ventricular,(ya que la delección completa del gen impedíala supervivencia de los ratones); el examencardíaco de estos ratones transgénicosdurante los seis meses siguientes a su naci-miento, reveló la presencia de cardiopatíassimilares a las desarrolladas por los pacien-tes humanos tratados con herceptina, (agran-damiento del corazón, y disfunción contrác-til).

FRONTERAS EN TERAPÉUTICACoordinado por Mercedes Villarroya

Instituto Teófilo Hernando (ITH), Universidad Autónoma de Madrid (UAM)

Correspondencia:Mercedes VillarroyaInstituto Teófilo HernandoDepartamento deFarmacología y Terapéutica.Facultad de Medicina,Universidad Autónoma deMadrid.Avda. Arzobispo Morcillo, 4.28029 Madrid.

Este hallazgo, ya ha supuesto el atribuir unpapel cardio-protector a la neurorregulina, laproteína que estimula al receptor Her2, yademás ayudará a encontrar el modo de pro-teger a los pacientes frente a la cardiopatíaprovocada por la herceptina.

Jonathan RojoITH, UAM

CÁNCER Y ANGIOGÉNESISEl uso de moléculas inhibidoras de la angio-génesis se basa en tratar de impedir el sumi-nistro de sangre al tumor con el fin de frenaro impedir su crecimiento. En esta dirección seestán desarrollando fármacos como elSU5416, que inhibe la formación de nuevosvasos sanguíneos mediante el bloqueo de laacción del VEGF-R; el interferón α2b, efectivocontra el raro y destructivo tumor pediátricoangioblastoma; o la Avastina, efectiva en elcarcinoma metastático de célula renal.

Sin embargo algunas terapias antiangiogé-nicas no responden en la fase clínica a lasexpectativas generadas. Según Joanne Yu delSunnybrook and Women's College HealthSciences Centre de Toronto, una posible expli-cación parcial puede ser que los tumores conp53 inactivo, los cuales suponen el 50% de loscánceres humanos, son relativamente resisten-tes a la hipoxia generada con estos fármacos.

La clave podría estar en administrar, juntocon otras terapias, distintas moléculas antian-giogénicas ya que, como afirma William Figgdel National Cancer Institute: "la angiogéne-sis es un proceso complejo y no está goberna-do por un solo factor de crecimiento. Si sólose apunta a una de esas proteínas, el tumorencontrará otra vía para continuar crecien-do". A este respecto los clínicos están incor-porando cada vez más el uso de antiangiogé-nicos al tratamiento clásico con radioterapiay quimioterapia.

Silvia Lorrio GonzálezITH, UAM

NUEVAS ALTERNATIVAS PARA EL CONTROL DELA INFLAMACION

Tradicionalmente, el control de la inflama-ción y el dolor se ha acompañado del riesgo deocasionar úlceras y sangrado gastrointestinaldebido al uso de los antiinflamatorios no este-roideos (AINEs), que inhiben indiscriminada-mente las ciclo-oxigenasas (COX) 1 y 2.

La COX-1 se relaciona con un efecto protectorgastrointestinal, por lo que su inhibición causalos problemas ya mencionados, en tanto laCOX-2 constituye el verdadero objetivo en elcontrol de la inflamación, ya que se presentasolo en los tejidos afectados mediando dichos

procesos. La identificación de la COX-2 permitió pro-

ducir un analgésico seguro, es decir, un fárma-co capaz de inhibirla selectivamente. Así se halogrado desarrollar medicamentos como elrofecoxib y el celecoxib, que reducen el riesgode sufrir trastornos gastrointestinales, aunquesu uso no elimina totalmente la posibilidad desufrir problemas gástricos. Por otro lado, estu-dios recientes han relacionado estos fármacoscon un aumento en la incidencia de los eventostrombóticos. Dicho efecto puede ser debido a ladisminución en la producción de la prostaglan-dina I2 la cual actúa fisiológicamente como unasustancia vasodilatadora, lo que finalmentedetermina un efecto pro-trombótico.

Por lo anterior, se deben tener en cuenta lavariedad de efectos favorables o desfavorablesproducidos por los AINEs (inhibidores selecti-vos de las COX o no), lo que hace necesario laselección por parte del clínico del tratamientomas apropiado para su paciente, sopesando larelación riesgo/beneficio, en el momento deimplantar un tratamiento. Esto mismo generala necesidad de estudios que aclaren la relaciónde los eventos adversos cardiovasculares yestos fármacos además de conocer el efecto quepueda tener la inhibición de dicha enzima alargo plazo.

Camilo OrozcoITH, UAM

NIVELES ELEVADOS DE HOMOCISTEÍNA ASO-CIADOS A LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMERRecientes estudios epidemiológicos y clínicosdemuestran que la presencia de niveles séricoselevados de homocisteína (hiperhomocisteine-mia) incrementan el riesgo de demencia, inclu-ída la asociada a la enfermedad de Alzheimer.

La hiperhomocisteinemia es una consecuen-cia de la deficiencia en ácido fólico que contri-buye a la patogénesis de la enfermedad cardio-vascular, el ictus y el Alzheimer. Sin embargo,se desconoce el mecanismo por el que el ácidofólico, nutriente encontrado en verduras dehoja verde, hígado, riñón, granos enteros ynueces, podría prevenir la enfermedad, retar-darla o disminuirla.

Un estudio realizado por Kruman y colabora-dores demuestra que la deficiencia en ácidofólico y los niveles elevados de homocisteínaincrementan la vulnerabilidad de las neuronasde hipocampo en cultivo a la muerte neuronalinducida por β-amiloide y promueve la dege-neración neuronal en ratones transgénicos quesobre-expresan la proteína precursora de β-amiloide. Así, la muerte neuronal se dispararíacuando la extensión del daño en el ADN alcan-zara un umbral crítico. En este contexto, el


FRONTERAS EN TERAPÉUTICA

ácido fólico es esencial para el crecimiento y lareproducción celular de manera que la dismi-nución de ácido fólico y el incremento dehomocisteína dificulta la reparación del ADN,reduce el umbral de daño requerido para dis-parar la muerte neuronal y acelera la acumu-lación del ADN dañado por el estrés oxidati-vo inducido por el envejecimiento y la acu-mulación del β-amiloide.

Los resultados de Kruman, así como losdatos epidemiológicos y clínicos menciona-dos al inicio, tienen una gran relevancia en eltratamiento de esta patología, ya que cabríaesperar que un suplemento en la dieta de ácidofólico redujera el riesgo de enfermedad deAlzheimer, independientemente de que existanotros factores de riesgo como las variantesgenéticas asociadas a esta enfermedad.

Mónica SobradoITH, UAM

CURACIÓN DE LESIONES MEDULARES, DE LAFICCIÓN A LA REALIDADEncontrar un remedio para curar las lesionesdel sistema nervioso, es uno de los retos neu-rocientíficos más anhelados pero más difíci-les de lograr. Esto se debe fundamentalmentea la limitada capacidad de regeneración delsistema nervioso de los mamíferos adultos.

Con el fin de paliar las devastadoras conse-cuencias de las lesiones nerviosas, se han uti-lizado diferentes estrategias experimentales,pero la única que ha resultado efectiva hasido el empleo de transplantes de glía envol-vente olfatoria, en lesiones de médula espi-nal. Este tipo de células se encarga fisiológi-camente de aislar a los axones olfatorios delentorno inhibidor del SNC, permitiendo sucrecimiento y el establecimiento de contactossinápticos con las neuronas. Por ello se hanusado en modelos realizados en ratas adultasdonde se seccionaba completamente lamédula espinal. En ellos el transplante de laglía envolvente olfatoria ha dado como resul-tado una reparación funcional y estructuralde la médula espinal seccionada, siempre ycuando estos transplantes se realizasen inme-diatamente después de la lesión (fase aguda).Además se ha visto que estas células soncapaces de reparar las lesiones desmielini-zantes del SNC en modelos animales deesclerosis múltiple. Estos resultados abrenuna puerta de esperanza al tratamiento de laslesiones del sistema nervioso, contando ade-más con la ventaja de poder realizar los trans-plantes autólogamente evitando así los posi-bles problemas de rechazo.

Jonathan RojoITH, UAM

LOS PATÓGENO OPORTUNISTA S. AUREUSTIENE LOS DÍAS CONTADOSUn ensayo clínico en fase III realizado reciente-mente en Estados Unidos, ha demostrado la efi-cacia de una vacuna contra el Staphylococcusaureus. Esta vacuna contiene polisacáridos pro-cedentes de S. aureus y confiere inmunidadparcial y protección frente a infecciones poreste germen. La vacuna estaría potencialmenteindicada principalmente en pacientes con insu-ficiencia renal avanzada sometidos a diálisis,pero también en personas sometidas a cirugíacardíaca u ortopédica, así como en pacientescon un elevado riesgo de infección.

En pacientes con insuficiencia renal, es muydifícil la curación de infecciones por S. aureuscon el tratamiento habitual, debido a que sonpacientes inmunocomprometidos y a que elgermen ha desarrollado resistencia al trata-miento con meticilina y vancomicina.

La preparación de esta vacuna incluye polisa-cáridos capsulares de S. aureus tipo 5 y tipo 8,conjugados con exotoxina no tóxica recombi-nante de Pseudomonas aeruginosa, paraaumentar su poder inmunogénico.

La eficacia, entre la 3 y la 40 semana despuésde la inyección de una única dosis, fue del 57%,mientras que a partir de la semana 40, y simul-táneamente a la reducción en los niveles deanticuerpos, la protección se redujo hasta un23%. A pesar de estos resultados tan esperanza-dores, la FDA ha solicitado que se realice almenos otro estudio en fase III antes de apro-barla, puesto que se pretende que la vacuna semuestre efectiva incluso 54 semanas despuésde su aplicación.

A pesar de que la vacuna tiene una eficacia nodemasiado duradera, es la única que ha mos-trado un efecto contra un patógeno oportunistacomo el S. aureus. En mi opinión, esta vacunaconstituye una de las mejores expectativas parael tratamiento de infecciones por S. aureus enpacientes inmunodeprimidos, ya que el trata-miento a base de antibióticos puede deterioraraún más su calidad de vida.

