farmaci & tumori

Farmaci & Tumori

n°1 F&TPubblicazione quadrimestrale • V.1 (1) 2015

per cittadinie per professionisti sanitari

bollettino di informazione indipendente

sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori

Farmaci & Tumori

direttore responsabilePaolo De Paoli, Direttore Scientifico CRO Aviano

coordinatore editoriale (Editor)Paolo Baldo, UO Farmacia CRO Aviano

responsabile di redaZioneSara Francescon, UO Farmacia CRO Aviano

redaZione Gli autori dichiarano che le informazioni contenute nella presente pubblicazione sono prive di conflitti di interesse. Per informazioni sugli autori e i componenti di redazione scrivere a:[email protected]

REVIEW, STYLE & QUALITY ASSESSMENT Nicolas GruarinMauro Mazzocut

GRAfIcA E IMPAGINAzIoNENancy Michilin

IMMAGINI: © CRO; © Shutterstock

ScHEMI GRAfIcI: Riccardo Bianchet

Registrazione presso il Tribunale di Pordenone n. 49/15 del 30.06.2015

© Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS - Istituto Nazionale TumoriVia Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn)www.cro.it - Tel. 0434 659111 - E-mail: [email protected]

Tutti i diritti sono riservati. La riproduzione e la diffusione, in qualsiasi forma e con qualsiasi mezzo sono consentite purché non vi sia scopo di lucro e previa citazione della fonte. L’eventuale traduzione ed estrapolazione dei contenuti sono consentite previa autorizzazione del CRO e citazione della fonte.

n°1Pubblicazione quadrimestrale • V.1 (1) 2015

CIFAV CENTRO DI INFORMAZIONESUL FARMACOPER L'AREA VASTA

CROinforma

Farmaci & Tumoribollettino di informazione indipendente sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori

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In questo testo si utilizzano termini tecnico scientifici

In questo testo si utilizza un linguaggio comprensibile da tutti

LEGENDA

19 Vitamina E: è utile prima, durante o dopo la terapia oncologica?

Medicina complementare e oncologia

7 Biosimilari: un nuovo orizzonte terapeutico

Dossier

26 Farmacogenomica e risposta ai farmaci antitumorali

Progressi in terapia: cosa c’è di nuovo

3 Pembrolizumab: potenziale farmaco contro il melanoma avanzato

Focus sui nuovi farmaci

2 Editoriale

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Caro lettore, Cara lettrice

Finalmente è giunto il momento di pubblicare il numero 1 di Farmaci & Tumori. Il numero precedente, indicato come numero “zero” per regolamentazione di legge, ha avu-to un’ottima accoglienza da parte dei cittadini e dei pazienti che ac-cedono al Centro di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano e, cosa molto importante, ha avuto riscon-tro favorevole anche da parte delle Associazioni che rappresentano i pazienti. Il formato elettronico di Farmaci & Tumori è stato incluso all’interno di siti web importanti quali ad esem-pio PartecipaSalute.it, HealthCom-munity.it,…e naturalmente, sul rin-novato sito web del CRO. Farmaci & Tumori si occupa in modo specifi-co di medicinali e terapie attualmente in uso – o in fase di sviluppo e ricerca – nell’ambito della cura dei tumori. Gli argomenti trattati non si limitano però al solo farmaco bensì prendono in considerazione anche tutti quei prodotti indicati come rimedi natu-rali. Lo scopo è fornire informazioni affidabili basate sulle evidenze scientifiche e riconoscere falsi luoghi comuni. Sulla base dei suggerimenti e sulle osservazioni fat-te dai lettori, il numero 1 di Farmaci & Tumori presenta delle novità rispetto al numero preceden-te. Ad esempio, i titoli delle varie sezioni della rivista non sono più in inglese ma in italiano. Questo rende il Bollettino più fruibile a tutti i lettori. Inoltre, dato che Farmaci & Tumori è rivolto sia ai cittadini sia ai professionisti sanitari, abbiamo cercato di rende-re più agevole al lettore una più chiara identificazio-ne dei contenuti. Infine, il nostro obiettivo è fornire informazioni chiare e comprensibili; per questo abbiamo limato ulterior-mente lo stile linguistico che deve essere semplice ma non banale.

Ed ora, i contenuti del presente numero.Nella sezione “Focus sui nuovi farmaci” si presenta il Pembrolizumab, farmaco che allo stato attuale è

approvato sia negli Stati Uniti sia in Europa e che sta fornen-do dei risultati clinici promet-tenti per il trattamento del me-lanoma avanzato.

Il “Dossier”, anticipato nel pre-cedente numero in forma di domanda-risposta, approfon-disce il tema dei farmaci bio-similari. Trattando l’argomento a 360 gradi, il lettore può com-prendere le caratteristiche del

farmaco biosimilare, le sue differenze rispetto al far-maco generico, il processo produttivo, l’attuale uso in oncologia e le questioni ancora aperte.

Nella sezione “Medicina complementare e onco-logia” si cerca di fare chiarezza sull’utilizzo della vitamina E nella prevenzione dei tumori, durante e dopo la terapia antitumorale.

Infine, in “Progressi in terapia: cosa c’è di nuovo” parleremo di farmacogenomica e risposta ai farma-ci antitumorali. Può la risposta ai farmaci essere in-fluenzata da variazioni di caratteristiche individuali del DNA O RNA? Al lettore viene proposta una in-troduzione generale, molto interessante, a questa tematica.

Per concludere, chiediamo a tutti Voi cari lettori e lettrici di continuare a darci i vostri preziosi suggeri-menti, anche critici; siamo convinti che così potremo migliorare ancora, cercando di rendere Farmaci & Tumori uno strumento utile a comprendere al meglio la terapia oncologica e ottenere il massimo beneficio possibile.

Cordialmente, Vi auguro una buona lettura

editoriale

Paolo BaldoPrincipal editor

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Pembrolizumab: potenziale farmaco contro il melanoma avanzato DI SARA FRANCESCON


Nel settembre 2014 la food and Drug Admini-stration (fDA), l’ente statunitense che regola i farmaci, ha approvato il farmaco Pembrolizu-mab (commercializzato negli USA con il nome Keytruda ®).Pembrolizumab è stato autorizzato per curare il melanoma avanzato (inoperabile o metastatico) che non risponde più alla terapia con altri far-maci (1). L’fDA ha approvato il farmaco Pembro-lizumab mediante un’approvazione accelerata. L’approvazione accelerata è stata concessa poiché il farmaco ha dimostrato attraverso gli studi sperimentali di apportare un notevole van-taggio terapeutico rispetto ad altri farmaci di-sponibili per trattare il melanoma. In Europa, Pembrolizumab è stato approvato nel luglio 2015 (2).

Il melanoma è una forma di tumore cutaneo mali-gno che coinvolge le cellule deputate alla produzio-ne di melanina chiamate melanociti. Secondo i dati del registro tumori 2014, in Italia il melanoma è il terzo tumore più frequente ad insorgere in giovane età (3).Le strategie di trattamento attualmente disponibili contro il melanoma sono: la chirurgia, l’immuno-terapia, l’uso di farmaci inibitori della proteina braf, la radioterapia e la chemioterapia. La scelta del tipo di terapia dipende da vari fattori: stadio del-la malattia, presenza di mutazioni nel tumore, con-dizioni fisiche della persona, ecc.Per il melanoma che non può essere rimosso con la chirurgia o che si è diffuso ad altre parti del corpo, la prima opzione terapeutica è l’immunoterapia.L’immunoterapia consiste nell’uso di farmaci che riattivano la capacità del sistema immunitario a te-nere sotto controllo le cellule tumorali.

Il compito del sistema immunitario è quello di difen-dere l’organismo dall’attacco di agenti estranei ad esso (ad es. virus, batteri, cellule tumorali, ecc.). Il nostro organismo contrasta lo sviluppo delle cellu-le tumorali attraverso l’attività dei linfociti T. I linfociti T sono cellule del sistema immunitario che presentano sulla loro superficie delle proteine chia-mate recettori. I recettori sono una sorta di interrut-tore del linfocita T. Infatti, quando una cellula o una molecola si attacca al recettore, esso “accende” o “spegne” l’attività di difesa del linfocita T. Alcuni tipi di cellule tumorali si legano a tali recettori e provocano la disattivazione del linfocita T. Di con-seguenza, il sistema immunitario non è più in grado di difendersi dall’attacco delle cellule tumorali e a contrastare la loro diffusione.

I farmaci immunoterapici utilizzati contro il melano-ma sono definiti inibitori del checkpoint immuni-tario. Gli inibitori del checkpoint immunitario bloccano il legame tra il recettore del linfocita T e la cellula tu-morale. I recettori coinvolti nell’attivazione o nella disattiva-zione del linfocita T sono di due tipi:1. CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated

antigen-4);2. PD-1 (Programmed cell Death-1).Il blocco del legame tra recettore (CTLA-4 o PD-1) e la cellula tumorale permette al linfocita T di rimanere attivo e, quindi, di poter operare la sua attività di difesa dell’organismo. I benefici dell’immunoterapia si vedono dopo alcuni mesi dall’inizio del trattamento. Infatti, vi è una fase iniziale in cui il tumore sembra progredire (pseudo-progressione). In realtà, ciò avviene perché all’inter-no della cellula tumorale entra un gran numero di

GLOSSARIO

approvazione accelerata: approvazione di un farmaco più rapida rispetto al percorso consueto. Si applica negli USA per farmaci che curano gravi malattie quando non vi sono altri farmaci disponibili o se il farmaco in questione da più benefici rispetto alle cure già esistenti

Farmaci inibitori della proteina braF: farmaci che “spengono” l’attività di un gene mutato chiamato BRAF V600E. La mutazione BRAF stimola la proliferazione cellulare e quindi la progressione del tumore. La mutazione è presente in circa la metà delle persone affette da melanoma. I farmaci inibitori di BRAF sono ad esempio vemurafenib, dabrafenib e trametinib

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anticorpo monoclonale: proteina sviluppata in laboratorio e ottenuta da copie della stessa cellula

Studio clinico di fase 1: studio effettuato sull’uomo (persone arruolate 20-80); con esso si individua la dose più elevata che può essere somministrata con sicurezza senza causare gravi effetti indesiderati

Sponsor: persona fisica o legale che sotto la propria responsabilità dà inizio, gestisce e finanzia uno studio clinico

Sopravvivenza libera da progressione (PFS): periodo di tempo che intercorre tra la data di arruolamento nello studio clinico e la data di progressione della malattia documentata mediante esame diagnostico

Sopravvivenza globale (oV): periodo di tempo che intercorre tra la data di arruolamento nello studio clinico e la data del decesso

Fatigue: termine inglese che significa stanchezza; la fatigue può essere causata dal tumore, dalle terapie o da uno stato depressivo. Le persone con fatigue si sentono prive di energie e non riescono a compiere le loro azioni quotidiane

rash: eruzione cutanea

Vitiligine: malattia della pelle in cui si hanno chiazze “decolorate” dovute all’assenza di melanina

astenia: senso di stanchezza e spossatezza

cellule appartenenti al sistema immunitario (tra cui i linfociti T) che fanno apparire il tumore di dimen-sioni più elevate. Questa fase è seguita poi da fasi successive in cui il tumore regredisce gradualmente poichè il farmaco immunoterapico attiva la risposta immunologica (vedi Figura 1).

Che cos’è PembrolizumabPembrolizumab è un farmaco immunoterapico au-torizzato dall’ente statunitense per i farmaci (FDA) nel settembre 2014 per il trattamento del melanoma che non può essere asportato chirurgicamente o che si è diffuso ad altre parti del corpo. Nel luglio 2015 l’European Medicines Agency (EMA), ente europeo che si occupa di approvare e immettere in commercio i farmaci nei Paesi UE, ha approvato il farmaco anche in Europa poichè i be-nefici di Pembrolizumab sono superiori ai rischi. Inoltre, gli enti regolatori stanno valutando l’utilizzo di Pembrolizumab nella cura di altri tipi di tumore (ad esempio per il carcinoma del polmone, testa e collo, tratto urogenitale, ecc.) sia come monotera-pia sia in associazione ad altri farmaci (4).

