farm acolo gia

FARMACOLOGÍA GENERAL

COMISIÓN DE APUNTES 2006 / 2007

LICENCIATURA DE MEDICINA

Universidad de Murcia

Aledo Serrano, Ángel Carrasco Torres, Rubén García Egea, Esther Lorenzo Sánchez, Antonio José Novella Navarro, Laura Sánchez Ortuño, Isabel María

Profesorado : María Victoria Milanés Maquillón Asunción Cremades Campos María Luisa Laorden Carrasco (coordinadora) Programa teórico: Bloque 1: Principios generales de acción de los fármacos (temas del 1 al 8) Bloque 2: Farmacología del sistema nervioso vegetativo (temas del 9 al 11) Bloque 3: Farmacología del dolor (temas 12 y13) Bloque 4: Antibióticos (temas 14 y 15) Programa práctico:

- Influencia de la ionización en la absorción y distribución de los fármacos. Farmacocinética: modelo monocompartimental. - Farmacodinamia: curvas dosis-respuesta. El calcio como segundo mensajero intracelular. - Estudio de los procesos de neurotransmisión. - Farmacología hormonal: diabetes-insulina y corticoides. - Bases anatomofisiológicas de la hipertensión arterial.

Las prácticas no se incluyen en la comisión, pero es para que recordéis esas maravi-llosas mañanas delante del ordenador en el pabellón docente… Seminarios:

1. a) Antibióticos: aminoglucósidos, tetraciclinas, cloranfenicol y otros. b) Antibióticos: macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y quinolonas. 2. a) Fármacos ansiolíticos e hipnóticos. b) Fármacos antidepresivos y antimaniacos.

Examen: Examen teórico-práctico tipo test de respuestas múltiples (cuatro respuestas mal res-tan una bien). Constará de 50 preguntas de teoría, y 25 de prácticas y seminarios. Si no se entrega el trabajo del segundo seminario, las preguntas del examen que ver-sen sobre estos temas no serán tenidas en cuenta, es decir, se contarán como pre-guntas en blanco aunque estén contestadas correctamente.

CMG FARMACOLOGÍA GENERAL CMG

TEMA 1 BLOQUE 1 1

TEMA 1 1.1 INTRODUCCIÓN A LA FARMACOLOGÍA

1.2 PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOCINÉTICA

1.3 EL CICLO LADME

1.4 PROCESOS DE ABSORCIÓN Y MECANISMOS DE TRANSPORTE DE LOS FÁRMACOS A

TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS

1.5 FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIÓN Y TRANSPORTE DE FÁRMACOS

1.6 CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD1

1.7 VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS

1 Este apartado, a pesar de que pertenece al tema 1 según la guía docente, la profesora lo explicó en el tema 5, y en ese tema estará en la comisión.

1.1 INTRODUCCIÓN A LA FAR-

MACOLOGÍA2

¿Qué es… …farmacología ? Ciencia médica que se

va a ocupar del estudio de los dos siguientes apartados: efectos de los fármacos en los seres vivos (humanos en nuestro caso) y características de los fármacos.

…fármaco ? Sustancia de naturaleza

química capaz de interaccionar con un sistema biológico produciendo alguna modificación en él.

En terapéutica médica es la sustancia que sirve para el diagnóstico, prevención y, fundamentalmente, tratamiento (curación o alivio de síntomas) de enfermedades3. Los fármacos son los componentes esenciales de los medicamentos.

…medicamento ? Fármaco y sus

asociaciones o combinaciones que elabora la técnica farmacéutica para poder ser consumido por personas o animales. Conlleva el uso de excipientes.

2 Clase del día 19.02.2007, prof. Mª Victoria Milanés 3 También para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado

Ejemplo: medicamento fármaco Aspirina Ácido acetilsalicílico

AMPLIACIÓN DE CONTENIDO DE INTERÉS

Un excipiente es una sustancia inactiva usada como vehículo para el principio activo. Además pueden ser usados para ayudar al proceso mediante el cual un producto es manufacturado. En general, las sustancias activas por sí mismas no pueden ser fácilmente absorbidas por el cuerpo humano; necesitan ser administradas en la forma apropiada, por lo tanto debe de ser disuelta o mezclada con un excipiente llamado Vehículo. Dependiendo de la forma de administración, pueden ser usados distintos excipientes. Además, cuando un ingrediente activo ha sido purificado, muchas veces no puede permanecer así por mucho tiempo; otro uso de los excipientes es como estabilizadores que aseguran la activación del ingrediente activo lo suficiente como para hacer el producto competitivo.

FIN DEL CONTENIDO AMPLIADO

…especialidad farmacéutica ? Envase

que es posible comprar en farmacias con el nombre propio (o comercial) que le da el laboratorio o industria farmacéutica.


TEMA 1 BLOQUE 1 2

…genérico ? Envase que se vende en farmacia sin nombres comerciales. Los laboratorios e industrias farmacéuticas hacen presión para evitar que se vendan así los medicamentos: en España sólo se venden del 9 al 12% de genéricos; mientras que la media europea es del 30% y en algunos países, como Suecia, se llega al 70%.

La importancia de esto está en que la indolencia de algunos médicos les lleva a recetar por rutina una especialidad farmacéutica con nombre propio sin conocer el componente activo de lo recetado.

…droga ? Sustancia que se caracteriza

por crear dependencia física y/o psíquica. Aunque en inglés tanto a fármaco como

a droga se les denomina con el término drug, es importante diferenciar ambos conceptos en castellano. La farmacología consta de diferentes partes:

1. FARMACOCINÉTICA : Estudia aquellos factores que, tras la administración del fármaco, van a determinar la cantidad de éste que llegará a su sitio de acción.

2. FARMACODINAMIA : Estudia el

mecanismo de acción de los fármacos y sus efectos (celulares, moleculares, etc.) en el ser humano.

3. TOXICOLOGÍA: Estudia los efectos

tóxicos que pueden producir los fármacos (todos tienen cierto grado de toxicidad).

4. FARMACOLOGÍA CLÍNICA : Estudia

experimentalmente las acciones de los fármacos en seres humanos. Antes de poder ser prescrito y consumido un medicamento hay que testarlo para saber si funciona: primero se prueba con animales, posteriormente si los resultados son satisfactorios se hacen ensayos clínicos con voluntarios sanos (esta fase puede durar hasta 10 ó 15 años). Por último se pone en circula-ción.

Objetivo de la farmacología Conseguir un beneficio en los pacientes. Para ello hay que adquirir unos conocimientos que permitan establecer una terapéutica correcta, esto es, manejar los fármacos correctamente, lo que significa que al administrarlos el paciente mejorará y los efectos secundarios que se presenten serán bajos o nulos. Los factores que determinan que una terapéutica sea correcta y por tanto la eficacia del fármaco son los siguientes:

1. Saber si el fármaco penetra bien en el

organismo; conociendo las características de ese fármaco y la vía más adecuada de administración (la más frecuente es la oral).

2. Saber si llega correctamente al sitio de

acción para que tenga el efecto deseado; conociendo si la absorción es buena o mala, la distribución en los diferentes tejidos, y la eliminación al exterior.

Por ejemplo: las tetraciclinas (antibióticos que se suelen suministrar en cápsulas), se suministran vía oral y en el estómago o duodeno se absorben. Uno de sus efectos secundarios es que causan irritación de la mucosa gástrica, así que debemos aconsejar que se tomen tras la ingesta de alimentos. El problema llega cuando el alimento elegido es la leche, pues si se suministra tras ésta una tetraciclina, interaccionará con cationes bi y trivalentes como el calcio y el hierro formando quelatos que son complejos inabsorbibles. Si no se absorbe será ineficaz frente a la infección que estemos tratando, y además ocasionará efectos secundarios como diarrea. Por tanto, es importante que el facultativo (nosotros dentro de no mucho), informe de estas consideraciones.

3. Considerar el tipo de enfermo que

estamos tratando. Por ejemplo: si nuestro paciente tiene insuficiencia renal y el fármaco se elimina vía renal se producirá una intoxicación por su acumulación en el organismo, pudiendo llegar a ocasionar la muerte.


TEMA 1 BLOQUE 1 3

4. Saber si el fármaco ocasionará el efecto deseado .

Por ejemplo: Dentro de los AINE (antiinflamotorios no esteroideos) se encuentra el paracetamol4, un analgésico pero no un antiinflamatorio. Sería un error garrafal recetarlo para tratar una otitis.

5. Tener en cuenta que el paciente no es

médico y por tanto se le debe informar de todo aquello que necesita saber para que la terapéutica sea correcta.

Por ejemplo: Si se receta un antibiótico hay que aclarar que lo tiene que consumir cada “x” horas y durante cierto tiempo. Si dejara de tomarlo antes del tiempo establecido se podría producir resistencia a antibióticos. Los principales motivos de la resistencia a éstos son el mal uso y el abuso de los antibióticos. Otro ejemplo sería no advertir la alteración que produce la leche en la absorción de las tetraciclinas.

1.2 FARMACOCINÉTICA5

El requisito más importante para que un

fármaco ejerza el efecto esperado es que llegue al sitio de acción en una concentración adecuada. Pero, ¿cómo podemos saber si llegará esa concentración necesaria al lugar apropiado? Es prácticamente imposible calcularla en el sitio de acción; así que se utiliza la concentración del fármaco en el plasma en un momento determinado, que es un fiel reflejo de la concentración que llega al lugar donde tiene que producir el efecto. Ambas concentraciones del fármaco, en plasma y en la biofase o lugar de acción, están en equilibrio. La farmacocinética estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco existente en el sitio en que debe ejercer su efecto biológico en cada momento, a partir de la aplicación del fármaco sobre el organismo vivo. A los procesos responsables

4 El paracetamol es un AINE atípico porque no tiene acción antiinflamatoria muy importante, sin embargo es muy eficaz para el tratamiento de dolores y fiebre. 5 Clase del día 20.02.2007, prof. Mª Victoria Milanés

de que se alcancen ciertas concentraciones tanto en fluidos como en tejidos son conocidos como ciclo LADME:

L iberación Absorción Distribución Metabolización Excreción

Los procesos del ciclo LADME serán estudiados desde dos puntos de vista: - Cualitativo : características de absorción,

administración, distribución, metabolización y excreción.

- Cuantitativo : velocidad a la que se

producen los mecanismos de absorción, administración, distribución, metabolización y excreción.

1.3 EL CICLO LADME Liberación 6 Al consumir un fármaco en forma de cápsula o de comprimido (vía oral) lo primero que tiene que hacer es disgregarse, hacerse soluble para poder ser absorbido. Esta fase no nos interesa por ahora. Absorción Es el paso del fármaco desde el sitio de administración hasta el compartimento plasmático, atravesando una serie de membranas. Una vez en el plasma, la mayoría de los fármacos tienen afinidad por las proteínas plasmáticas, generalmente por la albúmina. Dependiendo del fármaco se unirá a ella una determinada fracción, por lo que en el plasma encontraremos una fracción de fármaco libre y otra de fármaco ligado a proteínas plasmáticas, las cuales estarán en equilibrio. Distribución Es la salida del fármaco del compartimento plasmático hacia los tejidos. La fracción ligada 6 En el Flórez este proceso está incluído en la absorción.


TEMA 1 BLOQUE 1 4

a albúmina no atravesará el endotelio (el peso y tamaño molecular de la albúmina es demasiado grande), por lo que sólo pasará a los tejidos el fármaco libre. Este paso hacia los tejidos hace que disminuya la fracción libre, aumentado la proporción de ligada. Para mantener el equilibrio entre ambas fracciones se produce la separación de cierta cantidad de fármaco ligado a proteínas plasmáticas quedando como fármaco libre. Metabolización Algunos tejidos metabolizan productos endógenos y también fármacos. El principal es el hepático, por eso se le denomina también órgano biotransformador. A los hepatocitos accede el fármaco libre y por la acción enzimática se obtiene un producto menos activo y más fácil de eliminar llamado metabolito que sale a plasma. Así se puede encontrar en este momento en plasma: fármaco libre, ligado a proteínas plasmáticas, y metabolizado. Excreción Es la eliminación de fármaco libre y metabolitos de éste. El principal órgano excretor es el riñón. (Otros ejemplos de vías excretoras son la biliar, la pulmonar, o la láctea).

El ciclo LADME es un proceso dinámico por lo que la concentración plasmática de fármaco no es constante.

Por ejemplo: Si administramos una cápsula por vía oral tiene que liberarse para poder ser absorbida. Conforme se va absorbiendo va aumentando la concentración del fármaco en plasma. Una parte será distribuida, lo que reduce la concentración plasmática, y a medida que avance el ciclo una parte será metabolizada, saliendo su metabolito a plasma. Por último será eliminado, lo que reduce la concentración plasmática. Habrá un momento en el que coexistan absorción, distribución, metabolización, e incluso excreción.

Curvas de niveles plasmáticos: Estas curvas representan los cambios que va sufriendo la concentración del fármaco en plasma a lo largo del tiempo desde que se administra hasta que se elimina al exterior totalmente. Esta evolución depende del ciclo LADME (liberación, absorción, distribución, metabolización y excreción).

Tras administrar el fármaco al paciente vamos haciendo mediciones de concentración plasmática, a través de extracciones de sangre y con aparatos para la medición de concentración cada cierto periodo de tiempo. Con los datos obtenidos, conociendo el tiempo y la concentración, realizamos la curva de niveles plasmáticos teórica.

� Si el fármaco se administra vía intravenosa (parenteral) no necesita absorción, entrando directamente al compartimento plasmático, por lo que la concentración plasmática será máxima en t0 (momento de administración). Tendremos como resultado la siguiente gráfica:

Cp

tiempo


TEMA 1 BLOQUE 1 5

� Si el fármaco se administra vía oral (absorción enteral), al principio la concentración del fármaco en plasma es cero. Según pasa el tiempo la concentración se va incrementando (absorción) hasta el techo máximo a partir del cual disminuye (excreción) hasta desaparecer. La gráfica que obtenemos es la siguiente:

Parámetros que definen las curvas de niveles plasmáticos:

1. Concentración máxima (Cmáx): como su propio nombre indica es la concentración máxima que alcanza el fármaco a nivel plasmático.

2. Tiempo máximo (Tmáx): tiempo que

tarda el fármaco en alcanzar la concentración máxima. En el caso de administración intravenosa es 0.

3. Concentración mínima eficaz (CME):

la concentración mínima necesaria que tiene que alcanzar el fármaco en plasma para que comience a ejercer sus efectos terapéuticos. Por debajo de esta concentración el fármaco no ejercerá ningún efecto farmacológico.

4. Concentración mínima tóxica (CMT):

concentración a partir de la cual se inicia un efecto tóxico del fármaco.

El cociente entre el valor de la CMT y el de la CME se conoce como índice terapéutico 7. Cuanto mayor sea este índice más seguro es el fármaco. Si el índice terapéutico es pequeño

7 La profesora hablaba de índice terapéutico como la diferencia entre ambos valores. Pera esa definición corresponde al concepto de rango terapéutico.

habrá que tener cuidado al variar la dosis, haciendo controles cada cierto tiempo para controlar los posibles efectos tóxicos. Ejemplos de fármacos con índice terapéutico pequeño son: antiesquizofrénicos, antiepilép-ticos, cardiotónicos (como por ejemplo la digoxina, un digitálico8 para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca), anticoagulantes (acenocumarol –conocido comercialmente como Sintrom ®-), etc.

5. Período de latencia : tiempo que trascurre desde que se administra el fármaco hasta que comienza a ejercer su efecto terapéutico.

8 Así llamados por ser derivados de la digital o dedalera (Digitalis Purpurea), una planta muy tóxica presente en gran parte de la geografía española.

Cp

tiempo

Cp

tiempo

Índice terapéutico

Cp

tiempo

CME

Período de latencia

CMT


TEMA 1 BLOQUE 1 6

1.4 PROCESOS DE ABSOR-

CIÓN Y MECANISMOS DE

TRANSPORTE DE LOS FÁR-

MACOS A TRAVÉS DE LAS

MEMBRANAS BIOLÓGICAS9 El fármaco para absorberse debe atravesar una serie de membranas biológicas (las paredes celulares de los diferentes tejidos), y así podrá posteriormente ser distribuido, metabolizado y excretado (también será necesario en estos procesos el paso a través de las membranas biológicas). Tenemos que recordar que la membrana celular está compuesta por una doble capa lipídica y por diferentes proteínas (transmembrana, internas y externas) con funciones que pueden ser enzimática, funcionar como receptores, transportadora… Es importante recalcar que el grado de liposolubilidad de una sustancia es trascendental en su facilidad para absorberse o no. Mecanismos de transporte • Difusión simple : La mayoría de fármacos

atraviesan las membranas biológicas mediante este mecanismo. Se trata del paso a través de la bicapa lipídica a favor de gradiente de concentración, es decir, desde el lado de membrana con mayor concentración hacia el lado donde la concentración es menor. Es un proceso pasivo que no precisa energía.

• Difusión facilitada : Este mecanismo es

menos usual. Consiste en el paso del fármaco a favor de gradiente de concentración con la diferencia de que necesita la existencia de un transportador, aunque sigue siendo de carácter pasivo (no consume energía).

• Transporte activo : Se produce en contra

de gradiente de concentración, por lo que necesita energía proveniente del metabolismo del ATP. Además requiere la existencia de un transportador.

9 Clase del día 21.02.2007, prof. Mª Victoria Milanés

• Filtración : El fármaco sale del capilar al espacio intersticial a través de hendiduras intercelulares o fenestraciones. Este mecanismo se produce en algunos capilares como el glomerular o el hepático, a favor de corrientes líquidas.

• Canales o poros : Son algunas proteínas

que se intercalan en las membranas biológicas y que permiten el paso de fármacos de bajo peso molecular y de carácter iónico.

1. Difusión simple o pasiva Como ya hemos dicho, la mayoría de fármacos utilizan este mecanismo para ser absorbidos, poder ser distribuidos, acceder a los lugares donde serán metabolizados, y por último ser excretados. Lo más usual es que los fármacos sean electrolitos débiles que, en medio acuoso, se ionizan en poca proporción. Pueden ser de naturaleza ácida o básica. No ionizado Ionizado AH A- + H+

BOH B+ + OH-

La forma no ionizada es la que puede atravesar la membrana celular, ya que es liposoluble. La forma ionizada es hidrosoluble y no puede atravesar la membrana biológica por difusión simple. Que un fármaco se disocie en mayor o menor medida depende de su pk a y del pH del medio. Las sustancias ácidas se ionizan con más facilidad en medio básico, y las básicas en medio ácido. Por lo que un fármaco de naturaleza ácida utilizará el mecanismo de difusión simple con más facilidad en un medio ácido, ya que se disociará menos y habrá más proporción no ionizada. Otros factores que influyen en la velocidad de la difusión simple :

- Gradiente de concentración : A mayor diferencia de concentración con más velocidad se absorberá el fármaco. La velocidad de absorción no será


TEMA 1 BLOQUE 1 7

constante: al principio será mayor ya que hay mayor gradiente. Posteriormente irá disminuyendo la velocidad conforme se va absorbiendo el fármaco.

- Área o superficie de membrana : A

mayor área de membrana celular habrá más probabilidades de que el fármaco la atraviese por difusión simple. Por este motivo gran parte de los fármacos se absorben en intestino delgado, por su gran superficie.

- Irrigación : Habrá más difusión simple

cuanto mayor sea la irrigación. Este factor también está implicado en que se absorban por el intestino delgado principalmente.

- Tamaño molecular : Cuanto menor

sea el tamaño mayor facilidad tendrá para pasar por difusión simple.

Todos estos factores son comunes siempre que el fármaco deba atravesar una membrana: tanto en el proceso de la absorción, como los de distribución, metabolización y excreción. 2. Difusión facilitada y transporte activo Utilizadas por sustancias que no son suficientemente liposolubles. Necesitan la existencia de transportadores. Éstos son proteínas transmembrana capaces de unirse a una sustancia y facilitar su paso a través de la membrana. Depender de un transportador hace que presenten dos características importantes que debemos conocer:

1) Son saturables : las proteínas transportadoras tienen una serie de puntos de unión donde se adhiere el fármaco. Esta unión produce un cambio conformacional y como consecuencia la vehiculación del fármaco a través de la membrana.

Por ejemplo: si un transportador tiene cinco sitios de unión y administramos tres moléculas de fármaco se producirá el paso a través de la membrana sin problemas. Si con ese mismo transportador administramos cinco moléculas de

fármaco, estarán ocupando todos los puntos de unión y por más fármaco que se suministre no se podrá transportar en más cantidad hasta que no queden libres de nuevo los sitios de unión, es decir, hasta que se hayan transportado las cinco moléculas. Esto implica que la velocidad de paso a través de membranas, cuando se requieren transportadores, es susceptible de alcanzar un punto en el que ya no se pueda aumentar más. Será cuando estén saturados todos lo puntos discretos de unión. 2) Fenómeno de competencia : en la práctica diaria es muy común que un mismo paciente siga varios tratamientos farmacológicos simultáneamente (por ejemplo para tratar la diabetes y la hipertensión). El fenómeno de competencia se establece cuando ambos fármacos compiten por la unión a un mismo transportador. Cada fármaco tendrá distinto grado de afinidad por el transportador y, por tanto, la velocidad para atravesar la membrana del que tiene mayor afinidad será mayor. Así, el de menor afinidad se transportará de manera más lenta. Es importante conocer los fármacos que compiten por el mismo transportador porque se pueden producir efectos tóxicos por la acumulación del fármaco que tiene menor afinidad, pudiendo producirse problemas clínicos.

1.5 FACTORES QUE CONDI-

CIONAN LA ABSORCIÓN Y EL

TRANSPORTE DE FÁRMACOS Vamos a analizar en este apartado el proceso de absorción desde un punto de vista cualitativo. La absorción es el paso del fármaco desde el sitio de administración hasta el compartimento plasmático, atravesando una serie de membranas biológicas. Este proceso depende de una serie de factores:

- Características físico-químicas del fármaco : el tamaño molecular, grado de liposolubilidad, Pka, naturaleza ácida o básica…


TEMA 1 BLOQUE 1 8

- Forma farmacéutica de la pre-paración del fármaco : si un fármaco viene en forma de jarabe estará ya disuelto, disgregado y en disposición de ser absorbido. Pero si el mismo fármaco viene en cápsula tiene que disgregarse y solubilizarse y por tanto requiere más tiempo para ser absorbido.

- Características del lugar de

absorción : Como la irrigación, o la superficie. En el caso de administración oral influye además la motilidad gástrica y por tanto, el grado de llenado gástrico. Si se encuentra el estómago lleno la velocidad de vaciado gástrico será menor. Un ejemplo aclarativo es el del etanol : los efectos son mayores cuando lo consumes con el estómago vacío. Esto ocurre porque al ser una sustancia muy liposoluble pasa fácilmente por difusión simple las membranas celulares y, al ser absorbida en duodeno, llega más rápidamente cuando no hay alimentos en el estómago. Lo mismo sucede con todos los fármacos que son absorbidos en el intestino, se absorbe rápidamente si el estómago está vacío, y más gradualmente si está lleno.

Así, si el fármaco llega al intestino gradualmente puede que la absorción se produzca a tan baja velocidad que el fármaco no llegue a alcanzar la concentración mínima eficaz en plasma. Tengamos en cuenta que el ciclo LADME es un proceso dinámico en el que pueden coexistir en un mismo momento absorción, distribución, metabolización y excreción. Se produciría así una ineficacia terapéutica.

Si la absorción se produce en el estómago, a menor velocidad de vaciado gástrico mayor cantidad de fármaco se absorbe, por permanecer más tiempo en contacto con la mucosa gástrica. Ocurre al contrario que cuando la absorción es en el intestino delgado. Lo más habitual es que se produzca la absorción en intestino delgado debido a la gran superficie de mucosa, su irrigación y el pH con menor acidez (pH ≃ 5).10 La eficacia de la absorción también depende de otras variables como son:

Eliminación presistémica del fármaco 11 Se produce cuando un fármaco tras la administración vía oral no llega a la biofase (lugar donde ejerce su acción) por diferentes motivos. Cuando no llega en suficiente cantidad a la biofase hay que buscar una vía de administración alternativa. Por ejemplo: - La penicilina G queda desnaturalizada, se destruye con el pH ácido gástrico. Por ello, la vía oral será ineficaz y se debe administrar por vía intravenosa o intramuscular. - Otros fármacos serán ineficaces por la acción de algunas enzimas de la mucosa por la que deberían ser absorbidos. - También existen algunos fármacos como es el caso de las tetraciclinas que al interaccionar con alimentos, en este caso la leche, forman complejos inabsorbibles. Fenómeno del primer paso hepático 12 Se trata de caso especial de eliminación presistémica en el que el fármaco ha sido absorbido correctamente, pero al llegar vía porta al hígado, en la primera ocasión en que pasa por éste, sufre un alto grado de metabolización, impidiéndose así su llegada a la biofase en una concentración adecuada.

Un ejemplo es el de los casos de pacientes que tras sufrir un angor o infarto se

10 Recordatorio: pH gástrico≃1,5; pH sanguíneo≃7,4 11 Este apartado se encuentra en el tema 3 en la guía docente, pero la profesora lo explicó como parte de este tema. 12 También se habla en ocasiones de primer paso pulmonar, por ejemplo en fármacos como el alprostadil (PGE1 inyectada como vasoactivo para la impotencia) que sufre un 80% de metabolización en su primer paso por pulmón.

Cp

tiempo

CME


TEMA 1 BLOQUE 1 9

administran vía sublingual nitroglicerina, en caso de sufrir dolor torácico. Se administra vía sublingual porque estos capilares drenan directamente a la cava superior sin pasar por el hígado, evitando así ser metabolizados en gran medida en su primer paso hepático y no llegar de este modo en la concentración adecuada a la biofase.

1.7 VÍAS DE ADMINISTRA-

CIÓN DE LOS FÁRMACOS

1.7.1 Vías enterales

- Oral - Sublingual - Rectal

1. Oral Tiene una serie de ventajas que hacen que sea la vía de administración más frecuente:

- Autoadministrable (no se necesita la participación de personal especializado).

- No requiere esterilidad . - Si se consume demasiado fármaco

y no se quiere producir la muerte del individuo (o suicidio) se puede inducir el vómito y se puede efectuar un lavado gástrico .