Marcos AldeaITH, UAM

MICROPROCESADORES EN TERAPÉUTICA DELA DIABETES

¿Quién podría pensar hace una década queuna máquina podría reemplazar al páncreas enel control de la glucemia? Desde el descubri-miento de la insulina (1921), el control de laglucemia de pacientes diabéticos no ha experi-mentado avances en relación a su eficacia y ladisminución de los efectos secundarios yadversos asociados a insulina. Tanto las formu-laciones farmacéuticas y las vías de administra-




ción han sido objeto de intensas investigacionesa fin de que los pacientes toleren y cumplan laterapia de la mejor manera posible. Así, las for-mulaciones de administración bucal, sublin-gual, transdérmica, rectal ó intranasal, entreotras, no han podido mejorar la biodisponibilli-dad y facilidad de administración. Sin embar-go, la tecnología nos entrega ahora aerosolesacondicionados con microprocesadores queson capaces de dispensar insulina por vía pul-monar en función de las necesidades específi-cas de cada paciente y cada momento. Deacuerdo a esto, hoy contamos con formulacio-nes de insulina en aerosol líquida y en polvo,con sistemas de administración que le permitendisponer de la adecuada dosificación sin nece-sidad de utilizar métodos invasivos y traumáti-cos. Además, estas nuevas vías de administra-ción han permitido el desarrollo de nuevos aná-logos de insulina de larga y corta duración, conpropiedades farmacocinéticas mejoradas y lascuales permitirán un control homeostático de laglucemia tanto en los períodos pre, post e inter-prandiales; aumentando de esta manera, la efi-cacia del tratamiento con la consecuente dismi-nución de los costos. ¿cuánto queda, para queun microprocesador realice un seguimientocontinuo de la glucosa y mantenga los nivelesde insulina adecuados a cada momento?

Jorge FuentealbaITH, UAM

DEFINITIVO GOLPE A LA MALARIAMe asombra la idea de que una de las enferme-dades más devastadoras en el hombre, la mala-ria, que infecta al año a 500 millones de perso-nas y puede llegar a causar hasta 2,7 millonesde muertes, pueda llegar a ser controlada conun novedoso fármaco llamado G25. Se trata deun nuevo compuesto, perteneciente a un grupode moléculas diseñadas para interferir en labiosíntesis de la fosfatidilcolina por analogíacon la colina.

El desarrollo de nuevas terapias se hace nece-sario debido a las resistencias creadas a fárma-cos como la cloroquina (quinina).

Durante los últimos años, se han desarrolladodiferentes estrategias. El Dr. Patarroyo centrósus esfuerzos en conseguir una vacuna eficazfrente a la malaria, la Spf66/QS-21, cuya eficaciano está siendo la deseada.

Otro camino en la lucha contra el paludismoes el uso de ingeniería genética dirigida al vec-tor. En este sentido se ha conseguido la incor-poración del gen SM1 al genoma del mosquito,impidiendo que el parásito llegue a la glándulasalivar del vector, lo que implica una menortransmisión de la enfermedad.

Sin embargo, parece que el uso del G25 es eltratamiento que más éxito podría tener, porqueataca directamente al parásito. El G25 inhibe lasíntesis del fosfátido de la membrana que esvital para que el parásito infecte las células. Apesar de estos esperanzadores datos, es necesa-rio primero probarlo en el hombre, y despuésencontrar una forma cómoda de administra-ción profiláctica del fármaco, como se ha veni-do haciendo con la cloroquina.

Todos los esfuerzos son pocos para acabarcon esta devastadora enfermedad, a la que elG25 podría dar el golpe definitivo.

Juana María GonzálezITH, UAM

SIBUTRAMINA: ¿SE PUEDE PERDER PESO SINRIESGO?

La sibutramina es un inhibidor de la recapta-ción de serotonina y noradrenalina que se hamostrado capaz de inducir una reducción depeso dosis-dependiente y potenciar los efectosde una dieta baja en calorias, por un periodo dehasta un año. Produce un considerable incre-mento de la liberación de neurotransmisores,especialmente a nivel del centro de control delapetito, generando sensación de saciedad.Además, incrementa el gasto energéticomediante la activación de los adrenorrecepto-res β3 presentes en el tejido adiposo.

Este perfil farmacológico, su buena tolerabili-dad y su probada eficacia en ensayos clínicosha colocado a la sibutramina en el reducidísimogrupo de agentes antiobesidad aprobados porla FDA. Actualmente está aprobado en aproxi-madamente 40 países en Norte y Suramérica,Europa y África y desde 1998 se han registradomás de 3 millones de prescripciones. Este éxitotambién se debe a que la prevalencia de la obe-sidad se ha incrementado. Además, el impactodel sobrepeso sobre la salud es tan notorio quela obesidad ha sido ya clasificada como un pro-blema grave de salud pública.

Sin embargo, una voz de alarma sobre estefármaco llegó a nuestro país a principios deeste año. El Ministerio de Sanidad ya ha remiti-do a las Comunidades Autónomas una circularpara advertirles de la necesidad de controlar laadministración de este fármaco, después deque Italia haya decidido suspender cautelar-mente su comercialización al relacionarlo condos muertes de origen cardiovascular. En elmercado español sólo existe una especialidadfarmacéutica basada en el principio activo sibu-tramina: Reductil®.

Gloria ArroyoITH, UAM


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SociosCorporativos Congresos

CONGRESOS

28-31 de Enero de 2004

Chromatin structure and gene expression mechanismsas therapeutic targets. European Conference Center(Luxemburgo)

http://www.transduction-meeting.lu

7-12 de Marzo de 2004

The Molecular Mechanisms in Lymphatic Function andDisease Gordon Research Conference. Four PointsSheraton, Harbortown, Ventura, California, USA

http://grc.org/programs/2004/lymphat.htm

16-19 de Febrero de 2004

4th World Asthma Meeting. Bangkok, Tailandia.

www.wam2004.com


Vascular NO: From Bench to Bedside. Hannover,Alemania.

http://www.vascular-no.org/

25-29 de Enero de 2004

47th Annual Western Pharmacology Society Meeting'Integrating Industrial and Academic Pharmacology'.Honolulu, HA.

http://www.westernpharmsoc.org/


105th Annual Meeting of the American Society forClinical Pharmacology and Therapeutics (ASCPT)Fontainebleau Hilton Resort, Miami Beach, Florida,USA.

http://www.ascpt.org/


BPS Spring 2004 2nd BPS Focused Meeting Transporters and Drug Resistance. Cambridge.

No tiene dirección de internet

2-3 de Abril de 2004

BPS Spring 2004 3rd BPS Focused MeetingObesity: Potential Pharmacological TargetsClore Laboratory, University of Buckingham

No tiene dirección de internet


European Opioid Conference Visegrad, Hungría.

http://www.eocweb.com/

16 de Abril de 2004

ASPET-Ray Fuller Symposium - Pharmacotherapy ofObesity: Tools and Targets for the 21st Century.Washington, DC

http://www.aspet.org/public/meetings/Fuller_obesity_prog.htm


LA SEF INFORMA


Experimental Biology 2004. Washington, DC

http://www.aspet.org/public/meetings/eb04.html

17 de Abril de 2004

2nd RGS Protein ColloquiumApril 17, 2004 Washington, DC

http://www.aspet.org/public/meetings/RGS_Program.htm

21-26 de Mayo de 2004

American Thoracic Society 2004 · ORLANDOINTERNATIONAL CONFERENCEOrlando, Florida U.S.A.

http://www.thoracic.org/ic/ic2004/conference.asp


VII congreso de la Sociedad Francesa deFarmacología. Strasbourg

http://www.pharmacol-fr.org/strasbourg2004/

20-23 de Junio de 2004

13th World Congress for Bronchology. Barcelona.

www.wcb2004.com

1-6 Agosto 2004

VII World Conference of Clinical Pharmacology andTherapeutics 2004, Brisbane, Australia.

http://www.cpt2004.com

6-9 de Junio de 2004

Nitric Oxide, Cytokines & Inflammation: An InternationalSymposium. Rio de Janeiro, Brasil.

http://www.ioc.fiocruz.br/nitricoxide2004/

6-8 de Julio de 2004

BPS Summer - Joint Meeting with the Danish Societyfor Pharmacology and ToxicologyUniversity of Bath

8-11 de Julio de 2004

7th International Symposium on Chelating Agents inBiomedicine,Toxicology and Therapeutics Pilsen,Czech Republic.

http://www.conference.cz/chelators/ 14-17 de Julio de 2004

EPHAR 2004 European Federation of PharmacologicalSocieties Porto, Portugal.

http://www.ff.up.pt/spf/ephar2004/index2.html

22-25 de Agosto de 2004

Congrès 2004 de la Société Internationale dePharmacoépidémiologie: Bordeaux

http://www.pharmacoepi.org/

4-8 de Septiembre de 2004

14th European Respiratory Society Annual Congress.Glasgow, Scotland.

http://www.ersnet.org/2/9/9_1.asp

2-7 Julio 2006

XV World Congress of Pharmacology 2006, Beijing,China.

http://www.cnphars.org

9-10 de Septiembre de 2004

BPS Autumn Joint Meeting with the British ToxicologySociety. University of Liverpool."Adverse Reactions to Drugs and Chemicals: Studiesfrom Molecules to Man"

http://www.ioc.fiocruz.br/nitricoxide2004/

2008

VIII World Conference of Clinical Pharmacology andTherapeutics 2008, Quebec, Canadá.

