farmaci antidepressivi - terapia antidepressivi... · effetti collaterali degli imao potenziamento...
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Farmaci antidepressivi - terapia
“E’ opportuno riconoscere che, almeno finora, i farmaci antidepressivi non
possono essere considerati un successo, ne’ costituire un vanto, per la
farmacologia: sono stati scoperti per caso, il loro preciso meccanismo
d’azione non e’ ancora stato definitivamente chiarito, ed anche quelli delle
ultime generazioni sono stati sviluppati non sulla base di una qualche
idea finalmente innovativa, ma sempre e ancora lavorando intorno ad una
ipotesi che – anche se profondamente rielaborata – e’ sempre stata considerata tutt’altro che pienamente soddisfacente”
Da “Trattato di Farmacologia”, Ed. Idelson-Gnocchi
Farmaci antidepressivi - terapiaTrattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6
settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori
(scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o cambio farmaco
~70% dei pazienti rispondera’ se trattamento adeguato (50% a farmaco
specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare; ~30% risponde (temporaneamente) a placebo
8 weeks
DEPRESSION
NORMAL MOOD
67% RESPONDERS
ANTIDEPRESSIVOANTIDEPRESSIVO
medication started
33% NON-
RESPONDERS
8 weeks
DEPRESSION
NORMAL MOOD
33% RESPONDERS
PLACEBOPLACEBO
placebo started
67% NON-
RESPONDERS
Farmaci antidepressivi - terapiaTrattamento iniziale con uno specifico AD dovrebbe essere almeno di 4-6
settimane; se non compare risposta apprezzabile in assenza di altri fattori
(scarsa compliance paziente, effetti collaterali) allora aumentare dosaggio o cambio farmaco
~70% dei pazienti rispondera’ se trattamento adeguato (50% a farmaco
specifico, 20% a seconda scelta), ma risposta tende ad essere irregolare; ~30% risponde (temporaneamente) a placebo
Trattamento farmacologico di mantenimento per almeno 4-6 mesi da
apparente completa remissione sintomi depressivi – no sospensione brusca ma per settimane
Terapia di mantenimento per periodi piu’ lunghi (almeno 1 anno) spesso
raccomandata in soggetti anziani o con elevato rischio di ricaduta o con >2 episodi depressivi pregressi
Nel disturbo ricorrente, la ricaduta si manifesta entro 1 anno nel 65% dei
soggetti che abbiano interrotto il trattamento, ma solo nel 15% delle persone che lo continuano
Diagnosticato <30-40% dei casi di depressione, dei quali solo una parte curata adeguatamente
DEPRESSION
NORMAL MOOD
antidepressant treatment
65%
DEPRESSION
NORMAL MOOD
antidepressant treatment
15%
Terapie dei disturbi affettivi
Inibitori delle MAO (IMAO) selettivi e non
Nessun antidepressivo e’ sostanzialmente piu’ efficace degli
altri: scelta si basa essenzialmente su considerazioni pratiche
(costi e disponibilita’ farmaci, effetti collaterali, interazioni, risposta alla terapia, compliance del paziente)
Inibitori della ricaptazione delle monoamine (selettivi e non)
Antidepressivi con attivita’ di blocco recettoriale
Richiesta somministrazione cronica per ogni metodo di trattamento disponibile
Tre classi principali
Sebbene ciascun farmaco agisca con effetti acuti a livello
sinaptico, l’effetto clinico dipende da cambiamenti
compensatori di funzione che richiedono tempo per potersi sviluppare (1-3 settimane, ma massima efficacia dopo 4-6 sett.)
Farmaci antidepressivi• IMAO
– Inibiscono il catabolismo di serotonina e noradrenalina
• Antidepressivi triciclici (TCA)
– Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina
• SSRI
– inibitori della ricaptazione di serotonina
• SNaRI (es. venlafaxina, duloxetina)
– Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina
• NaRI (es. reboxetina, atomoxetina)
– Inibitori della ricaptazione di noradrenalina
• NaSSA (mianserina, mirtazapina)
– Antagonisti serotoninergici e noradrenergici
• Atipici
– Trazodone, Nefazodone
• DaRI (bupropione)
– Inibitori della ricaptazione di dopamina
Spesso usati come
trattamento farmacologicodi prima linea
Antidepressivi Triciclici (TCA)
Imipramina ClomipraminaDesipramina
Dibenzazepine
Opipramolo
Dibenzocicloepteni
Amitriptilina ProtriptilinaNortriptilina
Antidepressivi Triciclici (TCA)
Maprotilina
Dibenzotiepine
Dotiepina
Dibenzoxepine
Doxepina
Dibenzoxazepine
Amoxapina
Antraceni
Queste differenze non hanno implicazioni rilevanti suattivita’ antidepressiva
Antidepressivi Triciclici (TCA)
� Cosi’ chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli
� Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita’ variabile: su NA
doxepina 2 volte piu’ selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT
clomipramina 130 volte) – prolungamento della durata d’azione di
NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti
sia pre- che post-sinaptici
� Antagonismo a livello di vari recettori 5-HT, incluso blocco 5-
HT2A/2C, puo’ contribuire al loro effetto finale
� Alcuni TCA (come amitriptilina e clomipramina) potenti inibitori di
reuptake 5-HT, ma loro metaboliti attivi anche su reuptake di NA
� La maggior parte dei TCA blocca anche recettori muscarinici, H1-
istaminergici, α1-adrenergici; anche blocco diretto di canali ionicicardiaci (hERG, Nav, L-type VOCC) – effetti collaterali
� Cosi’ chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli
Antidepressivi Triciclici (TCA)
� Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita’ variabile: su NA
doxepina 2 volte piu’ selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT
clomipramina 130 volte) – prolungamento della durata d’azione di
NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti
sia pre- che post-sinaptici
� Alcuni TCA (come amitriptilina e clomipramina) potenti inibitori di
reuptake 5-HT, ma loro metaboliti attivi anche su reuptake di NA
� La maggior parte dei TCA blocca anche recettori muscarinici, H1-
