Nuevas Perspectivas en el Tratamientode las Enfermedades Hepáticas

Enrique Ortega.Unidad de Enfermedades Infecciosas.Hospital General Universitario de Valencia

Farmacogenetica y avances en el tratamiento de la hepatitis C

Hepatitis C

La evidencia

El futuro próximo El futuro

La evidencia

Curso Fulminante( Excepcional)

Cirrosis Descompensada Hipertension Portal

Muerte

Carcinoma Hepatocelular

Cirrosis Compensada

Hepatitis CronicaLeve

ModeradaGrave

Hepatitis Aguda Recuperacion(20-30%)

Infeccion

5-10 años

5-10 años

5-10 años

Historia Natural de la Hepatitis C

Prevalencia : 2% Población general 55% en Coinfectados

Tratamiento de la Hepatitis en Monoinfectados HCV

Porcentajes de RVS

Fuente: Multiples ensayos randomizados

6

1624

41 39

54

0

10

20

30

40

50

60

IFN 24wks

IFN 48wks

IFN/RBV24 wks

IFN/RBV48 wks

PEG-IFN PEG/RBV

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

≤2 x 106

copias//ml>2 x 106

copias//lLGenotipo 2/3

IFN a-2b + RBV 1 – 1.2 g

PEG-IFN α-2a 40 KD 180 µg + RBV 1 – 1.2g

RS V

(%)

SVR

(%)

IFN a-2b + RBV 1 – 1.2 g

PEG-IFN α-2b 12 KD 1.5 mg/kg + RBV 800 mg

≤2 x 106

copias//ml>2 x 106

copias//mlGenotipo 2/3

43

56

3341

61

76

43

68

29 30

79 82

Genotipo 1 Genotipo 1

MW Fried y col. N Engl J Med.,2002*Los resultados corresponden a 2 ensayos diferentes

M Manns y col. Lancet.,2001

PEG IFNs + RBV. RVS (Genotipo/Carga viral)

Eficacia del tratamiento de la HCC en Monoinfectados

0%

10%

20%

30%

40%

IFN α-2b + RBV

PEG-IFN α-2a 40 KD

PEGs IFNs en hepatitis crónica C-HIV

50%

27 %

Respuesta sostenida

12%

20%

IFN α-2a + RBV

20%

40%

PEG-IFN α-2b 12 KD +

RBV

PEG-IFN α-2a 40 KD +

RBV

RIBAVIC APRICOT

0%

10%

30%

50%

70%

IFN α-2b + RBV

PEG-IFN α-2a 40 KD

90%

44 %

Respuesta sostenida

20%

IFN α-2a + RBV

36%

62%

PEG-IFN α-2b 12 KD +

RBV

PEG-IFN α-2a 40 KD +

RBV

RIBAVIC APRICOT

43 %

Genotipos 2, 3 y 5 Genotipos 2, 3 y 4

Eficacia del tratamiento de la HCC en Coinfectados

0%

10%

20%

30%

40%

IFN α-2b + RBV

PEG-IFN α-2a 40 KD

50%

17 %

Respuesta sostenida

7%

IFN α-2a + RBV

14%

29%

PEG-IFN α-2b 12 KD +

RBV

PEG-IFN α-2a 40 KD +

RBV

RIBAVIC APRICOT

Genotipos HCV 1 y 4

6 %

Genotipo HCV 1

Eficacia del tratamiento de la HCC en Coinfectados

Eficacia del tratamiento de la HCC en Coinfectados M78024

Predictores de respuesta en Monoinfectados

Ferenci et al J Hepatol. 2005.

La evidencia

El futuro•El futuro inmediato.

El futuro Proximo:Nuevas terapias frente al VHC

• Nuevos interferones

• Taribavirin hydrochloride (viramidine) – Profármaco de la Ribavirina

• R1626– Inhibidor de la Polimerasa del VHC

• Telaprevir (VX-950)– Inhibidor de la proteasa del VHC

Ribavirin-Like Medications

Treatment-naive patients

infected with HCV

genotype 1*

(n = 323)

Telaprevir 750 mg every 8 hrs + PegIFN alfa-2a + RBV

(n = 81)Telaprevir 750 mg every 8 hrs

+ PegIFN alfa-2a + RBV(n = 82)

Telaprevir 750 mg every 8 hrs+ PegIFN alfa-2a

(n = 78)

Wk 12

*Patients received telaprevir 1250-mg loading dose or placebo based on the arm to which they were randomized. Patients received 12 or 24 weeks regardless of whether RVR occurred.

Wk 24 Wk 48

PROVE 2: Telaprevir + PegIFN ± RBV in Treatment-Naive HCV GT 1 Patients

Placebo + PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg QD(n = 82)

PegIFN alfa-2a + RBV(n = 81)

Wk 36

Follow-up

Follow-up

Follow-up

Dusheiko G, et al. EASL 2008. Abstract. 58

PROVE 2: SVR and Relapse Rates (ITT)

Dusheiko G, et al. EASL 2008. Abstract . 58

* PegIFN/RBV48w arm SVR12 (12-weeks follow-up post-treatment)

0

20

40

60

80

100

SVR

* (%

)

4836

6268

PegIFN/RBV 48w (n=82)

TPV 12w+ PegIFN

12w (n=78)

TPV 12w+ PegIFN/RBV 12w (n=82)

TPV 12w+ PegIFN/RBV 24w (n=81)

P = .08P = .01

P >.20

20 (45) 14 (56) 29 (63) 48 (46)Relapse, % (N)