17-23 Julio 2010

16th World Congress of Basic and ClinicalPharmacology 2010, Copenhagen, Denmark.

http://www.iuphar2010.dk


Becas

Becas y premiosBECAS Y PREMIOS

BECA DE FORMACION FARMACOLOGICA

La Fundación "Juan Esplugues" ha realizado unameritoria actividad en el campo de la Formación dePersonal Investigador en el campo de laFarmacología. Así, desde su creación ha financiadoestancias postdoctorales de los siguientes farmacó-logos:1991.-Mª Angeles Martínez Cuesta.-WellcomeResearch Laboratorios (Beckenham, Reino Unido)1993.-Mª Pilar Fernández Rodríguez.-The Mount SinaiMedical Center (New York, EE.UU.)1995.-Mª Dolores Barrachina Sancho.-Center forUlcer Research (California, EE.UU.)1997.-Mª Elena Castro Fernández.-Universidad deOxford (Oxford, Reino Unido)1999.-Sara Calatayud Romero.-Imperial College ofMedicine (Londres, Reino Unido)1999.-Lucrecia Moreno Royo.-Facultad de Medicina(Valencia; España)2000.-Brian Normanly.-Facultad de Medicina(Valencia; España)2000.-Consuelo Climent Bolta.- Facultad de Medicina(Valencia; España)

2001.-Belén Beltrán Niclos.-The Wolfson Institute(Londres, Reino Unido)2003.-Magdalena Martínez Losa.-Centre forInflammation Research, Respiratory Medicine Unit(Edimburgo, Reino Unido)La Fundación "Juan Espulgues" convoca la 8ª Beca deFormación Farmacológica (ver anuncio en estemismo número de la revista AFT) con las siguientesbases:*El objetivo de la beca es permitir a postgraduadosmenores de 35 años, con una experiencia de almenos un año en Farmacología Experimental oClínica, perfeccionar sus conocimientos en un centrointernacional de prestigio.*La beca está dotada con 1.500 euros mensuales,mas 600 euros como bolsa de viaje al inicio de labeca.*El periodo para el que se concede la beca será parauna estancia entre tres y seis meses, prorrogablepor el Patronato de la Fundación, hasta un máximode un año.*El plazo de presentación de solicitudes finaliza el31 de mayo de 2004.

12 International Symposium on Chromaffin CellBiology, (12-ISCCB) La SEF ha concedido 2 becas de Asistencia al 12International Symposium on Chromaffin Cell Biology(Isla de la Palma, 20-25 septiembre del 2003), orga-nizado por el Dr. Ricardo Borges del Departamentode Farmacología de la Universidad de la Laguna ala Dra. Mercedes Vilarroya y al Dr. Luis Gandiaambos de la Universidad Autónoma de Madrid.

II Curso Práctico en Análisis FarmacocinéticoPoblacional: Programa NONMEMLa SEF ha concedido 2 becas de Asistencia al Cursopráctico en análisis farmacocinética poblacional(Leioa, 17-21 noviembre del 2003), organizado porla Dra. Rosario Calvo del Departamento deFarmacología de la Universidad del País Vasco laLaguna a la Dra. Itziar Soengas (Universidad del PaísVasco) y al Dr. José Antonio González Correa(Universidad de Málaga).


Recientemente se ha celebrado en La Palma, el"12th International Symposium on ChromaffinCell Biology" (12-ISCCB) en el que se han dadocita unos 150 científicos de todo el mundo conintereses comunes en los mecanismos implica-dos en la síntesis, almacenamiento y liberaciónde neurotransmisores. Entre los temas tratadosen este 12-ISCCB, cabría destacar los siguien-tes:

a) La señal celular del calcio (receptores y tra-siegos iónicos)

Tullio Pozzan (Padova, Italia) presentó nuevosy altamente resolutivos métodos desarrolladosprincipalmente en su laboratorio para la medi-ción de los niveles de Ca2+ en diversas organe-las intracelulares (entre otras el Golgi, el retícu-lo endoplásmico o la mitocondia), habiendodesarrollado mediante técnicas de biologíamolecular diversas proteínas que, combinadascon técnicas de FRET, permitirán estudiar losmovimientos de Ca2+ en células excitables.Aaron Fox (Chicago, EE.UU.) habló sobremecanismos reguladores de la actividad de loscanales de Ca2+ voltaje-dependientes, habiendoexplorado el efecto de la palmitoilación sobrelos procesos de inactivación que afectan parti-cularmente a algunos subtipos de canales deCa2+. En la misma línea, Emilio Carbone (Turín,Italia) describió sus estudios sobre los mecanis-mos de reguladores de los canales de Ca2+ delsubtipo L por los productos de exocitosis de lapropia célula cromafín, un mecanismo auto-

regulador del proceso de liberación de neuro-transmisores.

La sesión dedicada al estudio de canales ióni-cos también incluyó nuevas perspectivas res-pecto a los procesos de desensibilización de losreceptores nicotínicos neuronales (AndreaNistri, Trieste, Italia), del papel de la RIC-3 enla regulación de la expresión en membrana delos receptores nicotínicos (Manuel Criado,Univ. Miguel Hernández, Alicante), de la regu-lación al alza o a la baja de los canales de sodiopresentes en la membrana de la célula cromafín(Toshihiko Yanahita, Miyazaki, Japón), y de laco-expresión del bien conocido intercambiadorNa+/Ca2+ junto a un intercambiadorNa+/Ca2+/K+ en células cromafines bovinas(Lung-Sen Kao (Taipei, Taiwan).

b) Cromograninas y gránulos cromafinesPeng-Loh (Bethesda, EE.UU.) presentó el traba-jo realizado en su laboratorio relacionado conel papel de la cromogranina A, la principal pro-teína intragranular, en la regulación de la sínte-sis de los propios gránulos cromafines. Las cro-mograninas no solo son importantes en la sín-tesis y maduración de los gránulos cromafinessino que también parecen desempeñar unimportante papel en algunos tipos de hiperten-sión arterial, probablemente a través de deriva-dos como la catestatina (Daniel O'Connor, SanDiego, EE.UU.) o en los procesos de inmunidadinnata (Marie Hèlène Metz-Boutigue,Estrasburgo, Francia). La importancia real de la

La célula cromafín internacionalse da cita en La Palma

12TH INTERNATIONAL SYMPOSIUM ONCHROMAFFIN CELL BIOLOGY

Ricardo Borges y MónicaS. MontesinosUnidad de FarmacologíaFacultad de MedicinaUniversidad de La Laguna38071 La Laguna (Tenerife)

Ricardo Borges y Mónica S. MontesinosLas células cromafines de la médula suprarrenal tienen como misión principalel liberar catecolaminas y otras sustancias (ATP, neuropéptidos, cromograni-nas) al torrente circulatorio en respuesta a diversos estímulos fisiológicos,principalmente en respuesta al estrés. La célula cromafín constituye un exce-lente modelo en el que explorar desde los mecanismos implicados en la bio-génesis de las vesículas secretoras, hasta los procesos de acoplamiento esti-mulación-secreción de neurotransmisores.

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cromogranina A no se conoce todavía, sin embargo,comienzan a aparecer nuevos datos que muestran quesus niveles plasmáticos se encuentran elevados enpacientes con tumores neuroendocrinos (AngeloCorti, Milán, Italia), lo que podría servir como unmarcador biológico de este tipo de tumores.

Algunos aspectos de la dinámica de los gránulossecretores durante el proceso exocitótico fueron pre-sentados por José María Trifaró (Otawa, Canadá),quien presentó sus trabajos sobre la importancia de lamiosina V como motor en el tráfico vesicular; yAntonio García (Madrid, España), que mostró datossobre el papel de las organelas intracelulares (retículoendoplásmico y mitocondria fundamentalmente) enla regulación de los niveles citosólicos de calcio y, porende, como reguladores del proceso de secreción decatecolaminas.

c) ExocitosisLa disponibilidad de nuevas metodologías para elestudio de los mecanismos de la exocitosis de neuro-transmisores y posibilidad de combinación de éstasfue uno de los temas más atractivos de este simposio.Robert Chow (Los Angeles, EE.UU.) utiliza la micros-copía de fluorescencia de última generación (totalinternal reflection fluorescent microscopy; TIRFM)para comparar el papel que representan los compo-nentes intravesiculares en células cromafines y encélulas β pancreáticas, en la cinética del proceso exo-citótico. En esta misma línea de investigación,Guillermo Alvarez de Toledo (Sevilla, España) haobtenido resultados similares aprovechando las ven-tajas de disponer de un modelo de ratón transgénicoque carece de heparina en los gránulos de sus masto-citos, habiendo demostrado que la matriz intragranu-lar está directamente implicada en los pasos tardíosdel proceso de exocitosis.

Aunque actualmente es generalmente aceptada lallamada "hipótesis SNARE" para explicar la aproxi-mación y atraque de las vesículas secretoras a la mem-brana plasmática, los mecanismos íntimos que condu-cen a esta aproximación vesicular y la regulación delas diferentes proteínas implicadas en este proceso noestán totalmente esclarecidos. Christian Rosenmund(Gotinga, Alemania) presentó sus datos relacionadoscon la complexina, una proteína asociada al complejoSNARE. En esta misma línea, Robert Burgoyne(Liverpool, Reino Unido) presentó un amplio estudiosobre el papel de la proteína MUNC-18, como un ele-mento regulador de la exocitosis. Igualmente,Manfred Lindau (Cornell, EE.UU.) ha combinado téc-nicas de capacitancia y amperometría para estudiar elcomportamiento del poro de fusión en células excita-bles y no excitables y la posible interrelación existen-te entre algunos componentes solubles y algunas pro-teínas de la matriz vesicular. Manfred también pre-sentó un nuevo sistema de monitorización del proce-so exocitótico basado en el uso de pequeñas matricesde electrodos de amperometría, que permitiría la

detección de un solo punto de secreción (liberacióndel contenido de una sola vesícula secretora) en lamembrana celular.

La regulación de los movimientos de las vesículassecretoras está siendo estudiado también por RonaldHolz (Ann Arbor, EE.UU.) que utiliza microscopía defluorescencia (TIRFM) como método para cuantificar elpapel del ión Ca2+ y del ATP en la velocidad de movi-miento de los gránulos secretores dentro de las células,así como en la liberación exocitótica de los mismos.

En esta sesión de exocitosis, Erwin Neher (Gotinga,Alemania) nos presentó sus datos basados en el usode ratones transgénicos (knock-out) y en técnicas desobreexpresión de proteínas para estudiar el papelque desempeñan diferentes proteínas implicadas enla redistribución intracelular de las vesículas de secre-ción entre los diferentes contingentes de las mismas(vesículas de reserva; vesículas rápidamente libera-bles), en la velocidad de tránsito de las vesículas entrelos diferentes contingentes y en los sensores de Ca2+,concluyendo que la iniciación del complejo SNARE yel ensamblaje con complexina y sinaptotagmina con-duce a la formación de dos contingentes de vesículasdiferentes, de rápida y de lenta liberación.