Pero también tiene algunos inconvenientes:

- No se puede administrar a un enfermo con vómitos , ya que no lo absorbería por expulsarlo antes.

- No se puede administrar en personas que están inconscientes porque podrían hacer una aspiración, que llevara a una neumonía, y con ello producir la muerte.

- Susceptibles de sufrir eliminación presistémica y primer paso hepático .

2. Sublingual El espacio sublingual está muy irrigado, se utilizará esta vía para evitar el fenómeno del

primer paso hepático y la eliminación presistémica. Un ejemplo de su uso es la nitroglicerina. 3. Rectal Se utiliza como alternativa en caso de no poder ser administrado vía oral (pacientes con vómitos o inconscientes). También se utiliza en niños que pueden tener dificultades con la administración oral por no saber deglutir. Por esta vía el fármaco llegará por las venas hemorroidales inferior, media y superior. De ellas sólo la superior drena a la porta. Si el fármaco sufre eliminación presistémica sólo una fracción del administrado será la implicada. 1.7.2 Vías parenterales

- Intravenosa - Intramuscular - Inhalada - Subcutánea - Intradérmica - Otras

4. Intravenosa Es utilizada en hospitales, en casos de urgencia en los que queremos que el fármaco tenga un efecto inmediato, ya que se ahorra el proceso de absorción al ser administrado directamente al compartimento plasmático. Las ventajas de esta vía son:

- Efecto inmediato . - Permite la administración de

grandes volúmenes de fármaco. Los inconvenientes serían los siguientes:

- Puede producirse una extravasación del fármaco.

- Si se produce un error en la dosis de administración no se puede poner solución al estar ya en el compartimento plasmático directamente.

- Se pueden producir tromboflebitis e infecciones .


TEMA 1 BLOQUE 1 10

- Los fármacos grasos administrados por esta vía pueden ocasionar tromboembolismo .

- Precisa esterilidad . 5. Intramuscular Se utiliza con fármacos que sufren eliminación presistémica . Se necesita material estéril para su administración. Un ejemplo sería la penicilina G y los aminoglucósidos, antibióticos que no son absorbidos en el intestino debido al pH ácido del estómago e intestino delgado, pues son muy básicos y se ionizan así en gran medida. 6. Inhalatoria Por esta vía se administran dos tipos de fármacos principalmente: los anestésicos volátiles en el acto quirúrgico, y los broncodilatadores (mediante aerosoles) en pacientes con problemas de asma. 7. Subcutánea Se absorbe desde el tejido celular subcutáneo. Un ejemplo son las conocidas como minibombas osmóticas 13 que liberan el fármaco de forma continua. Se utilizan para el tratamiento de diabetes o alteraciones hormonales por ejemplo. 8. Piel Las cremas y pomadas liposolubles se administran por esta vía. También utilizan esta vía los parches transdérmicos (por ejemplo los parches de nitroglicerina, los de nicotina para dejar de fumar o los de hormonas sexuales para terapia hormonal sustitutiva de menopausia). Se adhieren a la piel y el fármaco se va absorbiendo de manera constante.

13 Un dispositivo pequeño, implantado en el cuerpo (usualmente subcutáneo o intraperitoneal), que mediante la presión osmótica sobre un recipiente que contiene un fármaco, asegura una circulación controlada y continua de esta droga en el organismo.


TEMA 2 BLOQUE 1 1

TEMA 2 2.1 TRANSPORTE EN SANGRE

2.2 DISTRIBUCIÓN DE LOS F Y CONCEPTO DE VD

2.3 PASO A ÁREAS ESPECIALES

2.1 TRANSPORTE Y FIJA-

CIÓN A PROTEÍNAS PLAS-

MÁTICAS1 Los fármacos viajan por el torrente sanguíneo unidos en mayor o menor medida a proteí-nas plasmáticas, principalmente la albúmina . Estas proteínas poseen varios sitios de unión para distintos tipos de fármacos y metabolitos. La unión es de tipo iónico, y en ocasiones de tipo covalente. Según el fármaco que adminis-tremos puede tener una afinidad por albúmina alta (los fármacos ácidos), media o baja.

• El fármaco unido a la proteína está en forma unida .

• El fármaco que viaja sin unión alguna está en forma libre .

Únicamente la forma libre de un fármaco es capaz de atravesar membranas y ejercer una acción , porque la forma unida es dema-siado grande.

EQUILIBRIO QUÍMICO ENTRE LAS DOS FORMAS DE UN FÁRMACO Se establece un equilibrio químico entre el fármaco libre y el unido a proteína que, se-gún la ley de equilibrio de masas, sería el si-guiente:


De aquí podemos deducir que conforme el fármaco libre va abandonando el torrente san-guíneo, el sistema tiende a alcanzar un nuevo equilibrio. Esto consiste en que se libera fár-maco unido a proteínas transportadoras . Así, toda la dosis de un determinado fármaco no va actuar de golpe, produciéndose en reali-dad una liberación gradual del mismo (es decir, una dosificación de la dosis administra-da). Cuando dos fármacos compiten por el mismo sitio de unión a proteína transportadora plasmática, uno puede desplazar al otro de su sitio de unión. Entonces, el fármaco despla-zado se encontrará en su forma libre con una concentración superior a la terapéutica , lo cual podría provocar efectos no deseados .

ALGUNOS FÁRMACOS Y SUS AFINIDADES A PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS

• Ácido Acetil Salicílico (AAS ) (AINE): 100% • Fenilbutazona (AINE): 100% • Dicumarol (anticoagulante) : 99% • Warfarina (anticoagulante): 99-98% • Naproxeno (AINE): 98% • Diazepam (benzodiacepina): 99% • Atenolol (beta-bloqueante): 0% Un fármaco se considera que tiene un alto grado de unión a proteínas plasmáticas cuando más del 80% de la dosis administrada se une.

EJEMPLOS CLÍNICO-PRÁCTICOS SOBRE EL DESPLAZAMIENTO DE FÁRMACOS EN PROTEÍ-NAS TRANSPORTADORAS

- EJEMPLO 1: Paciente que sufre de problemas de hipercoagulación e inflamación por una

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Intravascular Extravascular

K K’


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contusión. El tratamiento podría ser un antia-gregante y un antiinflamatorio. A bote pronto podríamos elegir warfarina para lo primero y naproxeno para lo segundo. El naproxeno (que tiene mayor afinidad por las proteínas plasmá-ticas que la warfarina) puede desplazar a la warfarina en un 2%, lo que haría que al 2% normalmente ya dispuesto en forma libre habría que añadir otro 2%, lo que produciría una duplicación de la cantidad de fármaco libre, activo, que podría producir hemorragias. De aquí hay que quedarse con que a más fármaco libre mayor intensidad del efecto (para bien o para mal). También se verá afec-tada la duración del efecto , ya que el grado de unión a proteínas plasmáticas influye tam-bién en el metabolismo del mismo: un fármaco poco unido a proteínas tendrá un efecto corto ya que sufrirá su metabolización rápidamente. - EJEMPLO 2: Recién nacido que presenta icte-ricia secundaria a la hemólisis fisiológica del RN y algún tipo de patología causada por un agente etiológico de demostrada sensibilidad a sulfamidas. Pues bien, esta ictericia, producida por acumulación de bilirrubina, conlleva bilirru-binemia elevada, y en sangre es transportada por la albúmina, que a su vez (o cruel destino) es transportadora también de sulfamidas. Si lo tratáramos con sulfamidas, que tienen mayor afinidad por la albúmina, éstas desplazarían a la bilirrubina, que se libera, sale del comparti-mento plasmático y llega, entre otros sitios, al SNC, a los ganglios de la base, produciendo toxicidad, degeneración y muerte neuronal. Esto, clínicamente se manifiesta como el Sín-drome de Kernicterus2 que acaba en muerte del recién nacido. Lo importante aquí es que un fármaco puede desplazar a otra sustan-cia de su unión a proteínas plasmáticas y aumentar la concentración plasmática libre del mismo, provocando efectos tóxicos .

2 Con esta nota inauguro, en mi parte de la comisión, lo que espero que sea un homenaje al mago del humor demente, Miguel, va por ti, tío. Para no olvidar esto del Kernicterus recomiendo encarecidamente escuchar de vez en cuando la famosa canción de los Beatles llamada Yellow Sulfamide (El Sulfamido Amarillo). Ju!

2.22.22.22.2 COMPARTIMENTOS

ORGÁNICOS Esto es algo que se necesitará después, pero que en la guía docente sale ahora, así que... ahí va:

o Compartimente extracelular (12 l), formado por:

� El compartimento vascular (4 l)

� El compartimento intersticial (8l).

o Compartimento intracelular (30 l) .

• TOTAL: 42 l Menuda novedad.

2.32.32.32.3 DISTRIBUCIÓN Todo lo que digo ahora es para llegar aquí.

LA DISTRIBUCIÓN DEL FÁRMACO DEPENDE DE DIFERENTES FAC-TORES La mejor o peor distribución de un fármaco depende de sus características físico-químicas (grado de liposolubilidad o tamaño molecular por ejemplo) y de la irrigación del órgano diana . El fármaco unido a proteína no se puede distribuir más allá del árbol vascular . El fár-maco libre hidrosoluble puede llegar a los intersticios pasando entre las células endote-liales de los capilares, pero no pueden atrave-sar posteriormente la membrana plasmática, así que se resignan a quedar en el espacio intersticial. Los fármacos liposolubles pue-den atravesar las células endoteliales de los capilares y la membrana plasmática llegando al citosol . De esta manera, podremos describir varios patrones de distribución de fármacos: 1. Los fármacos que se unen mucho a pro-

teínas plasmáticas . Tienden a permane-cer mucho tiempo en el compartimiento


TEMA 2 BLOQUE 1 3

plasmático ya que no pueden atravesar el endotelio vascular.

2. Los fármacos liposolubles , que se distri-

buyen muy fácilmente por todos los teji-dos .

3. Los de distribución no homogénea . 4. Fármacos con afinidad por proteínas

tisulares específicas. Éste es el patrón de distribución característico de muchos fár-macos cardíacos como los digitálicos.

Como ya se dijo, la irrigación tisular influye en la distribución del fármaco. En los tejidos con mayor irrigación los fármacos llegan más fácilmente . Entre los órganos con esta carac-terística destacan el hígado (1350 ml/min), el riñón (1100 ml/min) o el pulmón (5000 ml/min), por el contrario, la piel o la grasa se caracteri-zan por su menor irrigación. AMPLIACIÓN DE CONTENIDO DE INTERÉS

El intestino está muy irrigado, pero está carac-terística se tiene en cuenta sólo durante el proceso de absorción, no en la distribución. FIN DEL CONTENIDO AMPLIADO

VOLUMEN APARENTE DE DISTRI-BUCIÓN 3 Es el volumen de líquido corporal en el que queda disuelto el fármaco y es característico de cada fármaco. Refleja la mayor o menor distribución del fármaco, muy útil en la práctica clínica, ya que según el efecto terapéutico buscado deberá tener mayor o menor volumen aparente de distribución. Es aparente porque medimos únicamente el fármaco disuelto y no tenemos en cuenta aquel que se pueda encontrar unido a proteí-nas del plasma y de los tejidos. Si asumimos teóricamente que el organismo está formado por un solo compartimiento, al administrar una dosis determinada de un fár-maco (Q), conociendo la concentración plas-mática de dicho fármaco (Cp) podremos calcu-lar el volumen en el que se encuentra distri-


buido en ese momento (V). Esto sería el vo-lumen aparente de distribución para ese tiempo en concreto. Sin embargo, inmediatamente después de administrar el fármaco, en t = 0, la cantidad de fármaco (Q) sería la dosis administrada (D), sin pérdidas por salidas del fármaco del plas-ma, sin uniones a proteínas de ningún tipo. Sería absolutamente la dosis . Sin embargo en t = 0 no podemos saber la concentración plasmática del fármaco (C0) porque aún no se ha distribuido4. Si conociéramos C0 de un fár-maco obtendríamos un volumen de distribu-ción NO aparente . Para calcularlo hay que ir extrayendo sangre del paciente e ir midiendo la concentración del fármaco (independientemente de la vía por la cual haya sido administrado) en distintos tiem-pos, y extrapolar los valores a una curva Cp-t. Con los datos obtenidos podríamos obtener una gráfica como la que sigue:

Como se ha comentado, esto no permite co-nocer la C0, que es el valor que nos falta. La manera de calcular la esto es convertir esta curva en una recta y obtenerlo por extrapo-lación . De esta forma conseguiremos un valor teórico (puesto que en realidad el fármaco no se ha distribuido) para la C0. Para convertir la curva en una recta de regresión calculamos logCp y así tendremos esta gráfica:

4 Imaginemos una gota de tinta que cae en agua, prime-ramente la tinta no está distribuida sino concentrada allá donde calló la gota.

Cp=Q/V V=Q/Cp

Cp

t

log Cp

t

Co


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VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN

Con este nuevo dato sí que podemos conocer cuanto es el volumen de líquido corporal en el que el fármaco se va a disolver, evitando las pérdidas por salida del fármaco del torrente sanguíneo y aquellas producidas por la unión a proteínas.

Dicho valor se obtiene mediante la sustitución de los valores Q por D (la dosis), y Cp por C0:

Ahora bien, como todos debemos saber ya a estas alturas, el organismo humano está for-mado por los compartimentos citados en el punto anterior. Es aquí donde podemos ver la importancia del Vd de cada fármaco: El fár-maco podrá alcanzar un compartimento siempre y cuando haya conseguido distri-buirse completamente por el compartimen-to anterior .

Según esto y de forma mucho más gráfica podemos ver los siguientes modelos de distri-bución de fármacos: • Un fármaco de Vd = 4 l , quiere decir que

sólo ha alcanzado el compartimento plasmático . Este tipo de fármacos serán de alto peso molecular y se denominan fármacos tipo expansores plasmáticos .


Otros fármacos pueden tener este mismo valor de Vd porque salen del plasma muy lentamente debido a su alta unión a proteínas plasmáticas. FIN DEL CONTENIDO AMPLIADO

• Un fármaco con un Vd = 11 l no ha alcan-zado el interior celular, pero sí el compar-

timento extracelular . Podemos deducir que se trata de un fármaco hidrosoluble .

• Un fármaco con un Vd = 40 l , alcanzará todos los compartimentos incluido el inter-ior de la célula, será un fármaco liposolu-ble.

• Hay fármacos con especial afinidad por proteínas de determinados tejidos , como los cardiotónicos 5. Este tipo de fármacos quedan mucho tiempo unidos a estas proteínas por las que tienen alta afinidad. Cuando calculemos el volumen aparente de distribución de estos fármacos obten-dremos valores como Vd = 400 l . Estos va-lores tan altos para Vd, se deben a que la concentración plasmática del fármaco, o sea, Co es muy baja . Al disminuir mucho el denominador en la ecuación Vd = D / C0, el valor de Vd aumenta.

Resumiendo, con Vd podemos conocer: • Cómo se va a distribuir el fármaco. • Dónde va a llegar. • A qué velocidad .

5 Los más de vosotr@s veréis que aquí se dice algo con-tradictorio con la definición de Vd. Esto está por aclarar con las profas. Un voto de confianza para los cardiotóni-cos.

V=Q/Cp

Vd=D/Co


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ACCESO DE FÁRMACOS A

TEJIDOS ESPECIALES Hay dos órganos que hay que considerar a la hora de la distribución de los fármacos a tra-vés de ellos. Son el sistema nervioso central y la placenta.

S.N.C. Aquí se encuentra la barrera hema-toencefálica , formada por células del endo-telio capilar muy próximas entre sí y sin fe-nestraciones , una membrana basal y pro-longaciones de células de la glía (astrocitos) alrededor de la membrana basal. Todo esto impide que un fármaco no liposoluble pue-da distribuirse por el SNC . Solo los fármacos lipofílicos y aquellos que cuenten con un transportador específico podrán atravesar la barrera hematoencefálica.

PLACENTA La mal llamada barrera placentaria se com-porta como cualquier capilar normal . Las sustancias viajan desde los capilares maternos hasta los embrionarios atravesando una mem-brana basal. Los fármacos atraviesan bien la placenta . Se reseña aquí para que tengamos conciencia de que los fármacos administrados a la madre pueden afectar al feto/embrión, y como muestra de ello se pueden relatar algu-nos ejemplos: • La talidomida es un fármaco administrado

con anterioridad en las mujeres para evitar las náuseas durante el embarazo. Su uso se prohibió después de que aparecieran varios casos de malformaciones en niños, como la agenesia de miembros superiores. Es decir, es un fármaco con efectos tera-togénicos capaz de atravesar la barrera placentaria .

• Otros fármacos como las Benzo-

diacepinas o los opiáceos llegan al feto y pueden hacer que le niño nazca con de-presión del centro respiratorio .

• Los hijos de gestantes drogadictas a opiá-ceos pueden nacer con síndrome de absti-nencia a opiáceos (S.A.O.).

Dentro de los fármacos que toma la madre y que pasan al hijo tenemos también unos cuan-tos que le llegan durante la lactancia , pode-mos resaltar el ejemplo de las Tetra-ciclinas , que tienen mucha apetencia por el tejido óseo , y en madres lactantes con este tipo de tratamiento, los niños nacen con un problema estético : tienen los dientes amarillos por absorber las tetraciclinas, que se depositan en sus dientes .


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TEMA 3 3.1 METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS

3.2 PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIÓN, TIPOS Y MECANISMOS DE REACCIONES

METABÓLICAS

3.3 FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS1 1 Otros puntos de este tema según la guía docente son: eliminación presistémica y fenómeno de primer paso hepático, apartados ya vistos en el tema 1 de esta nuestra comisión.

3.1 METABOLISMO DE LOS

FÁRMACOS2 El metabolismo o biotransformación de un fármaco consiste en el conjunto de transformaciones que ha de sufrir éste en su molécula para ser fácilmente eliminado. Si una sustancia (fármaco) permaneciese liposoluble, sin sufrir los cambios moleculares necesarios para su eliminación, por ejemplo por vía renal, recircularía indefinidamente ya que sería capaz de atravesar todas las membranas biológicas, entre ellas las del túbulo contorneado proximal, siendo continuamente reabsorbido. Así, el meta-bolismo tiende a transformar los fármacos en sustancias más polares, para que sean menos susceptibles a reabsorberse, y así se excreten con mayor facilidad. Estos cambios, en principio pueden resumirse en dos: convertir al fármaco en una sustancia más polar (adición de grupos polares , por ejemplo, hidroxilos) y conjugarlo con una molécula endógena de gran tamaño ( como el ácido glucurónico). Entre los órganos biotransformadores podemos señalar al hígado como el principal, aunque existen otros órganos o tejidos que llevan a cabo la biotransformación de algunos fármacos, como sangre, riñón, pulmón o tracto gastrointestinal.

2 Clase del día 23.02.2007 (el tema comenzó a mitad de la clase), prof. Mª Victoria Milanés

Fig. 3.1. Ejemplo de una sustancia liposoluble reci rculando de manera indefinida por el circuito de la nefrona. La liposolubilidad confiere al fármaco no metabolizado la capacidad de atravesar fácilmente las membranas biológicas, lo que explica el proceso que plasma la imagen.

Antes de continuar, debemos considerar lo siguiente:

� Los fármacos se metabolizan con las mismas enzimas que se utilizan para eliminar productos endógenos. No existen sistemas enzimáticos propios especiales para productos que no nos son propios.

� El metabolismo de un determinado

fármaco no es específico puesto que una misma enzima puede metabolizar multitud de fármacos diferentes.

El hígado es el órgano biotransformador por excelencia. Las enzimas hepáticas que participan en mayor medida en la metabolización de fármacos son las del complejo citocromo p-450 (cit. p450). Dicho complejo comprende multitud de oxidasas. Se han descubierto más de 100 enzimas de esta familia.


TEMA 3 BLOQUE 1 2

3.2 PROCESOS DE BIO-

TRANSFORMACIÓN, TIPOS

Y MECANISMOS DE LAS

REACCIONES QUÍMICAS Fases de la metabolización FASE 1: Las enzimas añaden un grupo polar al fármaco, por ejemplo un hidroxilo (-OH) o un grupo ácido (-COOH). FASE 2: Conjugación de la sustancia con una molécula endógena grande y polar elevando así el tamaño y peso molecular, la hidrosolubilidad, y la polaridad del fármaco. Esta molécula endógena es típicamente el ácido glucurónico .

No todos los fármacos pasan por las dos fases. Un fármaco que sea bastante hidrosoluble no precisa de la fase 1, por ejemplo. Una vez concluidas las fases de la metabolización, el fármaco será más fácil de eliminar, y además perderá parcial o totalmente su actividad farmacológica y su toxicidad. Existen excepciones a esta afirmación que debemos conocer como:

1. Puede suceder que la metabolización haga que un fármaco activo no pierda actividad, o incluso que aumente ésta. Un ejemplo son las benzodiacepinas (valium®3): la metabolización de dichos

3 La profesora comentó el primer día de clase que no le gustaban los nombres comerciales, aunque en este caso utilizó el comercial valium®, y no el correcto diazepam. Desde esta comisión queremos evitar la publicidad a ciertas empresas como Roche, aunque realicen un bien muy tangible sobre la humanidad, y sobre los bolsillos de los comisionistas agradecidos... ¬¬ Por cierto, el

ansiolíticos implica que su acción farmacológica se prolongue en el tiempo, ya que el metabolito sigue siendo activo.

2. A veces se administra un fármaco inactivo porque se sabe que a nivel hepático va a sufrir una serie de transformaciones que le conferirán actividad . Así, el fármaco inactivo se denomina profármaco .

FMC (inactivo) � FMC´ (activo)

Esto ocurre, por ejemplo, con algunos fármacos que no pueden ser absorbidos en forma activa, o que sufrirían eliminación presistémica si se administraran en forma activa.

3. Existen fármacos que tienen poca toxicidad y al metabolizarse en hígado adquieren un alto poder tóxico .

FMC � FMC´ (muy tóxico)

Un ejemplo de este caso lo constituye un fármaco muy conocido, el paracetamol . En dosis normales, el metabolito producido en la biotransformación de éste es neutralizado rápidamente combinándose irreversiblemente con el grupo sulfhidrilo del glutatión , para producir un conjugado no tóxico que se excreta finalmente por los riñones. Pero, si administramos más cantidad (7 gramos son letales), el glutatión se satura y no puede hacer frente a la situación elevándose hasta niveles que producen una gran hepatotoxicidad.

Tipos de reacciones metabólicas 4

a) REACCIONES NO SINTÉTICAS : Son las

reacciones de fase 1 , y consisten generalmente en la introducción de un grupo polar en la molécula del fármaco. Típicamente no inactivan completamente al fármaco sino que lo preparan para la 2ª fase.

diazepam se encuentra en pequeñas cantidades en la planta de la patata Solanum tuberosum, y aparece en el famoso juego Metal Gear Solid para la mejor puntería del protagonista. (si no lo cuento revien…) ☺ 4 Clase del día 26.02.2007, prof. Mª Victoria Milanés


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• Oxidaciones

- Las más frecuentes. - Enzimas: oxidasas - Son las reacciones más frecuentes.

Se producen en el sistema microsomal hepático 5 interviniendo en el proceso las oxidasas del complejo cit. p4506.

Desaminación oxidativa : R-CH2-NH2 → R-CH2OH amina alcohol

Oxidación de cadena lateral : R-CH2-CH3 → R-CH2-CH2OH metilo alcohol

• Reducciones

- Enzimas: reductasas - Ocupan el segundo lugar en

frecuencia y se pueden realizar tanto dentro como fuera del sistema microsomal hepático.

Azo-reducción :

R- N=N-R’ → R-NH2 + NH2-R’

azo 2 grupos amina

Nitro-reducción :

R-NO2 → R-NH2

nitro amina

• Hidrólisis

- Enzimas: esterasas (éster como sus-trato), amidasas (amida como sus-trato).

5 El sistema microsomal hepático es, con mucho, el más utilizado en el metabolismo de fármacos. Se encuentra en las membranas del retículo endoplásmico liso de los hepatocitos. Así, para llegar hasta él los fármacos deben tener un cierto grado de liposolubilidad. 6 También existen ejemplos de oxidaciones fuera del sist. microsomal hepático, como el caso de la famosa alcohol deshidrogenasa situada en el citoplasma del hepatocito y que metaboliza el etanol y otros alcoholes.

- Consiste en la rotura de un enlace mediante agua. Sucede fundamen-talmente en plasma .

b) REACCIONES SINTÉTICAS . Constituyen las reacciones de fase 2 . Se de-nominan conjugaciones . Consisten en la conjugación del fármaco con una molécula endógena de gran tamaño y de carácter polar. Se sintetizan nuevos enlaces químicos por lo que se precisa energía proveniente del metabolismo del ATP. Estas reacciones sí que inactivarán el fármaco, dejándolo preparado para ser excretado.

- Enzimas: transferasas (transfieren

grupos químicos al fármaco).

• Glucuronoconjugación

- Enzima: glucuronil-transferasa . - Consiste en la conjugación del

fármaco con ácido glucurónico. Es muy frecuente y se da funda-mentalmente en hígado.

• Sulfoconjugación

- Enzima: sulfo-transferasa . - Se produce en el hígado o fuera de

este una conjugación con grupos sulfato: SO4 ً

• Acetilación

- Enzima: acetil-transferasa . - Añaden un grupo acetilo, a partir de

ác. acético o acetil coA, tanto dentro como fuera del hígado:


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• Metilación

- Enzima: metil-transferasa . - Añaden el grupo metilo:

-CH3

• Conjugación con glutatión

- Enzima: glutatión-transferasa (GST) - Es el caso del paracetamol, y se

realiza en el hígado, añadiendo al fármaco el tripéptido glutatión (glu–cis–gli).

3.3 FACTORES QUE

MODIFICAN EL META-

BOLISMO DE LOS FÁR-

MACOS De los cuatro procesos del ciclo LADME, la metabolización es el más susceptible de sufrir modificaciones. Los factores que determinan dichas modificaciones se dividen, según su índole, en 3 grandes grupos :

- Fisiológicos - Farmacológicos - Genéticos

Fisiológicos Respecto a los factores de tipo fisiológico, cabe destacar los parámetros de edad y sexo , además de otros que no comentaremos pero que también podrían estar relacionados con el asunto que nos concierne.