istaminergici, α1-adrenergici; anche blocco diretto di canali ionicicardiaci (hERG, Nav, L-type VOCC) – effetti collaterali
� Cosi’ chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli
Antidepressivi Triciclici (TCA)
� Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita’ variabile: su NA
doxepina 2 volte piu’ selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT
clomipramina 130 volte) – prolungamento della durata d’azione di
NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti
sia pre- che post-sinaptici
Cardiovascular toxicity (hypotension, cardiac rhythm disturbances); anticholinergiceffects, blockade of NA reuptake and direct α1 blockade also contribute
� Antagonismo a livello di vari recettori 5-HT, incluso blocco 5-
HT2A/2C, puo’ contribuire al loro effetto finale
� Alcuni TCA (come amitriptilina e clomipramina) potenti inibitori di
reuptake 5-HT, ma loro metaboliti attivi anche su reuptake di NA
� La maggior parte dei TCA blocca anche recettori muscarinici, H1-
istaminergici, α1-adrenergici; anche blocco diretto di canali ionicicardiaci (hERG, Nav, L-type VOCC) – effetti collaterali
� Cosi’ chiamati per la caratteristica struttura a tre anelli
Antidepressivi Triciclici (TCA)
� Inibiscono reuptake 5-HT e/o NA (selettivita’ variabile: su NA
doxepina 2 volte piu’ selettiva, maprotilina 500 volte; su 5-HT
clomipramina 130 volte) – prolungamento della durata d’azione di
NA e/o 5-HT che provoca infine cambiamenti tempo-dipendenti
sia pre- che post-sinaptici
“The effects of the TCAs on INa are similar to local anesthetic behavior and couldcontribute to certain analgesic actions” (Pancrazio et al., JPET, 284:208-214 1998)
� Antagonismo a livello di vari recettori 5-HT, incluso blocco 5-
HT2A/2C, puo’ contribuire al loro effetto finale
TCA: farmacocinetica
• A volte puo’ essere necessaria somministrazione e.v per significativo effetto di
primo passaggio epatico (~50%)
• Ampia variabilita’ interindividuali di tutti i parametri farmacocinetici; in genere
stato stazionario delle Cp in 1-4 settimane
• TCA passano BEP – non riportati casi di significativa alterazione QI, linguaggio,
comportamentali o malformazioni
• Assorbimento intestinale rapido e completo – preferibile somm. al momento di
andare a letto (emivita lunga) per ridurre l’impatto di effetti collaterali (es.
sedazione, ipotensione)
• Legame alle proteine plasmatiche (90-95%)
• Metabolizzati a livello epatico (CYP): reazioni di fase I danno origine a metaboliti
generalmente attivi; coniugazione dei metaboliti idrossilati con acido glucuronico
(inattivi) ed eliminazione renale (<5% immodificato)
Metaboliti
glucuronide-coniugati
Escrezione urinaria
Metaboliti
glucuronide-coniugati
Escrezione urinaria
Attivi
Meno Attivi
Inattivi
Combinazione di farmaco e suo metabolita (entrambi attivi) porta ad un effetto clinico che puo’ permanere fino a 4 gg
TCA: clinica
• Tox a Cp > 500 µg/L
• Frazionamento dosaggio utile per evitare effetti collaterali (soprattutto cardiaci da
blocco muscarinico e da interferenza con canali ionici)
• Limitazioni cliniche:
1- Lenta insorgenza dell’effetto terapeutico (comune ad altri AD)
2- Ampia gamma di effetti collaterali a carico di SNC (non provocati da SSRI)
3- In sovradosaggio (suicidio) i TCA sono cardiotossici e potenzialmente letali
• Migliorano umore, appetito e andamento del sonno; aumentano attivita’ fisica;
riducono preoccupazione morbosa - utili nella depressione maggiore, distimia e
disturbo bipolare
• TCA anche analgesici efficaci contro dolore cronico (es. neuropatie diabetiche,
neuralgia post-erpetica, emicrania, fibromialgia); anche ansiolitici
TCA: clinica
Amitriptilina e doxepina sono i TCA maggiormente sedativi – utili in pazienti
che manifestano insonnia in comorbilita’ con depressione
• Effetti collaterali sfruttati a volte come vantaggi terapeutici
• TCA non provocano euforia, non vengono usati a scopo voluttuario e non sono
pertanto soggetti ad abuso
VertigineVertigine
IpotensioneIpotensione ortostaticaortostatica
ProblemiProblemi eiaculatorieiaculatori
ContrastoContrasto efficaciaefficacia terapeuticaterapeutica
AumentoAumento ponderaleponderale
SonnolenzaSonnolenza
VertiginiVertigini
SedazioneSedazione
SecchezzaSecchezza delledelle faucifauci, , stipsistipsi
ritenzioneritenzione urinariaurinaria
visionevisione offuscataoffuscata, , tachicardiatachicardia, ,
disturbidisturbi cognitivicognitivi e e mnemonicimnemonici, ,
delirideliri
EffettiEffetti complessicomplessi::
tremoretremore, , riduzioneriduzione sogliasoglia convulsivaconvulsivaEFFETTO EFFETTO
ANTIDEPRESSIVOANTIDEPRESSIVO
TCA
NRINRI
SRISRI
H1H1
M1M1
αααααααα--11
TCA: effetti collaterali
In generale, nortriptilina e
desipramina sono scelte
ragionevoli per il trattamento
iniziale, quando si opta per TCA – minori effetti collaterali
Decessi associati a trattameno
con TCA si verificano a dosi
circa 10 volte maggiori diquella normale (basso IT)
•• FenotiazineFenotiazine, , fenitoinafenitoina, , fenilbutazonefenilbutazone, , ac.acetilsalicilicoac.acetilsalicilico
�� livellilivelli TCA (TCA (competizionecompetizione legamelegame allall’’albuminaalbumina))
•• SSRI (SSRI (fluoxetinafluoxetina e e paroxetineparoxetine) ) �� livellilivelli TCA (TCA (inibizioneinibizione
metabolismometabolismo CYPCYP--dipendentedipendente))
•• IdrocarburiIdrocarburi policiclicipoliciclici aromaticiaromatici, , fenobarbitalfenobarbital, , rifampicinarifampicina
�� livellilivelli TCA (TCA (induzioneinduzione metabolismometabolismo CYPCYP--dipendentedipendente))
•• EffettiEffetti additiviadditivi con con depressoridepressori SNC: SNC: EtOHEtOH, BDZ, , BDZ,
oppioidioppioidi, , ipnoticiipnotici
•• AssociazioneAssociazione con IMAO: con IMAO: crisicrisi ipertensivaipertensiva, , agitazioneagitazione
TCA: interazoni