Finalmente, Marie France Bader (Estrasburgo,Francia) presentó sus datos sobre la implicación de loslípidos de la membrana en el proceso de exocitosis.De acuerdo a sus datos, la formación de microdomi-nios de lípidos y enzimas como la PLD1 desempeña unpapel decisivo en las últimas etapas de la exocitosis.

d) Nuevas tecnologíasLa era de la nanotecnología y los microchips tambiénha llegado a la célula cromafín. Al menos esta es laopinión que transmitieron Kevin Gillis (Columbia,EE.UU.) y Jan Behrends (Munich, Alemania) quieneshan desarrollado sistemas de medición mediantemulti-matrices acopladas a las técnicas de amperome-tría, "patch-clamp" y fluorimetría, lo que nos abreunas interesantes perspectivas en el estudio de la bio-logía de la célula cromafín para los próximos años.

Otra innovación interesante fue la presentada porEugene Mosarov (Cornell, EE.UU.) quien utiliza téc-nicas de amperometría para determinar los nivelesintracelulares de catecolaminas en situaciones dereposo y en respuesta a diferentes estímulos. Estosniveles intracelulares de aminas estarían reguladospor su acumulación en las vesículas secretoras y porsu captación a través de diversos sistemas transporta-dores. Un minucioso estudio de estos sistemas trans-portadores fue presentado por Susan Amara(Portland, EE.UU.) quien ha contribuído al conoci-miento de muchos de estos transportadores, así comoal esclarecimiento de su regulación por diferenteskinasas y fosfatasas.

En esta sesión de nuevas metodologías se presenta-ron también datos sobre el aislamento, cultivo y usode células enterocromafines (Christian Prinz, Munich,Alemania), el uso de técnicas de bioluminiscencia

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para determinaciones dinámicas (Carlos Villalobos,Valladolid, España) y un modelo virtual de célula cro-mafín (Akira Warashina, Niigata, Japón).

e) Comunicaciones voluntarias El simposio contó con la participación de 85 investi-gadores que presentaron sus datos en forma de pane-les, algunos de los cuales se acompañaron de demos-traciones mediante ordenador o de demostracionesde equipos de trabajo. Estas comunicaciones fueronagrupadas en 8 sesiones temáticas, y los autores tuvie-ron la oportunidad de presentar y defender sus datosen breves sesiones de discusión de los mismos.

f) Mesas redondas y "Wine & Beer Clubs"Considerando que una de las mayores dificultadescon que nos encontramos siempre en un congresocientífico es el poder mantener un adecuado grado deatención de los participantes a lo largo de una larga ydura jornada de trabajo, la organización de este sim-posio programó una serie de sesiones vespertinas quepermitiesen la discusión de temas de interés generalen forma de mesas redondas. Una de ellas estuvodedicada al delicado tema de los cultivos celulares,con el objetivo de discutir los métodos utilizados porlos diferentes investigadores y, sobre todo, de buscarsoluciones a los problemas más comúnmente encon-trados durante el cultivo de las células cromafines. Lasegunda mesa redonda desarrollada versó sobre elpresente y futuro de la proteómica en el campo de lacélula cromafín y, más específicamente, en estudio delos mecanismos implicados en el proceso de estimula-ción-secreción.

Una curiosa y muy interesante innovación realizadaen este simposio fue la celebración de los llamados"Wine and Beer Clubs", en los que, en un ambientetotalmente informal, acompañados de cerveza, vino yqueso de la tierra, se discutieron diversos temas cien-tíficos de amplio interés. Dona Wong (Belmont,EE.UU.) organizó uno de ellos para hablar sobre elproceso de síntesis de las catecolaminas; Luis Gandía(Madrid, España) y Remco Westerink (Utrecht,Holanda) organizaron otro dedicado al acoplamientoestimulación-secreción; Karen Helle (Bergen,Noruega) y Sushil Mahata, (San Diego, EE.UU.), unodedicado a los péptidos derivados de la cromograni-na; y Luis M. Gutiérrez (Alicante, España) y José MªTrifaró (Ottawa, Canadá) otro dedicado al estudio delcitoesqueleto. Quizás lo más destacable en este tipode reuniones informales fue una no organizada pre-viamente en la que José Francisco Gómez (Tenerife,España) y Eugene Mosarov (Cornell, EE.UU.) agluti-naron a su alrededor a un grupo de investigadoresinteresados en el análisis de los eventos amperométri-cos.

Este ambicioso programa científico, desarrollado enel ambiente paradisíaco de la isla de La Palma fuecomplementado con un excelente programa social, enel que se incluyó un concierto de Benito Cabrera y elcuarteto "Capriccio', así como una visita guiada alobservatorio del "Roque de los Muchachos".

Finalmente, queremos agradecer a la SociedadEspañola de Farmacología su contribución en la orga-nización este simposio, materializada mediante laconcesión de dos bolsas de viaje para asistencia demiembros de la Sociedad al mismo.


El congreso comenzó con una mesa redondasobre docencia farmacológica, que catalizóJosep Baños. Que si el autoaprendizaje, que silas simulaciones en ordenador, que si la denos-tada clase magistral, que si la práctica directa enel animal, que si la demostración, que si el semi-nario desvirtuado en forma de clase, que si laenseñanza fundamentada en problemas, que sila integración… Al final de una larga tarde delmiércoles, cuatro horas de animado y amistosodebate, concluimos que todas las formas y téc-nicas pedagógicas eran buenas, hasta la claseteórica, siempre que fueran magistrales, que sepracticaran con entusiasmo y entrega.

Quizás porque creo en ellos a ciegas, destacoun apunte sobre los minicongresos de estudian-tes, que ya se hacen en la Miguel Hernández,País Vasco, Santiago de Compostela (Lugo), LaLaguna, Complutense y la Autónoma deMadrid (UAM). Concepción Peiró resumió laexperiencia de Medicina de la UAM, dondehace 25 años, los profesores Pedro Sánchez,Jesús Marín y yo iniciamos una gratificante acti-vidad pedagógica que ha ido sustituyendo gra-dualmente a las prácticas regladas del laborato-rio. Con un tutor (profesor, doctorando,postdoctorando), grupos de 3 a 5 alumnos sededican a analizar, a lo largo del curso, un pro-blema farmacoterápico, cuyos resultados pre-sentan en forma de paneles o comunicaciones,en el marco de un congreso que se celebra enmayo. El comité organizador está formado por10 alumnos y un profesor que les asesora, peroque no condiciona sus decisiones. El comitéorganizador sigue todos los pasos que habitual-

mente se dan en cualquier congreso científicoconvencional, desde la búsqueda de recursos (elpresupuesto oscila entre 1 y 2 millones de lasantiguas pesetas), hasta los contactos con losconferenciantes invitados, buenos científicosnacionales y extranjeros. Cabe destacar elaumento de comunicaciones (90 en 2003), 40%de los cuales eran de 10 Universidades ajenas ala UAM. José Javier Meana expuso la experien-cia de Medicina de la UPV, cuyos alumnos defarmacología eligen entre trabajos prácticos delaboratorio, que realizan ellos mismos y presen-tan en forma de un congreso similar al de laUAM. Lo interesante de esta modalidad con-gresual es que todos los alumnos participan enalgún tipo de experimento, de farmacocinética,de modelos animales de conducta, órgano aisla-do. Yo tuve ocasión de asistir a este congreso deestudiantes y me pareció muy interesante.Parece claro que cualquier actividad pedagógi-ca que coloque al alumno en el centro del pro-ceso de aprendizaje, y que participe activamen-te en el mismo, va a tener éxito, pues como diceel proverbio chino: "si lo oigo lo olvido, si lo veolo recuerdo, si lo hago lo aprendo".

El congreso en cifras aparece resumido en lastablas 1 y 2. Asistimos 300 participantes de 13comunidades autónomas que presentaron 213conferencias, paneles, ponencias en mesasredondas y comunicaciones orales. El sistemanervioso fue el protagonista absoluto, con 81comunicaciones. Y ello a pesar de que la SENC(Sociedad Española de Neurociencia) habíatenido su congreso en el mes de septiembre. LaSENC siempre "roba" asistentes a la SEF; por

Crónica del congreso de Cádiz

XXV CONGRESO NACIONAL DE LA SEF

Antonio G. GarcíaInstituto Teófilo GarcíaDepto. de Farmacología yTerapéuticaFacultad de Medicina, UAM

Antonio G. GarcíaCuando el pasado 8 de octubre saludé al profesor Eduardo Cuenca en el ves-tíbulo del Parador Hotel Atlántico, le recordé el congreso que organizó en1976, también en Cádiz, y al que también tuve la oportunidad de asistir, unpoco más joven, cierto es. Ahora, un discípulo del profesor Cuenca, el profe-sor Juan Gibert-Rahola, cierra el periplo de los congresos de la SEF por todala geografía nacional, y por algunos países vecinos, y volvemos a la "Tacita dePlata", 27 años después. ¿Somos más y mejores farmacólogos que entonces? ¿esmejor nuestra Sociedad Española de Farmacología? Quizás algunos datos nosayudarán a responder estas preguntas.

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ello debería hacerse un esfuerzo en el calenda-rio para evitar la cercanía de fechas en la cele-bración de ambos congresos.

Al nervioso le siguió el cardiovascular, temaque también se cultiva con abundancia enEspaña. Las 30 comunicaciones que hubo, sinembargo, no reflejan la riqueza de esta temáticaen España. Echamos de menos las comunicacio-nes de muchos y excelentes grupos cardiovas-culares. Ojalá que podamos disfrutar de suscomunicaciones en el congreso número 26 de laSEF, en septiembre del 2004 en Salamanca.