Come agisce Pembrolizumab è farmaco immunoterapico ap-partenente alla classe degli anticorpi monoclo-nali. Il farmaco Pembrolizumab è un inibitore del checkpoint immunitario. Esso agisce bloccando il legame tra il recettore PD-1 presente sulla super-ficie del linfocita T e la cellula tumorale. In questo modo, la cellula tumorale non può legarsi al linfocita T. Di conseguenza, il linfocita T rimane attivo e può

esplicare la sua difesa dell’organismo.Il meccanismo con cui agisce Pembrolizumab è spiegato nella Figura 2.

Studi effettuati su Pembrolizumab per trattare il melanomaLa prima valutazione di Pembrolizumab in pazienti con melanoma avanzato o che non risponde più ad altri farmaci è stata effettuata mediante uno studio clinico di fase 1 (KEYNOTE-001) (5). Tale studio è ancora in corso; tuttavia, i primi risultati presentati dallo sponsor all’FDA hanno portato all’approva-zione accelerata del farmaco.Dai risultati è emerso che in 411 pazienti arruolati affetti da melanoma avanzato, il 34% ha risposto alla terapia con Pembrolizumab. La sopravvivenza libera da progressione (PfS) è stata di 5.5 mesi. Inoltre, a 6 mesi dall’inizio della terapia con Pem-brolizumab il 45% dei pazienti arruolati non ha avu-to progressione di malattia. La sopravvivenza glo-bale (oV) dopo 12 mesi dall’inizio della terapia con Pembrolizumab è stata del 69% e dopo 18 mesi del 62%. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati: fati-gue, prurito, rash, diarrea, dolore agli arti, nausea, vitiligine, astenia e tosse. Circa il 12% dei pazienti arruolati ha manifestato effetti indesiderati di entità più grave (soprattutto fatigue) ma non sono stati ri-portati decessi dovuti al farmaco (6). Nello studio clinico di fase 2 (KEYNOTE-002) l’effi-cacia del farmaco immunoterapico Pembrolizumab

GLOSSARIO

54

è stata messa a confronto con la chemioterapia. Nello studio sono stati arruolati 540 pazienti affetti da melanoma avanzato che non risponde più alla terapia con Ipilimumab. Dopo 6 mesi di terapia, la percentuale di pazienti che non ha avuto progressione di malattia è stata: • del 34% con Pembrolizumab ogni 3 settimane

alla dose di 2 mg/kg • del 38% con Pembrolizumab ogni 3 settimane

alla dose di 10 mg/kg• del 16% con chemioterapia.Inoltre, il numero di eventi avversi gravi dovuti a Pembrolizumab sono stati inferiori rispetto a quelli dovuti alla chemioterapia (11%-14% vs 26% rispet-tivamente). Infine, lo studio clinico di fase 3 (KEYNOTE-006) ha messo a confronto Pembrolizumab con Ipilimumab (schema di dosaggio: 3mg/kg ogni 3 settimane). Secondo i dati finora pubblicati, Pembrolizumab si è dimostrato superiore rispetto a Ipilimumab. Infatti, dopo 6 mesi di terapia, la percentuale di persone arruolate nello studio che non ha avuto progressio-ne di malattia è stata: • del 47.3% con Pembrolizumab ogni 2 settimane

alla dose di 10mg/kg; • del 46.4% con Pembrolizumab ogni 3 settimane

alla dose di 10mg/kg;• del 26.5% con Ipilimumab.Ciò significa che Pembrolizumab si è dimostrato in grado di diminuire la probabilità di progressione di quasi il doppio rispetto a Ipilimumab. Inoltre, la per-centuale di pazienti riceventi Pembrolizumab che ha manifestato effetti indesiderati è stata del 12%; invece, la percentuale di pazienti che ha avuto effetti indesiderati con Ipilimumab è stata del 20% (6).

Principali rischi associati al suo utilizzoDagli studi finora condotti, gli effetti indesiderati do-vuti all’uso di Pembrolizumab appaiono meno seve-ri rispetto a quelli degli altri farmaci per il melanoma o della chemioterapia. Tuttavia, anche il farmaco Pembrolizumab può cau-sare degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni di Pembrolizumab sono: fatigue, tosse, diarrea, stipsi, rash, prurito, nausea e diminuzione dell’appetito (7).Inoltre, poiché il Pembrolizumab è un farmaco che agisce sul sistema immunitario, esso potrebbe cau-sare degli eventi avversi immunitari (in inglese: immune-related Adverse Events, irAEs). Infatti, gli inibitori del checkpoint immunitario po-tenziano il sistema immunitario ad agire contro le cellule tumorali. Questo innesca dei meccanismi di difesa anche dove non è necessario e provoca un’infiammazione temporanea che colpisce soprat-tutto la pelle, il tratto gastrointestinale, il fegato e il metabolismo. Gli irAEs di Pembrolizumab più frequenti si hanno a livello della tiroide (ipotiroidismo) e della pelle (rash, prurito, vitiligine). Inoltre, sono stati riportati eventi più rari quali: ipertiroidismo, colite, epatite, pneu-monite, ipofisite e nefrite (8). Nella maggior parte dei casi gli irAEs sono eventi di grado lieve e sono gestibili ad esempio ricorrendo a corticosteroidi e a farmaci che sopprimono l’attività del sistema immunitario (9). Questo perché gli irAEs sono una diretta conseguenza dell’attività del far-maco sul sistema immunitario.

GLOSSARIO

Studio clinico di fase 2: seconda fase di sperimentazione nella quale si osservano i potenziali effetti terapeutici di un farmaco e si stabiliscono le dose terapeutiche

ipilimumab: farmaco inibitore del checkpoint immunitario che blocca il legame tra i recettori linfocitari CTLA-4 e la cellula tumorale

Studio clinico di fase 3: ultima fase della sperimentazione in cui il farmaco non è ancora commercializzato. In questa fase il farmaco si deve dimostrare superiore in termini di efficacia, di miglioramento della qualità di vita o della sopravvivenza rispetto a un placebo (sostanza priva di efficacia terapeutica) o ad altri farmaci già in uso per una determinata patologia

ipertiroidismo: condizione in cui si ha un aumento della funzionalità della tiroide con eccessiva produzione di ormoni tiroidei

Colite: infiammazione acuta o cronica del colon

epatite: infiammazione acuta o cronica del fegato

Pneumonite: polmonite acuta

ipofisite: infiammazione dell’ipofisi, una ghiandola situata alla base del cervello che rilascia ormoni

Nefrite: malattia acuta o cronica che colpisce entrambi i reni

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Bibliografia1. Food and Drug Administration (FDA). Disponibile su: www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm412861.htm2. European Medicines Agency (EMA). Keytruda: EPAR-Product Information 3. Associazione Italiana Registro Tumori (AIRTUM). I numeri del cancro in Italia 2014. Disponibile su: http://www.registri-tumori.it/PDF/AIOM2014/I_numeri_

del_cancro_2014.pdf4. ClinicalTrials.gov. Disponibile su: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=pembrolizumab&Search=Search5. ClinicalTrials.gov. Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Progressive Locally Advanced or Metastatic Carcinoma, Melanoma, or

Non-small Cell Lung Carcinoma (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001). Disponibile su: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=KEYNOTE-001&Search=Search

6. Adis R&D Insight. Pembrolizumab. Disponibile su: http://bi.adisinsight.com/Login/Login.aspx.7. Micromedex, Truven Health Analytics Inc. Pembrolizumab. Disponibile su: www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/8. Robert, C., et al. (2015) Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. The New England Journal of Medicine. 372:2521-32. doi: 10.1056/

NEJMoa1503093 9. Teply, B.A, Lipson, E.J (2014) Identification and Management of Toxicities From Immune Checkpoint-Blocking Drugs. Oncology. 28 Suppl 3:30-38

OsservazioniI benefici di Pembrolizumab sembrano maggiori ri-spetto a quelli apportati dagli altri farmaci per trat-tare il melanoma avanzato. Tuttavia, la reale utilità

di Pembrolizumab contro il melanoma avanzato ri-chiede ulteriori dati provenienti dagli studi in corso e dal monitoraggio della sicurezza del farmaco nei Paesi dove esso è già commercializzato.

La cellula tumorale disattiva il Linfocita T legandosi a speci�ci recettori.

Pembrolizumab blocca il legame tra la cellula tumorale e il Linfocita T. Di conseguenza, il Linfocita T rimane attivo.

Recettore

Inizio trattamento

Gra

ndez

za d

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e

Pseudoprogressione

Tempo

Cellula TumoraleLinfocita T

Linfocita T attivoentra nel tumore

Pembrolizumab

Come funziona Pembrolizumab

Risposta al trattamento con Pembrolizumab

Linfocita T non attivo Cellula

Tumorale

Linfocita T attivo

Cellula Tumorale

La cellula tumorale disattiva il Linfocita T legandosi a speci�ci recettori.

Pembrolizumab blocca il legame tra la cellula tumorale e il Linfocita T. Di conseguenza, il Linfocita T rimane attivo.

Recettore

Inizio trattamento

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Cellula TumoraleLinfocita T

Linfocita T attivoentra nel tumore

Pembrolizumab

Come funziona Pembrolizumab

Risposta al trattamento con Pembrolizumab

Linfocita T non attivo Cellula

Tumorale

Linfocita T attivo

Cellula Tumorale

Figura 1. Risposta al trattamento con farmaci immunoterapici

Figura 2. Come funziona Pembrolizumab

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bioSimilari: UN NUoVo oRIzzoNTE TERAPEUTIco DI SARA FRANCESCON

un’importante svolta nel mondo farmaceuti-co è l’introduzione nella pratica clinica di una nuova categoria di farmaci, i “biosimilari”, fa-centi parte a loro volta di un’ampia classe di medicinali altamente innovativi: i farmaci bio-logici.

Che cosa sono i farmaci biosimilariIl biosimilare è un farmaco biologico simile ma non identico a un farmaco biologico di riferimento già commercializzato, per il quale è scaduto il brevetto (farmaco originator) (11).Un farmaco si definisce biologico quando è svi-luppato a partire da elementi propri di un organismo vivente, ad esempio una proteina, o derivanti da esso. Il potenziale farmaco è poi sottoposto a ela-borate tecniche di fermentazione e purificazione.I farmaci biologici possono essere:• Biologici propriamente detti Farmaci prodotti o estratti da un organismo vi-

vente (cellula animale, batterio, virus o fungo). Esempi: immunoglobuline, emoderivati e vac-

cini.• Biotecnologici Farmaci che derivano da una fonte biologica e

che sono ottenuti attraverso la modificazione genetica delle cellule. Esempi: vaccini ricombi-nanti e anticorpi monoclonali.

Il farmaco biosimilare può essere sia biologico pro-priamente detto sia biotecnologico.

BiosimilaritàUn farmaco è definito biosimilare quando è simile al suo prodotto di riferimento in qualità, sicurezza ed efficacia.

biosimilarità è il termine che si usa per esprimere la condizione di similarità tra farmaco biosimilare e il suo farmaco originator.