•• InfartoInfarto acutoacuto del del miocardiomiocardio
•• DisturbiDisturbi delladella conduzioneconduzione cardiacacardiaca
•• EpilessiaEpilessia
•• GlaucomaGlaucoma
TCA: controindicazioni
Fenelzina
Iproniazide
Ciclopropilamine
Tranilcipromina
Inibitore reversibile
Propargilamine
Moclobemide
Pargilina
Clorgilina
Selegilina
Idrazine
Inibitori delle Monoaminossidasi (IMAO)
IMAO utili per trattamento depressione refrattaria a TCA o SSRI
IMAO utili per trattamento depressione atipica, distimia, depressione bipolare
Anche se potenzialmente pericolosi, questi farmaci possono essere usati
senza problemi seguendo rigorose restrizioni dietetiche
Inibitori delle Monoaminossidasi (IMAO)
Fenelzina
Iproniazide
Isocarbossiazide
Tranilcipromina
Clorgilina
IMAO non selettivi irreversibili
Selegilina
IMAO-B selettivi irreversibili
Brofaromina
Moclobemide
Toloxatone
RIMA: IMAO-A selettivi reversibili
“cheese reacion”
Nessuna interazione
tiramina
Spiazzati da tiramina
Ripristino funzionalita’MAO dopo 2 settimane
Effetti farmacologici degli IMAO
� EFFETTO PRINCIPALE:
↑ dei livelli citoplasmatici delle monoamine potenzia la
liberazione delle amine e anche quella indotta da amine simpaticomimetiche indirette (amfetamina e tiramina)
� Gli effetti degli IMAO sul metabolismo delle amine si sviluppanorapidamente mentre l’effetto antidepressivo si manifesta con ritardo
� Alla base degli effetti antidep. sembrano esserci fenomeni di down-regulation ritardata dei recettori β, α2 e desensibiliz di 5-HT1/2
� Rapido e prolungato aumento del contenuto di 5-HT, NA e DA nel
cervello (entro poche ore da somministrazione)
� L’inibizione cerebrale di MAO-A responsabile degli effetti
terapeutici di questi farmaci, mentre coinvolgimento di MAO-A e B
periferiche (fegato e intestino) puo’ dare interazioni alimentari (es.
Tiramina)
Effetti collaterali degli IMAO
� Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia),
alimentazione eccessiva
Ipotensione posturale (effetto paradossale)
Probabilmente dovuto a inibizione degradazione tiramina che
viene cosi’ convertita in octopamina, un falso neurotrasmettitoreche compete con NA sulle terminazioni nervose simpatiche
Anche accumulo di DA nelle vescicole al posto di NA
Effetti collaterali degli IMAO
� Potenziamento degli effetti di qualsiasi farmaco che aumenti I
livelli e/o la funzione di NA (decongestionanti nasali, antiasmatici,
anfetamina, cocaina)
� Alimenti contenenti elevati livelli di tiramina devono essere evitatida individui che assumono IMAO
� IMAO idrazinici inibiscono anche altri enzimi epatici (come i
CYP450): effetti di farmaci (come barbiturici, alcol, acido
acetilsalicilico e altri) possono essere prolungati e intensificati; possono dare anche epatiti (rare)
� Alterazioni della pressione arteriosa, disturbi del sonno (insonnia),
alimentazione eccessiva
Tipo di cibo Esempi
Latticini Latte non pastorizzato e yogurt; formaggi stagionati,
piccanti; olandese, gorgonzola, brie, camembert,
emmenthal, groviera, mozzarella, parmigiano, provolone, pecorino, roquefort
Carne, pesci e derivati Selvaggina; fegato; carne in scatola; salame; carne
essiccata; pesce sotto sale, essiccato, affumicato o in salamoia; caviale
Pane, cereali e grano Pane lievitato fatto in casa; cereali o cracker contenenti formaggio
Frutta e verdura Fagioli, crauti, banane, prugne, avocado, lamponi
Prodotti vari Bevande alcoliche (vino, birra, champagne, sherry,
vermouth); dadi per brodo; sughi in scatola; salsa di soia; tofu; noccioline
Restrizioni dietetiche nei pazienti che assumono IMAO
Se combinati con IMAO, si puo’ avere un drastico aumento
della pressione arteriosa, accompagnata da cefalea, sudorazione, nausea, vomito e, talvolta, ictus
Effetti indesiderati
• ECCESSIVA STIMOLAZIONE DEL SNC:
tremori, eccitamento, insonnia
• SOVRADOSAGGIO: convulsioni
• EFFETTI ATROPINO-SIMILI: secchezza delle fauci,
offuscamento della vista, ritenzioneurinaria, irrequietezza
• EPATOTOSSICITA’Fenelzina e iproniazide (derivatiidrazinici)
SSRI
Il piu’ selettivo
Il meno selettivo
Usi:
• Depressione maggiore
• Distimia
• Disturbi d’ansia
• Bulimia (fluoxetina)
• Disforia premestruale (fluoxetina, sertralina, paroxetina)
� Inibiscono SERT (selettivita’ non assoluta); escitalopram ha
meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta
affinita’ e l’altro allosterico)
� Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina,
sertralina
� Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici
(si pensa che maggiore disponibilita’ di 5-HT per 5-HT1 sia
associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di
5-HT2 e 5-HT3 provochi effetti collaterali)
SSRI
• Insonnia
• Ansia
• Agitazione
• Disfunzioni sessuali
• Sindrome serotoninergica (dosaggi piu’ alti; 5-HT2A, ma coinvolti anche 5-HT1A)
• Nausea
• Vomito
• Gastralgia
• Riportato per SSRI anche effetto antag. diretto su 5-HT2A e 5-HT2C – nel cronico
probabile importanza terapeutica (down-regulation recettoriale migliora trasmissione NA e DA)
• Espressi su
interneuroni
GABAergicinella VTA
� Inibiscono SERT (selettivita’ non assoluta); escitalopram ha
meccanismo particolare su SERT (due siti di legame, uno ad alta
affinita’ e l’altro allosterico)
� Fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram, paroxetina,
sertralina
� Elevando le [5-HT], gli SSRI attivano tutti i recettori serotoninergici
(si pensa che maggiore disponibilita’ di 5-HT per 5-HT1 sia
associata a effetti ansiolitici e antidepressivi, mentre attivazione di
5-HT2 e 5-HT3 provochi effetti collaterali)
SSRI
� Rispetto a TCA, SSRI hanno ridotta affinita’ per recettori
muscarinici, H1-istaminergici, α1-adrenergici (assenza di importanti effetti cardiovascolari o sedazione)
� SSRI non sono letali anche in caso di sovradosaggio (privi di
cardiotossicita’ propria dei TCA)
NotNot--So Selective?So Selective?