Fue interesante constatar que se presentaron44 comunicaciones de Farmacología Clínica, 11de I+D de fármacos y ensayos clínicos, 13 defarmacocinética, 8 de farmacogenética, 8 deestudios de utilización de medicamentos y 4 defarmacovigilancia y reacciones adversas (tabla1). Resulta esperanzador que cada vez se pre-senten más estudios de farmacología clínica enlos congresos de la SEF. Esperemos que enEspaña se siga la juiciosa tendencia internacio-nal de borrar esa frontera artificial entre farma-cología básica y farmacología clínica. De hecho,la IUPHAR ya se denomina "UniónInternacional de Farmacología Básica y Clínica".Ojalá que nuestros amigos de la SociedadEspañola de Farmacología Clínica (SEFC), lamitad de los cuales son socios de la SEF, se deci-dan a celebrar sus congresos y actividades deforma coordinada con los de la SEF. Así todosnos enriqueceremos y beneficiaremos, y sere-mos más fuertes a nivel internacional. Las inte-resantes mesas redondas sobre novedades tera-péuticas en I+D de fármacos, iniciadas enToledo el año pasado, tuvieron continuidad enCádiz. Es una medida acertada, pues nos acercaa la investigación que practica en España laindustria farmacéutica nacional y multinacio-nal, y los farmacólogos de la industria farma-céutica se sienten así más atraídos por nuestros

congresos. El del medicamento es un mundovariopinto al que pertenecemos profesionalesmuy diversos. La SEF goza de justa fama desociedad científica abierta que acoge a todos.Sería interesante conectar más con el mundo dela química médica, y celebrar algún que otrocongreso conjunto con esta sociedad. Creorecordar que ya se ha hecho este experimento enel pasado.

Por comunidades autónomas destacaAndalucía con 48 comunicaciones, seguida deCataluña con 41, Madrid con 34, el País Vascocon 27 y Valencia con 17 (tabla 2). Teniendo encuenta la población, sobresale el importantedesarrollo de la farmacología en el País Vasco,que estuvo muy bien representado tanto encomunicaciones orales como en mesas redon-das, conferencia y paneles. También se nota elresurgir de la farmacología catalana, que estuvomuy bien representada por centros universita-rios de medicina y farmacia y del CSIC. Faltó,sin embargo, representación de la farmacologíamadrileña, tanto de la UniversidadComplutense, como de la Autónoma y Alcaláde Henares. Esperamos ver a estos excelentesfarmacólogos, y a mis paisanos de Murcia, enSalamanca. Seguro que a Luis San Román y asus colaboradores les agrada verles por aquellastierras castellanas. Y seguro que les va a tratarbien, a ellos y a todos.

El congreso gaditano fue excelente y elambiente inmejorable, tanto científica comolúdicamente. Juan Gibert-Rahola y sus colabo-radores hicieron un buen trabajo. Pienso que lospaneles que presentan nuestros jóvenes farma-cólogos constituyen la verdadera columna ver-tebral del congreso, y que deberían cobrar másprotagonismo en Salamanca, con más tiempode presencia a pie de panel de sus autores, y consesiones paralelas de discusión temática de lospaneles, por ejemplo, dolor, apoptosis, vasos,

Tabla 1| Número de comunicaciones distribuidas por temas, presentadas en el XXV Congreso de la SEF

Sistema nervioso 81Cardiovascular 30

Digestivo 14Cáncer 11

Inflamación-infección 13Respiratorio 5

I+D Ensayos clínicos 11Farmacocinética 13Farmacogenética 8

Estudios de utilización de Medicamentos 8Farmacovigilancia 4

Docencia e investigación 15TOTAL 213

Los números se refieren conjuntamente a los paneles, mesas redondas, conferencias y comunicaciones orales

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corazón, SNC, digestivo, respiratorio. En con-gresos no muy grandes, tamaño del nuestro(unos 300 participantes) es posible organizarestas sesiones de discusiones temáticas en lasque panelistas y audiencia mantienen vivas dis-cusiones que generan nuevas ideas y colabora-ciones entre laboratorios. En estas sesionesparalelas, los panelistas, generalmente jóvenesbecarios, cuentan en tan solo 3 minutos suhallazgo fundamental y un moderador estimu-la a continuación el coloquio. Tengo experien-cias muy gratas de esta forma de dar más pro-tagonismo a los paneles.

La dinámica horaria del congreso tuvo altiba-jos que perjudicaron a los ponentes preprandia-les, concretamente los de las comunicacionesorales. Las mesas redondas, muy interesantes yricas en contenidos, fueron sin embargo excesi-vamente prolijas. Ello alargó algunas sesionesde comunicaciones orales desde la 1 hasta las 3y media de la tarde, con la consiguiente mermade la audiencia, que pereció por consunciónhipoglucémica. No comprendo por qué algunosmoderadores creen que lo educado es no adver-tir a los ponentes de su sesión, que su tiempo estan importante como el de la audiencia; lo edu-cado es avisarles cuando falten 2 minutos y cor-tar su ponencia a la hora justa y sin apelaciónposible. Así se hace en todo el mundo.

Entre otras muchas actividades sociales, JuanGibert-Rahola nos ofreció un divertido espectá-culo de chirigotas acompañado de un deliciosojerez y del famosísimo pescaíto frito gaditano.Cuando terminó escuché unas sorprendentesopiniones de un congresista, que considerabaque el nivel científico de los trabajos presenta-dos en el congreso era bajo. Me sorprendió aúnmás su afirmación de que si se eleva el nivelcientífico de los congresos acudirían más farma-

cólogos de peso. Quizás, le contesté, es que haspasado de puntillas por los 213 paneles, comu-nicaciones orales, mesas redondas y conferen-cias. Yo, le dije, que he asistido con deleite yentrega a todos los actos científicos del congre-so, puedo asegurarte que ya he visto muchos delos paneles, ponencias y comunicaciones deeste congreso publicados en excelentes revistasde farmacología, neurociencia, fisiología, bio-química, biología molecular y estoy seguro queotros muchos, la mayoría, estarán en evaluacióno en prensa en esas revistas, y que los veremospublicados antes del congreso número 26 deSalamanca. Necesitamos hacer un esfuerzomayor, es cierto. Pero no reconocer el enormeaumento de la calidad científica que ha experi-mentado nuestra Sociedad Española deFarmacología es empecinarse en ignorar la rea-lidad. También debemos oír la llamada de nues-tro presidente, y acudir masivamente a los con-gresos europeos (EPHAR, Oporto, julio de2004), a la IUPHAR y a los CongresosInternacionales de Farmacología Clínica. La SEFestá creciendo en número (se aceptaron enCádiz nada menos que 60 socios nuevos) y encalidad. Además, la eficaz gestión de la actualjunta directiva ha colocado a la tesorería en unasituación que permite a la SEF apoyar económi-camente a los jóvenes investigadores para queacudan a esas citas de la farmacología interna-cional. Nuestra recién estrenada FundaciónEspañola de Farmacología (FEF) permitirá mane-jar con más flexibilidad y eficacia esos fondos.

Muchas gracias amigos gaditanos por esemagnífico Congreso número 25 de la SEF quenos habéis ofrecido, y gracias a los salmantinospor acogernos en el 26 Congreso de 2004. Nosvemos, todos, en Salamanca en septiembre de2004.

Tabla 2| Número de comunicaciones por comunidades autónomas, presentadas en el XXV Congreso de la SEF.

Andalucía 48Baleares 5Canarias 6Cantabria 9

Castilla La Mancha 2Castilla León 10

Cataluña 41Extremadura 8

Galicia 8Madrid 34Navarra 1

País Vasco 27Valencia 17

Otros países 2Los números se refieren conjuntamente a los paneles, mesas redondas, conferencias y comunicaciones orales


Premio Farmacología 2003

Junta directiva de la SEFEn el trancurso de la Asamblea de la Sociedad Española de Farmacología se procedió a la renovación par-cial de la Junta directiva según marcan los estatutos. Los cargos renovados correspondieron a los deVicepresidente, Tesorero y tres vocales para los cuales fueron elegidos los Dres:

Vicepresidente: Dr. Francisco Zaragozá(Universidad de Alcalá de Henares)Tesorero: Dr. Antoni Farré(Laboratorios Esteve)Vocales: Dra. María Isabel Loza(Universidad de Santiago de Compostela)Dr. Antonio Quintana(Universidad del País Vasco)Dr. Juan José Ballesta(Universidad Miguel Hernández)

Foto 1 | Junta directiva de la SEF durante el XXV Congreso de la SEF

En el marco del XXV Congreso de la Sociedad Españolade Farmacología que se celebró en Cádiz del 8 al 11 deoctubre, se entregó el Premio en Farmacología 2003.Promovido de forma conjunta por la Sociedad Españolade Farmacología (SEF) y Almirall. Se trata del primergalardón que reconoce la calidad de un proyecto deinvestigación a desarrollar en el campo de laFarmacología en España.

Dotado con 9.000 euros, el proyecto ganador ha sidoel titulado "Efectos cardiovasculares y antitrombóticosde los isómeros Cis y Trans del resveratrol. Estudiocomparativo" del Dr. Francisco Orallo, de laUniversidad de Santiago de Compostela. Este proyectose realizará durante el periodo 2003-2004 y sus resulta-dos se presentarán durante la celebración del próximo

congreso de la Sociedad Española de Farmacología.Francisco Orallo Cambeiro es doctor en Farmacología

por la Universidad de Santiago de Compostela, habien-do obtenido el Premio Extraordinario del Doctorado porsu tesis Estudio farmacológico de nuevas piridazinonas ehidrazino-piridazinas como potenciales agentes antihi-pertensivos, con la que inicia una nueva y dilatada acti-vidad investigadora sobre la farmacología del sistemacardiovascular. Ha publicado numerosos artículos cientí-ficos al respecto en revistas especializadas, algunas degran índice de impacto y de muy reconocido prestigio.

Durante el acto, se hicieron públicos los resultadosdel Premio en Farmacología 2002, cuya presentacióncorrió a cargo de la Dra. María J. Sanz, de laUniversidad de Valencia.

| Dr. Francisco Orallo | Dra. María J. Sanz


El óxido nítrico (NO) se detectó inicialmentecomo un mediador endógeno de origen endo-telial que poseía actividad vasodilatadora (1) einducía una potente inhibición de la adhesiónal endotelio de leucocitos neutrófilos (2) y pla-quetas (3). Posteriormente se observó que supapel fisiológico iba mucho más allá del siste-ma cardiovascular y se caracterizó su funcióncomo mediador en el sistema nervioso centraly como neurotransmisor no-adrenérgico no-colinérgico del sistema nervioso periférico.Además, el NO ejerce un importante papelcomo agente inmunomodulador, y su biosín-tesis en células inflamatorias es parte de losmecanismos inespecíficos de defensa frente amicroorganismos y células tumorales (4).