I due farmaci sono simili ma non possono essere identici per vari motivi. In primo luogo, l’attuale legislazione europea per-mette al produttore di un farmaco biologico origina-tor di mantenere comunque il brevetto delle tecni-che industriali con cui ha prodotto quello specifico farmaco. Quindi, nel caso in cui un’altra azienda farmaceutica voglia produrre il biosimilare, essa non avrà completo accesso alle informazioni che spie-gano in che modo è stato ottenuto il farmaco ori-ginator. Per questo motivo, per i biosimilari si dice che “il processo produttivo è il prodotto stesso”: il processo produttivo influenza la forma e la struttura del farmaco e ne determina il profilo di sicurezza e di efficacia (7). In secondo luogo, sia il biosimilare sia il suo farma-co originator sono ottenuti da organismi viventi che sono di per sé variabili tra loro ed estremamente complessi rispetto a una molecola chimica (6). Quindi, ogni fase della produzione, trasporto e con-servazione di un farmaco biosimilare deve essere attentamente monitorata. In Italia l’ente regolatorio che autorizza e vigila sui me-

GLOSSARIO

Fermentazione: è la degradazione di sostanze organiche (come il glucosio) da parte di alcuni microrganismi (muffe, lieviti, batteri) in assenza di ossigeno

Purificazione: meccanismo che permette di eliminare sostanze estranee dalla sostanza stessa

immunoglobulina: una particolare proteina definita anche anticorpo; la sua funzione è proteggere il nostro organismo da elementi estranei

emoderivato: un componente normalmente presente nel sangue che viene prelevato e utilizzato in trattamenti terapeutici

Vaccino ricombinante: vaccini ottenuti mediante tecniche di ingegneria genetica

anticorpo monoclonale: anticorpo derivante da cloni della stessa cellula

Dossier

8

Dossier

dicinali è l’Agenzia Italiana del Farmaco (aifa); in Eu-ropa, invece è l’European Medicines Agency (EMA).AIFA e EMA hanno il compito di condurre regolar-mente ispezioni rigorose per assicurare la stretta os-servanza delle norme di buona fabbricazione e di distribuzione (7).

Farmaco chimico “classico” e farmaco biosimilareIl farmaco biosimilare è un prodotto di origine bio-logica/biotecnologica mentre un farmaco classico è di origine chimica. Quando si parla di farmaco classico s’intende un farmaco che è stato ottenu-

to a partire da una struttura chimica relativamente semplice e di piccole dimensioni. Il percorso di un farmaco classico dalla sua scoper-ta alla sua commercializzazione parte con l’identi-ficazione di strutture chimiche potenzialmente utili terapeuticamente e commercialmente. In seguito, le strutture chimiche selezionate subiscono delle modifiche e dei miglioramenti grazie a reazioni di chimica organica. Ad esempio, l’applicazione della chimica organica permette di aumentare la stabilità chimico-fisica di un farmaco in particolari ambienti del nostro organismo (es. lo stomaco); oppure, si può aumentare la capacità del farmaco di resiste-re a enzimi che lo possono degradare o rendere inattivo; o infine, con la chimica organica si può

aiFa (agenzia italiana del Farmaco): ente regolatorio italiano preposto all’Autorizzazione all’Immissione in Commercio e alla vigilanza sui prodotti medicinali nel territorio nazionale

ema (european medicines agency): ente regolatorio europeo preposto alla registrazione centralizzata e alla vigilanza sui farmaci nell’ambito dei Paesi UE

Norme di buona Fabbricazione (NbF): sono un insieme di regole e linee guida che deve seguire chi produce i farmaci, i cibi e i supplementi

Norme di buona Distribuzione (NbD): sono un insieme di regole e linee guida che deve seguire chi trasporta i farmaci, i cibi e i supplementi

enzima: sostanza proteica che velocizza le reazioni chimiche che avvengono nel nostro corpo

GLOSSARIO

Figura 1. Differenza tra la struttura di un farmaco chimico e la struttura di un farmaco biologico/biotecnologico

Farmaci chimici: struttura semplice e di piccole dimensioni

Farmaci biologici /biotecnologici:struttura complessa e di grandi dimensioni

Filgrastim

Fonte immagini: https://it.wikipedia.org

Trastuzumab

Paracetamolo

Acido Acetilsalicilico

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ampliare l’azione del farmaco nei confronti di agenti patogeni.Successivamente, il potenziale farmaco deve su-perare tutte le fasi della sperimentazione clinica: gli studi preclinici e gli studi clinici (Fase 1, 2 e 3). Se il potenziale farmaco ha superato tutte le fasi, il produttore presenta un dossier all’AIFA. Il dossier è un testo in cui sono riportati tutti gli aspetti che ca-ratterizzano il farmaco e i risultati ottenuti dagli studi condotti su di esso. L’AIFA, analizza e verifica i dati presentati nel dossier. Se AIFA stabilisce che i be-nefici del farmaco sono superiori ai suoi rischi, allora il farmaco ottiene l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) e può essere commercializzato. In sintesi, il percorso di un farmaco classico, dalla sua scoperta all’immissione in commercio, può du-rare all’incirca 10 – 12 anni. Il farmaco biosimilare, invece, ha un percorso per ot-tenere l’AIC più complesso. Infatti, oltre al dossier, il produttore di un farmaco biosimilare deve presentare i risultati ottenuti dall’Esercizio di comparabilità (11).L’“Esercizio di comparabilità” consiste in una serie di studi che mettono a confronto il farmaco biosimi-lare con il suo farmaco originator. Lo scopo è dimostrare che, nonostante le differen-ze intrinseche, il farmaco biosimilare è clinicamente efficace, sicuro e di qualità come lo è il suo farmaco originator. L’“Esercizio di comparabilità” è un vero e proprio testa a testa: per prima cosa si analizzano le diffe-renze tra i due farmaci in termini di qualità (caratte-ristiche biologiche e fisico-chimiche); poi si proce-de con il confronto degli studi non clinici (tossicità, farmacocinetica e farmacodinamica) e si termina con gli studi clinici (si confrontano l’efficacia e la si-curezza clinica). Nel 2005 l’EMA è stato il primo ente regolatorio a li-vello mondiale a introdurre delle Linee Guida sui far-

maci biosimilari (7). Nelle Linee Guida EMA si stabi-liscono i criteri di biosimilarità che un farmaco deve soddisfare per poter essere definito biosimilare.

Il farmaco “biosimilare” NON è un farmaco “generico”Il biosimilare è proposto sul mercato con costi ridot-ti rispetto al farmaco originator. Questo può portare erroneamente a considerare il biosimilare una sor-ta di farmaco generico di minor qualità, poiché si crede che prezzo basso significhi necessariamente bassa qualità. Tale opinione è assolutamente distor-ta e come tale va riconsiderata. Il farmaco generico è completamente diverso dal far-maco biosimilare: l’unico punto che li accomuna è il minor costo rispetto al loro farmaco di riferimento.

Il farmaco generico è una copia del medicinale di marca (specialità medicinale) a cui è scaduto il bre-vetto.

Un farmaco è generico se è bioequivalente alla spe-cialità medicinale da cui deriva. La bioequivalenza si ha quando i due farmaci: • hanno la stessa quantità e qualità di principi atti-

vi (gli eccipienti, invece, possono essere diversi);• hanno uguale forma farmaceutica, dosaggio e

modalità di sommistrazione;• hanno uguale biodisponibilità;• producono gli stessi effetti clinici e non preve-

dono nuove indicazioni terapeutiche rispetto al farmaco originator.

Per misurare quantitativamente la bioequivalenza ci si basa sulla biodisponibilità. Esistono dei parametri

GLOSSARIO

Studio preclinico: è un tipo di ricerca che consiste nella valutazione della sicurezza e dell’attività del potenziale farmaco sull’animale o sulle cellule

Studio clinico: è un tipo di ricerca che valuta l’efficacia e la sicurezza del potenziale farmaco sull’uomo

Farmacocinetica: studio degli effetti biochimici e fisiologici di un farmaco sull’organismo

Farmacodinamica: studio degli effetti che i processi dell’organismo hanno sul farmaco (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione)

Principio attivo: componente del farmaco che dà l’effetto curativo

eccipiente: sostanza priva di attività curativa che facilita la somministrazione di un farmaco

Forma farmaceutica: stato in cui si presenta un farmaco

biodisponibilità: concentrazione di farmaco nel plasma in funzione del tempo

Sintesi chimica: processo di formazione di un farmaco classico mediante reazioni chimiche

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Dossier

che valutano il percorso del farmaco nell’organismo attraverso il flusso sanguigno. I parametri consen-titi al generico devono rientrare obbligatoriamente nell’intervallo compreso tra 80% e 125% (rispetto al 100% ideale posseduto dal farmaco originator) (5). Per fornire una comprensione visiva di tale concet-to, vedi “Per saperne di più...”.

Il farmaco generico è un classico farmaco chimico, poiché è prodotto per sintesi chimica attraverso procedure standardizzate e uguali a quelle del far-maco di marca di riferimento.

Per ottenere l’AIC, il produttore di un generico pre-senta il dossier all’AIFA. Tale dossier deve dimostra-re la qualità e la bioequivalenza del farmaco generico rispetto al suo originator. Tuttavia, per i farmaci ge-nerici il dossier è semplificato: esso non contiene i dati di sicurezza e di efficacia poiché queste ultime sono già state dimostrate in precedenza per il far-maco di marca attraverso gli studi clinici registrativi.

processo aspetti fARMAco GENERIco fARMAco BIoSIMILARE

PRoDUzIoNE

Origine Chimica Biologica

Struttura molecolare Semplice e di piccole dimensioni

Complessa e di grandi dimensioni

Metodo di produzione Standard e riproducibile Specifico e non riproducibile

Rischio Immunogenicità

Basso Alto

NoRMATIVA

Relazione con il farmaco originator

Bioequivalenza Biosimilarità

Tipologia Dossier registrativo

Semplificato* Completo

Ulteriori dati obbligatori presenti nel Dossier

Dimostrazione di bioequivalenza rispetto al farmaco originator

Esercizio di comparabilità con il farmaco originator

Vincoli sul prezzo Inferiore al farmaco originator Inferiore al farmaco originator

UTILIzzo

Interscambiabilità con altri farmaci

Sì Solo in casi particolari a discrezione del medico

Sostituibilità con altri farmaci

Sì Solo in casi particolari a discrezione del medico

Regole per la nomenclatura

Nome del principio attivo attribuito dall’ INN più il nome del produttore

Il nome viene proposto dal produttore e approvato dall’EMA

MoNIToRAGGIo SIcUREzzA

Informazioni necessarie per la Scheda di Segnalazione ADR

Nome del principio attivo e nome del produttore

Nome del farmaco e numero di lotto

* Non contiene i dati degli studi di efficacia e sicurezza

Confronto tra farmaco generico e farmaco biosimilare

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Biosimilari in oncologiaI farmaci biologici/biotecnologici sono entrati con successo nella pratica clinica oncologica da diversi anni e si stanno dimostrando efficaci nella cura di diversi tumori.

Prima generazioneI biosimilari di prima generazione sono i primi far-maci biosimilari utilizzati in oncologia (15). Si tratta di farmaci biologici/biotecnologici chiamati fat-tori di crescita usati come terapia di suppor-to ossia per far fronte ad alcuni problemi causati dalla chemioterapia antitumorale (vedi Figura 2). Attualmente, ci sono i biosimilari di:

⇒ EritropoietinaAgente stimolante l’eritropoiesi (ESA), simile alla eri-tropoietina umana prodotta a livello renale.

Il medicinale è usato per trattare l’anemia (bassi li-velli di globuli rossi) associata a chemioterapia e per ridurre il ricorso a trasfusioni di sangue.

⇒ FilgrastimFattore simile alla proteina umana stimolante la cre-scita delle colonie granulocitarie.

Il medicinale è utilizzato nella terapia di supporto per ridurre l’insorgenza di neutropenia (bassi livelli di neutrofili, una categoria di globuli bianchi) associata a trattamento antitumorale.