(1) norepinephrine reuptake, (2) dopamine reuptake,
(3) serotonin-2C receptors, (4) muscarinic cholinergic receptors,
(5) sigma receptors, (6) nitric oxide synthase,
(7) cytochrome P450 2D6, (8) cytochrome P450 3A4,
(9) cytochrome P450 1A2, and (10) cytochrome P450 2Cl9.
Farmaco CYP-450 1A2
CYP-450 2C9
CYP-450 2C19
CYP-450 2D6
CYP-450 3A4
Citalopram 0 0 0 + 0
Escitalopram 0 0 0 + 0
Fluoxetina + ++ +/++ +++ +/++
Paroxetina + + + +++ +
Sertralina + + + +/++ +
Fluvoxamina + ++ ++ +++ ++
Capacita’ dei farmaci SSRI di inibire vari sottotipi di enzimi epatici CYP
- Buon assorbimento per os con biodisponibilità variabile (50% paroxetina,
80% citalopram, 90% fluoxetina)
- Legame farmacoproteico variabile: 50% citalopram, 77% fluvoxamina,
95% fluoxetina
- t½ di circa 1 g e nessun metabolita attivo. Eccezioni:
^ fluoxetina: t½ ~ 2-3 gg, suo metabolita norfluoxetina 6-10 gg; somm.
1/week, azione prolungata dopo dismissione
^ t½ di paroxetina puo’ essere aumen. fino a 30-50 h se inib. o lento
metab. CYP2D6-dipendente (paroxetina, fluoxetina inibisc. CYP2D6)
- Metabolizzazione epatica (attenzione in soggetti con epatopatie)
- Solitamente insuff. renale non influenza clearance (ecc.: escitalopram)
SSRI: farmacocinetica
Effetti collaterali degli SSRI
- Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti
in combinazione con altri agonisti serotoninergici o con
farmaci che interferiscono con il metabolismo di SSRI)
- Si risolve entro 24-48 h da dismissione
dei farmaci, ma vanno monitorati e controllati i parametri vitali
- Paroxetina e’ forse il farmaco SSRI piu’
coinvolto nel causare sindromeserotoninergica
Sindrome serotoninergica
�Agitazione grave
�Disorientamento e confusione
�Atassia
�Spasmi muscolari, rabdomiolisi (casi gravi)
�Febbre e brividi
�Diaforesi
�Diarrea
�Aumento pressione arteriosa e frequenza cardiaca
�Allucinazioni
�Midriasi
Serotonin syndrome
A patient with a severe serotonin toxicity may manifest as a medical emergency, with
symptoms such as the following: elevated mood; shivering; generalized tonic-clonic seizures;
shock; unstable blood pressure; tachycardia; tachypnea; increase rigidity and muscle tone;
multiple organ failure; rapid onset of severe hyperthermia secondary to increased muscular hyperactivity that can exceed 40°C; rhabdomyolysis; coma
Serotonin syndromeThe cause of SS is thought to be overstimulation of postsynaptic serotonin
receptors in the CNS, mainly of the 5-HT1A— which may cause hyperactivity,
hyperreflexia, and anxiety—and the 5-HT2A type—associated with hyperthermia,
incoordination, and neuromuscular excitement. (Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8)
Serotonin syndrome
SS SS --Treatment optionsTreatment optionsManagement principles include cessation of any serotonergic medications and
supportive measures, such as the control of agitation, autonomic instability, and
hyperthermia, and specific antiserotonergic therapies and therapies directed toward
neuromuscular excitability. Supportive care includes passive and active cooling of the patient.
Additionally, those who ingest large doses of serotonergic agents may benefit from
gastrointestinal decontamination with activated charcoal if it can be administered within 1 hour of overdose.
There are numerous case reports of patients improving after being given 5-HT2A receptor antagonists—cyproheptadine and chlorpromazine
The use of cyproheptadine for the treatment of SS in humans is limited. In less
severe cases, cyproheptadine may produce rapid resolution of symptoms within 1
hour. The main side effect of cyproheptadine is sedation, which usually is beneficial for controlling agitation.
Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8
SS SS --Treatment optionsTreatment optionsManagement principles include cessation of any serotonergic medications and
supportive measures, such as the control of agitation, autonomic instability, and
hyperthermia, and specific antiserotonergic therapies and therapies directed toward
neuromuscular excitability. Supportive care includes passive and active cooling ofthe patient.
Additionally, those who ingest large doses of serotonergic agents may benefit from
gastrointestinal decontamination with activated charcoal if it can be administeredwithin 1 hour of overdose.
Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8
Chlorpromazine has been reported to be effective in management of SS. Unlike
cyproheptadine, chlorpromazine can be administered i.m. or i.v., allowing for the
treatment of severe cases of SS. Chlorpromazine should not be routinely used tomanage SS, especially if the patient is hypotensive and/or NMS cannot be excluded
There are numerous case reports of patients improving after being given 5-HT2A receptor antagonists—cyproheptadine and chlorpromazine
Antidepressants MAO-A irreversible: Isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine
MAO-A reversible: Moclobemide
MAO-B: Selegiline
SNRIs: Duloxetine, venlafaxine
SSRIs: Citalopram, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline
TCAs: Amitriptyline, clomipramine, desipramine, doxepin, imipramine, nortriptyline, protriptyline
Other: Bupropion, mirtazapine, nefazodone, trazodone
Opiate analgesics/pain medications Buprenorphine, cyclobenzaprine, fentanyl, hydrocodone, meperidine, morphine, oxycodone, pentazocine, tramadol
OTC cough medication Dextromethorphan
Antimigraine agents/triptans (5-HT1
agonists)
Triptans: Almotriptan, dihydroergotamine, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan
Others: Carbamazepine, valproic acid
Psychedelics Amphetamine, cocaine, LSD, MDA, MDMA (“ecstasy”), 5-MeO-DiPT (“foxy methoxy”), Syrian rue (Peganum harmala)
seeds
Bariatric medications Sibutramine, phenylpropanolamine
Herbal products Ginseng, nutmeg, Panax, St John’s wort, Syrian rue (Peganum harmala) seeds, yohimbe
Antibiotics Linezolid
Antiemetics Droperidol, granisetron, metoclopramide, ondansetron
Tryptophan (others) 5-HTP, buspirone, certain foods (eg, cheese, red wine), dextromethorphan, L-dopa, lithium, valproate
CNS stimulants Amphetamine, cocaine, diethylpropion, methamphetamine, methylphenidate, phentermine, sibutramine
Anticonvulsants Carbamazepine, valproic acid
Antiviral Ritonavir
Others Chlorpheniramine, olanzapine, reserpine
5-HTP: 5-hydroxytryptophan; 5-MeO-DiPT: 5-methoxy-diisopropyltryptamine; L-dopa: L-3,4-dihydroxyphenylalanine; LSD: lysergic acid diethylamide; MAO-A: monoamine
oxidase A; MAO-B: monoamine oxidase B; MDA: methylenedioxyamphetamine; MDMA: 3,4-methylenedioxymethamphetamine; OTC: over the counter; SNRI: serotonin-
norepinephrine reuptake inhibitor; SS: serotonin syndrome; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant.
Drug combinations associated with SS
Symptom onset typically develops within hours or days after the addition of new serotonergic agents to a
medication regimen that already includes serotonin-enhancing drugs. Increasing the dosage of current
serotonergic therapy, either after overdose or premature initiation of serotonergic agents, also can precipitate symptoms, with up to 60% of patients presenting to a hospital within 6 hours
Ann Clin Psychiatry. 2012 Nov;24(4):310-8
Effetti collaterali degli SSRI
- Rispetto ad antidepressivi piu’ vecchi, possono causare
dipendenza fisica – 60% dei pazienti mostra sindrome
d’astinenza alla cessazione improvvisa della terapia (meno
probabile con fluoxetina per sua lunga t½)
- Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti
in combinazione con altri agonisti serotoninergici o con
farmaci che interferiscono con il metabolismo di SSRI)
Sindrome d’astinenza da SSRIEffetti “FINISH” (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane)
�Sintomi influenzali (affaticamento, letargia, mialgia, mal di testa)
�Insonnia (disturbi del sonno, sogni vividi)
�Nausea (sintomi gastrointestinali, vomito, diarrea)
�Squilibrio (stordimento, vertigini, atassia)
�Disturbi sensoriali (sensazione parestetica di shock elettrici agli arti)
�Ipereccitazione (ansia, agitazione)
Sindrome d’astinenza da SSRIEffetti “FINISH” (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane)
�Sintomi influenzali
�Insonnia
�Nausea
�Squilibrio
�Disturbi sensoriali
�Ipereccitazione
� Flulike
� Insomnia
� Nausea
� Imbalance
� Sensory
� Hyperarousal
Sindrome d’astinenza da SSRIEffetti “FINISH” (compaiono entro pochi gg e durano fino a 3/4 settimane)
�Sintomi influenzali (affaticamento, letargia, mialgia, mal di testa)
�Insonnia (disturbi del sonno, sogni vividi)
�Nausea (sintomi gastrointestinali, vomito, diarrea)
�Squilibrio (stordimento, vertigini, atassia)
�Disturbi sensoriali (sensazione parestetica di shock elettrici agli arti)
�Ipereccitazione (ansia, agitazione)
- Altri antidepressivi con azione serotoninergica (es. TCA, venlafaxina,
duloxetina) possono causare sindrome da sospensione
- MOAI, bupropione, mirtazepina e nefazodone possono dare sindrome
d’astinenza leggermente differente
�Ansia grave
�Agitazione, insonnia
�Eloquio rapido
�Allucinazioni
�Delirio
�Psicosi paranoide
Effetti collaterali degli SSRI
- Sindrome serotoninergica (rischio maggiore quando assunti
in combinazione con altri agonisti serotoninergici o con
farmaci che interferiscono con il metabolismo di SSRI)
- Disfunzioni sessuali (40-80%)
- Negli adulti con + di 50 anni, SSRI aumenta rischio di fratture
ossee per cadute od osteoporosi
- Rispetto ad antidepressivi piu’ vecchi, possono causare
dipendenza fisica – 60% dei pazienti mostra sindrome
d’astinenza alla cessazione improvvisa della terapia (meno
probabile con fluoxetina per sua lunga t½)
- Come altri antidepressivi, SSRI aumentano il rischio di
ideazione/comportamento suicida
Effetti collaterali degli SSRI
- Fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina e sertralina inibiscono
metabolismo epatico – possibili interazioni farmacocinetiche
- Paroxetina da evitare durante gravidanza (palatoschisi)
� Venlafaxina, desvenlafaxina, milnacipran, duloxetina
Inibitori del reuptake di 5-HT e NA (SNaRI)
� Rispetto a TCA, SNaRI sono meno attivi su recettori M, α1 e H1 e canali ionici – minori effetti collaterali cardiovascolari e centrali
� Hanno azione piu’ rapida ed efficace di quella degli inibitori
selettivi per 5-HT o NA
� Rispetto ad altri antidepressivi, venlafaxina potrebbe essere piu’
coinvolta nell’indurre stato maniacale in pazienti con d. bipolare
� Venlafaxina (t½ 5 h) e suo metabolita attivo (t½ 11 h) danno poche
inter. farmacocin.; con duloxetina, utili anche per disturbi d’ansia
� Milnacipran e duloxetina riducono dolore associato a fibromialgia;
duloxetina anche per dolore neuropatico diabetico e
disassuefazione dal fumo
� Venlafaxina forse associata anche ad aumento pericol. pressione
� Agiscono su vie ascendenti adrenergiche dal locus coeruleus e
dirette alla corteccia frontale e prefrontale e al sistema limbico –
anche aumento di DA nella corteccia frontale per effetto di NA su
α1 persinaptici
� Reboxetina, atomoxetina
Inibitori selettivi del reuptake di NA (NaRI)
� A differenza di TCA, reboxetina meno attiva su recettori
muscarinici, α1-adrenergici e H1-istaminergici – effetti collateralicardiovascolari dovuti ad attivazione di recettori α e β
Miglioramento dell’umore e delle funzioni cognitive
� Atomoxetina utile nel DDAI nei bambini, adolescenti e adulti
� Blocco SERT aumenta 5-HT e antagonismo 5-HT2A/2C (recettori
inibitori; quale ruolo nella depressione?) aumenta liberazione di
DA e NA, anche di 5-HT indotta da SSRI – duplice meccanismo
d’azione rinforza trasmissione monoaminergica
� Nefazodone, trazodone
Antagonisti dei recettori 5-HT2A/2C e bloccanti SERT
� Blocco recettori H1-istaminergici e α1-adrenergici porta a sedazione, sonnolenza, aumento di peso, effetti cardiovascolari
� Rispetto a SSRI, proprieta’ antagonistiche 5-HT2A/2C
contrasterebbero diversi effetti indesiderati provocati da inibizione
ricaptazione 5-HT (deficit sessuali, ansia, insonnia)
Antagonisti dei recettori 5-HT2A/2C e bloccanti SERT
� Nefazodone e trazodone sono rapidamente assorbiti (dopo s.p.o.)