1. Edad : Como podemos imaginar, fisiológicamente queda claramente establecida la existencia de diferencias entre un niño, un adulto y un anciano. Prestaremos especial atención a los niños , sobre todo a los recién nacidos, por poseer sistemas enzimáticos inmaduros, y como no, a los ancianos , cuyo hígado presenta un grado menor de funcionalidad debido a la pérdida de irrigación y de capacidad metabólica (disminución de la dotación enzimática). También en ambos grupos suele haber una función renal reducida,

lo que implica un aumento de la vida media biológica de los fármacos y de la posibilidad de acumulación tóxica. A continuación mostramos unos ejemplos ilustrativos:

- Los niños tienen unos niveles escasos de glucuronil-transferasa . Si a un recién nacido le administramos cloranfenicol 7, el cual se metaboliza por glucuronoconjugación, se produce en el niño el llamado síndrome gris del recién nacido . Este síndrome se caracteriza por la presencia de vómitos, diarrea, hipotensión y colapso circulatorio que lleva a la muerte si no se aplica un tratamiento rápido.

- Como ya sabemos, el recién nacido

presenta hemólisis fisiológica . Sin embargo, ésta también podría dar una situación patológica, esto es, si la cantidad de bilirrubina en plasma es mayor a la cantidad de albúmina a la que se une, podría desencadenarse un estado patológico conocido como síndrome de Kernicterus 8. Uno de los factores desencadenantes de éste, es la casi inexistencia de glucuro-noconjugación, que impediría el paso de la BHE9 a la bilirrubina.

2. Sexo :

El estado hormonal del paciente influye en el metabolismo de los fármacos. Tanto la testosterona como los estrógenos pueden inhibir algunas enzimas relacionadas con la biotransformación de sustancias fármaco-lógicas. Farmacológicos Multitud de fármacos pueden inhibir o estimular el metabolismo de otros. Los primeros se conocen como inhibidores y los segundos como inductores enzimáticos.

7 Antibiótico de amplio espectro, bacteriostático, que inhibe la síntesis proteica afectando a la subunidad 50s del ribosoma y cuyo uso está muy restringido. 8 Más sobre éste en el tema 2. 9 Barrera Hematoencefálica.


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• Inhibidores enzimáticos : A + [B (- Enz.)] El fármaco A ve potenciado su efecto, ya que se metaboliza a menor velo-cidad, y así alarga su acción. Puede haber intoxicación. Este hecho puede ser aprovechado en terapéutica. Un ejemplo es el uso del disulfiram , un inhibidor de la enzima aldehído deshidrogenasa, para el tratamiento de alcohólicos crónicos . Si estos pacientes ingieren alcohol mientras se tratan con este fármaco, experimentarán un cuadro de náuseas, diarreas, hipotensión10… Debido a la acumulación de acetaldehído, el cual es considerablemente tóxico.

Algunos inhibidores muy utilizados en clínica son los que pertenecen al grupo de inhibidores de productos endógenos:

- Inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Esta enzima inactiva la acetilcolina. Si se inhibe dicha enzima, se consigue prolongar la acción del neurotransmisor a nivel post-sináptico. Un ejemplo de éstos, que se verá posteriormente, es la neostigmina, que se utiliza en la práctica anestésica para revertir el bloqueo neuromuscular producido por la administración de bloqueantes neuromus-culares no despolarizantes. 10 El cuadro completo es: vasodilatación cutánea con rubefacción facial, sudoración, sed, cefalea pulsátil intensa, disnea, náuseas, vómitos, debilidad, desasosiego, vértigo, visión borrosa, reacción sincopal y confusión mental; esto es, una rápida e intensa resaca, desde 5-10 minutos tras la ingestión del alcohol.

- Inhibidores de la xantina-oxidasa. Tanto para la transformación de hipoxantina en xantina como de ésta última en ácido úrico, se precisa de la enzima xantinoxidasa. Por ello, inhibidores que actúen sobre ella, como el alopurinol, son usados frecuentemente para el tratamiento de las hiperuricemias (tratamiento de la gota).

- Inhibidores de la MAO (monoami-noxidasa)

Esta enzima (MAO) es la responsable de la metabolización de catecolaminas (como noradrenalina, adrenalina o dopamina). Su inhibición supondrá una prolongación del efecto de dichas sustancias en la sinapsis interneuronal. De ahí que se usen para el abordaje terapéutico de algunos tipos de depresión.

• Inductores enzimáticos : Estimulan el metabolismo de otros fármacos o incluso su propio metabolismo. Antes no se conocían sus mecanismos de acción pero, hoy en día, se sabe que estimulan la expresión génica aumentando la cantidad de enzimas biotransformadoras . Un ejemplo es el caso del fenobarbital (un barbitúrico). Los barbitúricos a dosis tera-péuticas actúan como hipnóticos, pero a altas dosis pueden llegar a producir una parada respiratoria. Veamos qué sucede cuando administramos una misma dosis durante varios días:

Fig. 3.2. En esta figura se puede observar cómo dis minuyen las horas de sueño por la aparición de tolerancia t ras varios días de administración con dosis iguales. Ésta tole rancia es debida a la inducción de su propio metabolismo que produce el fenobarbital . Induce enzimas del sist. microsomal hepático.


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Otros ejemplos de inductores enzimáticos son:

- Fenil-butazona (antiinflamatorio) - Etanol - Rifampicina (antibiótico)

Debemos tener mucho cuidado con estos fármacos, bien cuando se administran solos, bien cuando lo hacemos en asociación con otras sustancias, ya que disminuyen la intensidad de su efecto y la duración de éste. Un ejemplo lo constituye la administración de warfarina (anticoagulante) conjuntamente con fenil-butazona (antiinflamatorio). Cuando esto sucede podemos desencadenar una trombosis ya que la fenil-butazona disminuirá el efecto de la warfarina y su duración. Por esto es muy importante conocer el concepto de ajuste de dosis , el cual requiere cuantificar los niveles plasmáticos del fármaco (esto se hace rutinariamente en los pacientes tratados con Sintrom®).11 Pero también existen usos de la inducción enzimática beneficiosos. A los niños a los que se administra cloranfenicol por error , se les trata con un inductor enzimático. En este caso se usa el fenobarbital . Genéticos Factores de tipo hereditario pueden modificar el metabolismo haciendo que algunas enzimas no actúen como debieran. A este suceso se le conoce como idiosincrasia . Normalmente no suele tener demasiada trascendencia. Un ejemplo de excepción a esto es el caso de pacientes con la enzima acetilcolinesterasa plasmática anómala. Si a estos pacientes se les somete a una cirugía que implique el uso de relajantes musculares (succinilcolina, la cual precisa de esta enzima para su metabolización) y no sabemos que sufren este problema, podrían morir por apnea (el relajante no se metaboliza y se impide la ventilación por parte del paciente una vez retirada la intubación orotraqueal conectada a respirador).

11 Ojo!!!: Anticonceptivos orales + rifampicina = posibilidad de embarazo no deseado, debido a la inducción de enzimas del metabolismo de los primeros, que produce la rifampicina.


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TEMA 4 4.0 BREVE INTRODUCCIÓN

4.1 EXCRECIÓN RENAL

4.2 EXCRECIÓN BILIAR

4.3 OTRAS VÍAS: PULMONAR Y LÁCTEA

4.4 CONSECUENCIAS DE LOS PROCESOS DE EXCRECIÓN

BREVE INTRODUCCIÓN1

La excreción es el proceso de salida del fár-maco desde el organismo hacia el exterior. Los fármacos pueden excretarse por distintas vías, aunque la más común e importante es la vía renal , puesto que la mayor parte de los fármacos son excretados por la orina . Le si-gue en importancia la vía biliar (la bilis pasa al intestino y es eliminada al exterior junto con las heces). A parte de estas dos vías existen otras como la pulmonar, la salivar, el sudor o la vía láctea (glándula mamaria) muy importan-te para el lactante.

Para que un fármaco pueda ser excretado va a tener que atravesar varias membranas bio-lógicas . Dependiendo de sus característi-cas (liposolubilidad, pKa, que sea ácido o bá-sico) utilizará unas vías y unos mecanismos determinados.

EXCRECIÓN RENAL

Contribuyen tres procesos , al igual que ocu-rría con una sustancia endógena:

• Filtración glomerular.

• Reabsorción tubular.

• Secreción tubular.

1 Clase del día 26.02.2007, profa Mª Victoria Milanés

FILTRACIÓN GLOMERULAR En el glomérulo de la nefrona (unidad funcio-nal del riñón) los capilares glomerulares tie-nen unos poros más grandes que el resto de capilares. Cualquier sustancia que no sea de naturaleza proteica se filtra y pasa al túbulo proximal (con lo que pasarán todos los fárma-cos en su forma libre). Velocidad de Filtración Glomerular (GFR)2

Es la relación de la cantidad de plasma que se filtra en el glomérulo por la unidad de tiempo . Se denomina GFR que es igual a 120-125 ml/min en individuos sanos. Esto quiere decir que al cabo de un minuto se filtran 125 ml de plasma. En 24h sería una cifra muy ele-vada si lo comparamos con el volumen de ori-na que se excreta. Lo que ocurre es que ese volumen que se filtra se reabsorbe en su ma-yor parte.

REABSORCIÓN TUBULAR Muchos fármacos se reabsorben por gradiente de concentración. Esto ocurre en el túbulo contorneado proximal y en el distal (TCP y TCD), pero fundamentalmente en el distal porque la orina está más concentrada y hay más gradiente que favorece la reabsorción.

Para que un fármaco se reabsorba tiene que ser no polar y no metabolizado . Las formas polares no pueden atravesar las membranas de los túbulos por difusión pasiva. El fármaco

2 Glomerular Filtration Rate (de alcantarilla)


TEMA 4 BLOQUE 1 2

que se reabsorberá será por tanto liposolu-ble y no metabolizado.

El pH de la orina se encuentra alrededor de 5,5 - 7. Modificando el pH de la orina, pode-mos influir en que un fármaco se elimine más o menos rápido, sabiendo que los ácidos se ionizan más en medio básico y los básicos se ionizan más en medio ácido.

EJEMPLOS

• Intoxicación por AAS : la tratamos in-hibiendo la reabsorción . Queremos que el fármaco se ionice más , para lo que al-calinizamos la orina (AAS es un ácido débil) con bicarbonato sódico o lactato só-dico vía intravenosa. Habría más forma ionizada , no se podría reabsorber y se excretaría. Para intoxicación por barbitú-ricos se hace lo mismo .

• Intoxicación por una base débil como las anfetaminas (éxtasis): Hay que acidificar la orina para que se ionice más y no se pueda reabsorber. Se administra cloruro amónico.

Hay algunos fármacos que se reabsorben por transporte activo, y podemos aprove-charlo en terapéutica.

EJEMPLO

• Sulfinpirazona (es un uricosúrico): Se utili-za para aumentar la eliminación renal de ácido úrico en las hiperuricemias. Cuando la sulfinpirazona se filtra por el glomérulo, llega al túbulo y se reabsorbe en gran pro-porción utilizando la misma proteína transportadora que el ácido úrico (com-petencia sulfinpirazona-ác urico con mayor afinidad de la sulfinpirazona). El ác úrico no se reabsorbe, circula por los túbulos y se excreta.

SECRECIÓN TUBULAR Puede ser por difusión pasiva o por trans-porte activo (lo más frecuente).

En el caso de la secreción activa, encontramos dos tipos de transportadores (y por tanto dos tipos de secreción según sea uno u otro el transportador):

• Específica para fármacos ácidos .

• Específica para fármacos básicos . Al ser un proceso activo es saturable y se producen fenómenos de competencia que aprovechamos en terapéutica.

EJEMPLO

• Penicilina G es un antibiótico muy usado en terapéutica pero tiene dos inconve-nientes :

1. Es inactivo via oral (eliminación pre-sistémica por el pH del estómago).

2. Tiene un tiempo de vida media muy corto porque se excreta rápidamente por el riñón (30 min).

Para aumentar su tiempo de vida media re-trasamos su excreción . La penicilina G se excreta mediante filtración glomerular, para luego sufrir una secreción activa desde la arteriola eferente al túbulo renal. Para retrasar su eliminación damos un fármaco que tenga más afinidad por su transportador que la penicilina G : probenecid. Se da conjuntamen-te con la penicilina G. Penicillina G + probene-cid es una especialidad farmacéutica.

EXCRECIÓN BILIAR3

La utilizan los fármacos con las siguientes ca-racterísticas:

• Elevado peso molecular (moléculas grandes).

• Ionizados (polares ).

• Usan el transporte activo con más fre-cuencia , aunque algunos fármacos pue-den usar la difusión simple.

3 Clase del día 27.02.2007, profa Mª Victoria Milanés

% de reabs

pH de la orina

Fármaco ác. débil

Fármaco base débil


TEMA 4 BLOQUE 1 3

La bilis se vierte en el intestino y de allí es eliminada por las heces . Circulación Enterohepática

Es un proceso por el cual una sustancia, tras ser excretada al intestino delgado, puede volver a absorberse , recircular y seguir ejer-ciendo su efecto .

No ocurre en fármacos polares. Sí con liposo-lubles conjugados con ác. glucurónico . Las enzimas del intestino delgado hidrolizan el enlace entre el fármaco y el ác. Glucurónico, quedando el primero libre. Entonces puede atravesar la mucosa y reabsorberse.

OTRAS VÍAS PULMONAR Utilizada raramente . La usan los fármacos anestésicos volátiles . Se administran a tra-vés del pulmón, penetran por la membrana alveolar por gradiente de presión, para alcan-zar el capilar alveolar y luego a la circula-ción sistémica . Tras esto alcanzan el SNC. Se excretan siguiendo el mismo camino pero a la inversa .

Hay que señalar que los broncodilatadores no llegan a sangre , pese a ser de acción pulmonar, y se eliminarán por degradación en la mucosa pulmonar , pero NO por un me-canismo de eliminación pulmonar como el aquí descrito.

LÁCTEA Cuando una mujer está embarazada debe tener cuidado al ingerir fármacos , porque pueden atravesar el epitelio de la glándula mamaria y pasar al recién nacido .

EJEMPLOS4:

• Tetraciclinas: manchan los dientes.

• Cloranfenicol: (antibiótico) produce el sín-drome gris .

4 Ya los conocemos del maravilloso tema 2


El síndrome gris es una afección peligrosa que se presenta en recién nacidos (especialmente en bebés prematuros) tratados con este anti-biótico.

Los neonatos no tienen los enzimas necesa-rios para degradar el cloranfenicol. El fármaco se acumula en el torrente sanguíneo y causa hipotensión, cianosis y, con frecuencia, muer-te.

Los síntomas por lo general comienzan de 2 a 9 días después de la intoxicación y son.

• Vómitos, rechazo a succionar, deposi-ciones verdes sueltas.

• Debilidad corporal y color gris cenicien-to.

• Hipotensión. • Cianosis (labios, lechos ungueales y

piel). • Hipotermia. • Colapso cardiovascular.


• Sulfamidas: desplazan la bilirrubina produ-ciendo kernicterus 5.

CONSECUENCIAS DE LOS

PROCESOS DE EXCRECIÓN6 CONCEPTO DE TIEMPO DE SEMI-VIDA La semivida, hemivida, o vida mitad de un fár-maco en sangre es el tiempo que tarda en eliminarse el 50% de la concentración plasmática alcanzada por una dosis de ese fármaco. Resulta un parámetro fundamental para conocer los intervalos de aplicación de dicho fármaco . No es el tiempo de vida me-dia.

5 Yellow sulfamide, yellow sulfamide!! 6 Este punto en clase no se explicó como tal, si no que se introdujo en la explicación de otros conceptos del tema. Sin embargo, en la guía docente aparece como un punto aparte y así lo reflejamos.


TEMA 4 BLOQUE 1 4

CONCEPTO DE ACLARAMIENTO TOTAL (CL) Es el volumen de plasma (ml) que queda libre de una determinada sustancia por uni-dad de tiempo (min) .

Una sustancia que se va a filtrar libremente a su paso por el glomérulo, es decir, que no se reabsorbe ni se secreta, su aclaramiento total será igual a la velocidad de filtración glo-merular (VFG). Hay dos sustancias que lo cumplen:

• Creatinina (endógena) Cl=125ml/min7.

• Inulina (exógena).

Por esto se utiliza la inulina para determinar la VFG. Esto es importante porque la VFG es un medidor de la función renal . De esta forma, dependiendo de como se encuentre la función el aclaramiento de inulina, así estará la VFG y la función renal.

Para calcular el aclaramiento renal de inulina (Cli) se la administramos a un paciente y calculamos el aclaramiento total en sangre de dicha sustancia, que debería coincidir con GFR para individuos sanos . Si está por de-bajo de ese valor, el paciente tendrá insufi-ciencia renal , los procesos de excreción van a estar enlentecidos , los fármacos se eliminarán más lentamente y producirán efec-tos tóxicos (como si diéramos una dosis ex-cesiva). A la hora de administrar un fármaco que se excrete vía renal hay que ajustar la dosis si el paciente tiene insuficiencia re-nal .

En la siguiente gráfica se puede ver cómo va-ría el tiempo de semivida de un fármaco (el que más rabia os dé) con respecto a la varia-ción del aclaramiento de inulina (o sea con-forme varía la función renal).

7 En personas sanas.

∗ Cuando el aclaramiento es muy bajo , el tiempo de vida medio de un fármaco en el organismo aumenta exponencialmen-te.

# En embargo, con el resto de valores, la excreción del fármaco es suficientemente alta como para que el tiempo de vida media apenas varie .

20 40 50 100

Tiempo de Semi-vida (T1/2)

* #

% del valor normal de ClI


TEMA 5 BLOQUE 1 1

TEMA 5 ESTUDIO CUANTITATIVO DE LOS PROCESOS DEL CICLO LADME

5.1 CONCEPTOS GENERALES

5.2 CURVAS PLASMÁTICAS

5.3 CINÉTICA DE ABSORCIÓN (CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD)

5.4 CINÉTICA DE ELIMINACIÓN

5.5 MODELOS FARMACOCINÉTICOS

5.6 INFLUENCIA DE LA VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y LA DOSIS EN LA CURVA DE NIVELES PLASMÁTICOS

5.7 CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLES

5.1 CONCEPTOS GENERALES1 La finalidad de cualquier fármaco, como ya sabemos, es principalmente el tratamiento de una enfermedad, causando los menos efectos tóxicos posibles. Para ello, los fármacos sufren una serie de procesos que ya hemos estudiado conocidos como ciclo LADME. Mientras que en temas anteriores se abordó el ciclo desde un punto de vista cualitativo, en este tema lo trataremos desde un punto de vista cuantitativo . La farmacocinética cuantitativa nos permite, mediante modelos matemáticos sencillos, conocer los siguientes parámetros farmacocinéticos :

• Velocidad de absorción • Cantidad de fármaco absorbido • Modo de distribución del fármaco • Velocidad de eliminación, entendida

como todos aquellos procesos que tienden a disminuir la concentración plasmática2 del fármaco, es decir, metabolización y excreción.

1 Clase del día 28.02.2007, prof. Mª Victoria Milanés 2 Recordatorio del tema 1: es prácticamente imposible calcular la concentración de fármaco en la biofase, así que como indicativo se utiliza la concentración plasmática del mismo.

Conociendo estos parámetros podremos establecer el régimen posológico :

1. DOSIS ÓPTIMA que necesita ese enfermo en particular, con un proceso patológico y un fármaco determinado.

2. INTERVALO DE ADMINISTRACIÓN o

tiempo que transcurre entre dos dosis. 3. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ,

durante cuánto tiempo debe administrarse el fármaco. Es muy importante recalcar este punto a los pacientes, ya que muchas de las resistencias a antibióticos se deben a un abandono precoz del tratamiento. Esta situación de abandono también sucede en pacientes hipertensos: cuando se toman la tensión, si observan que les ha disminuido, dejan de seguir el tratamiento.

5.2 CURVAS PLASMÁTICAS Representan la evolución de la concentración de fármaco en plasma a lo largo del tiempo, desde su administración hasta su excreción total. Cuando un fármaco es administrado vía intravenosa no sufre el proceso de absorción y su concentración máxima es en t0

3. 3 Debemos recordar aquí conceptos como concentración máxima, tiempo máximo, concentración mínima eficaz, concentración mínima tóxica, rango terapéutico y período de latencia, todos explicados en el tema 1.


TEMA 5 BLOQUE 1 2

5.3 CCCCINÉTICA DE ABSORCIÓNINÉTICA DE ABSORCIÓNINÉTICA DE ABSORCIÓNINÉTICA DE ABSORCIÓN Cuantifica la velocidad a la que se absorbe un determinado fármaco, y también la cantidad absorbida. Cuando administras un fármaco por vía extravascular la dosis administrada nunca es la cantidad de fármaco que llega al plasma. Puede perderse fármaco por una eliminación presistémica o simplemente durante el pro-ceso de absorción. Constante de velocidad de absorción La velocidad o cinética de absorción de un fármaco viene definida por la constante de absorción ka, que nos indica la fracción de fármaco que llega inalterada a la circulación sistémica por unidad de tiempo. Estrictamente es la probabilidad que tiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo (según Flórez). Se expresa como unidades recí-procas de tiempo (h-1). Algunos ejemplos aclarativos:

• ka = 0,2 h-1 = 0,2/h De cada 100 moléculas de fármaco se absor-ben 20 en 1 hora, es decir, al cabo de una hora se absorberá el 20% de fármaco de la dosis administrada.

• ka = 0,03 h-1 = 0,03/h En este caso al cabo de una hora se absorberá el 3% de la dosis de fármaco administrada.

Factores que influyen en la velocidad de absorción:

1. Tipo de preparación farmacéutica. Una cápsula se absorbe más lentamente que un jarabe, ya que tiene que disgregarse y disolverse primero, mientras que el jarabe se absorbe directamente.

2. Vía de administración del fármaco.

Un fármaco administrado vía intramuscular sólo tiene que atravesar la membrana plasmática para alcanzar el compartimento plasmático mientras que, un fármaco vía oral, debe atravesar también la mucosa intestinal, por lo que este

último tiene la velocidad de absorción más baja que el primero. En la vía de administración intravascular no hay absorción, con lo que no existe velocidad de absorción…4

3. Características físico-químicas del

fármaco. Si un fármaco es lipo-soluble se absorbe con mayor velocidad, pero si es polar o tiene gran peso molecular o tamaño debe tener una velocidad de absorción mucho menor.

TIPOS DE CINÉTICA DE ABSORCIÓN

a) Cinética de orden 0 Este tipo de cinética es bastante infrecuente , se denomina así cuando la velocidad de absorción es constante.

Esto sucede, por ejemplo, en la perfusión continua intravenosa o en los parches transdérmicos, en los que la cantidad de fármaco absorbido por unidad de tiempo permanece constante independientemente de la cantidad de fármaco que haya en cada momento en el parche.

b) Cinética de orden 1 Esta cinética es la que se da frecuentemente . La velocidad de absorción en este caso no es constante , varía al ir cambiando la con-centración de fármaco a lo largo del tiempo. La velocidad de absorción depende de la constante de absorción del fármaco (ka) y de la cantidad de fármaco administrado (Q):

4 Verdad de Perogrullo: En realidad, una deformación del nombre Pedrogrullo. No puede afirmarse con certeza quién fue Pedrogrullo. Para algunos, fue un personaje quimérico; para otros, una persona de carne y hueso, asturiano para más datos. Sea como fuere, se le atribuyen verdades tan evidentes como decir "Pinto casas a domicilio", o la que causa esta nota a pie de página. ☺


TEMA 5 BLOQUE 1 3

La mayoría de los fármacos, como ya sabemos, se absorben por difusión simple, que es el paso a través de la bicapa lipídica a favor de gradiente de concentración, sin necesidad de transportador ni energía. La velocidad de absorción será mayor cuanto mayor sea el gradiente . Al principio se absorberá el fármaco rápidamente, por haber un gradiente muy grande. Conforme vaya pasando el fármaco al plasma, irá disminuyendo la velocidad de absorción, a la misma vez que se va reduciendo el gradiente de concentración. Cantidad de fármaco absorbida La cantidad de fármaco que pasa a plasma de forma activa (que es absorbida) con respecto a la administrada, viene representada en las curvas de niveles plasmáticos por el área bajo la curva (AUC, del inglés area under curve). AUC representa la cantidad de fármaco que ha ido circulando por plasma a lo largo del tiempo, dándonos una idea de la cantidad de fármaco que ha sido absorbida.

En los casos en los que no llega inalterado a circulación sistémica todo el fármaco administrado, se calcula un parámetro denominado fracción de absorción que, como su propio nombre indica, es la fracción de fármaco que se absorbe, es decir, que llega inalterada a circulación sistémica. Para hallarla tenemos que administrar un fármaco a una determinada dosis por una vía extravascular (por ejemplo, oral). A continuación se realiza la curva de niveles plasmáticos y de ella se calcula el AUC. Para finalizar se repite el mismo procedimiento con el mismo fármaco y dosis, pero en esta ocasión administrándolo

por vía intravenosa. Se obtiene así un resultado que se asemeja al siguiente:

Una vez hemos calculado el AUC por una vía extravascular (oral) y por vía intravenosa, usaremos la siguiente fórmula para calcular la fracción de absorción:

Con lo dicho hasta ahora, sabemos que la cantidad de fármaco absorbido depende de la dosis administrada y de la fracción de absorción:

Por ejemplo : si administramos, vía oral, una dosis de 500 mg de un fármaco con una fracción de absorción de 0,8 (f=0,8), la cantidad de fármaco absorbido será de 400 mg:

Q = 500 · 0,8 = 400 mg

En este caso, se pierden 100 mg de fármaco durante el proceso de absorción. Si cualquier fármaco se administra vía intravenosa, lógicamente la fracción de absorción es 1, ya que toda la dosis administrada llega a plasma inalterada.


TEMA 5 BLOQUE 1 4

Otro ejemplo práctico de la farmacocinética del proceso de absorción es la penicilina G , fármaco que sufre eliminación presistémica. No se debe administrar vía oral porque el pH ácido gástrico lo destruye. Ejemplo: AUC oral = 0,210 AUC intravenosa = 6,109 f = 0,05 Así, si administramos una dosis de 500 mg por vía oral:

D · f = 500 · 0,05 = 25 mg Sólo 25 mg de penicilina G llegan a circulación sistémica, y así no se alcanza la CME, por lo que es totalmente inefectiva por vía oral.

CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD La biodisponibilidad o disponibilidad bioló-gica de un fármaco indica la velocidad y la cantidad5 de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación sistémica y, por lo tanto, está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. Un mismo fármaco, administrado por tres vías diferentes, podría darnos como resultado las siguientes curvas de niveles plasmáticos:

Las curvas 1 y 2 tienen igual biodis-ponibilidad en magnitud , es decir, tienen el mismo AUC. Accede al plasma la misma cantidad de fármaco pero tienen diferente biodisponibilidad en velocidad : por la vía de administración 1 el fármaco accede más rápidamente a plasma (mayor biodisponi-bilidad en velocidad), mientras que en la vía de administración 2 el fármaco accede tan

5 En el caso de la cantidad se denomina biodisponibi-lidad en magnitud.

lentamente que ni siquiera alcanza la CME por lo que no tendrá ningún efecto terapéutico. Este caso se podría dar, por ejemplo, en la absorción de alcohol con el estómago vacío (1) comparada con la absorción con el estómago lleno (2). Las curvas 1 y 3 tienen casi igual biodisponibilidad en velocidad , pues la pendiente en ambas curvas es muy parecida. Sin embargo, tienen diferente biodis-ponibilidad en magnitud , la vía de adminis-tración 1 posee un mayor AUC. En ambos casos (1 y 3) el fármaco será efectivo porque alcanzan la CME, pero la duración del efecto (que es el tiempo en que la curva está por encima del valor de CME) en el fármaco administrado por la vía 1 será mayor. La biodisponibilidad depende de:

- La estructura química del fármaco - La vía de administración - Factores biológicos (por ejemplo

factores genéticos del paciente que alteren la absorción)

- Forma farmacéutica utilizada - Velocidad de eliminación

5.4 CINÉTICA DE ELIMINACIÓN

Trataremos la eliminación entendida como todos aquellos procesos que tienden a disminuir la concentración activa del fármaco en plasma (metabolización y excreción). En este proceso el parámetro farmacocinético que vamos a analizar es la velocidad de eliminación de los fármacos. Cada fármaco tiene una constante de velocidad de eliminación característica (ke) que se expresa, igual que la ka, en unidades recíprocas de tiempo, ejemplo:

• Ke = 0,04 h-1 Esto significa que cada hora se elimina el 4% de la cantidad de fármaco que hay en plasma.

Tipos de cinética de eliminación:

a) Cinética de orden 0 La velocidad de eliminación del fármaco es constante , sólo depende de ke. Esta situación es muy poco frecuente .


TEMA 5 BLOQUE 1 5

6 Algunos ejemplos de este tipo de cinética son:

• Cuando existe secreción tubular activa en los que se elimina la misma cantidad de fármaco cada hora, independientemente del fármaco que haya en plasma, porque los transportadores son saturables .

• Tras ingerir etanol se necesita la acción de la alcoholdeshidrogenasa para ser metabolizado y eliminado. Esta enzima se satura con mucha facilidad7.

En esta gráfica se representa la curva de niveles plasmáticos de un fármaco que se administra vía intravenosa y se elimina con una cinética de orden 0: cada hora desciende 1 mg/ml la concentración plasmática del fármaco, independien-temente de su cantidad en plasma.

8

Para poder despejar la Cp tenemos que integrar esta expresión obteniendo así que:

Cp = C0 - Ke·t

6El signo negativo delante de la constante de eliminación se debe a la inclinación de la pendiente (que es siempre decreciente). 7 A la saturación de esta enzima se deben los típicos “Uyy ¡¡Me ha subido de repente!!!”. 8 Clase del día 01.03.2007, prof. Mª Victoria Milanés

Esta expresión no es más que la ecuación de una recta (y = b + a·x , donde recorde-mos que la pendiente es a):

Ke = a = tg α donde α es:

b) Cinética de orden 1

La velocidad de eliminación del fármaco no es constante y depende de la constante de eliminación propia de cada fármaco (Ke) y de la concentración plasmática (C). Es por consiguiente, directamente proporcional tanto a la Ke como a C:

La siguiente curva de niveles plasmáticos representa a un fármaco que se administra vía intravenosa y que se elimina con una cinética de orden 1:

• Hasta la 2ª hora existe alta concentración plasmática de fármaco, por lo que la eliminación se produce a mayor velocidad, de forma expo-nencial .

• A partir de la 2ª hora la eliminación del fármaco se produce una eliminación mucho más lenta.

α


TEMA 5 BLOQUE 1 6

Debemos integrar la fórmula con la que se define la cinética de orden 1 para despejar la Cp y obtener la expresión de la curva expo-nencial:

9

Para transformar la curva en una recta toma-mos logaritmos:

log Cp = log C0 · log e – ke · t

que es lo mismo que :

log Cp = log C0 - Ke ·t · log e

Ya hemos obtenido la ecuación de una recta: y = b + a·x donde la pendiente es a:

En la práctica clínica se utiliza un parámetro de más fácil manejo: el tiempo de vida media (t1/2). Es el tiempo necesario para que la concentración de fármaco en plasma se reduzca a la mitad. Se expresa en unidades de tiempo real, no en unidades de tiempo recíproco como ocurría con las expresiones anteriores (Ka y Ke). Para calcular el t1/2 comenzaremos con lo que nos indica su propia definición:

;

9 Esta fórmula, que corresponde a la cinética de eliminación de orden 1, es la que hay que saber.

; ;

;

10 El tiempo de vida media es inversamente proporcional a la constante de eliminación: cuanto más rápido se elimina, lógicamente, menos tiempo permanece el fármaco en el organismo. El tiempo de vida media es constante para cada fármaco, independientemente de la cantidad de fármaco que quede en plasma.

10 Ésta es la fórmula que hay que conocer.

Cp = C0 · e – ke · t

t 1/2 = 0,693 / ke


TEMA 5 BLOQUE 1 7

En la curva de niveles plasmáticos se observa que cada 5 horas la concentración de fármaco en plasma se reduce a la mitad: en las 5 primeras horas pasa de 12 a 6 mg/ml, en las 5 horas siguientes, de 6 a 3 mg/ml y así continuará hasta ser eliminado totalmente.

5.5 MMMMODELOS FARMACOCINÉTIODELOS FARMACOCINÉTIODELOS FARMACOCINÉTIODELOS FARMACOCINÉTICOSCOSCOSCOS Facilitan la interpretación de las curvas de niveles plasmáticos de cualquier fármaco, es decir, el comportamiento cinético desde la administración hasta la eliminación del fármaco (velocidad de absorción, distribución y eliminación). Para entenderlos debemos considerar al organismo como uno o dos compartimentos líquidos a los que puede acceder el fármaco:

1- Modelo monocompartimental

En este caso nos debemos imaginar al organismo como un único compartimento líquido al que llega el fármaco con una distribución rápida y homogénea, y poste-riormente se elimina. Se utiliza para el estudio de la cinética de fármacos hidrosolubles que sólo acceden a plasma y a intersticio, sin poder así atravesar la membrana celular.

• Vía intravenosa

Se producirá una distribución instantánea 11, y la evolución de las concentraciones plas-máticas dependerá únicamente de un proceso de eliminación con cinética de orden 1 (depende de Ke):

La concentración plasmática máxima se obtendrá justo tras la administración del

11 Se considera que no existe distribución, al contrario que en el bicompartimental.

fármaco (t0), por lo que será igual a la concentración inicial .

La concentración máxima va a depender de la dosis administrada y del volumen de distribución, será independiente de Ka y Ke.

• Vía extravascular

La concentración plasmática del fármaco en esta ocasión depende tanto del proceso de absorción (cantidad de fármaco absorbido y constante de absorción) como del de eliminación (cinética de orden 1, depende de Ke):

12

2- Modelo bicompartimental

En este modelo se considera al organismo como dos compartimentos líquidos:

- Central : El plasma y líquido inters-ticial de órganos muy irrigados, por lo que el fármaco accede fácil-mente.

- Periférico : El líquido plasmático e

intersticial de órganos poco irri-gados.

Este modelo es más real que el monocompartimental: el fármaco accede rápidamente al compartimento central y posteriormente, con mayor lentitud, accede al compartimento periférico.

12 Q => Cantidad de fármaco administrado. - C· Ke => Ecuación de eliminación de orden 1.


TEMA 5 BLOQUE 1 8

Se utiliza para estudiar la cinética de la mayoría de los fármacos, liposolubles , que acceden incluso hasta el interior de las células. Gráficamente el modelo bicompartimental consiste en lo siguiente (en este ejemplo administramos el fármaco vía extravascular):

En este caso la fórmula a aplicar es (no es importante saberla):

¿Qué pasaría si aplicamos un modelo farmacológico a un fármaco concreto? ¿Qué ocurriría en las curvas de niveles plasmáticos? Aplicar un modelo farmacológico a un determinado fármaco nos ayuda a estudiar los parámetros cinéticos a partir de su administración: constante de eliminación (Ke), tiempo de vida media (t1/2), volumen de distribución (vd), área bajo la curva (AUC) y aclaramiento plasmático. EJEMPLOS:13 1º) Administramos un fármaco vía intra-venosa , por lo que Cp depende únicamente de Ke. Hacemos extracciones seriadas para medir la Cp a lo largo del tiempo y poder dibujar la curva de niveles plasmáticos:


a) Constante de eliminación (K e): Se halla calculando la recta de regresión, explicada en este tema en el apartado de cinética de eliminación de orden 1:

b) Tiempo de vida media (t 1/2): Debemos recordar, de nuevo, el apartado de este tema: cinética de eliminación de orden 1, donde se explica detalladamente:

c) Volumen de distribución (V d):

La dosis del fármaco (D) es conocida, ya que es la que nosotros le hemos adminis-trado. La concentración plas-

mática inicial la obtendremos a partir de la extrapolación en la recta de regresión donde ésta corta con el eje de ordenadas (recordar el tema 2):

d) Área bajo la curva (AUC):

Podemos llegar a ella a través de dos métodos:

log Cp

t

Cp = C0 · e – ke · t

Ke = 2,303 · tg α


TEMA 5 BLOQUE 1 9

- Gráfico: Consiste en ir formando trapecios para calcular sus áreas y luego sumarlas:

- Matemático:

;

Con los parámetros farmacocinéticos calcu-lados hasta ahora podemos llegar al valor de AUC aplicando la siguiente fórmula matemática:

AUC es directamente proporcional a la dosis del fármaco. 14

e) Aclaramiento plasmático: Aclaramiento plasmático (Clt) es el volumen de plasma que queda libre de fármaco por unidad de tiempo, lo expresaremos en ml/min o l/h.

;

14 Ésta es la fórmula que se utiliza más en clínica.

;

;

;

15 Los modelos farmacocinéticos y el aclaramiento plasmático son imprescindibles para determinar la dosis necesaria para que el fármaco sea efectivo, el intervalo entre administraciones y la duración del tra-tamiento . Por ejemplo: para tratar una infección se puede administrar amoxicilina 500 mg cada 8 h durante 10 días. 2º) Ahora veamos lo que ocurre si la vía de administración es extravascular. En este caso debemos incluir la absorción, que depende de la constante de absorción (Ka), por lo que la curva de niveles plasmáticos se nos complicará un poco más que por vía intravenosa.

15 Las dos fórmulas encuadradas son las que hay que conocer.


TEMA 5 BLOQUE 1 10

En el segmento de la curva de niveles plasmáticos que va desde A hasta B predomina la absorción . De B a C declina la curva porque deja de producirse absorción , de C hasta D al fármaco sólo le queda ser eliminado . Para llegar a los cinco parámetros farmacocinéticos antes explicados tenemos que calcular la recta de regresión que corresponde a la fase de eliminación , es decir, cuando ya ha dejado de absorberse fármaco. La recta se puede obtener marcando tres concentraciones plasmáticas del fármaco (con dos es suficiente), ya calculadas, que introduciéndolas en la calculadora nos dan la recta de regresión con la que podemos trabajar lo explicado en el ejemplo de administración vía intravenosa: Ke, t1/2, vd, AUC y aclaracimiento plasmático.

En la administración vía extravascular tenemos que calcular también la constante de absorción (K a), para lo que es imprescindible centrarse en el segmento de la curva en el que sólo se produce absorción (A-B ). Para poder trazar la recta de regresión tenemos que:

� Coger tres concentraciones plasmáticas de fármaco del segmento A-B, ya calculadas (valores prácticos , los puntos rojos de la gráfica).

� Marcamos valores teóricos (puntos

amarillos) en la continuación que hacemos de la recta de eliminación (la recta verde en la imagen) en los

mismos tiempos que los valores prácticos tomados.

� Restamos los valores prácticos

(puntos rojos) a los valores teóricos (puntos amarillos), y así obtenemos como resultado tres puntos (puntos azules) que serán los que formen la recta de absorción que estamos buscando:

Teniendo la recta de regresión basada en la fase de absorción es muy fácil calcular la constante de absorción:

5.6 INFLUENCIA DE LA VÍA DE

ADMINISTRACIÓN Y LA DOSIS

EN LA CURVA DE NIVELES

PLASMÁTICOS 1. VÍA DE ADMINISTRACIÓN Es muy importante conocer bien la influencia de la vía de administración en la curva de niveles plasmáticos porque si un fármaco se


TEMA 5 BLOQUE 1 11

absorbe muy lentamente, y nosotros lo desconocemos (no aumentando la dosis lo suficiente), puede no alcanzar la CME, y así no causar el efecto terapéutico deseado. Esto ocurre, por ejemplo, en la administración vía rectal, en la que comienza la metabolización y eliminación antes de llegar a la CME.

El perfil de la curva depende de :

- Ka: cuanto más lento se absorbe más tiempo permanece en el organismo.

- A menor Ka menos Cmáx, y más

sostenida.

- El tmáx depende de la vía de administración, no de la dosis: a menor Cp menor velocidad de eliminación.

2. DOSIS Si se administra el mismo fármaco por la misma vía, variando únicamente la dosis , la concentración máxima plasmática variará pero el tiempo máximo será el mismo .

5.7 CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLES La duración de la administración de un fármaco es variable: semanas, meses, incluso para toda la vida…Es necesario durante este periodo alcanzar una concentración plasmática de fármaco estable, que se encuentre dentro del rango terapéutico, para que se cure la enfermedad o, al menos, se palie la sintomatología. Esto se consigue mediante:

- Administración repetida de una dosis fija de fármaco (dosis de mantenimiento).

- Administración de esta dosis a

intervalos de tiempo regulares entre dosis (intervalo de administración).

La cantidad de fármaco será igual al cociente entre la dosis administrada y el intervalo de administración:


TEMA 5 BLOQUE 1 12

� En la primera gráfica se representa un fármaco cuya primera dosis ha sido administrada por vía intravenosa seguida de dosis múltiples también intravasculares.

� La segunda gráfica representa

múltiples dosis de un fármaco administrado por vía extravascular.

El intervalo de administración elegido generalmente equivale al tiempo de vida media del fármaco. Si el intervalo fuera de una semivida se requeriría una dosis inicial doble a la de mantenimiento, para alcanzar niveles iniciales similares a los niveles estables. Al cabo de cuatro o cinco vidas medias se alcanzan las concentraciones plasmáticas estables, al administrar una dosis constante con unos intervalos de tiempo constantes iguales a t1/2: 1ª dosis: Administramos una dosis = 100% 1 t1/2 � se reducirá a la mitad en el intervalo entre administraciones, 50%, en ese momento administramos la dosis siguiente. 2ª dosis: 50% que teníamos + 100% que administramos = 150% 2 t1/2 � se reduce a la mitad, en esta ocasión quedará 75%.

3ª dosis: 75 + 100 = 175% 3 t1/2 � la mitad del 175% será 87,5%.

4ª dosis: 87,5 + 100 = 187,5% 4 t1/2 � nos queda aproximadamente el 94%. 5ª dosis: 94 + 100 = 194% 5 t1/2 � quedará el 97%, y será a partir de este momento cuando demos las dosis de mantenimiento. Recordemos que al comienzo de administración de un fármaco predomina la absorción. Luego llegará un momento en el que se iguala absorción y eliminación, manteniéndose estable la concentración plasmática. Al final del intervalo predominará la eliminación.

Veamos a continuación algunos ejemplos prácticos: - La penicilina G se elimina rápida-mente, tiene un tiempo de vida media de unos 30 minutos, por lo que se administrará con ese intervalo de tiempo entre dosis. Como necesitamos unas 5 vidas medias para alcanzar las concentraciones de mantenimiento, hasta que no pasen 150 minutos no las alcanzaremos (30 min · 5 vidas medias). - Sin embargo, el fenobarbital tiene un tiempo de vida media largo, unas 40 horas, este será el tiempo de intervalo entre dosis. Hasta que no pasen 200 h no se alcanzarán los niveles plasmáticos estables (40h · 5 vidas). La fluctuación de los niveles plasmáticos será mayor cuanto mayor sea el intervalo de administración:


TEMA 5 BLOQUE 1 13

En estos dos ejemplos a pesar de tener diferentes fluctuaciones, superan la CME por lo que tendrán ambos el efecto terapéutico esperado . En el primero se administra una dosis D a intervalos de tiempo que corresponden al tiempo de vida media. En el segundo caso las dosis son menores (D · 0.5) y los intervalos son más cortos, siendo la mitad que en el ejemplo anterior. En ambos casos las concentraciones se mantienen dentro del rango terapéutico. A continuación se muestran los casos que DEBEMOS EVITAR :

En este caso se administra la dosis cada dos tiempos de vida media . El tratamiento será ineficaz porque los niveles plasmáticos no se mantienen siempre por encima de CME. Para evitarlo deberíamos aumentar la dosis.

En este último ejemplo no se espera el tiempo suficiente entre dos dosis (intervalo entre dosis demasiado corto), y así, se produce acumulación del fármaco , llegando a superar la CMT por lo que el paciente sufrirá una intoxicación .


TEMA 6 BLOQUE 2 1

TEMA 6 BASES MOLECULARES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

6.1. INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR

6.2. CONCEPTO DE AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRÍNSECA

6.3. FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS. SINERGISMO.

6.4. MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

6.5. SISTEMAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES: PROTEÍNAS G, CANALES IÓNICOS Y

SISTEMAS EFECTORES

NOTA: Tema explicado durante los días 5 y 6 de marz o del 2007 por la profesora Mª Luisa Laorden Carras co. No se especifica qué apartado se explicó determinado día porque la e xplicación no siguió el orden de la guía docente.

6.1. INTERACCIÓN FÁR-

MACO-RECEPTOR Es necesario conocer qué hace el fármaco cuando llega al organismo. Para entender el mecanismo de acción de un fármaco hemos de saber: ¿dónde y cómo actúa?

¿DÓNDE?

Los fármacos actúan en lugares específicos: los receptores , que son estructuras macro-moleculares de naturaleza proteica con radi-cales lipídicos e hidrocarbonados.

Los receptores a los que se unen los fármacos están localizados en la membrana externa celular (son por lo tanto extracelulares), o bien están situados en el citoplasma o en el nú-cleo (y por ello son intracelulares).

Las sustancias que se unen a los receptores pueden ser ligandos endógenos , como hor-monas, neurotransmisores y otros mediadores (sistema inmune), o exógenos , que vienen siendo fármacos.

La interacción del fármaco con un receptor es el mecanismo de acción de la mayoría de ellos.

Y decimos la mayoría porque hay algunos fármacos que no actúan a través de recepto-res, como por ejemplo:

• Los fármacos inhibidores de la enzima MAO1. Lo que hacen es que aumenten los niveles de NA y DA, por disminución de la tasa de actividad de la MAO. El efecto del fármaco se debe a su capacidad de in-hibir la enzima .

• Hay otros fármacos inhibidores de la AT-Pasa de la bomba Na/K . Así que no inter-actúan con ningún receptor si no con una proteína de transporte.

• Existen fármacos inhibidores de la recap-tación de NA . La cocaína inhibe los trans-portadores de NA impidiendo su recapta-ción y aumentando, consecuentemente, su concentración.

• Muchos fármacos antineoplásicos son similares a las bases púricas y pirimi-dímicas , y deben su efecto a esta propie-dad.

• Por último los fármacos que actúan como quelantes se encargan de fijar a cationes.

¿CÓMO?

Tras la unión del fármaco al receptor se des-encadenan diferentes procesos : alteraciones en la transcripción génica, permeabilidad,...

Hemos de conocer las propiedades de la unión ligando receptor que desencadenan un efecto:

1

Mono Amino Oxidase: Enzima responsable de la metabolización de las catecolaminas en el espacio sináptico (entre otros sitios). Su acción impide que las catecolaminas perduren excesivo tiempo en este lugar.


TEMA 6 BLOQUE 2 2

• La unión del receptor con el ligando ha de ser en el sitio de reconocimiento del re-ceptor .

• La activación del receptor debe producir un efecto , o sea, promover una respuesta efectora. Esto quiere decir que transforma la información que le llega en una respues-ta.

• La unión fármaco-receptor debe durar un tiempo determinado.

El fármaco se une al sitio de reconocimien-to , que puede estar en la parte externa del receptor o a un dominio transmembrana del mismo mediante enlaces covalentes , fuerzas de Van der Waals , enlaces iónicos ,...

6.2. CONCEPTO DE AFINI-DAD Y ACTIVIDAD INTRÍN-

SECA Un ligando (el fármaco) necesita de dos pro-piedades para unirse al receptor:

• Actividad intrínseca o eficacia .

• Afinidad .

Los fármacos con ambas propiedades van a producir un efecto .

AFINIDAD Es la capacidad del fármaco para unirse al receptor y es proporcional a la constante de afinidad. La afinidad viene dada por la PD 2.

La DE50 es la dosis que produce el 50% del efecto máximo .

EFICACIA La eficacia o actividad intrínseca es la capaci-dad que tiene el fármaco, una vez unido al receptor , de producir un efecto . Viene dada por α. Cuando el efecto es máximo α es igual a 1 . De esta forma se pueden comparar los fármacos, se puede saber si un fármaco es agonista o antagonista.

La tendencia de un fármaco a unirse a los receptores depende de su afinidad , mientras

que la tendencia a activarlos una vez que se une a ellos depende de su actividad intrínseca o eficacia .

CURVA DOSIS-RESPUESTA La unión de un fármaco a su receptor y puede medirse directamente mediante el registro de la variación de una constante biológica (un aumento en la tensión arterial, la contracción o la relajación del músculo liso, la activación de una enzima,...). Esto suele representarse grá-ficamente en forma de curva dosis-respuesta . Es por ello una curva concentra-ción-efecto de un fármaco.

Estas curvas nos permiten calcular la res-puesta máxima que puede producir el fárma-co (Emax) y la concentración o dosis necesaria para originar la mitad de la respuesta máxima (ED50). Ambos parámetros son muy útiles para comparar la potencia de diferentes fármacos con efectos cualitativos similares.

Las curvas concentración-efecto no pueden emplearse para medir la afinidad de los fármacos agonistas por sus receptores , ya que la respuesta fisiológica producida no es generalmente, directamente proporcional al grado de ocupación del receptor.

EJEMPLO :

Supongamos que en el laboratorio tenemos una aurícula derecha aislada y administramos varios fármacos agonistas de receptores β. Podemos medir el efecto representando los datos en un eje:

Siendo A, B, C y D fármacos con diferentes efectividades, vemos cosas como:

• El fármaco B posee una efectividad máxi-ma que equivale al 50% de la máxima de A.

PD2 = - log DE 50.

C

D

A

B Efecto Máxi-mo

Dósis Fármaco.

50%


TEMA 6 BLOQUE 2 3

• C tiene una efectividad máxima menor que la de ningún otro .

• A tiene una efectividad máxima mayor que ninguno .

Y muchas cosas más que se ven fijándose en las pendientes y mesetas y demás cosas de las gráficas:

La potencia está determinada por la DE50 del fármaco. El fármaco más potente es el que produce un efecto con una dosis menor , ¡pero no necesariamente el efecto máximo!

La pendiente de la curva , cuando es muy acusada, nos indica que pequeñas variacio-nes en la dosis hacen que varíe mucho el efecto . Lo contrario ocurre con fármacos cuya pendiente de la curva es menor.

Lo primero que deducimos calculando la DE50 de varios fármacos es cuál es más potente, sabiendo que es aquél que tiene menor DE50. (El que alcanza un mayor porcentaje de su efectividad máxima con una dosis menor). En este caso el fármaco B es el de menor DE50 y por lo tanto el más potente.

Aunque se puede estimar la afinidad de un fármaco mediante esas curvas, obtenemos una realidad incorrecta puesto que la relación entre la ocupación de los receptores y la res-puesta no es lineal, como ya se dijo anterior-mente.

6.3. FÁRMACOS AGONIS-TAS Y ANTAGONISTAS. SI-

NERGISMO. Cuando una molécula del fármaco ocupa un receptor puede activarlo o no.

Por activación entendemos que una molécu-la unida a un receptor lo altera de tal manera que induce una respuesta tisular . La unión de un agonista y la posterior activación del receptor que inicia una respuesta celular re-presentan dos etapas diferentes en la produc-ción de la respuesta. Por lo tanto agonista es toda sustancia que se une y activa a un receptor, o sea que produce una respues-ta.2

2

Dábale arroz a la zorra el abad.

Se denomina antagonista de un receptor al fármaco que se une sin activarlo y evita de ese modo la unión del agonista.

El sinergismo tiene lugar cuando dos fárma-cos agonistas actúan conjuntamente . De esta manera se va a producir un incremento en el efecto total. Esto puede ocurrir de dos formas:

1. Sumación: dos fármacos por separado, A y B, producen un efecto determinado y jun-tos producen la suma de ambos efec-tos.

2. Potenciación: El efecto cuando ambos fármacos actúan a la vez, es superior al obtenido si sumamos el efecto indivi-dual de ambos .

EJEMPLOS :

o El Propranolol es un fármaco que se une a receptores β sin activarlos. Esto impide que se una a ellos la NA y evitar efectos indeseados como la taquicardia. Es un an-tagonista de los receptores β, la NA es un agonista de los mismos.

o La Penicilina (impide la formación de la pared celular) facilita la acción de la Gen-tamicina (aminoglucósido que ejerce su efecto en la subunidad 30S del ribosoma). Son sinergistas.