ADN

Gen

Cromosoma

Célula

Núcleo

El futuro:Recuerdo

Timina *

Adenina **

Guanina **

Citosina *

DesoxirribosaFósforo

Enlaces de hidrógeno

Bases nitrogenadas

* Pirimidinas** Purinas

Nucleósido: base + desoxirribosa

Nucleótido: base + desoxirribosa + fósforo

LocusUn gen consta de 102 a 106 locus

Codón

Radiaciones u otras causas

Antes Después

Variaciones en la secuencia de ADN:Mutaciones ocurren en < del 1 % de la población Polimorfismos ocurren en > del 1 % de la población

Polimorfismos de un único nucleótido (SNP)

• Son variaciones de una pareja de bases

• Suponen el 90 % de la variación genética

• Dos tercios son citosina → timina (y guanina →adenina en la cadena complementaria)

• Suelen transmitirse y mantenerse de generación en generación

• Las distintas formas (debidas a las variaciones) de un mismo gen se llaman alelos

• Los haplotipos son fragmentos o grupos de genes que se transmiten juntos de generación en generación

Alelos y haplotipos

El genoma humano

• 46 cromosomas• 25.000 genes• 3.000 millones de pares

de nucleótidos• Más del 99 % de las

secuencias son iguales en todas las personas

• 3 millones de polimorfismos de un único nucleótido (single nucleotide polymorphisms [SNP])

• Implicaciones– Mejor conocimiento de las

enfermedades y del riesgo de padecerlas

– Desarrollo de procedimientos diagnósticos

– Desarrollo de tratamientos

– Previsión de la respuestaa los tratamientos

National Genome Research Institute, NIH,http://www.genome.gov/

Aplicabilidad del proyecto del genoma humano

Mapa del genoma humano

Medicina individualizada

“Genómica”

Ética Jurisprudencia *

Bioinformática

* Ley 41/2002, Reguladora de la Autonomía del Paciente

Farmacogenómica y farmacogenética

• Ambos términos se refieren al estudio de las bases genéticas de la variabilidad en la respuesta la los medicamentos

• La farmacogenética se refiere a las consecuencias de las variaciones existentes en un solo gen

• La farmacogenómica se refiere a las consecuencias de las variaciones existentes en más de un gen

Fármaco

Resultado clínico•Eficacia•Toxicidad

Farmacocinética•Absorción•Distribución•Metabolismo•Excreción

Farmacodinámica•Mecanismo de acción•Efectos bioquímicos y fisiológicos

Genes

Psiquiatría

• Oncología

• Factores de riesgo cardiovascular

13

1

13

15

24

34

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Otros

Infecciones

Cardiovascular

Oncología

Psiquiatría

General

Especialidades en las que la farmacogenómica está más desarrollada

Distribución por especialidades de los 100 últimos artículos encontrados en Medline *

Búsqueda: Pharmacogenetics OR pharmacogenomics (20/05/2006)

Efectos secundariosHipersensibilidad a abacavirHipersensibilidad a nevirapinaHiperbilirrubinemia por atazanavir

Lipodistrofia por análogos de nucleósidosMetabolismo/eficacia terapéutica

EfavirenzNelfinavir

Desarrollo de nuevos fármacosAntagonistas del receptor CCR5

Farmacogenómica e infección por el VIH

• Farmacogenetica :El fármaco correcto para el paciente indicado .

Problemas resueltos Nuevos problemas en 2020

¿Cómo imaginan los médicos el futuro?

Farmacogenetica: Indice por Grado de Importancia

Farmacogenetica(6)

Farmacogenetica(10)

Farmacogenetica(10)

Factores que se asocian con una mayor progresión fibrotica en la hepatitis C

J Viral Hepat 2007;14(10):675–68

J Viral Hepat 2007;14(10):675–68

J Viral Hepat 2007;14(10):675–68

Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes con HCC

Gen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVEHLAII HLA DRB1*11

HLA DRB1*03HLADRB1*01

ProtegeProgresión

AVE

HLA I HLA B44 RS

Citoquinas

TGF-beta I -25 Arg/Pro-29 C/C

ProgresiónRS

Angiotensinogeno -6G/A

TNF -238ª-308A

Noasociación

No asocia ción

IL-10 ACC/ATA-5892 AA

RS

IL-6 -6 C/C AVE

Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes

con HCCGen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVE

Moleculas reguladoras de la entrada del VHC en el hepatocitoAPO E &4 alelo Protege RS

CCR5 D32-2132 TT

Progresión AVE

Rantes -408 No Efecto No Efecto

MCP-2 Q46K Progresión

azVHSE

Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes

con HCCGen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVE

Genes reguladores del metabolismo del hierro

HFE H63DC282Y

ProgresiónProgresión

No Efecto

SCL11A1 Alelo 3Genotipo 2/2

Progresión Protege

TfR1 No No Efecto NoNRAMP2 C1303A No No Efecto NoGenes Implicados en el desarrollo de fenómenos trombóticosFactor V Arg506Gln Progresión

Protrombina G20210A No Efecto No Efecto

TB

Genes implicados en la susceptibilidad, respuesta al tratamiento y progresión de la fibrosis en pacientes

con HCCGen Polimorfismos Fibrosis Respuesta AVE

Genes Codificadores de proteínas antivirales MxA -88T RS

5!-2!-OAS -3!UTR GG No Asociación

PKR Largo/largo RS

Conclusiones

• Los próximos tratamientos frente a las nuevas dianas del ciclo replicativo del VHC son prometedores

• En farmacogenetica aun es pronto todavía para dar respuestas seguras a la mayoría de las cuestiones planteadas

• Las muevas tecnologías inicialmente supongan un coste inmediato más alto, a la larga pueden producir no sólo mejoras en salud, sino también reducciones de los costes globales del tratamiento.

• Cuales terminaran su desarrollo?

• Cuales serán eventualmente los usados?

20-22 de Mayo 2009