e soggetti ad esteso metabolismo – mCPP (metabolita principale)
e’ agonista di 5-HT2C e contrasta i benefici clinici; e’ anche
ematotossico
� Nefazodone e’ un potente inibitore di CYP3A4; rischio
insufficienza epatica 3-4 volte maggiore rispetto a popolazione
generale; ridurre dose 25-50% in caso di epatopatie gravi
� Accelerano ed incrementano il rilascio di DA e NA nelle strutture
corticolimbiche
� Mianserina, mirtazapina
� Rispetto ad altri antidepressivi, NaSSA hanno anche marcata
propieta’ antagonista 5-HT3, il cui blocco puo’ dare effetti
ansiolitici e antinausea
� Rispetto a SSRI, proprieta’ antagonistiche 5-HT2A/2C
contrasterebbero diversi effetti indesiderati provocati da inibizione
ricaptazione 5-HT (disfunzioni sessuali, ansia, insonnia)
� Blocco recettori H1-istaminergici e α1-adrenergici porta a sedazione, sonnolenza, aumento di peso, effetti cardiovascolari
Antagonisti dei recettori α2 adrenergici e dei recettori 5-HT2A/2C (NaSSA)
Effetti vantaggiosi in pazienti con patologica perdita di peso (anoressici, oncologici,
immunodeficienti) e nei pazienti anziani per i quali si chiede sedazione e mantenimento peso corporeo
TriptofanoTriptofano
55--HTHT
55--HTHT55--HTHT
SSRISSRI
SNaRISNaRI
TCATCA
MAOMAO--II MAOMAO
PKCPKCPKAPKA
ATPATPPIP2PIP2
cAMPcAMP DAGDAG
IMAOIMAO
++ ++ CaCa2+2+
55--HTHT22
GGqq PLCPLC55--HTHT44GsGs
ACAC
IP2
IP2
IP3IP3
IPIP II
55--HTHT
NaSSANaSSA
TirosinaTirosina
NANA
NANANANA
SNaRISNaRI
TCATCA
NaRINaRI
MAOMAO--II MAOMAO
PKCPKCPKAPKA
ATPATPPIP2PIP2
cAMPcAMP DAGDAG
IMAOIMAO
++ ++ CaCa2+2+
αααααααα11
GGqq PLCPLCßß
GsGsACAC
IP2
IP2
IP3IP3
IPIP II
NANA
NANA TCATCA
αααααααα22
NaSSANaSSA
Siti di azione degli antidepressivi
� E’ un debole inibitore del DAT, suoi metaboliti del NET;
probabilmente agisce aumentando attivita’ DAergica
mesolimbica/mesocorticale – rischio di rinforzo e dipendenza
� Bupropione
Inibitori selettivi del reuptake di dopamina (DaRI)
� Effetti indesiderati: ansia, irrequietezza, tremore, insonnia (non
utile quindi nei disturbi ansiosi), cefalea, nausea; vi e’ un
aumentato rischio di psicosi e convulsioni (dosaggi + alti)
� Somm. per os, buona biodisponibilita’ orale; metabolismo epatico
Utilizzato anche come farmaco anticompulsivo nelle terapie finalizzate allo smettere di fumare
� Utilizzato come farm. aggiuntivo a terapia con SSRI (migliora
risposta in pazienti poco responsivi; contrasta la disfunzione
sessuale da SSRI)
Effetto dei farmaci usati nel trattamento della
depressione sulle funzioni serotoninergiche e adrenergiche nell’SNC.
Alcuni complessi sottotipi recettoriali adrenergici
e della serotonina (5-HT) sono stati omessi per
chiarezza. L’azione primaria di molti farmaci di
uso clinico corrente è di aumentare la
disponibilità di 5-HT e di NA. La maggior parte
del 5-HT e della NA rilasciata è rapidamente
rimossa dalle sinapsi attraverso il reuptake nei
neuroni. Esiste un esteso gruppo di
antidepressivi, i quali variano nella loro capacità
di inibire il reuptake di 5-HT o NA, aumentando
così la concentrazione sinaptica di questi
trasmettitori. La stimolazione degli adrenocettori
α2 presinaptici riduce il rilascio di monoamine;
mediante il blocco di questi autorecettori
presinaptici, la mirtazapina aumenta il rilascio e
la trasmissione mediata da NA e 5-HT. Altri
farmaci agiscono bloccando significativamente i
recettori postsinaptici che sono upregolati nella
depressione. Non è chiaro se i diversi tipi di
antidepressivi abbiano vantaggi significativi nei
termini della loro attività antidepressiva, ma essi
differiscono marcatamente nel profilo dei loroeffetti collaterali.
Molecola fisiologica a distribuzione pressoché
ubiquitaria nei tessuti e nei liquidi
dell’organismo, dove interviene in numerose
reazioni di transmetilazione che coinvolgono
acidi nucleici, proteine, fosfolipidi, ammine, neurotrasmettitori e altre piccole molecole.