Seconda generazionePer biosimilari di seconda generazione s’intendono i biosimilari di anticorpi monoclonali. Gli anticorpi monoclonali sono farmaci biotecno-logici altamente innovativi, prodotti mediante inge-gneria genetica. L’azione antitumorale degli anticorpi monoclonali si esplica su molecole o recettori situati dentro la cel-lula che sono implicati nella crescita, nell’angioge-nesi e nella proliferazione della cellula stessa. Molto spesso le cellule “sbagliate” di un tumore esprimo-no questi bersagli in modo più frequente rispetto alle cellule normali.I vantaggi derivanti dall’uso degli anticorpi mono-clonali in oncologia sono molteplici. Innanzitutto,

Secondo le Linee Guida dell’European Medicines Agency, la biodisponibilità, che è una caratteristi-ca intrinseca del farmaco ed è dipendente dai parametri farmacocinetici, deve essere tra il +/-20% tra il farmaco di riferimento e il farmaco generico. Il range +/- 20% equivale ad un limite da 0,8 a 1,25 in scala logaritmica.

Fonte immagine: http://www.galenotech.org/farmcodin7.htm

Per saperne di più...

12

Dossier

questi farmaci possono indurre un notevole poten-ziamento dell’attività dei chemioterapici e delle te-rapie convenzionali.In secondo luogo, data la loro maggiore selettività nei confronti delle cellule tumorali, causano minor tossicità alle cellule sane, anche se vi sono ugual-mente degli effetti collaterali direttamente asso-ciati al loro utilizzo (16).I biosimilari di anticorpi monoclonali sono costituiti da proteine di grandi dimensioni, molto più com-plesse rispetto alle proteine semplici presenti nei biosimilari di prima generazione. Attualmente in Europa non vi sono biosimilari di an-ticorpi monoclonali per curare neoplasie. Tuttavia, l’imminente o la già avvenuta scadenza del brevetto di molti anticorpi monoclonali comunemente usati nel trattamento dei tumori (es. Rituximab e Trastu-zumab), renderanno possibili in tempi brevi terapie a base di biosimilari di anticorpi monoclonali (3).Gli unici biosimilari di un anticorpo monoclonale at-tualmente disponibili in Europa sono due (Remsi-ma® e Inflectra® ) e sono i similari di infliximab (Remicade®, il farmaco originator). Il principio attivo Infliximab è usato per la cura di malattie infiamma-torie (artrite reumatoide, malattia di Crohn, colite ul-cerosa, …) (17). In Paesi economicamente emergenti come l’India, la Cina e il Sudamerica, la produzione di farmaci biologici è considerevole. Infatti, l’esigenza di ren-

dere più accessibili e convenienti farmaci che pos-sono essere considerati salvavita, ha fatto sì che in questi Paesi siano in commercio biosimilari di anti-corpi monoclonali antitumorali (15).In India, ad esempio, è ampiamente utilizzato il Re-ditux®, biosimilare del Rituximab, un anticorpo mo-noclonale per la cura dei linfomi (18).Tuttavia, l’ampia introduzione in questi Paesi di far-maci biosimilari di seconda generazione è stata fa-vorita da Linee Guida meno rigide rispetto a quelle europee o americane (19). Inoltre, non potendo applicare la definizione di far-maco biosimilare dell’EMA, questi farmaci non pos-sono essere considerati dei medicinali biosimilari veri e propri bensì biocopie o me-too. Un farmaco biocopia o me-too non è un innovativo poiché è prodotto seguendo strade di ricerca già esplorate. Per poter essere commercializzato, un farmaco biocopia segue l’iter di un farmaco classico in quanto non è previsto l’esercizio di comparabilità.Un’altra parola spesso associata ai farmaci biosimi-lari è bio-better. Un farmaco bio-better è un farmaco biosimilare a tutti gli effetti (20). Infatti, il bio-better è ottenuto con metodi produttivi originali o più innovativi rispetto a quelli del farmaco di riferimento. Di conseguenza, il farmaco bio-better può avere un profilo di efficacia e sicurezza addirittura superiore al farmaco originator.

principio ATTIVo

NoME coMMERcIALE DELL’oRIGINAToR

NoME coMMERcIALE DEL BIoSIMILARE

titolare aic del BIoSIMILARE

data di APPRoVAzIoNE del BIoSIMILARE

Epoietina Eprex®

Abseamed® Medice Agosto 2007

Binocrit® Sandoz Agosto 2007

Retacrit® Hospira Dicembre 2007

Filgrastim Neupogen®

Ratiograstim® Ratiopharm Novembre 2009

Tevagrastim® Teva Novembre 2009

Zarzio® Sandoz Novembre 2009

Nivestim® Hospira Giugno 2010

Grastofil® Apotex Ottobre 2013

Accofil® Accord Settembre 2014

Figura 2. Biosimilari di prima generazione utilizzati in oncologia

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Potenzialità e vantaggi dei farmaci biosimilariLe potenzialità dei biosimilari sono duplici: 1. rappresentano una nuova opzione nella preven-

zione e nella cura di patologie gravi e debilitanti; 2. il loro uso può generare un risparmio di risorse

economiche; ciò permette un miglioramento del-la sostenibilità dei sistemi sanitari dell’UE e con-sente al paziente l’accesso a cure sempre più innovative.

Per quanto riguarda il primo punto, le potenzialità di applicazione oltre all’oncologia sono molteplici. Ad esempio l’Infliximab, il primo anticorpo mono-clonale biosimilare approvato dall’EMA viene uti-lizzato per curare malattie importanti come l’artrite reumatoide e il Morbo di Crohn. In secondo luogo, la riduzione del prezzo rispetto al medicinale di riferimento è una delle spinte com-merciali e sociali che ha portato l’industria farma-ceutica alla ricerca e alla produzione dei medicinali biosimilari. Si ritiene infatti che il biosimilare possa avere un prez-zo inferiore del 20-30% rispetto al suo originator (4). Questo è di fondamentale importanza in particolare in oncologia, dato che i costi dei farmaci antineo-plastici e immunomodulatori sono molto elevati (12) . In Italia, i medicinali biosimilari sono totalmente a carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) (13) e la loro introduzione in oncologia dovrebbe avere un impatto positivo sull’utilizzo delle risorse. Il brevetto di un farmaco dura 20 anni a partire dal-la data di ottenimento della copertura brevettuale e può essere prolungato al massimo per altri 5 anni (1) (2). In Europa, i brevetti di alcuni anticorpi mono-clonali importanti in oncologia sono scaduti tra gli

anni 2013-2014 (3). Questo ha aperto le porte alla competitività dei mercati e si prevede che ciò possa provocare un abbassamento dei prezzi (4). Tuttavia, bisogna tener presente che il prezzo sarà variabile e dipendente dal mercato, dalla concor-renza tra aziende produttrici e dagli accordi di rim-borsabilità tra ente regolatorio e produttore. È improbabile che le riduzioni di prezzo ottenibili con i biosimilari possano essere simili a quelle viste con i farmaci generici. Lo sviluppo di un farmaco biosi-milare è lungo e complesso e, pertanto, costoso.Tuttavia, il costo di un biosimilare è comunque infe-riore rispetto al prodotto biologico di riferimento (14) e tale aspetto giustifica ampiamente l’introduzione di questa nuova classe di farmaci.

Aspetti critici dei biosimilariSpesso, sia il paziente sia il medico non sono del tutto convinti che gli effetti terapeutici ottenuti con un farmaco biosimilare siano gli stessi ottenuti con il biologico di riferimento (equivalenza terapeutica). Questo scetticismo è spesso alimentato da infor-mazioni non certificate che si trovano sui mass me-dia e sui social network e che creano molta con-fusione. Sarebbe comunque necessaria anche una maggior chiarezza anche all’interno delle stesse Linee Guida nazionali ed europee utile a favorire un uso veramente appropriato dei biosimilari.

Immunogenicità Uno dei problemi più rilevanti di un farmaco biologi-co e, quindi, anche di un biosimilare, è il suo poten-ziale immunogenico.Essendo la maggior parte dei farmaci biologici di natura proteica, il paziente al quale è sommini-

GLOSSARIO

ingegneria genetica: tecniche utilizzate su cellule e tessuti per modificare parti del DNA, per poterle riutilizzare a scopo terapeutico

recettore: struttura proteica specializzata nel ricevere un determinato stimolo proveniente dall’interno o dall’esterno del corpo

angiogenesi: processo che porta alla formazione di nuovi vasi sanguigni

Chemioterapico: farmaco usato per curare malattie infettive e tumorali

effetto collaterale: effetto indesiderato di un farmaco

Farmaco salvavita: farmaco indispensabile in certe patologie o in situazioni di emergenza (ad esempio un antidoto per un veleno)

Farmaco antineoplastico: farmaco che agisce contro le cellule tumorali

Farmaco immunomodulatore: farmaco che regola le difese immunitarie dell’organismo

Potenziale immunogenico: è la possibilità che gli agenti biologici stimolino una reazione immunitaria

Natura proteica: costituito da proteine, componenti essenziali del nostro organismo

14

Dossier

strato il farmaco potrebbe sviluppare degli anticorpi contro il farmaco stesso perché quella proteina è riconosciuta come non propria (“non-self”) (8).La capacità dei farmaci biologici di indurre rispo-sta immunitaria può dipendere da vari fattori: dalle proprietà specifiche della molecola biologica, dalle caratteristiche del paziente, dai trattamenti conco-mitanti, dalla modalità di somministrazione o, infine, da variazioni introdotte nei processi di produzione. L’immunogenicità può influire sulla concentrazione di farmaco nel sangue e, quindi, sulla sua capaci-tà di produrre efficacia terapeutica. Nella maggior parte dei casi è un evento clinicamente insignifican-te ma, raramente, può causare delle gravi reazioni avverse (7). L’unico evento finora riportato è avvenuto intorno agli anni ’90. Un cambiamento nella formulazione di epoietina alfa per uso sottocutaneo ha causato in diversi pazienti un’aplasia eritrocitaria pura. Que-sto grave effetto collaterale era stato causato sem-plicemente dalla sostituzione dell’albumina serica con degli agenti stabilizzanti (polisorbato 80 e gli-cina) (9). L’esempio dimostra come anche un piccolo cam-biamento può influire enormemente sul profilo di si-curezza di un farmaco di origine biologica.Per questo motivo, AIFA a livello nazionale ed EMA a livello europeo obbligano i produttori di farmaci bio-logici a monitorare continuamente la sicurezza del prodotto, sia prima sia dopo l’immissione in com-mercio attraverso gli studi post-marketing (10).

Interscambiabil ità L’“interscambiabilità” è la possibilità di sostituire un farmaco con un altro da parte del medico in deter-minate situazioni cliniche. La sostituzione può es-sere ragionevolmente attuata quando i due farmaci producono lo stesso effetto clinico. I farmaci biologici originator e i loro biosimilari sono simili, ma non necessariamente identici quanto a efficacia e tossicità (22). Pertanto, non si possono ri-tenere automaticamente intercambiabili.

Gli enti regolatori non danno indicazioni esaustive sulla questione dell’interscambiabilità per i biosimi-lari; è lasciata al medico prescrittore o alle singo-le commissioni locali interdisciplinari (ad esempio le commissioni tecniche all’interno delle Aziende Sanitarie o degli ospedali) la raccomandazione sui comportamenti e sulle scelte da attuare.Inoltre, sia EMA sia AIFA consigliano di non passare all’uso di un farmaco biosimilare in pazienti che sono già in terapia con altri farmaci biologici. Al contrario, il medico può prescrivere direttamente il biosimilare ai pazienti naive, ossia coloro che non hanno mai preso un farmaco biosimilare in precedenza (11).Il farmaco biosimilare può essere utilizzato per tutte le indicazioni d’uso per cui è stato approvato il far-maco biologico originator. L’EMA, quindi, permette di estrapolare i dati ottenuti dagli studi condotti per il farmaco originator. Tuttavia, nella terapia antitumorale, l’estrapolazione dei dati richiede estrema cautela in quanto, per la natura della malattia stessa, non ci sono dati a lun-go o a lunghissimo termine. In oncologia, soprattutto per i biosimilari di anticorpi monoclonali, si richiede una valutazione caso per caso e un atteggiamento di cautela, nello spirito di “scienza e coscienza”.