F

R

+

Ocupación (afinidad)

K K’

FaR

FaR

α β

RESPUESTA

Activación (eficacia)

Unión fármaco agonista - receptor

Fb

R

+

Ocupación (afinidad)

K

K’ FbR

NO RESPUESTA

Activación (eficacia)

Unión fármaco antagonista - receptor


TEMA 6 BLOQUE 2 4

Los agonistas poseen afinidad y actividad ; mientras que los antagonistas tienen afini-dad y actividad intrínseca o eficacia nula , en el caso más simple.

TIPOS DE AGONISTAS (AFINIDAD Y EFICACIA α≈1):

Distinguimos 3 tipos de agonistas.3

• AGONISTAS PUROS O TOTALES : Aquellos que producen una respuesta máxima en un receptor . (“a” en la gráfica). α=1

• AGONISTAS INVERSOS: Éstos bloquean la actividad constitutiva (o intrínseca) del receptor y tienen un efecto opuesto al de los agonistas puros . Tienen mayor afini-dad por receptores inactivos. Tienen una actividad intrínseca negativa . α<0

• AGONISTAS PARCIALES : Son aquellos que ocupando el 100% de los receptores producen una respuesta submáxima en los tejidos. (“b” en la gráfica). 0<α<1

3

Las letras “a” y “b” se refieren a las grárficas de concentración/respuesta y ocupación/respuesta que siguen.

Comentarios a las gráficas:

• El efecto sumativo de “a” y “b” sería un efecto submáximo , ya que la ocu-pación de un determinado porcentaje de receptores por parte de “b” (0<α<1) disminuiría el efecto total.

• Obsérvese que “b” no alcanza una respuesta superior al 25-30%. Por el contrario “a” alcanza un 100% de res-puesta .

• “a” alcanza ese 100% de respuesta con una ocupación del 20-25% de los receptores. Mientras que “b” pese a al-canzar una ocupación total, no supera una respuesta del 25-30%.

TIPOS DE ANTAGONISTAS (AFINI-DAD Y EFICACIA α≈0): Contamos cuatro tipos de antagonismo.

• ANTAGONISMO COMPETITIVO REVERSIBLE : El antagonismo competitivo representa una situación muy frecuente en la que un fár-maco se une selectivamente a un tipo determinado de receptor sin activarlo , pero de tal modo que impide que se una un agonista . Es reversible porque au-mentando la concentración del agonista se desplaza al antagonista del sitio de unión del receptor y se puede recuperar la función. En la gráfica respues-ta/concentración la curva necesitará de una mayor concentración para alcanzar el 100% de respuesta máxima.

• ANTAGONISMO NO COMPETITIVO O IRREVER-SIBLE : El antagonista no competitivo com-pite con el agonista por el mismo tipo de receptor pero no por el mismo lugar de reconocimiento . Por muchas dosis de agonista que demos, éste no consigue desplazar al antagonista, es irreversible. Sin embargo, conforme aumentamos la concentración de antagonista no compe-titivo el agonista alcanza menores efec-tos máximos y las curvas se desplazan hacia la derecha .

a

b

% de respuesta max

Concentración del F (µmol/l).

a

b

% de respuesta max

Ocupación del R (l)


TEMA 6 BLOQUE 2 5

• ANTAGONISMO FISIOLÓGICO: El antagonis-mo fisiológico tiene características muy di-ferentes a los anteriores. Se da entre dos fármacos agonistas que actúan en dife-rentes receptores y que tienen un efecto opuesto , de modo que al actuar conjun-tamente se anulan . Es la interacción de dos fármacos cuyos efectos opuestos en el organismo tienden a anularse mutuamente.

EJEMPLOS :

o Son antagonistas fisiológicos los vaso-constrictores y los vasodilatadores ad-ministrados conjuntamente.

o La histamina actúa sobre los recepto-res de las células parietales de la mu-cosa gástrica y estimula la secreción ácida, mientras que el omeprazol blo-quea este efecto al inhibir la bomba de protones; ambos fármacos actúan co-mo antagonistas fisiológicos.

• ANTAGONISMO QUÍMICO: El antagonismo químico consiste en una situación poco frecuente en la que dos sustancias se combinan en solución ; debido a ello se pierde el efecto del fármaco activo . Al mezclarlos se inactivan antes de entrar al organismo . Los dos fármacos se unen antes de llegar al receptor, interaccionan, se inhiben y producen antagonismo.

EJEMPLOS :

o Los quelantes que se unen a metales pesados y reducen su toxicidad, y los Acs neutralizantes usados contra me-diadores proteicos como citocinas y factores de crecimiento.

6.4. MECANISMOS MOLE-CULARES DE ACCIÓN DE

LOS FÁRMACOS Buena parte de los receptores farmacológicos se encuentran en las membranas celulares para mediar en la transmisión del mensaje desde el exterior celular hasta el interior.

Los receptores, pese a su gran diversidad, proceden de troncos con un mismo origen evo-lutivo. Y aunque hay una gran variedad de receptores, los mecanismos de transmisión de la señal al interior celular son relativa-mente pocos .

Los receptores, una vez activados, desenca-denan muchos tipos diferentes de efectos . Algunos de ellos muy rápidos , como los im-plicados en la transmisión sináptica , mien-tras que otros, como los producidos por hor-monas actúan a lo largo de horas o días .

Agonista Inverso

Agonista

Antagonista

RECEPTOR

Sí Efecto: • α=1 (pu-

ro)

• 0<α<1 (parcial)

Sí Efecto:

• α<0 (Efecto inverso al puro).

No Efecto

- Competitivo - Irreversible - Fisiológico - Químico

Este tema ha sido revisado, rees-

tructurado y redactado de nuevo

(reredactado no funciona) debido a

correcciones de la Pfa. Laorden y a

petición de varios compañeros. Es

de vital importancia que hagáis sa-

ber que esto es así a TODO EL

MUNDO.

Gracias y perdonad las molestias.

Toni


TEMA 6 BLOQUE 2 6

Basándonos en la estructura molecular y la naturaleza de esta transmisión o transducción del mensaje, podemos distinguir cuatro tipos de receptores 4:

1. Receptores acoplados a canales iónicos. Receptores ionotrópicos . El mismo canal de membrana es el receptor.

2. Receptores acoplados a proteínas G. Re-ceptores metabotrópicos .

3. Receptores con actividad enzimática propia .

4. Receptores intracelulares (tienen ligan-dos capaces de atravesar la bicapa lipídi-ca).

RECEPTORES IONOTRÓPICOS Los canales iónicos controlados por ligandos se conocen como R.ionotrópicos. El fármaco altera la permeabilidad del canal para un determinado ión .

Son proteínas de membrana con una estruc-tura parecida a la de otros canales iónicos , pero incluyen una zona (receptor ) para la unión de un ligando (normalmente en el do-minio extracelular).

En general son los receptores sobre los que actúan los neurotransmisores rápidos . El efecto rápido se debe a que no hay interme-diarios . Hay otros tipos de canales iónicos que consti-tuyen dianas farmacológicas importantes que no se clasifican como receptores porque no son las dianas inmediatas de neurotransmiso-res rápidos.

Dentro de este tipo de receptores podemos distinguir tres familias (aunque todas acaban por producir un aumento de la permeabilidad):

1. Receptores con 4 dominios trans-membrana: El extremo carboxilo y amino son extracelulares . El nombre del receptor varía en función del ligando:

• R. NICOTÍNICO: El ligando es la acetil-colina . Esta formado por varias dos subunidades α, una subunidad β, una γ y otra δ. La acetilcolina se une a dos subunidades α. Este receptor está acoplado al canal de Na+.

4 Cuadro resumen en la página 11 de este mismo tema.

• R. GABA: Sobre él actúa un ligando gabaérgico como son las Benzodiace-pinas (ej: Diacepán) que producen sueño . Este tipo de receptor también está formados por varias subunida-des . Está acoplado al canal de Cl -, es inhibidor .

• R. GLICINA: La glicina es un aminoáci-do inhibitorio , se une a su receptor acoplado a canales de Cl-.

2. Receptores con 3 dominios trans-membrana: Tienen el extremo amino extracelular , y el extremo carboxilo in-tracelular .

1. R. GLUTAMATO : AMPA y CAINATO.

2. R. ASPARTATO : NMDA.

En ambos casos se trata de Aa excitato-rios acoplados a canales de Na+ y Ca+.

3. Receptores con 2 dominios trans-membrana: Los extremos amino y car-boxilo son intracelulare s. Un ejemplo son los canales de ATP .

Los canales iónicos se caracterizan por:

• Su selectividad por determinados iones . Depende del tamaño del poro y las carac-terísticas de su revestimiento (de la propia proteína que lo forma).

• Sus propiedades de apertura-cierre . Los mecanismos que controlan la transición en-tre ambos estados del canal varían según el canal esté controlado por voltaje, por li-gandos, sean canales liberadores de cal-cio, o canales de calcio regulados por las reserva.

• Su arquitectura molecular .

RECEPTORES METABOTRÓPICOS Son los receptores más abundantes . Se van a activar cuando el ligando se una al receptor. Están acoplados a proteínas G son recepto-res con siete dominios transmembranosos, heptahelicoidales . El sistema efector es dife-rente según el tipo de proteína G.

Cuando el ligando se une al sitio de reconoci-miento del receptor, se activa la proteína G y a su vez el sistema efector que va a dar lu-gar a segundos mensajeros . La acción de estos segundos mensajeros se explica en el punto 6.5.


TEMA 6 BLOQUE 2 7

Comprenden receptores de muchas hormonas y transmisores lentos, como el R.muscarínico de acetilcolina , los R. adrenérgicos y los R. de quimiocinas.

RECEPTORES CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA PROPIA Este tipo de receptores son R. ligados a qui-nasas . Constan de un dominio extracelular para la unión de los ligandos , conectado a un dominio intracelular a través de una única espiral transmembranosa .

Los receptores ligados a quinasas los encon-tramos en receptores de factores de creci-miento e insulina, por un lado, y en receptores de citosinas, por otro.

Receptores de fac. de crecimiento e in-sulina

La unión del ligando al receptor hace que dos de ellos dimericen . Esto hace que el au-mente la afinidad por el ligando y que el do-minio intracelular se fosforile (ya que en muchos casos el dominio intracelular es de tipo enzimático, con actividad de proteína qui-nasa) y active una cascada proteica que aca-ba con la proteína Ras activada .

Tras la activación de Ras se inicia, a partir de ella, otra cascada que termina con la activa-ción de la proteína MAP-quinasa , que pasa al interior del núcleo y participa en la modifi-cación de la expresión génica de la célula diana mediante la fosforilación de factores de transcripción .

Receptores de citosinas

La unión del ligando al receptor produce un cambio de conformación en el receptor que permite que la cola intracitoplasmática de éste se una a una proteína Jak . Tras esto, la acti-vidad enzimática propia del receptor fosforila residuos de tirosina del receptor y de Jak .

Este sistema enzimático de receptor + Jak fosforilazado fosforila a su vez a una proteína llamada Stat (con un dominio SH en su es-tructura). Esto la hace dimerizar . Una vez así pasa al núcleo celular y acaba por foforilar factores de transcripción .

RECEPTORES INTRACELULARES Los receptores intracelulares son aquellos que se encuentran en el núcleo y en el citoplas-ma. Obviamente, el ligando debe ser capaz de atravesar la membrana fosfolipídica.

Los receptores nucleares regulan la trans-cripción génica . Los que se encuentran en el citoplasma emigran al compartimento nuclear cuando aparece el ligando. Tienen un lugar de reconocimiento del ligando y por otro lugar se acoplan al ADN .

Los receptores intracelulares engloban a los receptores de hormonas tiroideas , esteroi-deas , estrógenos , glucocorticoides , mine-ralocorticoides , andrógenos y otras sustan-cias como el ácido retinoico y la vitamina D .

Los receptores cuando no están activos normalmente se encuentran en el citoplasma unidos a diferentes proteínas . Cuando se les une el ligando , el receptor se libera de las proteínas y el receptor y el ligando entran en el núcleo . Es en él donde se unen a una zona específica del ADN y entonces se sinte-tizan una serie de proteínas .

EJEMPLO :

En el caso de los glucocorticoides, el receptor (GR) se une en el ADN a GRE de manera que comienza la síntesis de lipocortina1. La lipo-cortina1 inhibe la fosfolipasa A2, de manera que se impide la aparición de ácido araquidó-nico y así no se produce inflamación.

Además de aumentar la síntesis de proteínas como lipocortina1, los glucocorticoides dismi-nuyen la síntesis de citoquinas. De este modo inhiben el ac. Araquidónico y las citoquinas para así disminuir la inflamación. Se trata de dos mecanismos diferentes que se potencian entre sí.

6.5. SISTEMAS DE TRANS-

DUCCIÓN DE SEÑALES

PROTEÍNAS G Las Proteínas G, que poseen actividad GTP-asa, fijan nucleótidos de guanina , GDP y GTP. Transmiten el mensaje del receptor al sistema efector. Pueden ser de dos tipos, grandes o heterodiméricos y pequeños .


TEMA 6 BLOQUE 2 8

El receptor en reposo está unido a una pro-teína G formada por tres subunidades α, β y γ. Las subunidades β y γ están juntas for-mando un complejo y la subunidad α está uni-da a GDP. Cuando el receptor se activa el GDP se desplaza y GTP se una a la subuni-dad α, mientras, el complejo β-γ se separa de la subunidad α.

La α-GTP actúa sobre un sistema efector , como pude ser la adenilato ciclasa, la guanilci-clasa o la fosfollipasa C. En ocasiones es el complejo β-γ el actúa sobre un efector .

La activación del sistema efector concluye cuando la molécula de GTP unida a la sub-unidad α se hidroliza a GDP , lo que permite a la subunidad α recombinarse con el com-plejo β-γ.

El correcto funcionamiento de las proteínas G puede verse alterado por la toxina pertúsica que impide el intercambio de GDP por GTP o la toxina colérica que impide la hidrólisis de GTP por lo que la proteína G permanecerá más tiempo activada.

Los receptores que se encuentran unidos a este tipo de proteína son monómeros que constan de siete segmentos transmembrano-sos (aunque son dímeros en pocas ocasio-nes). Uno de los bucles intracelulares es ma-yor que los otros e interactúa con las proteínas G.

EJEMPLOS :

Receptores muscarínicos de acetilcolina, los R. adrenérgicos y los R. de neuropéptidos.

Tipos de proteínas G:

• Gi: Acoplada a adenilato ciclasa 5. Inhibi-dora .

• Gs: Acoplada a adenilciclina . Activadora .

• Gq: Acoplada al sistema enzimático de la fosfolipasa C 6.

• G0: Acoplada a guanilciclasa 7.

Receptores Y Sistema Enzimático Aco-plado:

- LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS: son de dos tipos α y β.

• Dentro de los receptores β podemos distinguir tres tipos: β1, β2 y β3, todos acoplados a proteínas G S. Los recep-tores β1 se encuentran en el músculo cardiaco, por lo que al activarse las proteínas GS acopladas a adenilciclasa se produce la contracción del músculo y aparece taquicardia.

• Los receptores α1 también están aco-plados a este tipo de proteínas G q.

• Los receptores α2 adrenérgicos en el músculo liso están unidos a proteínas Gi. Los receptores conectados a este tipo de proteína G inhiben la adenilato ciclasa y reducen la formación de AMPc.

- LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS. Se les une acetilcolina . Existen cinco tipos dife-rentes de estos receptores:

• M1, M3 y M5: unidos a G q.

• M2 y M4: unidos a G i.

SISTEMAS EFECTORES Son los sistemas enzimáticos activados por las subunidades de las proteínas G . Inician el proceso metabólico que derivará en una respuesta tisular . También pueden activar de forma directa un canal iónico.

El sistema adenilato ciclasa / AMPc:

El AMPc es un mediador intracelular , un segundo mensajero , un nucleótido que se

5

Enzima responsable de la formación de AMPc. 6

Encargada de la formación de fosfato de inositol y diacilglicerol.

7 Forma GMP cíclico.

Ciclo de receptor acoplado a proteína G

GDP

GTP


TEMA 6 BLOQUE 2 9

sintetiza dentro de la célula a partir del ATP por mediación de la adenilato ciclasa una enzima que se encuentra ligada a la membra-na. El AMPc se inactiva por hidrólisis. Existen varias isoformas moleculares diferentes de la enzima , algunas de las cuales responden selectivamente a G S o G I.

Los efectos variados dependen de un meca-nismo común : la activación de las Proteínas Kinasas por el AMPc . Éstas están formadas por cuatro subunidades , dos catalíticas y dos reguladoras , en principio unidas. El AMPc se une a las reguladoras , haciendo que varíen su afinidad por las subunidades catalíticas. Esta variación de afinidad hace que se liberen las subunidades catalíticas (con actividad proteín kinasas) que fosforilan dife-rentes tipos de proteínas, tales como:

1. Canales iónicos haciendo que aumente o disminuya su permeabilidad.

2. Enzimáticas (varían su actividad).

3. Tisulares fibrilares (contracción o relaja-ción).

Es decir, el AMPc regula muchos aspectos de la función celular como las enzimas implicadas en el metabolismo energético , la división celular , la diferenciación de las células , el transporte iónico y las proteínas contrácti-les del músculo liso.

EJEMPLOS CONCRETOS :

• El aumento de la síntesis de AMPc en res-puesta a la activación de los receptores β adrenérgicos, influye en las enzimas que intervienen en el metabolismo del glucóge-no y las grasas en el hígado, el tejido adi-poso y las células musculares. El resultado es una respuesta coordinada mediante la cual, la energía almacenada en forma de glucógeno y grasa se convierte en glucosa, que se puede utilizar para alimentar la con-tracción muscular.

• El aumento de actividad de los canales iónicos activados por el voltaje en las célu-las musculares cardiacas, se debe a que la fosforilación de estos canales incrementa la cantidad de Ca+ que entra en la célula durante el potencial de acción y potencia de ese modo la fuerza de contracción del corazón.

El sistema Guanilciclasa.

Que actúa sobre canales iónicos y altera su permeabilidad. El GMPc también actúa sobre una proteinquinasa G .

El sistema fosfolipasa C / fosfato inosi-tol.

El sistema fosfolipasa C (PLC) se asocia a la proteína Gq y se encuentra insertado en la membrana.

Tiene como sustrato a Fosfatidilinositol 4,5-difosfato (PIP 2), que es escindido en diacil-glicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP 3). El efecto de IP 3 y DAG es sinérgico.

El IP3 llega al retículo sarcoplasmático don-de se una a un receptor ionotrópico , hacien-do que se abra un canal y salga gran canti-dad de Ca+ almacenado en el retículo. Se produce un aumento del Ca+ intracelular que se une a calmodulina y forma CAMkinasa 8, que se va a encargar de fosforilar a distintos sustratos y proteínas .

El aumento de Ca+ intracelular es necesario para que la proteinkinasa C (PKC) llegue desde el citosol a la membrana y sea acti-vada por el DAG . El DAG permanece dentro de la membrana por su carácter lipófilo y se une a una región específica de la PKC. El principal efecto de DAG es la activación de la PKC , ligada a la membrana que cataliza la fosforilación de diversas proteínas intrace-lulares .

ALTERACIONES EN LOS RE-CEPTORES. Desensibilización: Tolerancia aguda (se establece rápidamente) y crónica (disminuye gradualmente cuando se administra de forma continuada).

Esto ocurre porque disminuye la respuesta del tejido al ligando , no porque disminuya el número total de receptores en los pacientes con tolerancia, sino que se internalizan . Esto es lo que produce la tolerancia, porque así el agonista no puede activar al receptor .

La exposición prolongada a agonistas con-lleva una disminución gradual del número de receptores que se expresan en la super-ficie celular .

8

Calmodulina + Ca+2 = Camkinasa


TEMA 6 BLOQUE 2 10

Los receptores que desaparecen pasan al in-terior de la célula por endocitosis de seg-mentos de la membrana , un proceso que depende igualmente de la fosforilación de receptores .

En el extremo carboxilo del receptor hay una serie de Aas que pueden ser fosforilados por GRK y a los que se une una sustancia β-arrestina. Cuando se une la β-arrestina es cuando se internaliza el receptor.

En personas adictas a determinadas sustan-cias hay un exceso de GRK.

• Desensibilización homóloga : Sólo esta desensibilizado un tipo concreto de re-ceptor .

• Desensibilización heteróloga : Se produ-ce cuando perdemos respuestas de dis-tintos receptores que emplean un siste-ma enzimático de traducción común . Por ejemplo, desensibilización de los re-ceptores α1, M1, M3 y M5, que están aco-plados a proteína Gq.

Otros posibles mecanismos para que esto ocu-rra son:

• Alteraciones de los receptores.

• Agotamiento de los mediadores.

• Aumento del metabolismo del fármaco.

• Mecanismos fisiológicos compensadores.

• Expulsión del fármaco del interior de las células.

Hipersensibilidad: El receptor responde muchísimo más de lo normal . Este aumento en la respuesta del receptor puede deberse a que el receptor lleve mucho tiempo inacti-vo , bloqueado. Cuando quitamos el fármaco que lo estaba bloqueando y aplicamos otro, el organismo compensa el bloqueo aumentan-do la síntesis de receptores . Es importante en enfermedades como el Alzheimer o la Mias-tenia gravis.


TEMA 6 BLOQUE 2 11

Cuadro resumen de los receptores farmacológicos

Canales Iónicos Metabotrópicos Actividad Enzi-mática Propia

Nucleares

Localización Membrana Membrana Membrana Intracelular Efector Canal Iónico Canal o Enzima Enzima Transcripción

génica Acoplamiento Directo Proteínas G Directo A través del ADN Estructura Subunidades

oligoméricas que conforman un poro central

Monómeros (a veces dímeros) que comprenden siete hélices transmembranosas

Hélice trans-membranosa simple que co-necta el receptor extracelular con la quinasa intra-celular

Monómeros con dominios recep-tores y dominios para unión al ADN

Ejemplo Receptor nicotí-nico de ACh

Receptor muscarí-nico de ACh y Re-ceptor adrenérgico

Receptor de insu-lina y fac. de crez.

Receptores este-roideos y de hormonas tiroi-deas


TEMA 7 BLOQUE 1 1

TEMA 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

7.1 CONCEPTO Y CONSECUENCIAS

7.2 INTERACCIONES FARMACÉUTICAS

7.3 INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

7.4 INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

7.1 CONCEPTO Y CONSE-

CUENCIAS1

Se denomina interacción farmacológica a la acción que un fármaco ejerce sobre otro, de modo que éste experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos. En toda interacción hay, pues, un fármaco cuya acción es modificada y otro u otros que actúan como precipitantes o desencadenantes de la interacción. En algunos casos, la interacción es bidireccional.

Un ejemplo puede ser la interacción que sucede al administrar simultáneamente A.A.S. (ácido acetilsalicílico) y un anticoagulante. En este caso, el A.A.S. sería el fármaco modificante (desplaza una porción del fármaco anticoagulante unido a albúmina) y el anticoagulante, el que vería modificado su efecto (aumenta su proporción libre), con las graves consecuencias que esto supone.

Las interacciones pueden ser beneficiosas o perjudiciales, sin embargo, las interacciones que más preocupan, porque complican la evolución clínica del paciente y llegan incluso a tener un desenlace fatal, son las perjudiciales , bien porque originan efectos adversos por exceso, bien porque tienen una respuesta insuficiente por defecto. El médico, por lo tanto, debe conocer qué fármacos, entre los que prescribe, experimentan interacciones con mayor frecuencia y, en particular, aquellas interacciones que pueden ser graves.

1 Clase del día 09.03.2007, prof. Mª Luisa Laorden

Es muy importante recordar siempre esto, y tener en cuenta estos conceptos, pues, es bastante común que el facultativo no conozca o no informe al paciente sobre posibles interacciones que pueden suceder. Éstas, en ocasiones, pueden llevar al paciente a la muerte, o pueden hacer fracasar un tratamiento, al anularse el efecto de un fármaco.2

7.2 INTERACCIONES FARMA-

CÉUTICAS

Las interacciones de tipo farmacéutico se refieren a las incompatibilidades de tipo físico-químico , que impiden mezclar dos o más fármacos en una misma solución . Los servicios de farmacia son indispensables para establecer y preparar correctamente las soluciones que hay que inyectar o infundir, y dictar normas de una correcta administración. Son de tipo antagonismo químico , algo muy abundante. En resumen, este es el tipo de interacción que se da cuando mezclamos fármacos incompatibles físico-químicamente en un mismo gotero, jeringa u otro. Así, se suele producir un fracaso del tratamiento.

Por ejemplo , la penicilina G interacciona

con gentamicina, tobramicina, vancomicina, diazepam, insulina, fenitoína, teofilina…

2 Para quien pueda interesar: ver tabla 10-2 de “Interacciones farmacológicas de importancia clínica”, del Flórez 4ª edición, págs. 180-188.

En este tema, la profesora casi se limitó a contar ejemplos en cada apartado sin explicar conceptos. Así, hemos tenido que añadir algunas aclaraciones a lo dicho en clase para que quedara algo entendible y con sentido.


TEMA 7 BLOQUE 1 2


COCINÉTICAS

Se deben a modificaciones producidas por el fármaco desencadenante sobre los procesos de absorción , distribución y eliminación (metabolismo y excreción) del otro fármaco cuyo efecto es modificado. En definitiva, lo que cambia es el número de moléculas que han de actuar en el tejido diana. FÁRMACOS IMPLICADOS MÁS FRECUENTEMENTE

Características típicas de los fármacos potencialmente desencadenantes de inte-racción :

- Fármacos con elevada unión a proteínas y que, por tanto, pueden desplazar con más facilidad a otras sustancias de sus sitios de fijación. Es el caso de muchos antiinflamatorios no esteroideos (AINES).

- Sustancias que alteran el metabolismo de otros fármacos , porque lo estimulan o inhiben.

- Fármacos que alteran la función renal y el aclaramiento renal de otras sustancias. Es el caso de diuréticos, aminoglucósidos y algunos urico-súricos.

Características de los fármacos que potencialmente son objeto de interacción :

- Aquellos que tienen una curva dosis-efecto de gran pendiente .

- Los que dependen para su eliminación de vías metabólicas autoinducibles o fácilmente saturables.