Ademetionina (S-Adenosil metionina, SAMe)
Gli unici effetti collaterali sono ansietà, irrequietezza e insonnia.
Con l'età i livelli endogeni di ademetionina decrescono e cosi’ anche i
processi di transmetilazione nel SNC che coinvolgono la sintesi di neurotrasmettitori associati alla regolazione dell'umore (DA, NA, 5-HT, ecc.)
L’ademetionina esogena supera BEE e aumenta nel cervello il turnover di 5-HT e NA (effetto probabilmente alla base del suo impiego nelle sind. depressive).
SAM viene metabolizzata in omocisteina (alti livelli di omocisteina sono stati correlati all’insorgenza di aterosclerosi e coronopatie)
Agomelatina
Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2),
antagonista dei recettori 5-HT2C; non attivo su
trasportatori monoammine, recettori adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici
5-HT2C
This receptor stimulates phospholipase C generating diacylglycerol and
inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) which elicits the release of Ca2+ ions
trisphosphate (IP3) which elicits the release of Ca2+ ions from intracellular stores.
This receptor may also couple to phospholipase A2 (PLA2) or a Gααααi protein, in heterologous expression systems and to phospholipase D via Gαααα13
The 5-HT2C receptor undergoes RNA editing, leading to at least 14 functionally
distinct isoforms with discrete basal receptor activity, desensitization rates, and drug-induced functional activation
MT receptors
5-HT2C receptors, mood and depression
Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42
GiGi
ACAC
An intriguing feature of 5-HT2C sites is their coupling to several cellular signals that
can be differentially influenced by various ligands, a phenomenon termed ligand-biased signalling
The efficacy of agomelatine is grounded in the synergy between the melatonergic (MT1 and MT2) and serotonergic (5-HT2C) receptors
Agomelatina
Melatonergic and 5-HT2C receptors are
located not only in the SCN, but also in
other areas of the brain involved in mood regulation (hippocampus, frontal cortex)
Circadian misalignment has been related to the severity of depression and
altered expression of circadian rhythm genes has been observed in individuals with a history of depression.
• early and continuous improvement in
symptoms
• improvement in all of the core
symptoms of depression
• favorable efficacy vs comparators after
acute and chronic administration
• complete and sustained remission
observed under treatment.Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42
Actions of agomelatine in major depression: its prevention of relapse and its low rate of patient dropout compared with comparators
Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42
Patients with DSM-IV-TR major
depressive disorder who responded
to an 8- or 10-week course of
agomelatine 25- or 50-mg daily
treatment were randomly assigned
to receive continuation treatment with agomelatine (n = 165) or
placebo (n = 174) during a 24-week,
randomized, double-blind treatment period.
The main outcome measure was
time to relapse during the double-blind treatment period.
J Clin Psychiatry. 2009 Aug;70(8):1128-37
Actions of agomelatine in major depression: its prevention of relapse and its low rate of patient dropout compared with comparators
Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42
Agomelatine showed efficacy at least comparable to sertraline and venlafaxine
Trattamento degli episodi di depressione maggiore
negli adulti – almeno 6 mesi; se sospensione, non richiesta graduale riduzione dosaggio
Agomelatina
Gen. ben tollerata (reazioni avverse transitorie, lievi o moderate, si verificano nelle prime settimane di trattamento) – monitorare funzionalita’ epatica
Agonista recettori melatonina (MT1 e MT2),
antagonista dei recettori 5-HT2C; non attivo su
trasportatori monoammine, recettori adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici
Altri approcci terapeutici
Sono disponibili come approccio terapeutico anche la terapia
elettroconvulsivante (ECT) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS)
• Utilizzata in pazienti non responsivi alla farmacoterapia
• Efficacia (80-90%) piu’ alta dei trattamenti convenzionali, ma sua applicazione e’ tecnicamente piu’ difficile e costosa
• Eseguita di solito in anestesia con rilassanti muscolari
• Anche la ECT deve essere eseguita varie volte per alcune settimane per risultare pienamente efficace
• Meccanismo d’azione: simile a quello degli antidepressivi
• Effetti collaterali: compromissione cognitiva
Terapie dei disturbi affettivi
Disturbo bipolare
• Chiamato anche depressione bipolare
• Ha ugualmente un andamento ciclico,
ma in questo caso l’umore oscilla tra depressione e mania (creativita’?)
• Colpisce l’1% della popolazione (rischio
uguale per entrambi i sessi), con un’eta media di insorgenza tra 20-30 anni
Terapie dei disturbi affettivi
Disturbo bipolare
• Chiamato anche depressione bipolare
• Ha ugualmente un andamento ciclico,
ma in questo caso l’umore oscilla tra depressione e mania (creativita’?)