Sostituibil itàLa sostituibilità è concettualmente differente all’in-terscambiabilità.La sostituibilità (11) è la sostituzione di un farmaco prescritto con un farmaco che è:• solitamente più economico;• bioequivalente;• costituito da stesso/i principi attivo/i, forma far-

maceutica e dosaggio.È importante sottolineare che la sostituzione può essere fatta anche dal farmacista in quanto rientra nell’esercizio delle prerogative professionali ed è ammessa solo tra farmaci compresi nelle cosiddet-te liste di trasparenza presenti nel sito dell’AIFA. Attualmente, in tali liste compaiono esclusivamen-te farmaci generici e loro originator. Pertanto, l’AIFA

GLOSSARIO

aplasia eritrocitaria pura: è una malattia caratterizzata della riduzione o dall’assenza di globuli rossi nel sangue e nel midollo

albumina serica: proteina presente nel sangue che mantiene corretta la distribuzione dei liquidi corporei nel sangue e nei tessuti

Polisorbato 80: è un eccipiente utilizzato in diversi farmaci grazie alla sua capacità stabilizzante. Infatti, la sua funzione è di far mantenere nel tempo le caratteristiche fisiche del farmaco

Glicina: è un amminoacido che viene utilizzato anche come eccipiente in diversi farmaci grazie alla sua capacità stabilizzante

1514

GLOSSARIO

Scheda unica di segnalazione aDr: è una scheda che l’operatore sanitario o il cittadino possono compilare in caso di reazioni avverse dovute a farmaci

Numero di lotto: numero che il produttore di un farmaco stampa sulle confezioni in modo tale che, tutte quelle prodotte nello stesso ciclo di lavorazione, siano facilmente tracciabili

esclude la possibilità di sostituire automaticamente un medicinale biologico con il biosimilare (11). Di con-seguenza, la scelta di optare per una terapia con un biosimilare o con il suo originator ricade nuovamen-te sul medico prescrittore. Dato che non vi è una normativa omogenea a li-vello nazionale, ogni Regione ha attuato dei prov-vedimenti individuali creando ulteriore confusione e disuguaglianza nell’accesso alle cure (14). Un altro aspetto da tener presente è che la sostitu-ibilità potrebbe correlare una reazione avversa a un farmaco sbagliato, inficiando sulla correttezza dei dati ottenuti dalla farmacovigilanza.

Nomenclatura Solitamente, il nome di un farmaco generico è asse-gnato secondo le regole dell’ International Nonproprie-tary Names (INN). L’INN è la denominazione interna-zionale per le sostanze farmaceutiche raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Per il farmaco generico, il nome generalmente è costituito dal nome del principio attivo seguito dal nome del produttore del generico stesso.Per i biosimilari, l’assegnazione del nome INN non sarebbe del tutto corretta. Infatti, il farmaco non è strutturalmente identico al suo originator e lo stes-so nome INN potrebbe essere associato a prodotti con profili di sicurezza differenti (23).Di conseguenza, sarebbe opportuno introdurre un’identificazione univoca per i farmaci biosimilari. L’identificazione univoca permetterebbe di : assicu-rare la tracciabilità del farmaco, non compromet-tere le attività di farmacovigilanza e, soprattutto, garantire la sicurezza. Infatti, gli errori in terapia più frequenti da parte del paziente o dell’operatore sa-nitario sono causati dall’uso di farmaci che hanno nomi, grafica o fonetica simile (Look Alike-Sound Alike, LASA).Dal 2006 l’Organizzazione Mondiale della Sanità sta cercando una denominazione per i biosimilari che sia universale e più idonea rispetto all’INN. In Euro-pa, la scelta da parte del produttore di un biosimila-re di ricorrere all’INN è opzionale e non vi è, tuttora, una specifica normativa che stabilisca chiaramente come debba essere assegnato il nome commercia-le a un farmaco biologico/biosimilare.

FarmacovigilanzaLa sorveglianza post marketing, una parte fon-damentale della farmacovigilanza, è quell’insieme di attività interdisciplinari che ha l’obiettivo di rendere l’uso dei farmaci più sicuro possibile. La farmacovigilanza controlla che i benefici di un farmaco continuino a essere superiori ai suoi rischi anche dopo la sua immissione in commercio.Il compito della farmacovigilanza è di rilevare possi-bili reazioni avverse (gli “effetti collaterali”) e attuare, se necessario, gli specifici provvedimenti. La farmacovigilanza sorveglia, segnala e valuta tutti i farmaci, anche quelli utilizzati da lungo tempo o normalmente impiegati come medicinali di autome-dicazione.I farmaci biologici e biosimilari sono considerati una priorità per le attività di farmacovigilanza; per questo motivo, l’Unione Europea li ha inclusi nella lista dei “medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale”. I medicinali sottoposti a monitoraggio addizio-nale hanno un triangolo equilatero rovesciato di co-lore nero () nel Foglietto Illustrativo e nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) (21). L’inclusione nella lista di monitoraggio addizionale serve a favorire la segnalazione di reazioni avverse sospette da parte del professionista sanitario. Infat-ti, nel caso in cui vi sia l’insorgenza di una sospetta reazione avversa, l’operatore sanitario è tenuto a darne comunicazione alla Rete Nazionale di Farma-covigilanza attraverso la compilazione della scheda unica di segnalazione ADR.È importante ricordare che la segnalazione spon-tanea può essere fatta anche dal cittadino e non solo dall’operatore sanitario. Dato che i lotti di uno stesso farmaco biologico o di uno stesso biosimi-lare possono differire anche tra loro, è importante scrivere nella scheda di segnalazione il nome del farmaco e il numero di lotto. Questo permetterà all’AIFA di rintracciare corretta-mente il prodotto sospettato di aver provocato una reazione avversa (24).Le istruzioni su come segnalare una sospetta reazio-ne avversa sono riportate alla fine di questo articolo.

16

Dossier

OsservazioniI biosimilari sono farmaci estremamente complessi: per questo devono essere utilizzati in modo appro-priato, con attenzione e con la giusta consapevolezza. Senza dubbio, questi farmaci rappresentano un’ot-tima risorsa terapeutica ed economica per la cura delle neoplasie che non va sottovalutata. Tuttavia, la conoscenza di questi farmaci così inno-vativi è ancora troppo approssimativa. Per questo motivo, le Linee Guida nazionali ed europee devono essere più chiare e omogenee e devono chiarire le questioni ancora aperte. La corretta ed esaustiva informazione al cittadino

sull’impiego dei biosimilari, soprattutto in ambito oncologico, deve essere una priorità da parte degli enti regolatori, dei media e degli operatori sanitari.L’acquisizione di nuovi dati, ricavati da un numero di pazienti molto più ampio rispetto agli studi pre-ap-provazione e con condizioni cliniche estremamen-te variabili, permetterà di chiarire definitivamente in che misura questi farmaci sono equivalenti o supe-riori al loro farmaco biologico di riferimento. È proprio per questo che tutte le attività di farmaco-vigilanza daranno un contributo fondamentale alla comprensione più approfondita di tutti gli aspetti che caratterizzano un farmaco biosimilare.

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1716

Puoi chiedere la scheda al tuo medico, al farmacista o all’infermiere. Loro ti aiuteranno a compilare correttamente la scheda e provvederanno a inviarla al Responsabile di Farma-covigilanza della struttura sanitaria di appartenenza.

oppure

fai tu stesso una segnalazione seguendo queste istruzioni:⇒ Vai all’indirizzo web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/

Sono un cittadino1. Clicca sull’icona

Sono un operatore sanitario1. Clicca sull’icona

2. Nel menù a sinistra trovi la voce Attività

3. Clicca su Sicurezza

Come segnalo una sospetta reazione avversa?

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Dossier

A questo punto puoi compilare o la scheda cartacea o la scheda elettronica.

5. Scheda cartaceaScarica e stampa la scheda, compila i campi richiesti. Invia la scheda per posta o per e-mail al Responsabile di Farmacovigilanza della struttura sanitaria a cui ap-partieni. L’indirizzo lo trovi al seguente link: ⇒http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

6. Scheda elettronicaCompila la scheda e salvala nel tuo computer; invia la scheda per e-mail al Responsabile di Farmacovigilanza della struttura sanitaria a cui appartieni. L’indirizzo lo trovi al seguente link:⇒http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Per i farmaci biosimilari nella scheda riporta sia il nome del farmaco sia il numero di lotto .(Il numero di lotto lo puoi chiedere al Professionista Sanitario)

4. Poi, sempre a sinistra, clicca su Segnalazione delle reazioni avverse

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ViTamiNa e: è utile prima, durante o dopo la terapia oncologica?DI GIULIA FORNASIER

Prendere il giusto fabbisogno di vitamina E con la dieta protegge l’organismo da radicali liberi. Gli integratori possono essere utili qualora una persona presenti delle carenze di tale vitamina. Prendere quantità maggiori di vitamina E rispet-to al fabbisogno giornaliero alimentare non ha dato esiti positivi nel prevenire diversi tipi di tu-mori e talvolta può interferire con le terapie on-cologiche (15).

Cos’è?La vitamina E è una vitamina liposolubile.Questa vitamina è composta da otto diversi com-ponenti chiamati tocoferolo. La vitamina E appar-tiene alla classe delle vitamine essenziali, cioè può essere ricavata solo dagli alimenti. Infatti, il nostro organismo non ha la capacità di produrla. Il fabbiso-gno giornaliero varia a seconda dell’età. Ad esem-pio, negli adulti il fabbisogno giornaliero è di 15 mg (22.4 UI) (1).

Le vitamine sono dei nutrienti organici classificati in: idrosolubili e liposolubili. Le vitamine idrosolubili sono: vitamina C e vitamine del gruppo B (B1,B2,B3,B5,B6, B9 e B12). Le vitamine liposolubili sono: vitamina E, vitamina D, vitamina A e vitamina K.

Dove si trova?La vitamina E è contenuta prevalentamente in ali-menti vegetali (2):• frutta (avocado);• verdure a foglie verdi (spinaci, broccoli);• frutta secca (noci, nocciole, mandorle, pistac-

chi);• olio di germe di grano, olio di girasole, olio d’oliva.

In particolare, l’olio extravergine di oliva è ricco di vitamina E. Il congelamento, la cottura e la lavora-zione possono far diminuire la quantità di vitamina E contenuta negli alimenti.La vitamina E si può trovare anche negli integratori alimentari. Gli integratori sono dei prodotti che è opportuno assumere quando c’è una carenza ali-mentare. Essi costituiscono una fonte concentrata di so-stanze con effetto nutritivo (amminoacidi, minerali, acidi grassi, fibre, estratti di origine animale, probio-tici e vitamine). È importante ricordare che gli integratori non devo-no mai sostituire una corretta alimentazione(3).

radicali liberi: prodotti di “scarto” che si formano all’interno della cellula

Fabbisogno giornaliero: quantità di una sostanza che è bene assumere quotidianamente

liposolubile: sostanza che si scioglie nei grassi e non in acqua

Nutrienti organici: sostanze necessarie al nostro orgasnismo in piccole quantità

idrosolubile: sostanza che si scioglie in acqua

GLOSSARIO


20


La Commissione Europea ha stabilito delle norme per garantire la sicurezza e la corretta etichettatu-ra degli integratori alimentari. Le principali norme dell’Unione Europea sono presenti nella direttiva 2002/46/CE. Tale direttiva in Italia è stata attua-ta con il decreto legislativo n. 169 del 21 maggio 2004. Grazie a queste norme le sostanze contenute all’interno di un integratore alimentare devono esse-re state approvate e sottoposte a dei controlli che ne garantiscano la sicurezza(4).

Particella con carica negativa(radicale)

Particella senza carica

Conseguenza

Particella con carica negativa (radicale)



Conseguenza



Conseguenza

il meccanismo continua a cascata...

1.

2.