- Aquellos que tienen un índice terapéutico pequeño y originan toxicidad a causa de la interacción. Algunos ejemplo de esto son: digoxina, teofilina, anticoagulantes orales, antineoplásicos, inmunosupresores, litio, antiepilépticos, anticonceptivos orales, aminoglucósidos…

Absorción

Las interacciones en la absorción gastroin-testinal pueden deberse a diferentes causas : cambios en el pH o en la motilidad, formación

de complejos insolubles, interacción con los alimentos y alteraciones en el metabolismo intestinal. Sin embargo, la importancia clínica es en conjunto escasa, salvo algunas excepciones. Para evitar interacciones, lo mejor es conocer los fármacos , tarea en la que muchos médicos dejan bastante que desear. La ignorancia lleva en muchos casos a recetar productos comerciales sin conocer siquiera los principios activos que poseen.

Algunos ejemplos de este tipo de interacción son:

- Tetraciclinas : evitar su administración junto con leche3, o antiácidos.

- La leche cambia el pH gástrico, y así, se puede destruir el recubrimiento entérico de determinados fármacos que lo poseen.

- Existen fármacos que disminuyen la motilidad como los opiáceos (codeína por ejemplo), antimuscarínicos…

- Algunas sustancias (antibióticos), producen alteraciones en la flora gastrointestinal la cual, es la responsable de la producción de vitamina K, de la metabolización de ciertos fármacos e incluso de su transformación para ser posteriormente reabsorbidos continuando su efecto, como es el caso de los anticonceptivos orales (ver figura 7.1):

Fig. 7.1 (By Rubens ☺)

3 Caso ya archiconocido de la formación de complejos no absorbibles entre el Ca2+ lácteo y las tetraciclinas. Además, los antiácidos suelen contener iones como Ca2+, Al 3+, o Mg2+ en su composición que pueden producir también complejos no absorbibles con tetraciclinas.


TEMA 7 BLOQUE 1 3

Cuando queramos evitar interacciones con alimentos, debemos tomar el fármaco una hora antes o dos horas después de la comida. Más adelante veremos que determinados alimentos pueden interaccionar con algunos fármacos y apartarnos así de la meta de un buen tratamiento. Algunos alimentos a valorar son tan comunes como la leche o tan insospechados como el zumo de pomelo. Distribución

Los fármacos pueden competir entre sí por los sitios de unión en las proteínas plasmáticas , aumentando en consecuencia la fracción libre del fármaco desplazado, lo cual en teoría puede acompañarse de un aumento en sus efectos. En la práctica esto sólo sucede cuando el fármaco tiene una elevada unión a proteínas plasmáticas (90% o más). Un ejemplo comentado hasta la saciedad en este humilde texto es el síndrome de Kernicterus , resultado de tratar a un recién nacido con una sulfamida.4 Metabolismo

En el tema 3 ya se han explicado los mecanismos por los que algunas enzimas que metabolizan fármacos pueden ser inducidas o inhibidas por fármacos. Las interacciones por alteraciones en el metabolismo son las que con más frecuencia tienen repercusión clínica.

Inductores:

- Dexametasona (corticoide) - Fenilbutazona (AINE) - Fenitoína (antiepiléptico) - Rifampicina (antibiótico)

Inhibidores:

Un alimento a tener en cuenta en este grupo es el zumo de pomelo . El pomelo es un inhibidor metabólico muy importante. Por ejemplo, si tomamos una benzodiacepina con zumo de pomelo, potenciaremos sus efectos al metabolizarse en menor medida. Otros ejemplos:

4 En este caso un fármaco (sulfamida) desplaza de su unión a proteínas a una sustancia endógena (bilirrubina). Ver tema 2, pág. 2, 1ª columna.

- Cimetidina (antihistamínico H2) - Eritromicina (antibiótico macrólido) - Omeprazol (inhibidor de la bomba de

protones) - Diltiazem (antianginoso, antihiperten-

sivo y antiarrítmico)

Excreción

La interferencia tiene lugar principalmente en los mecanismos de transporte en el túbulo renal . Se puede alterar la secreción tubular, por ejemplo, con sustancias que compiten por los mismos transportadores. Aparte de esto, los cambios en el pH de la orina pueden modificar el grado de ionización de los fármacos y alterar así la intensidad de los procesos de reabsorción pasiva. Algunas de estas interacciones, como veremos, son favorables.

- Probenecid + penicilina G : compiten a nivel de secreción tubular, viéndose así aumentada beneficiosamente la vida media de la penicilina G.

- Digoxina (digitálico antiarrítmico) + quinidina (antiarrítmico): La quinidina impide la secreción tubular de la digoxina, pudiendo ésta llegar al umbral tóxico debido a su bajo índice terapéutico.


CODINÁMICAS5

Se deben a las modificaciones en la respuesta del órgano efector, dando origen a fenómenos de sinergia , antagonismo (competitivo y no competitivo) y potenciación . Esta interacción puede ser realizada:

a- En los receptores farmacológicos (fenómenos de antagonismo, agonismo parcial, hipersensibilización y desen-sibilización de receptores).

b- En los procesos moleculares subsi-guientes a la activación de receptores.

c- En sistemas fisiológicos distintos que se contrarrestan o se contraponen entre sí.

5 Este apartado está explicado extensamente en el tema 6.


TEMA 8 BLOQUE 1 1

TEMA 8 REACCIONES ADVERSAS

8.1 CONCEPTO, TIPOS Y MECANISMOS DE PRODUCCIÓN

NOTA: Clase del 8/3/07. Profesora Mª Luisa Laorden Carras co.

8.1 CONCEPTO, TIPOS Y

MECANISMOS DE PRODUC-

CIÓN Todos los fármacos producen reacciones adversas o efectos indeseables.

EJEMPLO

En EE.UU, se estaba tomando una sulfamida que no producía reacciones adversas, pero cuando se comercializó disuelta en etilenglicol se vio que producía una toxicidad renal impor-tante.

Esto hizo que la gente protestara y se empezó a legislar sobre este tema (allá por los ‘301).

En Europa, la legislación fue más tardía. Hasta la tragedia de la talidomida, que resultó ser tóxica en embarazadas. En los niños aparecía focomelia2 10.000 casos en 1 año.

1 Los Beatles no existían aún. 2 Agenesia de los miembros.

Actualmente antes de salir a la venta un fár-maco se hace un exhaustivo estudio para intentar determinar los posibles efectos secundarios asociados al uso del mismo. Dicho estudio al que se ven sometidos los fármacos antes de salir al mercado consiste en:

1. EXPERIMENTACIÓN EN ANIMALES : Primero in vitro y después in vivo.

2. EXPERIMENTACIÓN EN HUMANOS : Ensayos clínicos en voluntarios sanos (fase I , fa-se II, fase III y fase IV ).

La fase IV es la de farmacovigilancia, en la que se observan los efectos indeseables que producen los fármacos una vez se han comercializado . A los médicos y a los farma-céuticos se les dan unas tarjetas amarillas en las que se apuntan las reacciones adversas que son observadas por primera vez.3 y 4

Según una encuesta del 2003 entre el 10% y el 20% de los pacientes medicados sufren reacciones adversas.

EJEMPLO

Se observó que la aspirina para bajar la fiebre en infecciones víricas en niños producía ence-falitis. Se tiene que usar otro antitérmico.

REACCIÓN ADVERSA Junto a la respuesta biológica de un fármaco (la que buscamos) se producen otros efectos no deseados. Estos se denominan reacciones adversas: son efectos perjudiciales no de-

3 Para ver las tarjetitas amarillas descargar el Anexo 8.1 en CMG. Cortesía de Josemi. 4 Todos las nuevas reacciones adversas recopila-das durante cierto periodo de tiempo son publica-das en un boletín de farmacovigilancia. Boletín de farmacovigilancia nº2 del 2007 disponible en el Anexo 8.2 en CMG. Cortesía de Josemi.

El tema 8, según la guía docente, consta de los siguientes apartados:

- Reacciones adversas producidas por fármacos administrados de forma pro-longada: tolerancia y dependencia.

- Carcinogénesis, Teratogénesis.

- Reaccionestóxicas Directas.

En clase solo se dio el primer punto del tema, que es el que se desarrolla aquí. “El tema 8 se queda resumido como lo impartí en clase. El resto de los epígrafes no en-tran en el examen” nos ha dicho la profeso-ra.

Buena noticia, ¿no?


TEMA 8 BLOQUE 1 2

seados que aparecen a dosis terapéuticas . No es una sobredosificación ni una intoxica-ción, ya que estas se producen cuando se dan dosis superiores a las terapéuticas.

Se le ha denominado también efecto inde-seable , efecto colateral , efecto secunda-rio ... Pero el término correcto es reacción ad-versa ya que engloba al resto de efectos.

El efecto secundario.

Es consecuencia de la acción directa del fármaco , de su efecto biológico.

EJEMPLO

Un antibiótico contra infección bacteriana des-truye la flora intestinal y se produce diarrea.

El efecto colateral

Es debido a otra acción distinta de la que buscamos que ejerza.

EJEMPLO

Antidepresivos tricíclicos (como la Imipramina) inhiben la recaptación de noradrenalina, pero también actúan como anticolinérgicos y produ-cen sequedad de boca.

TIPOS DE REACCIÓN ADVERSA TIPO A

Son las más frecuentes, conocidas farmaco-lógicamente . Suelen darse en relación con la dosis y normalmente no son mortales .

EJEMPLO

En los anticoagulantes orales si subimos un poco la dosis, aunque esté dentro del margen, se producen hemorragias.

TIPO B

Aparecen de forma impredecible (no conoci-das). No están en relación con la dosis y son muy graves , pudiendo producir incluso la muerte . Son características de este tipo de reacciones adversas las reacciones alérgicas y las reacciones de idiosincrasia .

- REACCIONES ALÉRGICAS : No se puede sa-ber si un paciente es alérgico la primera vez que se administra un fármaco, ya que el sistema inmune no estará sensibilizado. Puede ser también que el paciente no sea alérgico y que se vuelva con el tiempo.

EJEMPLO

- REACCIONES DE IDIOSINCRASIA : Son debi-das a las características genéticas del paciente , que carece de alguna enzima y el fármaco no se metaboliza.

EJEMPLOS

- Al anestesiar a un paciente también se le da un relajante muscular que se metabo-liza con la acetilcolinesterasa. Si no tiene la enzima el relajante muscular no deja de ejercer su efecto y el paciente no res-pira. Habrá que hacerle una transfusión de sangre (que sí tenga la enzima) e in-tubarlo para que respire.

- Paciente que carece de glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa, si damos sulfa-midas se producirá anemia hemolítica.

TIPO C

Se producen en pacientes que deben seguir un tratamiento crónico , prolongado y conti-nuado. El ejemplo más característico es la nefropatía que producen los analgésicos.

TIPO D

También se las llama reacciones diferidas puesto que los efectos no deseados no apa-recen en la generación que está tomando el fármaco sino en sus descendientes . Suelen estar en relación con las neoplasias . Por ejemplo una mujer embarazada que toma es-trógenos, su hija podría desarrollar un cáncer de vagina a los 18-20 años.

TIPO E

Son reacciones de rebote . Aparecen justo al dejar el tratamiento .

EJEMPLOS

- Si administramos antagonistas beta a un paciente con angina de pecho y dejamos de administrarlos de golpe, aparecen anginas de pecho.

- En un paciente sometido a tratamiento con glucocorticoides durante un tiempo, al haber feed-back negativo, si dejamos el tratamien-to de golpe habrá atrofia suprarrenal.

Penicilina Shock anafiláctico muerte


TEMA 9 BLOQUE 2 1

BLOQUE 2: FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVO

TEMA 9 GENERALIDADES DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

9.1 CONCEPTO, BASES ANATÓMICAS Y FUNCIONES DE ESTE SISTEMA

9.2 SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO Y PARASIMPÁTICO

9.3 SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIÓN CATECOLAMINÉRGICA, COLINÉRGICA Y COTRANSMISIÓN

9.4 RECEPTORES PRESINÁPTICOS Y POSTSINÁPTICOS

9.5 MODIFICADORES DE LA TRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA

9.6 LOCALIZACIÓN DE RECEPTORES DEL S.N. AUTÓNOMO Y RESPUESTAS A SU ACTIVACIÓN

9.1 CONCEPTO, BASES

ANATÓMICAS Y FUNCIONES

DEL SISTEMA 1

El sistema nervioso se divide en sistema ner-vioso central y periférico, éste a su vez se divi-de en somático o voluntario y autónomo o ve-getativo. El sistema nervioso periférico está controlado generalmente por el sistema ner-vioso central, a excepción del sistema entérico que tiene autonomía propia. El S.N. autónomo se encarga de controlar el funcionamiento visceral sin requerir el control de la concien-cia. Consta de S.N. simpático , generalmente activador (lucha o huída), y el S.N. parasim-pático (descanso y digestión). Entre ambos sistemas se mantiene un balance, que se in-clinará hacia uno u otro según estemos ante una situación de alerta o relajación. Son sis-temas de dos neuronas (pre y postganglio-nar): la primera contacta con el S.N.C. y la segunda con la víscera correspondiente.

1 Clase del día 12.03.2007, prof. Mª Luisa Laorden

9.2 SISTEMA NERVIOSO

SIMPÁTICO Y PARASIMPÁ-

TICO � El origen del S.N. simpático se encuentra

en los centros nerviosos del asta interme-diolateral de la médula espinal en los seg-mentos espinales que van desde Th1 has-ta L3. Tiene una fibra preganglionar corta, sus ganglios son pre y paravertebrales, y una fibra postganglionar larga, hasta la víscera.

� Los centros nerviosos del S.N. parasimpá-tico se encuentran en una división craneal (centros de III, VII, IX y X pares craneales) y una división sacra (segmentos del 2 al 4). Tiene una fibra preganglionar muy larga, con el ganglio muy cercano al órgano lugar de acción, y una fibra postganglionar corta.

El primer neurotransmisor , entre la primera y segunda neurona (sinapsis que se encuentra en el ganglio), es común en los dos sistemas: acetilcolina (Ach), con receptores nicotínicos (ionotrópico) y también muscarínicos tipo 1 (metabotrópicos: prot. Gq y fosfolipasa C)2. El segundo neurotransmisor , entre la segunda neurona y el órgano diana, en el S.N. simpáti-

2 En cuanto a la existencia de receptores muscarínicos en el ganglio, lo dijo la profesora en clase pero en ningún otro lugar lo hemos encontrado. Quizás se refiere a pre-sinápticos. En cualquier caso el papel preponderante a nivel de ganglio lo realizan los receptores nicotínicos.


TEMA 9 BLOQUE 2 2

co es la noradrenalina , y en el S.N. parasim-pático es la acetilcolina , pero en este caso con receptores muscarínicos.

Ambos sistemas poseen también abundantes fibras aferentes que recogen la sensibilidad de los distintos órganos. Existen algunas fibras especiales :

- Las glándulas sudoríparas están con-troladas por un sistema que tiene ori-gen simpático, pero que no es típico, ya que usa como segundo neurotrans-misor (postganglionar) la acetilcolina .

- La médula suprarrenal actúa como si

fuera un ganglio del S.N. simpático. La primera neurona sinapta directamente con células cromafines de la médula suprarrenal, y éstas liberan noradrena-lina y adrenalina a la sangre ante una situación de estrés.

- Existen también fibras no adrenérgi-

cas no colinérgicas (NANC), que utili-zan como neurotransmisor péptidos, aminoácidos, NO, purinas (por ejemplo adenosina), nucleótidos (por ejemplo ATP)… Éstas inervan células muscula-res lisas del tubo digestivo y de algu-nos territorios vasculares.

9.3 SISTEMAS DE NEURO-

TRANSMISIÓN CATECOLA-

MINÉRGICA, COLINÉRGICA

Y COTRASMISIÓN

NEUROTRANSMISIÓN CATECOLAMI-NÉRGICA La síntesis de noradrenalina se produce de la siguiente manera:

A partir de la dieta y de fenilalanina se obtie-ne tirosina , que por la acción de la tirosina hidroxilasa se transforma en L-DOPA, sobre ésta actúa la DOPA-descarboxilasa dando como resultado la dopamina . Por último, por acción de la dopamina β-oxidasa se obtiene noradrenalina (NA). Esta última enzima no existirá en una terminal dopaminérgica. La NA sintetizada permanecerá almacenada en ve-sículas , para evitar su metabolización, hasta que sea necesaria su acción.

Cuando aumenta el calcio intracelular en la terminal la NA es liberada al espacio sináptico, y entonces actúa sobre diferentes receptores postsinápticos y presinápticos (se verán con más detalle en el siguiente apartado). Tras actuar en dichos receptores será parcialmente metabolizada por dos enzimas:

- MAO (monoamino oxidasa) que se en-cuentra tanto extracelular como intracelu-larmente.

- COMT (catecol-O-metil transferasa), só-lo se localiza extracelularmente.

La NA que no es metabolizada se recapta por los receptores de la neurona presináptica, se vuelve a almacenar en vesículas y se reutiliza. Algunos fármacos actúan evitando la recapta-ción noradrenérgica, bloqueando por compe-tencia los transportadores presinápticos. Por ejemplo: la cocaína .

Existe también recaptación extraneuronal (captación de tipo 2) que es difícilmente satu-rable y que tiene mayor afinidad por la adrena-lina.

La noradrenalina se transforma en adrenalina gracias a la acción de la enzima feniletanola-mina N-metil transferasa, que se encuentra en la médula suprarrenal, por ejemplo.


TEMA 9 BLOQUE 2 3

NEUROTRANSMISIÓN COLINÉRGICA La síntesis de acetilcolina : La colina se sintetiza en el hígado. La acetilco-lina presente en las terminaciones colinérgicas es sintetizada en el citoplasma neuronal a par-tir de colina y acetilcoenzima A mediante la acción del enzima colinoacetiltransferasa (CAT). La captación de colina desde el espa-cio sináptico es el factor limitante de la síntesis de acetilcolina. Este proceso es bloqueado por hemicolinio.

Cuando se libera la Ach al espacio sináptico se hidroliza muy rápidamente por la enzima acetilcolinoesterasa , que produce colina y ácido acético. Esto ocasiona que se produzca un efecto de escasa duración y que sea impo-sible la recaptación completa del neurotrans-misor. Se recapta sólo la colina . Por la esca-sa duración no hay apenas efecto sobre recep-tores presinápticos colinérgicos. En este caso será muy importante la acción de los co-transmisores para regular la neurotransmi-sión.

COTRANSMISIÓN La cotransmisión, hoy considerada más como regla que como excepción, representa un enri-quecimiento en la capacidad de la neurona para emitir información. Lo más frecuente en el sistema autónomo es que los cotransmisores tengan un origen o precursor distinto. Los co-transmisores son aquellos neurotransmisores que se encuentran en un terminal que no es el propio. Pueden estar en la misma vesícula o no. Suelen ser reconocidos por receptores presinápticos y se encargan de regular la libe-ración de neurotransmisor, son principalmente importantes en la neurotransmisión colinérgi-ca.

Muchas veces se habla de receptores huér-fanos 3, cuando no se conoce el ligando, lo que no quiere decir que éste no exista.

9.3 RECEPTORES PRESI-

NÁPTICOS Y POSTSINÁPTI-

COS

EL TERMINAL NORADRENÉRGICO

• Los receptores postsinápticos son de los siguientes tipos: α1, α2, β1, β2 y β3. Son los encargados de que se produzca el efecto en el órgano conveniente, por lo que los podemos encontrar en los teji-dos con inervación simpática.

• Los receptores presinápticos tienen como función regular la liberación de neurotransmisor. Están situados en la propia neurona. Se clasifican en dos ti-pos:

- Autorreceptores : Son los recepto-res propios del neurotransmisor co-rrespondiente, en este caso noradre-nalina, (α2 y β2). α2 se asocia a PGi (proteína Gi) que inactiva la adenila-tociclasa, se bloquea la síntesis de AMPc, se reduce la concentración in-tracelular de Ca+2 y se disminuye la liberación de NA al espacio sináptico. β2 se asocia a PGs que activa la ade-nilatociclasa, se produce el proceso contrario al anterior, aumentándose la liberación de NA.

3 Receptores huérfanos fueron durante mucho tiempo los opioides y los cannabinoides, hasta los descubrimientos de las endorfinas (agonistas opioides endógenos) en 1973, y de la anandamida (agonista cannabinoide endó-geno) en 1992.


TEMA 9 BLOQUE 2 4

- Heterorreceptore s: No son propios del neurotransmisor del terminal, en este caso encontramos los recepto-res D2 (para dopamina) y M2 (para Ach). Ambos están asociados a PGi. Los D2 se encuentran en S.N.C., ri-ñón, y se está investigando su locali-zación en el corazón.

Los receptores noradrenérgicos presinápticos aparecen tanto en el sistema simpático como parasimpático. Los postsinápticos sólo en el simpático.

EL TERMINAL COLINÉRGICO

• Los receptores postsinápticos relacio-nados con la acetilcolina son:

- M2 y M4 asociados a PGi. - M1, M3, M5 asociados a PGq, produce acti-

vación de la fosfolipasa C y producción de inositoltrifostato (IP3).

• Los receptores presinápticos son los autorreceptores M 1, M2. M1 asociado a PGq, que aumenta la liberación de Ach, y M2 asociado a PGi que disminuye la li-beración del neurotransmisor. Los hete-rorreceptores son adrenérgicos del tipo α2 (también asociados a PGi).

Los receptores nicotínicos se localizan en los ganglios simpáticos y parasimpáticos, mé-dula suprarrenal y placa motora.

Los receptores muscarínicos presinápticos están presentes en el S.N. simpático y para-simpático, los postsinápticos se hallan en el parasimpático.

9.4 MODIFICADORES DE LA

TRANSMISIÓN NORADRE-

NÉRGICA4 Existen diferentes tipos de fármacos que actú-an sobre el S.N. autónomo:

• Simpático miméticos indirectos : Ac-túan produciendo el mismo efecto que el S.N. simpático, pero sin activar re-ceptores adrenérgicos. Por ejemplo la tiramina , la anfetamina, o la efedrina actúa favoreciendo la liberación del neurotransmisor al introducirse en la terminal noradrénergica.

• Fármacos que inhiben la recaptación del neurotransmisor fijándose a los transportadores específicos. Por ejem-plo la cocaína 5 y también la anfetami-na.

• Inhibidores de la MAO : Se utilizan como antidepresivos. Hay dos tipos de MAO: A y B, existen fármacos inhibido-res reversibles para ambas. Por ejem-plo: para inhibir la MAO A se utilizan clorgilina y moclobemida; para la MAO B se administra selegilina.

• Inhibidores de la COMT : Por ejemplo: entacapona

En esta figura se puede ver el bloqueo de la recapt ación de dopamina que produce la cocaína . Produce el mismo efecto sobre otras aminas (entre ellas la NA).

4 Clase del día 13.03.2007, prof. Mª Luisa Laorden. Este apartado debería estar en el tema de simpaticomiméticos (tema 10), pero la profesora lo explicó en éste. 5 En la práctica de ordenador vimos que también inhibía la captación de otras aminas como la tiramina, impidien-do así su acción.


TEMA 9 BLOQUE 2 5

9.5 LOCALIZACIÓN DE RE-

CEPTORES DEL S.N. AU-

TÓNOMO Y RESPUESTAS A

SU ACTIVACIÓN

CORAZÓN

S.N. Simpático S.N. Parasimpático

Nodo sinusal β1, β2 y α1 M2 Aurículas β1, β2 y α1 M2

Nodo aurículo-ventricular β1, β2 y α1 M2

Haz de Hiss-Purkinje β1, β2 y α1 M2 Ventrículos β1, β2 y α1 M2

S.N. Simpático

β1 y β2: Se asocian a PGs. Son los más im-portantes en este órgano. La noradrenalina (NA) no realiza efectos sobre los β2.

α1: Se asocia a PGq. Escasos en el corazón. Una activación de S.N. simpático producirá:

o Nodo sinusal : Aumento de la frecuen-cia cardiaca.

o Aurículas : Aumento de la contracción y velocidad de conducción.

o Nodo A-V : Aumento del automatismo y velocidad de conducción.

o Haz de Hiss-Purkinje : Aumento del automatismo y velocidad de conduc-ción.

o Ventrículos : Aumento del automatis-mo, conducción y contracción.

La NA y la A darán lugar a taquicardia y arrit-mias, por el aumento del cronotropismo, auto-matismo y velocidad de conducción; y debido al efecto inotrópico positivo, con aumento de la contractilidad, aumentará el gasto cardíaco. S.N. Parasimpático

M2: Se asocia a PGi. Así, su activación pro-vocará lo opuesto al S.N simpático: produce bradicardia al disminuir el cronotropismo, el automatismo y la velocidad de conducción.

MÚSCULO LISO

A este nivel encontramos receptores β2 que no tienen efecto excitatorio por la presencia de la proteína fosfolambano. Al unirse el neuro-transmisor al receptor β2 se activa la adenilato-ciclasa y así aumenta el AMPc que activa a la proteínquinasa A, la cual fosforila la proteína fosfolambano. Esta proteína fosforilada produ-ce la entrada masiva de Ca+2 en el retículo sarcoplásmico. Como este efecto es mucho más importante que la apertura de canales de Ca+2 que produce el AMPc, se produce un efecto neto inhibitorio mediante estos recepto-res, contrario al que se produce en el resto de tejidos en los que no está presente el fosfo-lambano.

ARTERIAS

Los vasos, tanto arterias como venas, no tie-nen inervación colinérgica, aunque en ellos sí existen receptores muscarínicos con lo que los agonistas pueden realizar un efecto. Los receptores predominantes son α1, α2 y β2. Los α1 y α2 producen vasoconstricción y los β2 vasodilatación por el mecanismo explicado anteriormente debido a la presencia de fosfo-lambano en el músculo liso. Así, La adrenali-na activa recetores β2 (más sensibles que los α) a bajas concentraciones, produciendo va-sodilatación y así disminución de la presión diastólica; mientras que a dosis altas también produce activación α1 y α2 que producen vaso-constricción y aumento de la presión diastóli-ca. La NA, que solamente activa receptores α1 y α2 en vasos, produce siempre vasoconstric-ción. La vasodilatación o vasoconstricción de-penderá por lo tanto del balance A-NA, y de sus concentraciones absolutas.

VENAS

Sobre las venas actúa únicamente el S.N. simpático con los receptores α1 que produce vasoconstricción y los β2, vasodilatación .