• Colpisce l’1% della popolazione (rischio
uguale per entrambi i sessi), con un’etamedia di insorgenza tra 20-30 anni
• Disturbo bipolare tipo I (BP-I): almeno un episodio maniacale conclamato, con o senza episodio di depressione maggiore (60% abusa di sostanze)
• Disturbo bipolare tipo II (BP-II): episodio maniacale meno grave (ipomaniacale), con episodi di depressione maggiore (50% abusa di sostanze)
• Paziente a “cicli rapidi”: episodi si manifestano almeno 4 volte in un anno
• Se non trattati, 1/4 pazienti tenta suicidio
• Abuso inizialmente come tentativo di automedicazione
• Maggiore rischio di passare da stato
depressivo a ipomaniacale/maniacale (“switch”) o misto (“flip”)
Trattamento disturbo bipolare
La maggior parte dei pazienti richiede trattamento per la depressione, indipendente da prima fase manifestata
Antidepressivi da soli possono provocare switch o flip –
raccomandata l’aggiunta di uno stabilizzatore dell’umore (ma non risolve del tutto i problemi)
Necessaria corretta distinzione tra depressione maggiore e bipolare
Farmacoterapia e’ il pilastro nel trattamento acuto e profilattico del DP – spesso necessaria combinazione 2 o piu’ farmaci
Litio
Anticonvulsivanti “neuromodulatori”
Antipsicotici di seconda generazione (SGA)
Acidi grassi ωωωω-3 (integrazione dietetica)
Trattamento disturbo bipolare
Episodi maniacali acuti
Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita’: Li, valproato (o carbamazepina) o SGA
Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace)
Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore)
Trattamento disturbo bipolare
Episodi maniacali acuti
Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita’: Li, valproato (o carbamazepina) o SGA
Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace)
Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore)
NOTA:
L’effetto terapeutico di Li o di carbamazepina puo’ essere
ritardato anche piu’ di 1 settimana (grazie a sua azione
sedativa valproato induce risposta in 1-4 gg) – utile somministrare nella fase iniziale anche BDZ
Trattamento disturbo bipolare
Episodi maniacali acuti
Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita’: Li, valproato (o carbamazepina) o SGA
Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace)
Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore)
NOTA:
L’uso di un anticonvulsivante e di una BDZ nella terapia combinata consente di ridurre dosaggio di antipsicotico
Trattamento disturbo bipolare
Episodi maniacali acuti
Manifestazioni di depressione bipolare
Lamotrigina ± agente antimaniacale (se presente una storia di
mania grave)
Trattamento di prima scelta per casi di minore gravita’: Li, valproato (o carbamazepina) o SGA
Per episodi misti: simili linee guida (ad eccezione Li che risulta meno efficace)
Trattamento consigliato per episodi gravi: antipsicotico in combinazione con Li o valproato (o altro neuromodulatore)
Li + antidepressivo (risposta meno soddisfacente)
Trattamento disturbo bipolare
Trattamento di mantenimento
Nel mantenimento, indipendentemente da tipologia dell’ultimo
episodio, e’ consigliabile mantenere (se tollerato) il trattamento della fase acuta
Se necessarie aggiunte, sono raccomandati:
• antipsicotici (se ultimo episodio e’ stato maniacale o misto)
• Li o combinazione antimaniacale/antidepressivo (se ultimo episodio e’ stato depressivo)
Difficile stabilire durata ottimale della terapia profilattica, ma se
si decide di interromperla e’ raccomandata sospensione graduale per limitare rischio di ricadute
Trattamento disturbo bipolare
Terapia elettroconvulsivante
E’ impiegata nel caso di episodi refrattari sia di mania sia di
depressione, e possiede un’azione piu’ rapida rispetto alla farmacoterapia
Litio e disturbo bipolare
Tradizionalmente farmaco di prima scelta per DP (trattamento e prevenzione) – tuttavia bassa compliance (50%)
L’uso di Li per 1-2 settimane elimina o riduce i sintomi in circa
il 60-80% degli episodi maniacali senza causare depressione o provocare sedazione – nessun effetto psicotropo su s. normali
Pazienti trattati con Li hanno
degenza ospedaliera media <
2 settimane/anno, i non trattati 8-13 settimane/anno
In molti pazienti necessario
trattamento per tutta la vita –
sospensione (brusca o
graduale) porta a ricomparsa patologia ���� rischio suicidi
10 -
5 -
Con Li
Senza Li
Episodio
maniacale
Episodio
depressivo
Tem
po
tra
gli e
pis
od
i
(an
ni)
(Lickey & Gordon, 1991)
Utile anche nella prevenzione
FarmacocineticaS.p.o., attraversa BEE lentamente e in maniera
incompleta
Non metabolizzato, escrezione urinaria e attraverso pelle
(minima quantita’)
50% dose orale eliminata entro 18-24 h, il resto (quota
captata da cellule) entro 1-2 settimane
Int. terapeutico: 0.8-1.2 mEq/L per trattamenti acuti, 0.6-0.8 mEq/L per mantenimento; tox >1.5 mEq/L, >2.0 mEq/L letali
Litio e disturbo bipolare
Escrezione renale minore in caso di deplezione di Na+ (uso diuretici, disidratazione, diarrea, etc.) – tossicita’
Utile anche nella prevenzione di successivi episodi di mani
Tradizionalmente farmaco di prima scelta per DP (trattamento e prevenzione) – tuttavia bassa compliance (50%)
L’uso di Li per 1-2 settimane elimina o riduce i sintomi in circa
il 60-80% degli episodi maniacali senza causare depressione o provocare sedazione – nessun effetto psicotropo su s. normali
Effetti collaterali
Dose dipendenti e coinvolgono:
Tratto GI – nausea, diarrea, crampi, ma aumento di peso (30% dei p.)
Pelle – arross., acne, psoriasi, lesioni mucose, mod. ungh. e capel.
Tiroide – ingrossamento e ipofunzionalita’
Reni – alterata capacita’ di conc. le urine (sete, diuresi 60% dei p.)
Sistema nervoso – tremori (>30% dei p.), letargia, nistagmo, scarsa
concentrazione, atassia, eloquio farfugliante, problemi memoria
Trattamento overdose non e’ specifico (interrompere somm. e
infusione soluzione ad alto contenuto di Na) – se gravi sintomi,
emodialisi, antiepilettici, lav. gas. (settimane o mesi per remissione)
Litio e disturbo bipolareIn genere controindicato in gravidanza, soprattutto durante primo
trimestre (malformazioni cardiovascolari; valvola tricuspide); se
necessario, preferita lamotrigina
Li andrebbe sospeso diversi giorni prima del parto (disidratazione
nella partoriente aumenta concentrazioni di Li; il neonato smaltisce
poco il Li); entri 24 h dopo parto riprendere terapia
Effetti in gravidan.
Trattamento disturbo bipolare
Evita sia un eccesso che un deficit di emozioni, modificando la
trasmissione sinaptica a livello della funzione dei secondi
messaggeri (adenilato ciclasi, ciclo del fosfoinositide, accoppiamento alle proteine G) – anche altre azioni
Litio: meccanismo d’azione
Il litio accresce le azioni della 5-HT (livelli cerebrali di triptofano, 5-HT e 5-HIAA piu’ alti) e il rilascio di 5-HT
Il litio riduce le azioni delle catecolamine aumentandone la ricaptazione e riducendone il rilascio
Anche lamotrigina e valproato
Inibizione di GSK-3 porta ad
incremento di ββββ-catenina, che
promuove sopravvivenza cellulare e stimola crescita assonale
GSK-3 coinvolta nella produzione di ββββ-Amiloide
Trattamento disturbo bipolare
Anche risperidone, olanzapina, quetiapina, aripiprazolo, ziprasidoneutili per il mantenimento