El NO es una molécula pequeña que se sin-tetiza a partir del átomo de nitrógeno de laguanidina terminal de la L-arginina. Su sínte-sis se lleva a cabo por la enzima óxido nítricosintasa (NOS), de la que se han caracterizadotres isoformas distintas en función de la célu-la de origen, de diversas características bio-químicas y de su carácter constitutivo o indu-cible. Inicialmente se identificaron dos enzi-mas constitutivas (cNOS) dependientes deCa2+/calmodulina en neuronas y células endo-teliales: NOS neuronal (nNOS) y NOS endote-lial (eNOS) respectivamente. La tercera es laNOS inducible (iNOS), que se expresa en res-puesta a citocinas y endotoxinas en variostipos celulares y cuya actividad es indepen-diente del calcio. Las tres isoformas de la NOSestán codificadas por tres genes distintos, ycada una exhibe un patrón único de expresióny diferentes mecanismos de regulación, lo quedetermina patrones especializados de síntesisde NO (5). Los efectos del NO se han estudia-do mediante la inhibición de su síntesis conanálogos estructurales de la L-arginina omediante fármacos donantes de NO, algunosde los cuales han venido utilizándose en la clí-nica durante décadas (nitroglicerina, nitro-prusiato sódico). Nuestro grupo de investiga-ción centró su interés en el estudio de la impli-

cación del NO en la regulación de la funcióndel tracto digestivo.

SECRECIÓN ÁCIDA GÁSTRICAObservamos inicialmente que la síntesis endó-gena de NO en condiciones fisiológicas noregulaba directamente la función secretora deácido de la mucosa gástrica (6). Sin embargo,comprobamos que el óxido nítrico poseía acti-vidad hiposecretora cuando, por circunstan-cias que suponen una ligera alteración de lahomeostasia como son una endotoxemia decarácter leve o episodios breves de hipoten-sión o de hipertermia, su síntesis se veíaincrementada (7). Este carácter hiposecretordel NO también se pone de manifiesto cuandose proporciona óxido nítrico al organismo demanera exógena mediante la administraciónde fármacos donantes del mismo (8).

INTEGRIDAD MUCOSA GÁSTRICALa síntesis endógena de NO se ha reveladofundamental para el mantenimiento de laintegridad mucosa gástrica. En un interesanteestudio, Whittle et al (9) observaron que laintegridad de la mucosa del estómago depen-día de la acción coordinada de prostaglandi-nas, neuropéptidos sensoriales y óxido nítri-co, de forma que podía inhibirse la función decada uno de ellos por separado sin apreciarsealteraciones mucosas si bien la inhibiciónsimultánea de dos de ellos suponía el desarro-llo de lesiones gástricas. Nosotros observamosque esta acción gastroprotectora del NO seponía también de manifiesto, e incluso cobra-ba mayor relevancia, en la endotoxemia. Enesta situación, la mucosa se hace más resisten-te a la acción gastrolesiva de agentes como eletanol o los AINEs, y ello parece conseguirloincrementando la síntesis de NO (10; 11). Esimportante destacar que esta acción beneficio-sa del óxido nítrico endógeno también seimita mediante la administración exógena dedonantes de NO. En concreto, vimos que laaplicación de los parches transdérmicos de

Sara Calatayud

XXV CONGRESO NACIONAL DE LA SEFPREMIO JOVEN INVESTIGADOR

nitroglicerina, utilizados normalmente en laterapia cardiovascular, protegía de forma muysignificativa la mucosa gástrica frente a laacción deletérea de la indometacina, el etanolo las sales biliares (10; 12).

La acción gastroprotectora del NO frente alos AINEs fue la que captó principalmentenuestra atención, ya que estos fármacos estánentre los fármacos más ampliamente prescri-tos y la mayor limitación para su uso son lascomplicaciones gastrointestinales que suelenacompañar al tratamiento (13; 14). Las ulcera-ciones que provocan los AINEs en la mucosadigestiva son en parte debidas a una reduc-ción en el flujo sanguíneo que llega a la muco-sa. El óxido nítrico endógeno y exógeno escapaz de prevenir la hipoperfusión mucosainducida por la indometacina y esta acción nose debe a un efecto vasodilatador inespecíficodel NO, sino que este mediador parece contra-rrestar algún efecto del AINE que respondedel descenso del flujo mucoso gástrico (11; 12).Estudios experimentales sugieren que la for-mación de lesiones gástricas por el uso deestos agentes antiinflamatorios depende engran medida de la acumulación de célulasinflamatorias en la mucosa (15; 16). Éste es unfenómeno temprano tras la administración delos AINEs, y se ha sugerido que contribuye ala patogénesis del daño mucoso gástrico pordos vías relacionadas que pueden motivar unareducción en el flujo sanguíneo (17).Primeramente, los factores que provocan laadhesión de los neutrófilos al endotelio tam-bién inducen su activación y la consecuenteliberación de especies reactivas de oxígenocapaces de dañar el endotelio vascular (18). Ensegundo lugar, la adhesión de neutrófilos alendotelio puede conllevar la obstrucción decapilares y la formación de isquemias focales.De hecho, la reducción en el flujo mucoso queaparece tras la administración de AINES se ha

relacionado con la aparición de trombos blan-cos en la microcirculación gástrica (19). Es portanto relevante que en nuestros experimentosin vivo con microscopía intravital, las dosisgastroprotectoras de nitroglicerina indujesenuna inhibición casi completa de la adhesión deleucocitos al endotelio de las vénulas mesenté-ricas tras la superfusión con indometacina(12). Dichas dosis de nitroglicerina no modifi-caban el flujo sanguíneo ni la presión arterial,lo que nos indica que la acción anti-inflamato-ria de este donante de NO se debía a unapotente acción antiadhesiva del óxido nítrico.

El principal mecanismo de acción de losAINEs es la inhibición de la enzima ciclooxi-genasa (COX) y, por tanto, de la síntesis deprostaglandinas (20). Se han descrito dos iso-formas de esta enzima, la COX-1 y la COX-2.En líneas generales, la COX-1 es constitutiva yestá presente, por ejemplo, en el endotelio, elestómago y el riñón, mientras que la COX-2 seinduce en respuesta a citocinas proinflamato-rias y endotoxina en células in vitro y en losfocos inflamatorios in vivo (21). La mayoría delos AINEs clásicos inhiben ambas, por lo quese pensó que la acción anti-inflamatoria deestos agentes era atribuible a su habilidadpara inhibir la COX-2 mientras que los efectossecundarios de los AINEs serían debidos albloqueo de la COX-1 (22). Nosotros hemosvisto que, en contradicción con esta hipótesis,la inhibición específica de la COX-1 no repro-duce la respuesta inflamatoria que induce laindometacina en el tracto digestivo. Tampocolo consigue el bloqueo específico de la COX-2.Sí que se observa, sin embargo, cuando seadministran de forma conjunta los inhibidoresespecíficos de COX-1 y COX-2, lo que indicaque la acción pro-inflamatoria de los AINEsno selectivos es realmente dependiente de laCOX y que se precisa la inhibición de las dosisoformas para que ésta tenga lugar (23). Éstosresultados sugieren que, como se ha demos-trado en otros estudios (24), la acción gastrole-siva de los AINEs clásicos se debe a la inhibi-ción de ambas, COX-1 y COX-2, mientras quelos inhibidores específicos de cada una deellas no resultan ser gastrolesivos.

El desarrollo de estos estudios nos ha resulta-do muy interesante dado que abordan temas degran actualidad en farmacología. La recienteincorporación de los inhibidores específicos dela COX-2 a la terapia anti-inflamatoria hasupuesto una novedad importante, y la eficaciay tolerancia reales de estos fármacos son moti-vo de una importante discusión en la actuali-dad. Por otro lado, hay gran expectación conrespecto a las posibilidades de los llamadosCINODs (COX inhibiting nitric oxide donors).

LA SEF INFORMA


| Entrega del premio a Sara Calatayud

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BIBLIOGRAFÍA

TRÁNSITO DIGESTIVOEl NO tiene un importante papel como neuro-transmisor inhibidor de los nervios periféricosno-adrenérgicos no-colinérgicos (25). En eltracto digestivo, el NO neuronal media la rela-jación del fundus gástrico en respuesta a laingesta de comida y líquidos, lo que facilita laacomodación del bolo alimenticio en el lumengástrico (26). Por otro lado, el óxido nítricoinduce relajación pilórica (27), evento necesa-rio para que tenga lugar el vaciado gástrico.En nuestros estudios observamos que el papelpreponderante del NO endógeno en el vacia-do gástrico de sólidos nutrientes es favorecerel paso del bolo alimenticio desde el estómagoal duodeno mediante la dilatación del esfínterpilórico y que, la reducción en la síntesis deNO por una regulación negativa de la expre-sión de la NOS neuronal a este nivel, pareceresponsable del retraso en el vaciado gástricoque se observa en circunstancias de endotoxe-mia (28).

La acción inhibidora de la endotoxina sobreel vaciado gástrico coexiste con un efecto esti-mulante del tránsito intestinal y de la excre-ción fecal, y esta acción de la endotoxina sobreel tránsito en territorios más distales se corre-laciona con una mayor síntesis de NO (29; 30).Pensamos que el óxido nítrico facilita el avan-ce del bolo alimenticio-fecal en el intestino trassu liberación desde neuronas motoras inhibi-torias que inducen la relajación descendentedel músculo circular (31).

SUMARIOEn nuestras investigaciones, nos hemosencontrado al óxido nítrico regulando nume-rosas funciones y respuestas del tracto diges-tivo. Por un lado hemos visto su implicaciónen el mantenimiento de la integridad muco-sa gástrica reduciendo la presencia de facto-res deletéreos como el ácido así como preser-vando el aporte sanguíneo a la mucosa y laintegridad de la microcirculación gástrica.Por otro lado hemos visto que una modula-ción territorio-específica de su síntesis indu-cida por la endotoxemia es en parte respon-sable de las alteraciones del tránsito induci-das por este agente. La reducción en la zonaantropilórica motiva una paralización delbolo alimenticio en el estómago y el incre-mento en el territorio intestinal favorece laeliminación de los contenidos intestinales.Interpretamos que éste es también un meca-nismo de defensa que el organismo pone enmarcha rápidamente al detectar la infeccióny que tiende a minimizar el acceso del agen-te patógeno. Por tanto, nuestras evidencias y las demuchos otros indican que el NO, además deser un mediador importante en el controlfisiológico de la función gastrointestinal, estambién un resorte en el que el organismo seapoya para defenderse de los cambiosimpuestos por agentes exógenos (farmacoló-gicos, patógenos,...) e intentar preservar lahomeostasia.