PULMÓN

S.N. Simpático S.N. Parasimpático

Bronquio β2 M1, M3 Glándula α1 M1, M3

La activación con adrenalina de β2 produce relajación del músculo liso del bronquio, bron-


TEMA 9 BLOQUE 2 6

codilatación. Mientras que la activación de M1, M3 producirá contracción , broncoconstricción. En pacientes con asma se administran agonis-tas selectivos de β2 para que sólo actúen en pulmón. Si se administrase adrenalina produci-ría efectos indeseados a otros niveles al cau-sar vasoconstricción. Si un paciente asmático tiene glaucoma y se trata con β bloqueantes (como el timolol), notará mejoría en el glauco-ma al disminuir la presión intraocular, pero empeorará su asma. Las glándulas aumentan su secreción al activarse el sistema simpáti-co , y disminuyen con el parasimpático .

SISTEMA DIGESTIVO

S.N. Simpático S.N. Parasimpático Motilidad α2, β2 M1, M3

Tono α2, β2 M1, M3 Secreción - M1, M3

Tanto en el estómago como en el intestino, el S.N. simpático produce relajación y disminu-ción del tono, por este motivo los fármacos simpático miméticos producirán estreñimien-to . El S.N. parasimpático producirá aumento de la motilidad, tono y secreción, favoreciendo la digestión .

OJO

S.N. Simpático S.N. Parasimpático Músc. radial α1 -

Músc. circular - M3 Músc. ciliar β2 M3

La activación de α1 y M3 producen el mismo efecto, contracción, pero en diferentes múscu-los, la contracción del músculo radial 6 causa midriasis , mientras que la contracción del músculo circular ocasiona miosis . Al activar-se los β2 se produce una relajación del mús-culo ciliar , acomodación para visión lejana . Si se activan los M3 se contrae el músc. ciliar, acomodación para visión cercana .

VEJIGA URINARIA

S.N. Simpático S.N. Parasimpático Músc. detrusor β2 M1, M3

Trígono y esfínter α1 M2 (y M4) Uréter (no nos interesa) α1 M1, M3

6 Puelles contó en clase que no existe en realidad un tal músc. radial. El simpático constriñe los vasos del iris, lo que produce su acortamiento, y así, la midriasis. Amén☺

El S.N. simpático inhibe la diuresis al favo-recer la relajación del músculo detrusor (β2) y la contracción del trígono y esfínter (α1). Los fármacos simpaticomiméticos se pueden utili-zar para el tratamiento de la diuresis nocturna. El S.N. parasimpático favorece la diuresis al producir la contracción del músculo detrusor (M1, M3) y relajación de trígono y esfínter (M2).

ÚTERO

La acción del S.N. parasimpático es variable, así que no la estudiaremos. El S.N. simpático actúa de forma diferente según esté la mujer embarazada o no: - En una mujer embarazada predominan re-ceptores α1 que contraen el útero para la pre-paración al parto, y para éste en sí. - Si la mujer no está embarazada predominan receptores β2 que producen relajación .

ÓRGANOS GENITALES

Trataremos sólo sobre el pene: - El S.N. simpático a este nivel tiene recepto-res α1 que favorecen la eyaculación . - El S.N. parasimpático actúa con receptores M1 que favorecen la erección .

PIEL

Las glándulas sudoríparas tienen una iner-vación simpática atípica. Su neurotransmisor postganglionar es la Ach que estimula la sudo-ración en situaciones de estrés y nerviosismo.

HEPATOCITOS

Efectos metabólicos: La activación de los re-ceptores β adrenérgicos (β2y β3) favorecen la lipolisis y la hiperglucemia , y como conse-cuencia la síntesis de insulina como detalla el siguiente esquema:


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TEMA 10 FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS

10.1. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN

10.2. CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

10.3. MECANISMO DE ACCIÓN

10.4. ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y REACCIONES ADVERSAS

10.5. APLICACIONES TERAPÉUTICAS

10.6. FÁRMACOS QUE MODIFICAN LA ACTIVIDAD SIMPÁTICA - FÁRMACOS SIMPATICO-LÍTICOS

10.7. MODIFICADORES DE LA TRANSMISIÓN CATECOLAMINÉRGICA Clases de los días 14, 15 y 16 de marzo

10.1. CONCEPTO Y CLA-

SIFICACIÓN

Los fármacos simpaticomiméticos son aquéllos que imitan la acción de las cateco-laminas endógenas , adrenalina, noradrenali-na y dopamina. Estimulan el Sistema Nervioso Simpático. Se trata de fármacos alfa y beta adrenérgicos que al unirse y activar a los α y β-adrenorreceptores provocan respuestas similares a las que se consiguen por estimu-lación de las neuronas postganglionares simpáticas, o de las células cromafines de la médula suprarrenal .

Las catecolaminas y su especificidad para los receptores son:

• Noradrenalina (NA ): Receptores α + β1

• Adrenalina (A): Receptores α + β

• Dopamina (DA): Receptores α + β + do-paminérgicos

• Isoprenelina / Isopreterenol: β(1,2 y 3) (no es endógeno)

SIMPATICOMIMÉTICOS DE ACCIÓN INDIRECTA Una minoría de ellos ejerce la acción adrenér-gica por liberar la noradrenalina de las termi-naciones simpáticas en forma activa, por lo

que se denominan adrenérgicos de acción indirecta.

Estos fármacos de acción indirecta no actúan sobre los receptores , sino lo que hacen es liberar el neurotransmisor o impedir su re-captación . Por ejemplo:

- Liberan neurotransmisor catecolamínico: Tiramina (libera NA).

- Modifican la recaptación de NA: Cocaína (a nivel periférico).

A nivel del SNC refuerzan los niveles de re-compensa, al actuar sobre estas vías aumen-tando la dopamina, neurotransmisor del placer y del amor. AMPLIACIÓN DE CONTENIDO DE INTERÉS

Ciertos fármacos simpaticomiméticos indirec-tos, como la tiramina, la efedrina y la anfeta-mina, son capaces de penetrar en la termina-ción sináptica, desplazar a la noradrenalina de algunos de sus sitios de fijación y liberarla a través del transportador; son pues, simpatico-miméticos indirectos. Este mecanismo no re-quiere Ca+2, es insensible a las toxinas que bloquean la transmisión nerviosa y no precisa exocitosis. Liberan sólo una pequeña fracción de noradrenalina y, una vez agotada, su ac-ción adrenérgica desaparece. Produce taquifi-laxia (cada vez se necesita una dosis mayor para producir un mismo efecto). FIN DEL CONTENIDO AMPLIADO


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SIMPATICOMIMÉTICOS DE ACCIÓN DIRECTA

Son aquellos fármacos que producen una ac-ción gracias a su capacidad de unión y acti-vación de alguno de los receptores de ca-tecolaminas endógenas . Así tenemos grupos de fármacos con una acción preferente para cada uno de los receptores.

ACCIÓN PREFERENTEMENTE ΑLFA1

• Fenilefrina. (t½: 4h)

• Metoxamina.

• Nafazolina.

• Xilometazolina (t½: 12h).

Los receptores α1 se encuentran principalmen-te en los vasos . La mayoría de estos fárma-cos son descongestivos nasales , son vaso-constrictores .


• Clonidina. (Atraviesa la BHE)

• Moxonidina.

• Rilmenidina.

• Xilazina.

Se emplean como antihipertensivos porque los receptores α2 se localizan acoplados a Gi a nivel presináptico , y actúan inhibiendo la liberación de NA (lo cual les confiere su ac-ción vasodilatadora).

ACCIÓN PREFERENTEMENTE BETA1

• Dobutamina.

• Prenalterol (es el más utilizado).

• Xamoterol y Epanolol: son agonistas parciales selectivos, más recientes.


• Salbutamol (t. ½: 6-8h.)

• Terbutalina

• Salmeterol. (t. ½: 12h.).

• Fenoterol. (t. ½: 12h.).

(Estos cuatro fármacos se toman vía inhalato-ria).

• Procaterol. (t. ½: 8-12h, vía oral).

• Ritodrina: disminuye las contracciones uterinas , por lo que está contraindicado en el embarazo a término.

Estos fármacos se emplean en el tratamiento del asma.

ACCIÓN MIXTA • Efedrina: vía oral, atraviesa BHE. (t.1/2: 3-

6h.) • Anfetamina: atraviesa BHE.

Estos fármacos activan receptores postsi-nápticos y además son capaces de liberar el neurotransmisor NA como se vio en la pági-na anterior.

10.2. CARACTERÍSTICAS

FARMACOCINÉTICAS La absorción de las tres catecolaminas por vía oral es mala porque son metabolizadas con rapidez en el tracto gastrointestinal y durante el primer paso por el hígado . La me-tabolización se debe principalmente a la CO-MT y a la MAO , aunque la isoprenalina es poco sensible a la MAO . La adrenalina (A) y la noradrenalina (NA) son captadas además por las terminaciones simpáticas y por otras células , no así la isoprenalina. Por todos estos motivos, la semivida es de muy pocos minu-tos .

Cuando aparece un feocromocitoma, tumor de médula suprarrenal, se produce una liberación masiva de de A y NA, que al metabolizarse nos permiten encontrar metabolitos en orina y así diagnosticar el tumor.

Por vía subcutánea se absorbe bien la iso-prenalina , en menor grado la adrenalina y muy mal la noradrenalina debido a la vaso-constricción , que llega a producir necrosis tisular. Como la acción es muy rápida pero muy corta, es necesaria utilizar la infusión intravenosa lenta en soluciones muy dilui-das . La vía inhalatoria es útil en el caso de


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isoprenalina y adrenalina , para que ejerzan sus acciones bronquiales con relativa facilidad.

Si empleamos un anestésico local y NA por vía subcutánea , conseguimos que el anesté-sico ejerza su efecto en lugar el deseado durante más tiempo , ya que la NA produce vasoconstricción y así el anestésico permane-ce más tiempo en el sitio, tarda más en pasar a la circulación sistémica.

Consideraciones importantes:

- No atraviesan la barrera hematoencefá-lica .

- No se absorben vía oral .

- Hemos de llevar cuidado cuando damos NA junto a otros fármacos como IMAO (antidepresivo), cocaína, antidepresivos tri-cíclicos… porque unos inhiben la recap-tación de NA y otros interfieren en su metabolismo .

10.3. MECANISMOS DE

ACCIÓN La A, NA y la DA son tres sustancias naturales que componen el conjunto de las catecolami-nas, así denominadas por tener un grupo aromático común, 3, 4-dihidroxifenilo o ca-tecol y una cadena lateral etilamina con di-versas modificaciones.

La mayor parte de las catecolaminas se en-cuentra almacenada en gránulos o vesícu-las , tanto de células neuronales como de cé-lulas cromafines de la glándula suprarrenal . Por tanto, se liberan en dichas células y en terminaciones de neuronas simpáticas. La acción de catecolaminas recién liberadas finaliza por dos mecanismos principales: inactivación enzimática y captación de carácter neuronal y extraneuronal .

A continuación vamos a estudiar el efecto de estos fármacos agonistas de los diferentes tipos de receptores:


Solo son preferentemente α1 a dosis tera-péuticas . Si damos dosis más altas estos fár-macos pueden activar otros receptores. Se

emplean en el tratamiento de la hipotensión y de la congestión nasal .

Son simpaticomiméticos de aplicación sisté-mica y tópica . Fenilefrina y Metoxamina provocan vasoconstricción intensa, de ma-yor duración que NA , y aumento de P.arterial . Con frecuencia provocan bradicar-dia refleja. Se absorben vía oral y se pueden administrar por diferentes vías , incluida la vía tópica sobre las mucosas . El problema es que los vasoconstrictores nasales pueden pa-sar a la circulación sistémica, y esto es peli-groso en pacientes hipertensos.

La Nafazolina y Xilometazolina aplicadas localmente por vía tópica se limitan a producir vasoconstricción de las mucosas , provocan pues, descongestión de mucosas respirato-rias y de la conjuntiva . La duración de los efectos es de entre 4 y 12h., pasado este tiempo puede aparecer efecto rebote (con-gestión de rebote) por vasodilatación , lo que induce a repetir su administración en forma de círculo viciosos .


Son agonistas de receptores α2 presinápti-cos. Inhiben la liberación de NA . Se comen-zaron a usar en el tratamiento de la hiperten-sión, pero actualmente se usan más por su efecto sedante porque se comportan como analgésicos.

La Clonidina y Moxonidina muestran activi-dad vasoconstrictora local, pero por vía sistémica causan hipotensión paradójica . Esta acción hipotensora se debe a la activa-ción de centros vasomotores en el tronco cerebral.

La Xilazina y otros se usan por su potente efecto sedante , que se aprovecha como co-adyuvante en el acto anestésico.

En general estos agentes α2-adrenérgicos , en especial la Clonidina, producen analgesia cuando son aplicados localmente a nivel espinal y potencian los efectos de analgési-cos centrales de los fármacos opioides admi-nistrados por vía sistémica, epidural o intratec-tal, así como la acción analgésica de los anestésicos locales aplicados por vía espi-nal.


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Se caracterizan por estimular la actividad cardiaca ; teóricamente incrementan tanto la contractilidad como la frecuencia cardiaca, en embrago existen diferencias en relación al efecto de la isoprenalina.

La Dobutamina y el Prenalterol tienen mayor actividad ionotropa que cronotropa . Ade-más presentan cierta acción vasodilatadora β2 que determina una reducción de la pos-carga , lo que beneficia la actividad dinámica del corazón .

Estos fármacos se emplean en tratamientos para aumentar la velocidad de conducción del corazón .

El Xamoterol y el Epanolol son agonistas parciales selectivos de β1-adrenoceptores , de introducción más reciente. Tienen un efecto inferior a los demás. AMPLIACIÓN DE CONTENIDO DE INTERÉS

La Dobutamina se administra vía intravenosa, siendo su tiempo de semivida de unos 2 min. A dosis habituales la Dobutamina aumenta la contractilidad y el volumen minuto, y disminuye la presión de llenado ventricular, pero apenas modifica la frecuencia cardiaca, la presión ar-terial, el flujo renal o las demandas miocárdi-cas de O2. Esto se debe a que estimula los receptores α1 y β1 cardiacos. A dosis altas la Dobutamina estimula los β2-adrenoceptores produciendo vasodilatación coronaria y de la musculatura esquelética y los α1-adrenoceptores produciendo vasoconstricción esplácnica y renal; estas acciones contrapues-tas explican por qué no se altera la presión arterial. FIN DEL CONTENIDO AMPLIADO


Muchos de estos fármacos se pueden admi-nistrar por vía inhalatoria (aerosol y cámaras de inhalación), con lo que se incrementa aún más su actividad broncodilatadora . Las se-mividas de dichos fármacos oscilan entre 3 y 8 horas . La duración broncodilatadora varía según la dosis y la vía de administración, sien-do superior , dentro de este grupo, la de los fármacos catecólicos (Isoetarina, Rimiterol y Hexoprenalina).

El Salbutamol, Fenoterol y la terbutalina son no catecoles , fármacos cuya disponibilidad es

mayor que la de los catecoles. Los tres son broncodilatadores cuya acción dura una me-dia de entre 6 y 8 horas si se administran vía oral. Hay que tener en cuenta que a dosis equivalentes el Fenoterol es más potente, por lo que incrementos excesivos incrementan el número de efectos secundarios.

El Salmeterol es un reciente agonista que prolonga los efectos hasta 12 horas. El Proca-terol también tiene un efecto particularmente prolongado que puede alcanzar las 8-12 horas.

La Ritodrina es un β2 estimulante , cuya prin-cipal utilidad reside en su capacidad para in-hibir las contracciones uterinas en el emba-razo a término.

Estos fármacos se emplean para el tratamien-to del asma , enfermedad que se caracteriza por la broncoconstricción e inflamación. Los agonistas β2 no tienen actividad antiinflama-toria , por ello en el asma , cuando es grave , es importante darlos junto con corticoides (los glucocorticoides son los antiinflamatorios más potentes). Si el asma es leve será sufi-ciente con administrar los agonistas β2, así nos ahorramos los efectos indeseables de los corticoides.

En los vasos estos fármacos producen vaso-dilatación e hipotensión y en el corazón taquicardia refleja .

Los fármacos β2-adrenérgicos, como el Clem-buterol , con sus efectos metabólicos (incre-mento de la glucemia y de ácidos grasos libres e incremento de los niveles de insulina y lacta-to), generan una mayor disponibilidad de energía para el crecimiento muscular y la acumulación de proteínas. Este efecto junto a la hipertrofia directa de los músculos ha lleva-do al uso de estos fármacos con objetivos anabolizantes en deportistas y para engor-dar animales .


Se está investigando para el tratamiento de la obesidad , al evitar la absorción de grasas . Aunque como efecto adverso produce impor-tantes diarreas tras el consumo de abundan-tes grasas .


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ACCIÓN MIXTA

La Efedrina es no catecólica , y fue el primer simpaticomimético útil por vía oral . Gracias a su alta disponibilidad y la prolongada dura-ción de su acción. Estimula la liberación de catecolaminas al estilo de la Tiramina, y además atraviesa la BHE y ejerce su efecto sobre el SNC. Estimula el corazón , aumenta la presión arterial , provoca constricción en los vasos de la mucosa , dilatación bron-quial , estimula el SN generando acción anfe-tamínica (insomnio), produce midriasis e in-hibe el músculo detrusor .

La Anfetamina carece de grupo catecol . Derivados directos de ella se emplean para reducir el apetito .

10.4 ACCIONES FARMA-

COLÓGICAS Y RA DE LAS

CATECOLAMINAS

ADRENALINA (RECEPTORES ΑLFA Y BETA )

En el corazón producen un aumento de la frecuencia cardiaca , velocidad de conduc-ción y fuerza de contracción (acción β1).

Aumenta la presión sistólica y disminuye la presión diastólica a dosis bajas y la aumen-ta a dosis altas .

En los vasos provocan vasodilatación arte-riolar a dosis bajas (acción β2). A dosis altas activa α1 y α2 y produce vasoconstricción en arterias y venas .

En el músculo liso del árbol bronquial su efecto es el de conseguir una poderosa bron-codilatación (β2).

En el músculo liso del útero reduce la fre-cuencia de las contracciones (β2) o la au-menta (α1) según los receptores predomi-nantes .

En m.l. de la vejiga relaja el músculo detru-sor (β) y contrae el esfiter y el trígono (α).

En el ojo midriasis (α1, m.radial1) y relajación del músculo ciliar (visión lejana) (β2).

1 Ya sabéis lo que piensa Puelles de dicho músculo ra-dial… Qué crock!!

En el tracto GI predomina la acción relajado-ra (β2 y α2 ).

Sus efectos metabólicos son el aumento de la glucogenolisis y la gluconeogénesis .

En el músculo estriado produce temblor .

Y para terminar, en el S.N.C. no produce nada significativo debido a que no atraviesa la BHE.

NORADRENALINA (RECEPTORES ΑLFA Y BE-TA1)

En el corazón llevan a un a aumento de la frecuencia cardiaca , velocidad de conduc-ción , fuerza de contracción , el volumen mi-nuto y la presión sistólica (acción β1).

En las arteriolas y las vénulas producen va-soconstricción (no tiene ningún efecto rela-jante sobre el músc. liso, al no hacer efecto sobre los β2) lo que hace que aumente tam-bién la diastólica.

En la musculatura lisa del bronquio no tiene efecto. En la del útero favorece las contrac-ciones . Igual que en el esfínter uretral . Tam-bién produce midriasis y relajación GI .

A dosis elevadas provocan a una situación metabólica de hiperglucemia . Tampoco atra-viesa la BHE.

ISOPRENALINA (RECEPTORES BETA)

Aumento de la frecuencia cardiaca , veloci-dad de conducción y fuerza de contracción . Esto es: un aumento de presión sistólica . En los vasos da vasodilatación : lo que hace que disminuya la presión diastólica.

En la músculatura lisa produce relajación (broncodilatación, relajación del músc. Ciliar).

También produce hiperglucemias , aunque de menor intensidad. Tampoco atraviesan la BHE.

REACCIÓNES ADVERSAS

La mayoría de las reacciones adversas son signos de hiperactividad adrenérgica , cuya intensidad depende de la dosis y del estado previo de la función cardiovascular .


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La intensa activación β cardiaca puede pro-vocar taquicardia sinusal excesiva y arrit-mias , desde extrasístoles hasta taquicar-dias e incluso fibrilación ventricular ; pueden aparecer palpitaciones que provocan intenso desasosiego en el paciente .

La vasoconstricción origina fenómenos ne-cróticos locales y la hipertensión arterial exagerada puede desencadenar hemorragias cerebrales o en otros órganos.

• A y NA �� vasoconstricción �� HTA �� Hemorragia.

• NA �� necrosis tisular por extravasa-ción .

La vasodilatación que produce la isoprenalina puede originar enrojecimiento de la cara e hipotensión , con los correspondientes signos de carácter reflejo (arritmias).

La adrenalina puede causar sensaciones de intranquilidad , ansiedad , tensión , miedo , cefalea , vértigo , palidez , dificultades respi-ratorias y palpitaciones .

La isoprenalina puede producir temblor fino .

En pacientes con hipertiroidismo se libera más adrenalina , por lo tanto tienen aumenta-da la actividad simpática , son delgados y nerviosos2.

Las interacciones pueden ser peligrosas por su repercusión sobre el ritmo cardiaco . Aumentan la respuesta a la acción adre-nérgica (hipersensibilidad) de algunos anes-tésicos generales , de los inhibidores de la recaptación de adrenalina y noradrenalina (antidepresivos tricíclicos) y los inhibidores de la MAO , ya que ambos inhibidores aumen-tan la disponibilidad de catecolaminas.3

La administración de adrenalina debe evitarse en pacientes tratados con bloqueantes β-adrenérgicos no selectivos debido a la po-tenciación de los efectos vasoconstrictores mediados por αααα1111−−−−adrenoreceptores .

2 Ojito con los enfermos de hipertiroidismo que son además ancianos y/ o cursan con ángor, arritmias o hi-pertensión. 3 ¡No dar estos fármacos con IMAO y antidepresivos tricíclicos! Totalmente contraindicado.

10.5 APLICACIONES TE-

RAPÉUTICAS

APLICACIONES CARDIACAS Paro cardiaco y resucitación cardiopulmo-nar : Adrenalina intracardiaca o intravenosa . Influye no sólo a nivel cardiaco por sus efectos β sino que, a través de sus acciones α, contri-buye a elevar la P.diastólica y mejora el flu-jo cerebral vascular al ejercer su acción so-bre los vasos. Tarda más tiempo en actuar por vía intravenosa , además ocasiona una importante vasoconstricción , HTA, antes de llegar al corazón , que es dónde queremos que se produzca el efecto. En este caso es de elección la adrenalina intracardiaca , aunque en la administración mediante punción intra-cardiaca el riesgo de producir neumotórax o laceraciones coronarias es muy alto.

No se utilizará la NA porque actúa únicamente sobre los receptores cardiacos β1, mientras que la adrenalina activará tanto β1 como β2, obteniendo un resultado más efectivo. Y no se emplea isoprenalina porque su efecto vaso-dilatador nos dificultaría la recuperación car-diaca.

ESTADOS DE SHOCK4 • SHOCK CARDIOGÉNICO: la administración

de unos fármacos u otros depende de las características clínicas del paciente , se-gún prevalezcan unos síntomas u otros.

• SHOCK ENDOTÓXICO: Se puede emplear NA y Dopamina , ésta última más útil que en shock cardiogénico.

• SHOCK HIPOVOLÉMICO: la medida princi-pal es reponer líquido y asegurar el apor-te de O 2.

• SHOCK ANAFILÁCTICO : el fármaco de elección es la Adrenalina . Los antihista-mínicos por vía intravenosa son un com-plemento; los corticoides tardan dema-siado tiempo en actuar en situaciones de

4 O choc, chó, schoc, chos,… Cualquier otra cosa que se te ocurra para pronunciarlo es válida si eres profo univer-sitario.


TEMA 10 BLOQUE 2 7

urgencia, pero impiden el deterioro progre-sivo en casos de especial gravedad.

ESTADOS DE HIPOTENSIÓN Si la hipotensión no compromete la perfu-sión de órganos vitales no es necesario emplear fármacos adrenérgicos.

La hipotensión asociada a la anestesia es-pinal se revierte habitualmente con agonistas αααα1111-adrenérgicos.

HTA El tratamiento de esta enfermedad5 se centra en utilizar agonistas αααα2222−−−−adrenérgicos .

VASOCONSTRICCIÓN LOCAL Y ACCIÓN ANTICONGESTIVA Para controlar o prevenir una hemorragia local de piel o mucosas se emplean fármacos con intensa acción αααα1 en general adrenalina en aplicación tópica .

En casos de rinitis, sinusitis o catarros agu-dos se emplean fármacos de acción α α α α en aplicaciones tópicas (inhaladores, gotas, cremas y pomadas). Su acción inmediata es eficaz y su acción variable. Su uso prolongado puede llevar a un efecto rebote por vasodila-tación . Por vía sistémica el efecto rebote es menos frecuente, pero deben emplearse con precaución en pacientes hipertensos o con hipertrofia prostática .

Debe evitarse durante el primer trimestre del embarazo el uso de fenilpropanolamina , ya que en los niños la absorción sistémica de los agentes vasoconstrictores α-adrenérgicos, está incrementada, lo que aumenta las posibi-lidades de toxicidad, efectos teratogénicos .

ENFERMEDADES ALÉRGICAS Asma bronquial: se emplean β2-adrenérgicos por su efecto broncodilatador y su capacidad para estimular la secreción de

5 Que en realidad no es tal, sino un factor de riesgo car-dio-vascular.

moco y el transporte mucociliar. En enfermos asmáticos con glaucoma puede haber pro-blemas .

OBESIDAD Los fármacos como Anfetamina o derivados son útiles debido a su capacidad anorexígena sobre el SNC , pero ocasionan importantes problemas de dependencia y taquicardias .

Se trata de dar fármacos que eviten la absor-ción de grasas, el problema es que se produ-cen muchas diarreas al ingerir muchas grasas. Actualmente se están estudiando agonistas ββββ3 3 3 3 para provocar una termogénesis selectiva dependiente del tejido adiposo .

Se emplea también la asociación de la Efedri-na con la cafeína , por sus efectos anorexi-génos y termogénicos.