3.Particella con carica negativa (radicale)


Figura 1. Meccanismo a cascata del radicale libero

Qual è la sua funzione?La vitamina E svolge diverse funzioni nel nostro or-ganismo, ma la sua azione principale è l’azione an-tiossidante. Una sostanza antiossidante ha la ca-pacità di catturale i radicali liberi presenti nel nostro organismo. I radicali liberi sono prodotti di scarto che si formano fisiologicamente all’interno delle cellule del nostro organismo e possono diventare nocivi se presenti in quantità elevate.

2120

Figura 2. Vitamina E che “cattura” il radicale libero

I radicali in eccesso causano danni perché possono interagire con i grassi delle membrane cellulari, gli zuccheri e le proteine del nostro organismo. Inoltre possono interferire anche con il DNA delle cellule. Interferendo con i componenti del nostro corpo causano stress ossidativo all’interno delle cellule e provocano:• invecchiamento della pelle;• patologie cardiovascolari;• malattie infiammatorie;• malattie neurodegenerative;• problemi di cataratta.

Infine, l’interferenza dei radicali con il DNA cellulare in persone con maggior sensibilità e predisposizio-ne genetica può aumentare il rischio di insorgenza di tumori. I radicali liberi sono delle particelle organiche con carica elettrica fortemente negativa che si indica con il simbolo (-). Per questo motivo attaccano delle sostanze neutre (senza carica) per ristabilire la ca-rica della loro particella. In questo modo si crea un meccanismo a cascata, nel quale la particella che viene attaccata dal radicale diventa essa stessa una particella con carica negativa che cerca di legarsi ad altre particelle per perdere tale carica. Il meccanismo a cascata si può osservare in Figura 1.

La vitamina E agisce come antiossidante cattu-rando i radicali liberi (vedi Figura 2). L’eliminazione completa del radicale avviene con il contributo della vitamina C, che lega il radicale catturato dalla vita-mina E e lo elimina. Grazie a questo meccanismo il fabbisogno di vitamina E non è elevato. Infatti, dopo aver ceduto il radicale alla vitamina C, essa si rige-nera e può ricatturare altri radicali liberi (5).

Vitamina E e cancroNegli ultimi anni sono stati fatti diversi studi clinici sui vantaggi che può apportare la vitamina E come integratore. Alcuni di questi studi si sono focalizzati sull’associazione tra vitamina E e cancro. Gli stu-di fatti possono essere suddivisi in tre gruppi sulla base di quando la vitamina E è assunta, come si può osservare in Figura 3:1. Prevenzione;2. Durante la terapia oncologica;3. Dopo la terapia oncologica.

Prove di efficacia nella prevenzione e dopo la terapiaPer molto tempo si è pensato che l’azione antios-sidante della vitamina E fosse utile per prevenire alcuni tipi di tumori. Per questo motivo sono stati condotti degli studi sperimentali per capire effetti-vamente se l’integrazione con vitamina E è d’aiuto nel prevenire alcuni tumori o a contrastare la loro ricomparsa. Dagli studi effettuati è emerso che: • Prendere il giusto fabbisogno di vitamina E

con la dieta protegge l’organismo da radicali liberi.

GLOSSARIO

Fisiologico: ciò che avviene normalmente nel nostro organismo

Stress ossidativo: condizione patologica in cui i radicali liberi presenti nel nostro organismo sono in eccesso rispetto alle sostanze che li contrastano (antiossidanti)

Neurodegenerative: malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale

Studi clinici: studi condotti sull’uomo per verificare l’efficacia e la sicurezza di un farmaco

Radicale

Vitamina E

22


• Gli integratori possono essere utili qualora una persona presenti delle carenze di tale vi-tamina.

• Prendere quantità maggiori rispetto al fabbi-sogno giornaliero alimentare ad oggi non ha dato esiti positivi nel prevenire diversi tipi di tumori (15).

I dati ottenuti riguardanti l’assunzione di vitamina E e cancro possono essere classificati in base al tipo di tumore.

Tumore alla bocca, alla faringe e al capo-colloLe persone che fumano e abusano di alcool hanno un maggior rischio di sviluppare tumori alla boc-ca. Si è osservato che in alcune di queste persone l’assunzione di vitamina E potrebbe diminuire il ri-schio di tumore alla bocca, grazie alla sua azione antiossidante (7). Ciò non significa che prendere alte dosi di vitamina E metta al sicuro i fumatori da svi-luppare dei tumori alla bocca!Si è visto che chi prende vitamina E a dosi più eleva-te del fabbisogno giornaliero non previene il rischio di tumore alla faringe (14). Infine, nelle persone che hanno tumore nella re-gione del capo e del collo è stato fatto uno studio clinico con 540 pazienti per osservare se la vitamina E può prevenire una recidiva di tumore. È emerso

che la vitamina E presa come integratore alimentare ad alte dosi 400 IU/giorno (267 mg/giorno) non pre-viene la recidiva di tumore al capo-collo. Inoltre in alcune persone predisposte sia geneticamente sia per stili di vita, prendere un integratore con vitamina E ad alto dosaggio può aumentare il rischio di com-parsa di recidiva di tumore capo-collo (6).

Tumore alla vescica, alla cervice uterina e alla mammellaDa una ventina di studi clinici è emerso che pren-dere vitamina E in alcune persone può diminuire il rischio di cancro alla vescica (1;8;13).Le prove effettuate sull’utilizzo della vitamina E per la prevenzione del tumore alla cervice uterina necessitano di ulteriori conferme (9). Infine, le prove scientifiche sull’utilizzo della vitamina E per preven-zione del tumore alla mammella hanno dati risul-tati contradditori. Sono stati fatti degli studi in vitro e nell’animale per verificare se c’è un’associazione tra l’assunzione di vitamina E e una minore frequen-za di tumore al seno e ci sono stati risultati positivi (10,11). Al contrario le prove effettuate nella popolazio-ne di donne con tumore al seno ha dimostrato che la vitamina E non ha nessun beneficio nel prevenire questo tumore (1;12,13).

Per prevenzione si intendo-no le azioni che una perso-na può mettere in atto per diminuire il rischio che si sviluppi la malattia. La vitamina E in questa fase viene assunta per diminuire il rischio che si presenti una malattia tumorale.

“Durante terapia” è il perio-do nel quale una persona sta facendo terapia onco-logica per curare la malat-tia.

La vitamina E in questo pe-riodo è assunta come sup-porto per contrastare al-cuni effetti collaterali o per aumentare l’efficacia delle cure.

“Dopo terapia” è il periodo nel quale una persona ha finito di fare terapia onco-logica e non presenta ma-lattia.

La vitamina E in questo pe-riodo è assunta come su-porto o per prevenire una recidiva di malattia oncolo-gica.

PrEVENzIONEDurANtE

lA tErAPIADOPO

lA tErAPIA

Figura 3. Suddivisione in tre gruppi a seconda del periodo di assunzione della vitamina

2322

Tumore al polmoneDa una prova è emerso che persone che prende-vano 50 mg/giorno (75 UI/giorno) di vitamina E per 5-8 anni come integratore non presentavano una diminuzione di tumori al polmone. Inoltre, ulterio-ri studi sono stati fatti per vedere se la vitamina E come integratore può diminuire il rischio di sviluppa-re tumore al polmone. Da questi studi è emerso che la vitamina E come integratore non risulta efficace nel diminuire lo sviluppo di tumore al polmone (14;15).

Tumore al fegato, al pancreas e al colon-rettoGli studi effettuati per verificare se la vitamina E può essere utile nel prevenire il tumore al fegato non hanno dimostrato dei benefici per la prevenzione del tumore stesso. Infatti si è osservato che coloro che prendono vitamina E come integratore per pre-venire il tumore al fegato hanno la stessa incidenza di comparsa di tale tumore rispetto a coloro che non prendono vitamina E (14;16). Uno studio fatto con delle persone che assumeva-no 50 mg/giorno (75 UI/giorno) di vitamina E hanno evidenziato che essa non previene il tumore al pan-creas (14). Recentemente sono stati fatti degli studi in vitro che hanno illustrato che il delta-tocoferolo ha delle proprietà antitumorali sulle cellule tumorali del pancreas. Il delta-tocoferolo è uno dei componenti attivi della vitamina E. Il delta-tocoferolo ha un’a-zione antitumorale perché blocca delle proteine che permettono la proliferazione e diffusione della cel-lula tumorale del pancreas. Questo meccanismo si è osservato solo nelle cellule umane in laboratorio. Sono quindi necessari ulteriori approfondimenti per capire se il delta-tocoferolo potrà essere utile anche nell’uomo per prevenire il tumore al pancreas (17). La vitamina E è stata studiata anche per capire se presa come integratore può essere utile per preve-nire la recidiva del tumore al colon-retto. Da tali studi è risultato che l’assunzione di 400 IU/giorno (267 mg/giorno) non previene la recidiva al colon-retto. Inoltre si è visto che tale dose non previene nemmeno il tumore primario al colon-retto. Infine si è visto che anche l’associazione di multivitaminici contenenti vitamina E e vitamina C non sono efficaci nel prevenire il tumore al colon-retto (14).

Tumore alla prostataLe prove sull’uso della vitamina E per prevenire il cancro alla prostata o la recidiva di cancro alla pro-stata hanno dato risultati contradditori. Infatti coloro che hanno preso integratori multivitaminici conte-nenti vitamina E o contenenti esclusivamente vita-mina E non hanno avuto una riduzione nella com-parsa di tumori primari o secondari alla prostata (14;18). In una serie di studi si è osservato un aumento di tumori alla prostata con incidenza del 17% in coloro che prendevano ogni giorno vitamina E alla dose di 400 UI (267 mg) (14;19). Infine, in persone fumatrici prendere vitamina E ad alti dosaggi 50 mg (75 UI) diminuisce il rischio di comparsa di tumore primario alla prostata (1;14;20;21).

Durante la terapiaUn argomento molto dibattuto e dal quale emergo-no dati contrastanti e difficili da misurare è l’associa-zione di antiossidanti, come la vitamina E, durante la chemioterapia. Ciò che emerge dagli studi è che un sovradosaggio di antiossidanti può causare ef-fetti indesiderati. Tuttavia, nel caso specifico della vitamina E è emerso che:• la vitamina E può alleviare alcuni effetti collaterali

in coloro che presentano una carenza di tale vi-tamina;

• la vitamina E presa in eccesso durante la terapia oncologica può alterare l’efficacia di alcune cure.

Di conseguenza, prima di assumere vitamina E an-drebbe valutata con il proprio medico o meno la ne-cessità di tale vitamina. Analizziamo quali sono gli studi effettuati sull’impiego della vitamina E durante la terapia oncologica (14;24;25).

In uno studio si è osservato che non vi è alcun mi-

GLOSSARIO

Studi in vitro: studi condotti in laboratorio su cellule, tessuti, ecc.

incidenza: frequenza di comparsa di una malattia in un determinato periodo di tempo

Tumore primario: tumore che compare per la prima volta nell’organismo

Tumore secondario: tumore che compare nuovamente nell’organismo

24


glioramento degli effetti collaterali provocati dalla radioterapia nel tumore del capo-collo quando si assume anche vitamina E (23). Da uno studio effettuato è emerso che assumere in-tegratori con all’interno diversi antiossidanti o esclu-sivamente vitamina E non è efficace nel prevenire la mucosite causata dai farmaci chemioterapici. Al contrario coloro che presentano una carenza di vi-tamina E possono avere dei benefici per la mucosite prendendo vitamina E. Infine coloro che presentano mucosite possono avere un beneficio applicando topicamente vitamina E (24). Persone che presentano neuropatia periferica causata da chemioterapici a base di platino pos-sono presentare dei miglioramenti prendendo ogni giorno 400 mg di vitamina E (2;12;14;25). Si è osservato che la terapia con Cetuximab po-trebbe portare a una diminuzione dei livelli di vita-mina E nell’organismo e che in alcuni casi prendere tale vitamina può migliorare gli effetti indesiderati causati dal farmaco stesso (26).