La isoforma larga de esta proteína, PhLPLONG, esexpresada de forma abundante en muchos órganos,incluido entre ellos el cerebro (2). Las fosducinas sonfosfoproteínas citosólicas caracterizadas por unirsecon gran afinidad a los dímeros βγ de las proteínasG, impidiendo su unión con la subunidad Gα y con-secuentemente la reasociación del heterotrímeroactivo (Gαβγ). De esta manera se produce una dis-minución funcional de la señalización mediada porlas proteínas G, que en el caso concreto del sistemavisual es esencial para evitar la ceguera producidapor sobrexcitación de los fotorreceptores (3, 4). Laimportancia de esta vía de señalización propició elestudio de la sustitución competitiva de la fosducinapor la subunidad Gα demostrándose que únicamen-te la forma defosforilada de fosducina era capaz deunirse competitivamente a los dímeros Gβγ (5).Posteriormente, en sistemas reconstituidos, se pudoobservar que la PhLP también experimentaba unciclo de fosforilación-defosforilación, siendo laforma defosforilada la responsable de la sustitucióncompetitiva de la Gα (6).

La fosducina presenta un peso molecular de apro-ximadamente 33 kDa, un carácter ácido por la pre-sencia de ácidos glutámico y aspártico, y un altocontenido en aminoácidos azufrados (cinco cisteí-nas, nueve metioninas). Su estructura está compues-ta por dos dominios. En el extremo N-terminal seencuentra una región de 63 aminoácidos que confor-ma la zona de unión a la subunidad Gβ. Dicha uniónes responsable de un cambio conformacional en laestructura de esta proteína que induce al secuestrode la Gβγ desde la membrana al citosol y la reduc-ción de la señalización intracelular (7). La serinasituada en posición 73 del extremo N-terminal es unpunto esencial en esta regulación al constituir unlugar de fosforilación que permite el acceso de dife-rentes quinasas incluso estando la fosducina asocia-da a Gβγ (8). La fosforilación reduce drásticamentela afinidad entre ambas proteínas cambiando la con-figuración del extremo N-terminal y facilitando laliberación del dímero Gβγ. Esto es requisito impres-cindible para que la subunidad Gα-GDP reconstitu-

ya el heterotrímero (Gαβγ) permitiendo la transmi-sión de la señal receptorial.

Como hemos mencionado PhLPLONG presentauna gran similitud con fosducina. Está constituidapor 297 aminoácidos y contiene sitios análogos defosforilación, lo que sugiere una función similar a ladesarrollada por la fosducina, pero a nivel de otrosórganos, particularmente el sistema nervioso. Eneste sentido nuestro grupo ha demostrado que trasactivación del receptor opioide por agonistas,PhLPLONG se une a Gβγ libres para impedir en unaprimera fase que sean ciertas quinasas (GRK) las quese unan para fosforilar estos receptores. Se produci-ría por tanto, una fase de rápida recuperación de lafunción normal y responsable de la taquifilaxia y dela tolerancia aguda a los opioides (9). En un estadode activación sostenida de receptores la PhLPLONGsería fosforilada por PKA y no se uniría a Gβγ, con loque la fosforilación de receptores tendría lugar (fasede lenta recuperación a estado de función normal yresponsable de de la tolerancia a largo plazo). Dadala importancia del ciclo de fosforilación-defosforila-ción en la función de PhLPLONG hemos planteado elpresente trabajo con el objetivo de demostrar su pre-sencia en cultivos de astrocitos para posteriormenteanalizar su regulación por distintas quinasas.

Para inmunodetectar la PhLPLONG se generó unanticuerpo policlonal frente a una secuencia peptídi-ca (GPKGVINDWRKFK) presente en la región N-terminal (9). Este anticuerpo reconoce mediante téc-nicas de wester-blot a las proteínas recombinantesfosducina y PhLPLONG, así como la existencia deesta última proteína en cerebro de ratón y en astro-citos de rata. Los cultivos primarios se obtienen apartir de corteza de ratas neonatas (P0-P1), separán-dose las meninges de los hemisferios cerebrales. Lascortezas, libres de meninges, se lavan con medioBME (EAGLE), se someten a un proceso de filtraciónseparándose así vasos sanguíneos, agregados celula-res y otros desechos que podrían interferir en laobtención de un cultivo puro. La suspensión deastrocitos de corteza se siembra en frascos de culti-

Expresión de la proteína tipo fosducina (PhLP) en cultivosde astrocitos: regulación funcional por diferentes quinasas

XXV CONGRESO NACIONAL DE LA SEFCOMUNICACIONES ORALES PREMIADAS

Carlos Montero, PilarSánchez-Blázquez yJavier GarzónNeurofarmacología.Instituto Cajal, CSIC. 28002Madrid

Carlos Montero, Pilar Sánchez-Blázquez y Javier GarzónEl descubrimiento de la proteína fosducina en las células fotorreceptoras dela retina (1) y la posterior identificación en diversos tejidos de otras proteí-nas de estructura similar a las cuales se denominó Proteínas tipo Fosducina(PhLP), reveló la existencia de una familia proteica capaz de actuar comoreguladores funcionales de las proteínas G.

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BIBLIOGRAFÍA

vo, manteniéndose en un incubador a 37ºC, en atmós-fera de 5% CO2 saturada de vapor de agua. Una vezalcanzada la confluencia (8-10 días), los astrocitos sepurifican adicionalmente mediante agitación orbitaldurante 12 horas a 37ºC eliminando las células de pre-cursores O-2A y, parcialmente, la microglía.Posteriormente son resembrados en cubres para suestudio mediante microscopía confocal (Leica TCS4D). Los cultivos celulares son identificados comoastrocitos mediante un marcaje inmunofluorescentecon Proteína Ácida Fibrilar Glial , GFAP.

Los astrocitos fueron fijados en paraformaldehido4% y bloqueados usando albúmina sérica bovina(BSA) 1%. Se incubaron con el anticuerpo frente aPhLPLONG (1:3000) durante 2 horas en un buffer fos-fato salino 0,1 M, Tritón 0.1%, albúmina sérica bovina1%. Para visualizar la señal se empleó un anticuerposecundario (1:2000) unido a un fluoróforo rojo (Alexa-594, Molecular Probes, UK). Para establecer la presen-cia de serinas fosforiladas empleamos un anticuerpodenominado 16b4 (Calbiochem, 0.1 µg/ml), por ser elque mejor reconocía el entorno de la serina fosforiladaen la PhLPLONG, revelado con un anticuerpo secunda-rio unido a un fluoróforo verde (Alexa-488, MolecularProbes, UK). El análisis inmunocitoquímico muestraun marcaje específico de la proteína en la membrana yel citosol. Las imágenes de colocalización obtenidascon el microscopio confocal, en situación basal, des-carta la presencia de PhLP fosforilada en cultivos deastrocitos.

La activación del receptor opioide delta por el ago-nista [D-Pen2,D-Pen5]Enkephalin, (DPDPE), (0.1-10µM) indujo de forma dosis-dependiente la fosforila-ción de la PhLPLONG. La microscopía confocal nosmuestra que una dosis de 1 µM de agonista induce unaumento en la fosforilación proteica tiempo depen-diente. Así, a un intervalo de 2 horas tras el inicio deltratamiento la imagen observada era muy similar a laobtenida en condiciones basales. Por el contrario, alaumentar el intervalo a 6 horas y 24 horas la fosforila-ción de diversas proteínas es evidente, en particular lafosforilación de la serina presente en la PhLPLONGqueda de manifiesto por el color amarillo de la coloca-lización. Estos resultados sugieren que al igual de lodescrito para fosducina, PhLPLONG es susceptible defosforilación en sistemas fisiológicos.

Con el fin de establecer la participación de diferen-

tes quinasas, Proteína quinasa A (PKA), Proteína qui-nasa C (PKC), Proteína quinasa dependiente deCa2+/calmodulina (CAMK II), y Casein quinasa 2 en lafosforilación de PhLPLONG hemos tratado simultáne-amente los cultivos con DPDPE (1 µM durante 24horas) y dosis crecientes de inhibidores específicos opreferenciales de estas quinasas. Los compuestosseleccionados fueron H7-dihydrochloride (1-(5-Isoquinoli nesulfonyl)-2-methylpiperazine), H8-Dihydrochloride (N-[2-(Methylamino)ethyl]-5-isoqui-noli nesulfonamide), DRB (5,6-Dichloro-1b-Dribofuranosyl benzimidazol),KN-93 (2-[N-(2-hydroxyethyl)]-N-(4-methoxybenzenesulfonyl)]amino-N-(4-chlorocinnamyl)-N-methylbenzy lamine)y AIP II (Ant-A3K/V10F-AIP). En todos los casos ladosis máxima fue elegida en función de que no pro-dujera alteraciones en la morfología ni en la supervi-vencia de las células.

Tras la incubación de las células con el agonistajunto con inhibidores de la PKA/PKC, H8 y H7, seobservó una reducción significativa de la fosforilaciónde PhLPLONG obteniendo un descenso importante a ladosis de 100 nM para ambos inhibidores. Al inhibir lacasein quinasa 2 con el DRB se produjo una disminu-ción muy acusada de la fosforilación apenas aprecián-dose puntos de colocalización. Los resultados máscontundentes los obtuvimos al inhibir la CAMK II.Empleamos para ello dos inhibidores. En presencia deKN-93 (10-30 nM) la fosforilación de la PhLPLONG dis-minuía drásticamente, llegando a ser prácticamentenula a una concentración de 100 nM. Finalmente, enpresencia de AIP II (10 nM), otro inhibidor de la mismaenzima, no se observa la fosforilación inducida porDPDPE.

