tumori neuroendocrini vecchi e nuovi farmaci dr. g. palazzolo u.o. oncologia medica cittadella (dir....
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TUMORI NEUROENDOCRINIVECCHI E NUOVI FARMACI
DR. G. PALAZZOLO
U.O. ONCOLOGIA MEDICA
CITTADELLA (Dir. F. Gaion)
ULSS 15 – REGIONE VENETO
I tumori neuroendocrini costituiscono un gruppo eterogeneo di neoplasie accomunate dalla capacità di produrre numerose amine, peptidi, ormoni e sostanze biologicamente
attive
TUMORI NEUROENDOCRINI
Rappresentano il 2% di tutte le neoplasie umaneINCIDENZA: 1-2 casi per 100.000 abitanti
MEDIATORI DELLA SINDROME DA CARCINOIDE
TUMORI GEP E MANIFESTAZIONI CLINICHE
TUMORI NEUROENDOCRINI
NET
Ereditario
Sporadico
MEN 1
MEN 2
VHL
NF1
20 % apparato respiratorio
75% nel sistema gastro-entero-pancreatico
LOCALIZZAZIONE DEI TUMORI NEUROENDOCRINI
Figure 1 Incidence of neuroendocrine tumors in the western world.
Oberg K Endocr Relat Cancer 2011;18:E3-E6
© 2011 Society for Endocrinology
Tumori endocrini-SSTR
Reubi et al., 1987
L’80-90% di tutti i tumori neuroendocrini del tratto gastrointestinale possiede un numero
elevato di recettori della somatostatina
SST4
SST5
SST1
SST3
Cellule endocrine e somatostatina
Sono stati identificati e clonati
5 recettori cellulariper la somatostatina
SST2Reubi et al., 1987
Öberg K, 1999
Somatostatina e sottotipi recettoriali
Dosi standard
Effetto antiproliferativo SST1, 2, 5
SST3
Stimolazione della tirosina fosfatasi
Effetto antiproliferativo
Stimolazione dell’apoptosi
Alte dosi
Analoghi della somatostatina
• Lunga emivita• Octapeptidi
• Legame con sottotipi recettoriali SST2 e SST5
• Inibizione sintesi• Inibizione rilascio ormonale
• Effetto antiproliferativo (SST2)
• “Apoptosi a dosi più alte” (SST3)
Relativa affinità per i vari sottotipi
di recettori della somatostatina
SS-14 0.40 1.0 0.31 0.79 0.63
Octreotide >1000 0.32 31.6 >1000 7.9
SST5SST4SST3SST2SST1
OctreotideSST2 >> SST5> SST3
Analoghi della somatostatina
• Controllo dei sintomicorrelati all’ipersecrezione di ormoni e/o peptidi
• Controllo della proliferazione tumorale• Miglioramento della qualità di vita
Analoghi della SST
Formulazioni
Octreotide
• 0.1, 0.2, 0.5 mg s.c./tid
• LAR: 10, 20, 30 mg i.m./ogni 28 gg
Lanreotide• 30 mg i.m. ogni 10-14 giorni
• 60 mg i.m. ogni 21-28 giorni
Targeted therapies( TERAPIE MOLECOLARI MIRATE):
-Un passo in avanti rispetto alle cure convenzionali (chemioterapia, endocrinoterapia)
- Una nuova speranza nella cura del cancro
VHL Gene Mutation
Bratslavsky G, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:4667-4671.
Elongin B Elongin C
Rbx1
E2CUL2
β-domain
VHL complex disrupted
VHL protein
HIFα accumulation
VEGF PDGFGlut1
Mutant α-domain
Activation of hypoxia-inducible genes
AngiogenesisGlucose Transport
Autocrine Growth Stimulation
VEGF
VEGFR
EverolimusTemsirolimus
Bevacizumab
HIF
Kaelin WG Jr. Clin Cancer Res. 2004;10:6290S-6295S.
Mutant pVHL
PDGF
PDGFR
mTOR
SunitinibSorafenibPazopanib
Axitinib
Targeting VEGF at Multiple Levels
PKAI
ras
MEK
PI-3KPLC
py
GRB2 SOSy py py
Cyclin D1
AKTPTEN
MAPK
Bcl-2
VEGF
raf
- Temsirolimus (Torisel) - Everolimus (Afinitor)
mTORmTOR
mTOR is evolutionarily conserved and integrates growth and angiogenic factor-derived signals to control the cell growth machinery.
mTOR come target del percorso Della PI3-K