InterazioniAssumere in concomitanza farmaci e integratori ali-mentari a base di vitamina E senza che vi sia una carenza di tale vitamina potrebbe dare effetti indesi-derati o compromettere l’efficacia di una cura onco-logica. Questo avviene perché ci potrebbe essere un’interazione tra i farmaci e la vitamina E.

Alcuni di questi farmaci sono:• Farmaci per il trattamento dell’HIV (Amprenavir,

Zidovudina);• Anticoagulanti e antiaggreganti (Warfarin, Aspi-

rina);• Antidepressivi (Desipramina, Imipramina e Nor-

triptilina, Fluoxetina);• Antipsicotici (Clorpromazina);• Farmaci antipertensivi beta-bloccanti (Propano-

lolo, Acebutololo, Atenololo, Bisoprololo, Carte-ololo, Metoprololo, Nadololo);

• Farmaci antipertensivi calcio bloccanti (Nifedipi-na, Amlodipina, Verapamile, Diltiazem, Felodipi-ne, Nisoldipine, Bepridil);

• Colestiramina e Colestipolo;• Statine (Lovastatina, Simvastatina, Pravastatina,

Atorvastatina, Fluvastatina, Rosuvastatina);• Niacina;• Ciclosporina;• Bevacizumab;• Omeprazolo;• Cisapride;Inoltre, elevati dosaggi di vitamina E possono au-mentare l’eliminazione dei farmaci che vengono metabolizzati da una proteina chiamata CYP3A4. Ciò potrebbe diminuire l’efficacia terapeutica di tali farmaci. Alcuni di questi farmaci sono(2;12;14;22):

• Chemioterapici (Etoposide, Paclitaxel, Doce-taxel, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Dauno-rubicina, Doxorubicina, Ifosfamide, Irinotecan);

• Farmaci usati nel trattamento del cancro (Everoli-mus, Sunitinib, Sorafenib, Gefitinib, Imatinib, Bor-tezomib, Examestane, Letrozolo, Finasteride);

• Antiretrovirali (Atazanavir, Efavirenz, Indinavir, Se-quinavir, Ritonavir);

• Aprepitant.

Effetti indesiderati del sovradosaggioL’assunzione di alimenti contenenti vitamina E con una alimentazione bilanciata e corretta e con il giu-sto fabbisogno alimentare è sicura e non causa ef-fetti indesiderati. Al contrario, se la vitamina E viene assunta come integratore alimentare e supera la dose massima tollerabile potrebbe dare degli effetti indesiderati.

aplicazione topica: applicazione di una sostanza in una zona precisa e localizzata del corpo

metabolizzati: trasformati

GLOSSARIO

2524

La dose massima tollerabile di vitamina E è di 1 g al giorno. Al di sopra di tale dose il nostro organismo non è in grado di eliminare la vitamina E, in questo modo si accumula all’interno del nostro organismo. Gli effetti indesiderati più comuni che possono manifestarsi sono: nausea, vomito, diarrea, dolori

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gastrointestinali, prurito, perdita di peli, ispessimen-to della cute, stanchezza, mal di testa, alterazioni nella vista, alterazioni cardiache. Inoltre, può aumentare il rischio di sanguinamento e può aumentare la pressione endocranica (2;12;14).

26

Cosa c’è di nuovo

FarmaCoGeNomiCa e riSPoSTa ai FarmaCi aNTiTumorali DI SARA FRANCESCON

in oncologia, la possibilità di conoscere la re-lazione che sussiste tra specifici geni e farma-ci è di particolare importanza non solo per lo sviluppo di terapie mirate (targeted therapies) ma anche perchè gli antitumorali sono farmaci con un indice terapeutico ristretto e che causa-no frequentemente reazioni avverse.

Il futuro della medicinaQuando si parla di variabilità individuale nella ri-sposta a una terapia farmacologica si fa riferimento sia all’efficacia di un farmaco sia alla possibilità che esso provochi effetti indesiderati o reazioni avverse. Infatti, la risposta a un farmaco può essere diversa da persona a persona. La variabilità individuale può essere condizionata da:• fattori individuali non genetici (età, sesso, peso

corporeo, patologie, stile di vita, ecc.) • fattori genetici (polimorfismi).I polimorfismi sono delle variazioni genetiche dovute a sostituzioni, inserzioni o delezioni di basi che andranno a formare le proteine. Tali variazioni possono influenzare notevolmente la risposta a un farmaco modificando gli effetti terapeutici o aumen-tando il rischio di comparsa di reazioni avverse. Potenzialmente, l’identificazione dei polimorfismi permetterebbe di predire con buona approssima-zione la sicurezza e l’efficacia di un farmaco e, di conseguenza, rappresenta un passo fondamentale verso quella che oggi viene definita “medicina per-sonalizzata”. La medicina personalizzata è un approccio me-dico che si basa sul concetto “il farmaco giusto alla dose giusta per il paziente giusto”.

Grazie all’avanzamento delle conoscenze sul ge-noma umano, la medicina personalizzata mette al primo posto l’individuo e non la patologia; essa si propone di ottimizzare le cure valutando il profilo in-dividuale del paziente per massimizzare l’efficacia di una terapia farmacologica e per ridurre al minimo il rischio di effetti indesiderati o reazioni avverse.

Farmacogenomica e FarmacogeneticaLe discipline che studiano i polimorfismi nella rispo-sta a un farmaco sono la farmacogenomica e la far-macogenetica. La farmacogenomica (PGx) è lo studio delle va-riabilità dell’intero genoma (DNA, RNA e proteine) allo scopo di:• migliorare la comprensione sulla patogenesi di

una determinata malattia; • far luce sulla funzione farmacologica di un farmaco;• individuare nuovi bersagli terapeutici;• scoprire nuovi farmaci;• studiare la risposta terapeutica.La farmacogenetica (PGt) è una branca della far-macogenomica che studia le variazioni interindi-viduali di uno o più geni in grado di influenzare la risposta clinica a un farmaco (1). Spesso i termini farmacogenomica e farmacoge-netica sono usati come se si trattasse della stessa cosa; in realtà, la farmacogenomica studia l’intero genoma mentre la farmacogenetica si limita allo studio di un numero definito di geni noti.

Dove siamo arrivati... I polimorfismi possono riguardare vari geni. Vi sono geni che codificano per proteine coinvolte nel pro-cesso di trasformazione del farmaco nell’organismo

Progressi in terapia: cosa c’è di nuovo

GLOSSARIO

indice terapeutico ristretto: indice che esprime la differenza minima tra il dosaggio tossico e il dosaggio terapeutico

Patogenesi: studio dei meccanismi con cui si sviluppa una malattia

livello di evidenza: grado di credibilità scientifica

2726

Progressi in terapia: cosa c’è di nuovo(ad es. enzimi metabolici e trasportatori) e geni che codificano per i bersagli terapeutici del farmaco (ad es. canali ionici e recettori). In teoria, una volta che è stato identificato e valida-to un polimorfismo, è possibile sviluppare un test genetico in grado di predire la risposta clinica a un farmaco. Attualmente sono diversi i farmaci per cui è possi-bile effettuare un test genetico pre-trattamento; in particolare questo riguarda molti farmaci oncologici per i quali l’European Medicines Agency (EMA) ha reso obbligatorio tale test (2). Inoltre, tra i farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA), più di un centinaio ha delle av-vertenze di tipo genetico di cui il 50% è rappresen-tato da farmaci oncologici (3). Infine, la Royal Dutch Pharmacist’s Association ha istituito il Pharmacogenetics Working Group; at-traverso una revisone sistematica della letteratura scientifica, questo gruppo di lavoro formula delle specifiche raccomandazioni sul dosaggio di un farmaco in base ai risultati dei tests genetici (4). Tutte le attuali conoscenze sulla relazione gene-far-maco sono raccolte in banche dati pubbliche (ad es. PharmGKB, 1000 Genomes, PACdb, DTome, ecc.) Queste risorse informative fanno sì che i dati sui far-maci e geni siano condivisi e aggiornati continua-

mente seguendo l’evoluzione delle conoscenze in tema di farmacogenomica e farmacogenetica. Il database PharmGKB ha assegnato un livello di evidenza sulla relazione gene-farmaco (5). Nel-la Tabella 1 sono state selezionate le associazioni gene-farmaco antitumorale che hanno un livello di evidenza alto o moderato.

OsservazioniI potenziali vantaggi offerti dagli studi sui polimor-fismi per prevedere la risposta dell’individuo ai far-maci sono sicuramente attrattivi. Tuttavia, il trasferimento delle conoscenze farmaco-genomiche e farmacogenetiche nella pratica clinica è un processo che richiede ancora tempo per vari motivi. In primo luogo, i fattori genetici che influenzano la ri-sposta a un farmaco sono complessi e spesso non identificabili tutti a priori. Inoltre, i tests genetici pre-sentano ancora delle problematiche tecnico-scien-tifiche che non sono in grado di soddisfare appieno i criteri di affidabilità e di efficacia. In secondo luogo, l’applicazione di informazioni ge-netiche dell’individuo per predire la sua risposta a un farmaco solleva tutta una serie di questioni etiche, sociali e giuridiche che non vanno sottovalutate.

fARMAco Gene/ENzIMA

PoLIMoRfISMo Genetico Genotipo LIVELLo DI

EVIDENzA PGx adrs

cisplatino

XPC rs2228001 GG + GT 1B ↑ tossicità (otossicità, neutropenia)

TP53 rs1042522 CG + GG 2B ↑ tossicità ↓sopravvivenza

ciclofosfamide

MTHFR rs1801133 AA 2A ↑ tossicità

TP53 rs1042522 CG + GG 2B ↑ tossicità ↓ sopravvivenza

GSTP1 rs1695 GG 2A ↑ tossicità e ↓ risposta

composti del platino

GSTP1 rs1695 AA + AG 2A ↑ tossicità

XRCC1 rs25487 CC 2B ↑ tossicità (neutropenia)

ERCC1 rs11615 AA + AG 2B↑ rischio di nefrotossicità

ERCC1 rs3212986 AC + CC 2B ↑ rischio di nefrotossicità

DYNC2H1 rs716274 AG + GG 2B ↓ sopravvivenza

Epirubicina GSTP1 rs1695 GG 2A ↑ tossicità e ↓ risposta

erlotinibEGFR rs121434568 TT 1B ↓ risposta e ↓ pfs

EGFR rs121434569 CT + TT 2A Sviluppo di resistenza e ↓ PFS

Tabella 1. Polimorfismi genetici e alterata risposta farmacologica a farmaci antitumorali

28

Cosa c’è di nuovo

1A, livello di evidenza alto: esprime una correlazione polimorfismo-farmaco presente in un Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) o in una linea guida di farmacogenetica (PGx) approvata o implementata nel Pharmacogenomics Research Network (PGRN) o in un altro importante sistema sanitario;1B, livello di evidenza alto: le evidenze dimostrano una correlazione tra polimorfismo-farmaco;2A, livello di evidenza moderato: la correlazione polimorfismo-farmaco è nota ed è definita VIP (Very Important Pharmacogene) secondo la defini-zione di PharmGKB;2B, livello di evidenza moderato: l’associazione polimorfismo-farmaco è replicabile ma vi possono essere alcuni studi che non dimostrano signi-ficatività statistica;ADRs, reazioni avverse ai farmaci;↑, aumento;↓, diminuzione.