Las imágenes de la colocalización se analizaroninformáticamente mediante un programa de análisisde imagen (AIS), que nos aportó datos significativosde la influencia de cada una de las quinasas sobre lafosforilación de la PhLP. Los datos obtenidos indicanla participación de múltiples quinasas en la fosforila-ción de PhLPLONG siendo el orden de potencia CAMKII > Casein quinasa 2 > PKA > PKC. Este ciclo de fos-forilación-defosforilación parece cumplir un papelesencial en la regulación funcional de la PhLP en culti-vos de astrocitos, de forma análoga a lo descrito en sis-temas reconstituidos.

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Inhibitory effect of roflumilast on MUC5AC expresion inhuman A549 cells

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Es una de las principales causas de morbilidad ymortalidad a nivel mundial, así por ejemplo enel Reino Unido entre el 15-20 % de los varones yel 10% de las mujeres mayores de 45 años des-arrollan esta patología. Es causa de la muerte deaproximadamente el 6% en hombres y el 4% enmujeres, y genera un considerable gasto publicodebido a las frecuentes hospitalizaciones quegenera (Barnes, 1999).

En líneas generales esta enfermedad se carac-teriza por una infiltración neutrofílica sin hipe-rreactividad de vías aéreas, ni respuesta a bron-codilatadores ni esteroides y un considerableincremento en la síntesis de moco con la perti-nente obstrucción de vías aéreas. El principalagente causal de la enfermedad es el humo deltabaco (Barnes 1999). El mecanismo por el cual elhumo del tabaco, o cualquier otro estímulo des-encadenante de la enfermedad, incrementa lasecreción de moco parece estar relacionado conla activación de las terminaciones nerviosas coli-nérgicas que inervan el epitelio tanto a nivellocal como espinal, así como por la acción direc-ta de mediadores inflamatorios como la elastasaneutrofílica, De modo que con el tiempo acabaproduciéndose una hiperplasia tanto de las célu-las caliciformes como de las glándulas subepite-liales bajo la influencia de factores de crecimien-to desconocidos. Este proceso inflamatorio denaturaleza crónica se caracteriza por una eleva-da infiltración neutrofílica debido a la liberaciónde agentes quimiotácticos como la IL-8 o LTB-4por los macrófagos alveolares, lo que resulta enla liberación de mediadores fibrogénicos respon-sables del desarrollo de una fibrosis de las víasaéreas. Por otra parte se produce un desajuste enel balance proteasas-antiproteasas, lo que conlle-va al desarrollo del enfisema. La combinación detodos estos factores acaba desencadenando laobstrucción de las vías aéreas periféricas.

Como ya hemos dicho, la EPOC se caracterizapor una excesiva producción de moco a nivelbronquial. Los medicamentos disponibles parapaliar esta excesiva producción de moco resultanineficaces (Rubin 2002). Debido a ello en este tra-bajo nos hemos planteado analizar el efecto deun inhibidor de las fosfodiesterasas de tipo IV

(PDE IV) sobre la producción de moco en unmodelo in vitro desarrollado sobre bronquiohumano. Como estímulo desencadenante de laproducción de moco hemos utilizado elEpidermal Growth Factor (EGF) dada su impli-cación en la síntesis de mucinas a través de lainducción de la diferenciación de células calici-formes (Takeyama et al. 1999). A su vez hemosanalizado los efectos de un corticoide, la dexa-metasona, dada su capacidad de inhibir la sínte-sis de mucinas (Blesa et al. 2003). Como indica-dor de la síntesis de mucinas hemos escogido elgen MUC5AC debido a que es el de expresiónmayoritaria en vías aéreas (Ordoñez et al. 2001).Los cambios en la expresión de dicho gen se ana-lizaran tanto a nivel de transcripción (Real TimeRT-PCR) como de traducción (Western-blott yELISA) tanto a nivel de proteína presente en teji-do, como de proteína liberada al medio de culti-vo.

Nuestro primer objetivo en este trabajo fue elde estudiar la cinética de activación del genmuc5AC en dicho modelo. El bronquio una vezdisecado se secciona en cubos de aproximada-mente 3 mm3 y se distribuye en placas de culti-vo de 24 pocillos en medio de cultivo RPMIsuplementado con antibióticos, hepes 1 mM ysuero bovino fetal al 10%. Se consideraron 5intervalos temporales: 30´, 60´, 3 horas, 12 horasy 24 horas. Los resultados obtenidos muestranun claro incremento en la expresión de dicho gentanto a nivel de transcripción (30´), como de tra-ducción (3 horas) para la proteína presente en eltejido como la liberada al medio de cultivo.

A continuación nos planteamos demostrar quelos cambios en la síntesis de mucinas observadoshasta el momento se debían a la acción del EGF.Para ello utilizamos un antagonista específicodel receptor del EGF, el tirfostín AG99 a unadosis de 0,01 mM. Dicho antagonista inhibiótotalmente la sobreexpresión del gen muc5ACtanto a nivel de transcripción como de traduc-ción (datos no mostrados).

Una vez caracterizado el modelo nos plantea-mos analizar el efecto del roflumilast y la dexa-metasona sobre la síntesis de mucinas. Los dosfármacos se adicionaron 15 minutos antes de la

Mata M., Martinez-Pastor B., Iranzo A., Montesinos J.L.,Suchankova J. and Morcillo E.J.La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) se puede definir fisioló-gicamente como una mezcla entre enfisema (lesión caracterizada por la des-trucción de la pared alveolar, y la perdida de la elasticidad pulmonar con laconsecuente obstrucción de las vías aéreas) y bronquitis crónica obstructiva(obstrucción de las vías aéreas periféricas como resultado de un proceso infla-matorio).

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4. Ordoñez, C.L., Kashayar, R., Wong, H.H., Ferrando, R.E., Wu, R.,

Hyde, D.M., Hotchkiss J.A., Zhang, Y., Novikov, A., Dolganov, G.,and Fahy, J.V., Mild and moderate asthma is asociated with gobletcell hiperplasia and abnormalitis in mucin gene expression. Am. J.Respir. Crit. Care. Med. 2001, 163: 517-23.

5. Rubin, B. K. Pharmacologic approach to airway clearance:Mucoactive agents. Respir. Care. 2002, 47(7): 818-22.

6. Takeyama, K., Dabbagh, K., Lee, H-M., Agustí, C., Lausier, J.A.,Ueki, I.F., Grattan, K.M. and Nadel, J.A. Epidermal Growth factorsystems regulates mucin production in airways. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 1999, 96: 3081-86.

estimulación con EGF a una dosis de 1 µM. Losresultados muestran una clara inhibición de laactivación del gen muc5AC tanto a nivel detranscripción como de traducción.

Finalmente en este trabajo nos planteamosestudiar los mecanismos a través de los cualesestos fármacos inhibían la síntesis de mucinas.Dado que el tejido bronquial constituye unentorno altamente heterogéneo decidimos estu-diar dichos mecanismos en un modelo de célulasepiteliales aisladas. De entre todas las líneascelulares presentes en la literatura nos decanta-mos por la línea celular A549, ampliamente utili-zada en modelos de producción de mucinas(Bereger et al. 1999). Nuestro primer objetivo fueel de demostrar que dicha línea se comportabade manera similar a nuestro modelo de bronquiohumano in vitro. Para ello se estimuló con EGF a25 ng/ml encontrando un claro incremento en laexpresión del gen muc5AC tanto a nivel de trans-cripción como de traducción, que era revertidotanto por la administración de roflumilast comode dexametasona (datos no mostrados).

El receptor para el EGF es una tirosin-cinasa demembrana cuya estimulación se traduce en lafosforilación de diversas proteínas citoplasmáti-cas. Debido a ello nos pareció oportuno analizarla fosforilación total de residuos de tirosina porwestern-blott. Encontramos un marcado incre-mento en la fosforilación de diversas proteínascomo consecuencia de la estimulación con EGF.Tanto el roflumilast como la dexametasona pro-dujeron una alteración radical en el patrón defosforilación de dichas proteínas. A continuaciónnos planteamos estudiar la implicación de laMAPK p38 en nuestro modelo. La técnica escogi-da fue el western-blott y utilizamos un anticuer-po capaz de reconocer a dicha proteína única-mente cuando esta está fosforilada (activa). Losresultados de estos experimentos muestran unclaro incremento en la activación de dicha MAPKa los 15 minutos de estimulación con EGF queera totalmente revertida por la administración delos dos fármacos.

La estimulación del receptor para el EGF enúltimo término desemboca en la producción dedicho receptor a través de un mecanismo deretroalimentación positiva. Debido a ello nospareció oportuno analizar la cantidad de recep-tor presente en nuestros cultivos. Para ello la téc-nica escogida fue el western-blott. En estos expe-rimentos encontramos un marcado incrementoen la producción de dicho receptor en el grupotratado con EGF que queda revertido por laadministración tanto de roflumilast como dedexametasona.

La activación de la ruta del EGF induce la acti-vación del factor nuclear-kappa B (NF-κB) quelleva en último término a la diferenciación decélulas caliciformes y la producción de moco(Takeyama et al. 1999). Debido a ello nos plante-amos analizar el papel de dicho factor en nuestromodelo. Para ello la técnica escogida fue elEMSA. Nuestros resultados indican que se pro-duce un marcado incremento en la activación delNF-κB a las dos horas de estimulación con EGFque quedaba sensiblemente disminuido tanto enel grupo tratado con roflumilast como en elgrupo tratado con dexametasona.

El roflumilast es un inhibidor selectivo de lasPDE IV. Como consecuencia de dicha inhibiciónes capaz de producir un incremento en los nive-les citoplasmáticos de AMPc. Nuestro últimoobjetivo en este trabajo fue el de analizar si dichoincremento podría estar relacionado con la inhi-bición de la activación del receptor para el EGF.Para ello tratamos nuestros cultivos de célulasepiteliales con dibutiril AMPc (un análogoestructural del AMPc) así como con un inhibidorselectivo de la proteína cinasa A (PKA) el H89previa estimulación con EGF. Nuestros resulta-dos indican una marcada inhibición en la activa-ción de la síntesis del gen MUC5AC tanto en elgrupo tratado con dibutiril AMPc como en elgrupo tratado con H89, lo que sugiere la impli-cación del AMPc en la inhibición de la síntesis demucinas producida por la estimulación con EGF.

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