Etoposide DYNC2H1 rs716274 AG + GG 2B ↓ sopravvivenza

fluoropirimidine (5-fU e capecitabina)

DPYD

*2A (rs3918290);*13 (rs55886062); rs67376798

CT + TT (rs3918290); AC + CC (rs55886062); AA + AT (rs67376798)

1AParziale o completa deficienza di DPYD e ↑ tossicità

DPYD rs2297595 CC + CT 2A ↑ tossicità

5- fluorouracile TP53 rs1042522 CG + GG 2B ↑ tossicità ↓ sopravvivenza

irinotecan

UGT1A1 *28 (rs8175347) (TA)6/(TA)7 + (TA)7/(TA)7 2A ↑ rischio di neutropenia,

astenia e diarrea

SEMA3C rs7779029 CC + CT 2B ↑ severità neutropenia

C8orf34 rs1517114 CC + CG 2B ↑ severità diarrea

Lapatinib HLA-DQA1 *02:01 2B ↑ rischio di epatotossicità

MetotrexatoABCB1 rs1045642 AA + AG 2A ↑ tossicità

MTRR rs1801394 AG + GG 2B ↑ tossicità (mucosite)

Tiopurine (Mercaptopurina e Tioguanina)

TPMT *2;*3A;*3B;*3C 1A ↑ tossicità

paclitaxel TP53 rs1042522 CG + GG 2B ↑ tossicità ↓ sopravvivenza

tamoxifene CYP2D6 rs3892097 TT 2A ↑ rischio di recidiva e ↓ severità delle vampate

Bibliografia1. European Medicines Agency (EMA). Guideline on key aspects for the use of pharmacogenomic methodologies in the pharmacovigilance evaluation of

medicinal products. EMA/281371/2013. 2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 2. PharmGKB. Drug Labels. Disponibile su: https://www.pharmgkb.org/view/drug-labels.do 3. Patel, J.N. (2015) Cancer pharmacogenomics: implications on ethnic diversity and drug response. Pharmacogenetics and Genomics. 25(5):223-30.

doi: 10.1097/FPC.00000000000001344. Swen, J.J, et al. (2011) Pharmacogenetics: from bench to byte – An update of guidelines. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 89(5):662-73.

doi: 10.1038/clpt.2011.345. PharmGKB. CPIC Genes/Drugs.Disponibile su: https://www.pharmgkb.org/cpic/pairs

GLOSSARIO

ototossicità: proprietà di una sostanza di provocare lesioni reversibili o irreversibili nelle strutture dell’orecchio interno

Neutropenia: diminuzione del numero dei neutrofili, un tipo di globuli bianchi

Nefrotossicità: proprietà di una sostanza di provocare danni ai reni

PFS: sopravvivenza libera da progressione; periodo di tempo che intercorre tra la data di arruolamento nello studio clinico e la data di progressione della malattia documentata mediante esame diagnostico

mucosite: infiammazione alla bocca

28

Finito di stampare a ottobre 2015 da Tipografia Sartor Srl - Pordenone

Il marchio FSC® identifica i prodotti contenenti legno proveniente da foreste gestite in maniera corretta e responsabile secondo rigorosi standard ambientali, sociali ed economici

Realizzato grazie al progetto di ricerca finalizzata Patient Education“Extending comprehensive cancer centers expertise in patient education: the power of partnership with patient representatives” RF-2010-2308141

5x1000 al CRO: COme faCCiO?Per destinare il 5x1000 al CRO, il contribuente dovrà scrivere nell’apposito spazio della dichiarazione dei redditi il Codice Fiscale del CRO, nella sezione Finanziamento della Ricerca Sanitaria.

Scrivi la tua firmaed inserisci il Codice Fiscaledel CRO di Aviano nell’apposito spazio

FAC SIMILE 730

FAC SIMILE MODELLO UNICO

Codice Fiscale CRO Aviano00623340932

GIORNO MESE ANNO

CONTRIBUENTECOGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile) NOME SESSO (M o F)

DATA DI NASCITA COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA PROVINCIA (sigla)

CODICE FISCALE(obbligatorio)

DATI ANAGRAFICI

Da consegnare unitamente alla dichiarazioneMod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, alC.A.F. o al professionista abilitato, utilizzandolʼapposita busta chiusa contrassegnata suilembi di chiusura.

MODELLO 730-1 redditi 2013

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute

che operano nei settori di cui all’art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼIRPEF, il contri-buente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscaledi un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle finalità beneficiarie.

Codice fiscale del beneficiario (eventuale)

Finanziamento della ricerca sanitaria

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica e della università

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA

Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .FIRMA


FIRMA

Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .FIRMA

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA

genziantrate

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contri-buente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzionibeneficiarie.La mancanza della firma in uno dei riquadri previsti costituisce scelta non espressa da parte del contribuente. In tal caso, la riparti-zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assem-blee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale.

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati perso-nali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personalidel contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE

Scheda per la scelta della destinazione dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF

Stato

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Chiese cristiane avventiste del 7° giorno

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Assemblee di Dio in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Evangelica Luterana in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Comunità Ebraiche Italiane

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Buddhista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Induista Italiana

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa Apostolica in Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unione Cristiana Evangelica Battista d’Italia

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2

giorno mese anno

DATI DEL CONTRIBUENTE

FM

Sesso(barrare la relativa casella)

1 2 3 4 5 6 7

1 2

8

celibe/nubile coniugato/a vedovo/a separato/a divorziato/a deceduto/a tutelato/a minore

Riservato al liquidatore ovvero al curatore fallimentare

Domiciliofiscalediverso dallaresidenza

Dichiarazionepresentata perla prima volta

RESIDENZAANAGRAFICADa compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazionedella dichiarazione

Provincia (sigla)

Comune Provincia (sigla) Codice comune

Codice comune

Numero civico

Data di nascita

DOMICILIO FISCALEAL 31/12/2013


Comune Provincia (sigla) Codice comuneDOMICILIO FISCALEAL 01/01/2014

Codice fiscale (*)

Comune (o Stato estero) di nascita

TIPO DI DICHIARAZIONE

Provincia (sigla)

Indirizzo

C.a.p.Comune

MO

DEL

LO G

RATU

ITO

Tipologia (via, piazza, ecc.)

Frazione Data della variazione

Telefonoprefisso numero

Cellulare Indirizzo di posta elettronica

giorno mese anno

Immobili sequestrati esenti


Accettazione eredità giacente

Partita IVA (eventuale)

TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA ELETTRONICA

dal al

giorno mese anno giorno mese annoStato Periodo d’imposta

SCELTA PER LA DESTINAZIONEDELL’OTTO PERMILLE DELL’IRPEFper scegliere, FIRMARE inUNO SOLO dei riquadri

In aggiunta a quanto spiegato nell’informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall’Agenzia delle Entrate per attuare la scelta.

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PERMILLE DELL’IRPEFper scegliere, FIRMARE inUNO SOLO dei riquadri.Per alcune delle finalità è possibile indicareanche il codice fiscaledi un soggetto beneficiario

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale,delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA


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Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza del contribuente

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA

FIRMA

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono

una rilevante attività di interesse sociale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica e dell’università

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA

Finanziamento delle attività di tutela, promozionee valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .FIRMA


(*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.

RESIDENTEALL’ESTERODA COMPILARE SE RESIDENTE ALL’ESTERO NEL 2013

2

1

Codice fiscale estero Stato estero di residenza

Stato federato, provincia, contea Località di residenza

Indirizzo

NAZIONALITÀ

Italiana

Estera

Codice dello Stato estero

QuadroRWRedditi Iva Studi di

settore Parametri IndicatoriQuadroVO

QuadroAC

Dichiarazioneintegrativa


(art. 2, co. 8-ter,DPR 322/98)

Dichiarazione integrativa a favore

EventieccezionaliCorrettiva

nei termini

Stato

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


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. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


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Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia edEsarcato per l’Europa Meridionale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


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IN CASO DI SCELTA NON ESPRESSADA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RI-PARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTANON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PRO-PORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE.LA QUOTA NON ATTRIBUITA SPETTANTEALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA ÈDEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

Liquidazione volontaria

GIORNO MESE ANNO

CONTRIBUENTECOGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile) NOME SESSO (M o F)

DATA DI NASCITA COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA PROVINCIA (sigla)

CODICE FISCALE(obbligatorio)

DATI ANAGRAFICI

Da consegnare unitamente alla dichiarazioneMod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, alC.A.F. o al professionista abilitato, utilizzandolʼapposita busta chiusa contrassegnata suilembi di chiusura.

MODELLO 730-1 redditi 2013

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼIRPEF, il contri-buente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscaledi un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle finalità beneficiarie.



. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica e della università

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FIRMA

Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .FIRMA


FIRMA

Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .FIRMA

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA

genziantrate

AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'IRPEF, il contri-buente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzionibeneficiarie.La mancanza della firma in uno dei riquadri previsti costituisce scelta non espressa da parte del contribuente. In tal caso, la riparti-zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assem-blee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale.

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati perso-nali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personalidel contribuente verranno utilizzati solo dallʼAgenzia delle Entrate per attuare la scelta.

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL’OTTO PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL’IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti)

LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE

Scheda per la scelta della destinazione dell'8 per mille dell'IRPEF e del 5 per mille dell'IRPEF

Stato

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


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Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

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Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia ed Esarcato per l’Europa Meridionale

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2

giorno mese anno

DATI DEL CONTRIBUENTE

FM

Sesso(barrare la relativa casella)

1 2 3 4 5 6 7

1 2

8

celibe/nubile coniugato/a vedovo/a separato/a divorziato/a deceduto/a tutelato/a minore

Riservato al liquidatore ovvero al curatore fallimentare

Domiciliofiscalediverso dallaresidenza

Dichiarazionepresentata perla prima volta

RESIDENZAANAGRAFICADa compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazionedella dichiarazione

Provincia (sigla)


Codice comune

Numero civico

Data di nascita



Comune Provincia (sigla) Codice comuneDOMICILIO FISCALEAL 01/01/2014

Codice fiscale (*)

Comune (o Stato estero) di nascita

TIPO DI DICHIARAZIONE

Provincia (sigla)

Indirizzo

C.a.p.Comune

MO

DEL

LO G

RATU

ITO

Tipologia (via, piazza, ecc.)

Frazione Data della variazione

Telefonoprefisso numero

Cellulare Indirizzo di posta elettronica

giorno mese anno

Immobili sequestrati esenti


Accettazione eredità giacente

Partita IVA (eventuale)

TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA ELETTRONICA

dal al

giorno mese anno giorno mese annoStato Periodo d’imposta

SCELTA PER LA DESTINAZIONEDELL’OTTO PERMILLE DELL’IRPEFper scegliere, FIRMARE inUNO SOLO dei riquadri


SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PERMILLE DELL’IRPEFper scegliere, FIRMARE inUNO SOLO dei riquadri.Per alcune delle finalità è possibile indicareanche il codice fiscaledi un soggetto beneficiario

Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale,delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


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Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza del contribuente

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FIRMA

FIRMA

Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono

una rilevante attività di interesse sociale

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


FIRMA

Finanziamento della ricerca scientifica e dell’università

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FIRMA

Finanziamento delle attività di tutela, promozionee valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici

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(*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua.

RESIDENTEALL’ESTERODA COMPILARE SE RESIDENTE ALL’ESTERO NEL 2013

2

1

Codice fiscale estero Stato estero di residenza

Stato federato, provincia, contea Località di residenza

Indirizzo

NAZIONALITÀ

Italiana

Estera

Codice dello Stato estero

QuadroRWRedditi Iva Studi di

settore Parametri IndicatoriQuadroVO

QuadroAC



(art. 2, co. 8-ter,DPR 322/98)

Dichiarazione integrativa a favore

EventieccezionaliCorrettiva

nei termini

Stato

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Chiesa cattolica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


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Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi)

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Sacra arcidiocesi ortodossa d’Italia edEsarcato per l’Europa Meridionale

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IN CASO DI SCELTA NON ESPRESSADA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RI-PARTIZIONE DELLA QUOTA D’IMPOSTANON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PRO-PORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE.LA QUOTA NON ATTRIBUITA SPETTANTEALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA ÈDEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE.

Liquidazione volontaria

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5PER

MILLEAL CRO

www .cro.it

Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS - Istituto Nazionale TumoriVia Franco Gallini, 2 - 33081 Aviano (Pn)

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