APLICACIONES OFTÁLMICAS Como midriásico para facilitar la explora-ción de la retina se emplea la Fenilefrina , un agonista αααα1111, , , , que contraerá el músculo radial del ojo.

10.6. FÁRMACOS QUE

MODIFICAN LA ACTIVIDAD

SIMPÁTICA La modificación del sistema simpático median-te fármacos produce efectos importantes, mu-chos de los cuales se aprovechan con fines terapéuticos. La interferencia sobre la activi-dad simpática se realiza fundamentalmente por dos mecanismos:

a) Bloqueo de los α α α α y ββββ-adrenoceptores .

b) La manipulación de la terminación no-radrenérgica .6

6 Esto desarrollado sería el punto 10.7. que viene a ser exactamente el punto 9.5. (Modificadores de la Transmi-sión NA) de esta nuestra comisión. Ojo que ponen nues-tros compañeros 9.4. por error.


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ANTAGONISTAS DE LOS RECEP-TORES ADRENÉRGICOS ALFA Son sustancias heterogéneas que muestra afinidad estereoquímica por los alfa-adrenoceptores e inhiben tanto la actividad simpática endógena como la acción de los fármacos agonistas . Su afinidad puede no ser muy selectiva, de modo que pueden ocu-par otros receptores.

El bloqueo puede ser:

• Reversible: los antagonistas se pueden disociar del receptor.

• Irreversible : los antagonistas o no se dis-ocian del receptor u ocasionan alteraciones irreversibles en él, inutilizándolo. Así el bloqueo es prolongado y no vencible por los agonistas.

Consecuencias del bloqueo α1

Los efectos predominantes se aprecian a nivel cardiovascular. Si el bloqueo predomina so-bre:

• El territorio arteriolar predominará la re-ducción de las resistencias periféricas y en consecuencia la poscarga del cora-zón .

• El territorio venoso , habrá una reduc-ción del retorno venoso con repercusión sobre la precarga .

La reducción de resistencias periféricas por bloqueo α1-adrenérgico provoca hipotensión y taquicardia refleja.

Los antagonistas de los α-adrenoceptores producen, de manera específica, el fenómeno denominado inversión de la respuesta a la adrenalina , ya que, al bloquear la actividad α1, se mantiene la actividad ββββ2222 vasodilatadora ; en cambio, sólo reducen o inhiben (pero no invierten) la respuesta hi-pertensora a la noradrenalina.

Esto explica que cuando damos adrenalina con bloqueantes α1, haya una disminución de la presión diastólica , porque toda la adre-nalina quedará unida a los receptores ββββ2222....

Además de los efectos de relajación del mús-culo liso vascular existen otros efectos no car-diovasculares:

• En vejiga urinaria, próstata y uretra proximal inhiben la contracción del trí-gono, el esfínter vesical y el músculo liso de la uretra proximal y prostática. Así pues, facilitan la micción en pacientes con hipertrofia de próstata benigna o disfunción vesico-prostato-uretral.

• Inhiben la eyaculación .

• Reducen la sudoración simpática 7.

• Facilitan la congestión nasal : producen vasodilatación al impedir que actúen la adrenalina y la noradrenalina que producen constricción.

Consecuencias del bloqueo α2

El bloqueo de los alfa2-adrenoceptores pre-sinápticos produce un incremento en la libe-ración de NA y de serotonina , que en el SNC puede tener efecto antidepresivo .

El bloqueo de los α2-adrenoceptores postsi-nápticos vasculares favorece la vasodilata-ción con un claro potencial antihipertensor ; aunque el bloqueo α2 central puede significar un incremento en el tono del centro vaso-motor .

En los bronquios disminuye la constricción . Y en el páncreas puede incrementar la se-creción de insulina , y, por lo tanto, emplearse en el tratamiento de la diabetes .

ARSENAL FARMACOLÓGICO A NUESTRA DIS-POSICIÓN:

1. ANTAGONISTAS ΑLFA1

• Quinazolinas : Prazosina, Doxazosina, Terazosina, Alfuzosina y Trimazosina.

La Prazosina se caracteriza por bloquear de manera selectiva y con gran potencia este tipo de receptores . Produce vasodi-latación arteriolar y venosa, reducción de la poscarga y precarga cardiacas con es-casa taquicardia.

El resto de quinazolinas (sobre todo tera-zosina y doxazosina) se caracterizan por tener un mayor tiempo de vida media y una duración del efecto más prolongada.

7 Que es aquella que a todos nos cae bien.


TEMA 10 BLOQUE 2 9

Esto permite una dosis diaria frente a las 8 necesarias de la Prazosina.


• Derivados ergóticos 8:

- Derivados del ácido lisérgico :

o Amidas simples : LSD259, Ergoba-

sina (ergonovina).

o Alcaloides peptídicos : Ergotamina o complejo de la Ergotoxina.

- Derivados sintéticos y semisintéti-cos :

o Amidas simples : Metilergobasina, Lisurita, Pergolida y Metisergida.

o Alcaloides peptídicos : Dihidroer-gotamina, Dihidroergotoxina (co-dergocrina) y bromocriptina.

La ergotamina no se debe emplear en mujeres embarazadas , en pacientes HTA o con otros problemas cardiovasculares , y en general en personas mayores de 55-60 años .

Los ergóticos no deben emplearse de forma continuada por la posibilidad de producir cefaleas de rebote o ergotismo .


2. ANTAGONISTAS ΑLFA 2

• Yohimbina .

• Imidazolinas: Idazoxán, Efaroxán, Mida-glizol e Imiloxán.

Las imidazolinas tienen propiedades anti-depresivas y/o antidiabéticas.

3. ANTAGONISTAS ALFA 1 Y ALFA2

Solo para investigación: fenoxibenzamina, tolazolina y dibenamina.

8 Incluye el conjunto de alcaloides naturales presentes en el hongo cornezuelo del centeno, así como sus derivados sintéticos y semisintéticos. Se caracterizan por tener el anillo tetracíclico ergolina, del que deriva el ácido d-lisérgico por adición de un grupo c carboxilo en octava posición. 9 Es de muchos conocida la supuesta referencia al LSD en una famosa conocida canción de los Beatles: Lucy in the Sky with Diamonds. Según Lennon esto es falso, puesto que el nombre se le ocurrió debido a un dibujo de su hijo…

APLICACIONES TERAPÉUTICAS

Los fármacos antagonistas α1 tienen aplica-ciones terapéuticas muy variadas: HTA esen-cial , hipertrofia prostática benigna , feocro-mocitoma , enfermedades vasculares perifé-ricas , insuficiencia cardiaca , ataque agudo de migraña, …

Los fármacos antagonistas α2 se utilizan en ciertos tipos de depresiones endógenas , diabetes y en HTA esencial .

ANTAGONISTAS DE LOS RECEP-TORES ADRENÉRGICOS BETA Son sustancias que muestran alta afinidad y especificidad por los β-adrenoceptores y que inhiben tanto la actividad simpática en su manifestación β-adrenérgica como la res-puesta de los fármacos agonistas de este tipo de receptores . La inhibición es de carác-ter competitivo , por lo que resulta vencible al aumentar la actividad simpática o la dosis de fármaco adrenérgico.

1. ANTAGONISTAS BETA 1: Acebutolol, Atenolol y Bisoprolol.

2. ANTAGONISTAS BETA 2: Butoxamina.

3. ANTAGONISTAS BETA 1 Y 2: Oxprenolol, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Timolol y Celiprolol.

4. ANTAGONISTAS ALFA Y BETA : Carvedilol (β1,α1). Labetalol (α1,β1,β2).

Características Farmacocinéticas

Los β−bloqueantes, excepto el Atenolol, se absorben muy bien por vía oral, alcanzán-dose la concentración máxima al cabo de 1-3 horas de su administración .

Se distribuyen ampliamente por los tejidos , presentando volúmenes de distribución muy elevados . Aquellos que consiguen atravesar la BHE tienen repercusiones como efectos tóxicos y terapéuticos (todos en cierto grado excepto el Timolol).

El Propranolol , Labetalol y el Carvedilol experimentan metabolismo hepático casi en su totalidad ; debido a su elevada fracción de extracción, el grado de su metabolismo de-


TEMA 10 BLOQUE 2 10

pende muy estrictamente del flujo hepático, y puede disminuir si desciende el gasto cardia-co.

Otros como el Atenolol, Pindolol, Celiprolol y el Bisoprolol se metabolizan mucho menos , por lo que su eliminación del organismo de-pende de la función renal . En casos de uremia, su semivida estará aumentada

Existe una notable disociación entre la se-mivida de estos fármacos y la duración de sus efectos . Por ejemplo, el Propranolol a pesar de su corta semivida en plasma (4h.) tiene un efecto antihipertensor de larga dura-ción.

Mecanismos de Acción

· Efectos cardiovasculares:

Los efectos cardíacos del bloqueo β-adrenérgico están determinados principal-mente por el bloqueo de adrenoceptores de subtipo β1. Reducen la frecuencia cardiaca al actuar sobre el nodo sinusal, en función de la concentración del fármaco y del nivel de actividad simpática previo.

Disminuyen la contractilidad del miocardio , la velocidad de expulsión sistólica y la ve-locidad de elevación de la presión intraven-tricular , en consecuencia, reducen el gasto cardíaco con independencia de la disminución de la frecuencia cardíaca. Esto y sus conse-cuencias como disminución del trabajo cardía-co y consumo de O2 miocárdico, resulta bene-ficioso en algunos casos de insuficiencia coronaria .

Los β-bloqueantes adrenérgicos muestran un marcado carácter hipotensor principal-mente como consecuencia de la disminución del gasto cardíaco. Entre otros mecanismos de acción, bloquean los ββββ2222−−−−adrenoceptores presinápticos , cuya activación facilita la libe-ración de NA en las terminaciones adrenérgi-cas.

Los ββββ1111−−−−bloquetantes también se denominan cardioselectivos . Su actividad selectiva se refiere a que la DE50 necesaria para bloquear los receptores ββββ1111 difiere notablemente de la necesaria para bloquear los ββββ2222.... Son el Ate-nolol, Acebutelol y Bisoprolol.

El antagonismo α1 del Labetalol y Carvedilol contribuye al efecto hipotensor de estos β1−bloqueantes selectivos.

· Efectos bronquial y uterino:

Los β-bloqueantes reducen el tono bronco-dilatador , por lo que aumentan la resistencia bronquial, especialmente en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas ¡ojo! Lo mismo ocurre con el tono uterino .

Estos efectos no aparecen o son de menor intensidad si se emplean bloqueantes se-lectivos de los receptores ββββ1111. El Celiprolol que presenta además actividad agonista β2

(broncodilatador) está especialmente indicado en pacientes hipertensos con asma .

Acciones Farmacológicas Y Reacciones Adversas

Las aplicaciones terapéuticas de los β-bloqueantes son muy amplias y su eficacia grande.

• Cardiopatía isquémica : angina estable o inestable , e infarto agudo de miocardio.

• Hipertensión arterial .

• Insufciciencia cardiaca congestiva .

• Arritmias cardiacas.

• Glaucoma : reducen la presión intraocular disminuyendo la síntesis de humor acuoso y previenen la lesión del nervio óptico así como la pérdida de agudeza visual. Se emplea el timolol.

• Hipertiroidismo : se frena así el aumento de susceptibilidad al SNS que produce es-ta afección.

• Enfermedades neurológicas y neuropsi-quiátricas .

• Feocromocitoma : Con carvedilol por ejemplo.

• Ansiedad : por el bloqueo del SNS.

El bloqueo β1 a dosis bajas produce bradi-cardias , bloqueos de conducción e insufi-ciencia cardiaca. El bloqueo β2 provoca in-tensa broncoconstricción y aumenta el tono vascular , pudiendo producir calambres , y reduce la movilización de glucosa hepática en hipoglucemia demorando su normalización.


TEMA 10 BLOQUE 2 11

Algunos de estos bloqueos quedan compen-sados cuando al bloqueo β se añade el α, co-mo ocurre con Carvedilol y Labetalol.


TEMA 11 BLOQUE 2 1

TEMA 11 SISTEMA COLINÉRGICO

11.1 CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL SIST. COLINÉRGICO

11.2 FÁRMACOS COLINÉRGICOS

11.3 FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS

11.4 ACETILCOLINA E INMUNORREGULACIÓN

11.1 CONSIDERACIONES

GENERALES ACERCA DEL

SIST. COLINÉRGICO 1

INTRODUCCIÓN Y RECUERDO ANATOMO-FISIOLÓGICO Por neurotransmisión colinérgica se entiende el conjunto de sinapsis que tienen a la acetil-colina como neurotransmisor. La neurotrans-misión colinérgica comprende:

- Las sinapsis ganglionares del siste-ma nervioso vegetativo simpático y pa-rasimpático, donde la acetilcolina actúa sobre receptores nicotínicos.

- La unión neuroefectora del parasim-pático , donde la Ach actúa sobre re-ceptores muscarínicos.

- Algunas fibras postganglionares del simpático donde la Ach actúa sobre receptores muscarínicos (glándulas sudoríparas y algunos vasos sanguí-neos).

- La placa motora en la que la Ach ac-túa sobre receptores nicotínicos.

- Algunas vías del SNC donde la Ach actúa sobre receptores muscarínicos y nicotínicos.

Como ya sabemos, en el S.N. simpático (SNS), la neurona preganglionar cuenta con axón más corto que la postganglionar. Cuando hablamos del S.N. parasimpático (SNP), el cual nos compete en este tema, es justo al revés, contando la neurona preganglionar con un axón de mayor longitud, en detrimento, claro está, del axón de la postganglionar.

1 Clase del día 20.03.2007, prof. Asunción Cremades.

Tanto el SNS como el SNP inervan la mayoría de tejidos del organismo. El equilibrio entre los dos sistemas es importantísimo y cualquier situación que lo altere, conllevará patología.

ETAPAS DE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA SÍNTESIS

La acetilcolina (Ach) se sintetiza en el cito-plasma neuronal de las terminaciones colinér-gicas a partir de colina (obtenida en la dieta o por síntesis hepática) y de acetilcoenzima-A mediante la acción de la enzima colina-acetil-transferasa. En este apartado sería interesante nombrar que sustancias como la hemicolina compiten con la colina por la enzima, pudiendo así disminuir los niveles de síntesis de Ach. ALMACENAMIENTO

Una vez sintetizada, la Ach es almacenada en vesículas en las terminaciones colinérgicas presinápticas, donde puede estar asociada a otros neurotransmisores como el ATP. Un fár-maco que inhibe el almacenamiento es el ve-samicol .


TEMA 11 BLOQUE 2 2

LIBERACIÓN

La Ach puede ser liberada desde las termina-les presinápticas de tres modos diferentes, de los cuales destacaremos solo el más importan-te, esto es, cuando un potencial de acción despolariza el terminal colinérgico y provoca una entrada masiva de calcio al citoplasma neuronal, que desencadena la movilización de vesículas que contienen Ach hacia la mem-brana presináptica, con la que se fusionan y descargan su contenido en el espacio sinápti-co por exocitosis . Sólo esta forma de libera-ción de Ach es dependiente de calcio . Es importante citar aquí, que algunas sustancias pueden interferir en esta liberación llegando incluso a inhibirla. Es el caso de la toxina bo-tulínica , producida por Clostridium botulinum, y que es uno de los venenos más potentes y mortíferos conocidos, que actúa de forma aguda produciendo una enfermedad llamada botulismo, proceso muy poco frecuente que causa la muerte por parálisis muscular. Otro ejemplo de elemento capaz de inhibir la libera-ción de este neurotransmisor es el Mg 2+. DESTINO DE LA ACH: INTERACCIÓN CON SUS RECEPTORES E INACTIVACIÓN

Una vez tenemos la Ach en el espacio sinápti-co, ésta podrá ser hidrolizada por la acetilco-linesterasa en la misma hendidura transfor-mándose en acetato y colina (la colina se re-capta y sirve en una nueva síntesis), difundir fuera de dicha hendidura hidrolizándose me-diante una pseudocolinesterasa, la butirilcoli-nesterasa , y, cómo no, interactuar con sus receptores para ejercer las acciones específi-cas en cada tejido. RECEPTORES DE ACETILCOLINA EL RECEPTOR MUSCARÍNICO

Es un elemento esencial de la transmisión colinérgica de muchos procesos fisiológicos. Es un receptor metabotrópico acoplado a pro-teínas G. En el SNC hay pruebas de su impli-cación en el control motor, regulación de la temperatura, regulación cardiovascular y en la memoria. En el S.N. vegetativo periférico, es-tán presentes en los ganglios vegetativos y plexos nerviosos, y participan en la contrac-ción del músculo liso, modulación de la géne-sis y conducción de los estímulos cardiacos, y secreciones exocrinas y endocrinas. Existen 5

subtipos, del M1 al M5. Todos ellos presentan una estructura molecular enteramente diferen-te de la de los nicotínicos. Pertenecen a la gran familia de receptores de membrana que presentan siete dominios transmembrana. Es-tán asociados a proteínas G.

� 2M1(-/-)3 Modulan neurotransmisión en córtex e hipocampo.

� M2(-/-) Bradicardia, hipotermia, tremor y autoinhibición liberación NTs en SNC.

� M3(-/-) Secreción glandular, contrac-ción músculo liso, dilatación pupilas, ganancia peso.

� M4(-/-) Actividad motora, inhibición de autorreceptores en el estriado.

� M5(-/-) Dilatación vasos cerebrales.

Se pueden observar en esta figura los mecanismos de ac-ción de cada receptor en base a las proteínas G a l as que se acoplan, y sus efectos en la célula diana.

EL RECEPTOR NICOTÍNICO

El receptor nicotínico es el prototipo de la fa-milia de los ionotrópicos: receptores direc-tamente acoplados a canales iónicos de la que también forman parte los receptores de glicina, GABA, AMPA (receptor de glutamato) o 5-HT3 (receptor de serotonina). La activación del receptor nicotínico provoca la apertura del canal y el aumento de la permeabilidad iónica para cationes como Na+ y K+, y Ca2+. Así se provoca el potencial postsináptico excitador que genera una respuesta inmediata y de cor- 2 Como podéis ver este párrafo está en gris oscuro por-que la profesora dijo que no había que saberlo. Como ya sabéis es “cultura general”. 3 Recordar que (-/-) significa que al animal de estudio knocked-out se le han suprimido los dos alelos del gen del receptor en cuestión, por lo tanto se describe en qué afecta, y así se pueden conocer sus implicaciones.


TEMA 11 BLOQUE 2 3

ta duración. El receptor está formado por cinco subunidades glicoproteicas de 55 kD, que se disponen rodeando una zona central que es el canal iónico, asemejando un pentágono. Se han descrito cinco tipos distintos de subunida-des, denominadas α (de la 2 a la 10), β (de la 2 a la 10), γ, δ y ε. Hasta la fecha solo se han visto receptores que contengan de 1 a 4 sub-unidades diferentes, siendo la subunidad α la que está presente, al menos, dos veces. Estos receptores se encuentran en la membrana de la placa motora, en la membrana de las célu-las ganglionares simpáticas y parasimpáticas, y en diversas localizaciones del SNC.

� α3(-/-)4 Animal muere al nacer. � α5(-/-) Alteraciones función cardiaca y

transmisión ganglionar parasimpático. � α7(-/-) Desensibilización de las corrien-

tes iónicas inducidas. � ß2(-/-) Aprendizaje y memoria.

Se describen receptores nicotínicos del tipo Nm y Ng.

11.2 FÁRMACOS COLINÉR-

GICOS

Esquema con los principales subgrupos de fármacos c oli-nérgicos y ejemplos de cada uno.

4 De nuevo esto no hay que saberlo. La profesora en algunos casos describe lo observado en el animal KO, y en otros habla de la función de la subunidad.

AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS DEFINICIÓN

Son fármacos que reproducen los efectos de la estimulación del S.N. Parasimpático . En la naturaleza encontramos un potente agonista de los receptores muscarínicos, que proviene de la Amanita muscaria y que conocemos co-mo muscarina.

FARMACODINAMIA

Entre sus efectos más destacados se encuen-tran: disminuyen la frecuencia cardiaca, dismi-nuyen la tensión arterial, estimulan los movi-mientos y secreciones gastrointestinales, pro-tegen a la retina contra la luz excesiva (mio-sis), vacían la vejiga y el recto, y favorecen el trabajo de los cilios bronquiales.

Si hacemos un repaso por cada uno de los aparatos y sistemas más importantes, nos encontramos con lo siguiente: Aparato cardiovascular

Estos fármacos producen vasodilatación en todas las áreas, incluso en la circulación pul-monar y coronaria. A pesar de que en la vas-culatura no existe inervación parasimpática directa, sí existen en ella receptores muscarí-nicos cuya activación conlleva vasodilatación mediante la liberación endotelial de NO (óxido nítrico). A nivel cardiaco, producen disminu-ción del automatismo (bradicardia sinusal), disminución de la conductibilidad (nódulos S.A. y A.V.), y disminución de la contractilidad.


TEMA 11 BLOQUE 2 4

Aparato gastrointestinal

En éste producen: incremento del tono del músculo liso, aumentando así la actividad pe-ristáltica y consiguiendo una mayor amplitud en las contracciones. También se da un aumento generalizado de las secreciones por estimulación de las glán-dulas de secreción externa. Árbol urinario

Producen estímulo de la peristalsis ureteral, incremento de la contracción del músculo de-trusor, aumento de la presión vesical, disminu-ción de la capacidad vesical y relajación del trígono y esfínter externo. Bronquios

Producen broncoconstricción. Glándulas exocrinas

Producen un estímulo de la secreción de las glándulas lacrimales, traqueobronquiales, sali-vares, sudoríparas y digestivas (aumento de la secreción gástrica, pancreática, intestinal y biliar). Ojo: esfínter del iris

Miosis (por aplicación tópica en colirios). FÁRMACOS QUE ESTIMULAN LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

¿Cómo podemos estimular los receptores muscarínicos ? Aquí tenemos la respuesta:

1. Administrando acetilcolina , la cual no es selectiva y tiene un efecto muy breve, por lo que no es muy útil. La administración de Ach disminuye la tensión arterial de manera direc-tamente proporcional a la dosis (es dosis-dependiente). Pero si la administramos tras atropina (un antagonista muscarínico), enton-ces su efecto es de aumento de la tensión arterial debido a que entonces solamente pue-de realizar su acción sobre receptores nicotíni-cos ganglionares, habiendo así una estimula-ción simpática.

2. Administrando agonistas muscarínicos que sean más selectivos que la acetilcolina y cuyos efectos sean más duraderos que los de ésta. Entre ellos tenemos un éster de acetilco-lina, el betanecol, y un alcaloide, la pilocarpina.

3. Usando inhibidores de la acetilcolineste-rasa , los cuales veremos en detalle en el si-guiente apartado. Betanecol

Es un agonista colinérgico que no atraviesa la barrera hematoencefálica, que es más selecti-vo que la acetilcolina (ya que tiene efectos únicamente muscarínicos), y cuya acción es más prolongada. Se utiliza para estimular pos-toperatoriamente la motilidad del intestino y de la vejiga . También para el tratamiento de la xerostomía 5 tras radioterapia de cabeza o cuello. Pilocarpina

Es un fármaco liposoluble que disminuye la presión intraocular en el glaucoma tras su administración tópica. INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTE-RASA Antes de describir cada tipo de fármaco, aten-damos al siguiente esquema:

IRREVERSIBLES6

Este grupo está formado por los compuestos organofosforados como son insecticidas y gases de la guerra biológica. Entre sus carac-terísticas destaca que son sustancias liposolu-

5 Sensación subjetiva de sequedad de la boca por mal funcionamiento de las glándulas salivales. 6 Clase del día 21.03.2007, prof. Asunción Cremades.


TEMA 11 BLOQUE 2 5

bles y volátiles, además de muy tóxicas. Más adelante hablaremos de las consecuencias que sufre una persona intoxicada con estos productos. De momento diremos que los antí-dotos utilizados para revertir sus efectos son:

- Oximas (como la pralidoxima, utilizada en España): Su administración precoz revierte la unión a la acetilcolinesterasa.

- Anticolinérgicos: Son menos eficaces. REVERSIBLES QUE NO PASAN BHE

En este conjunto tenemos la neostigmina y la piridostigmina. Se usan en la reversión de los efectos producidos por los bloqueantes neu-romusculares y en el tratamiento de la Mias-tenia gravis . Respecto a esta enfermedad, decir que se trata de un desorden autoinmune crónico en la transmisión neuromuscular que resulta en debilidad muscular fluctuante y fati-ga de distintos grupos musculares. Esto es debido a la existencia de Igs que impiden la unión de la ACh al Rc nicotínico. Los anticoli-nesterásicos elevan los niveles de ACh en la unión neuromuscular mejorando la situación.

Antes de la administración

de anticolinesterádico (debilidad muscular que le

impide abrir el ojo)

Después

REVERSIBLES QUE PASAN BHE

Los hay de dos tipos: no selectivos del SNC y selectivos del SNC.

No selectivos del SNC

En este grupo contamos con la Fisostigmina , usada en el tratamiento del glaucoma (admi-nistración tópica). Selectivos del SNC

Son de este tipo fármacos como: Rivastigmi-na, Donezepilo y Galantamina . Se usan en la enfermedad de Alzheimer como medida palia-tiva de valor limitado, en fases iniciales de la enfermedad y en cuadros leves o moderados. USOS TERAPÉUTICOS DE LOS FÁRMA-COS COLINÉRGICOS (RESUMEN)

Aparato urinario

- Tratamiento de la atonía vesical no obs-tructiva.

- En vejigas hipotónicas neurogénicas o miogénicas.

Aparato digestivo

En el tratamiento de:

- Íleo paralítico. - Atonía y distensión intestinal postcirugía. - Atonía gástrica. - Gastroparesia. - Megacolon congénito (en casos seleccio-

nados). - Reflujo esofágico.

Intoxicación atropínica

- En estos casos se usa fisostigmina o neos-tigmina.

Uso oftalmológico

- En el glaucoma usamos carbacol, pilocar-pina o fisostigmina.

- También usado para la miosis producida en cirugía ocular.

Miastenia gravis

- Se usa piridostigmina, neostigmina y fisos-tigmina.

- En el diagnóstico se usa el test del edrofo-nio7.

7El edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa, y es el fármaco más usado para el test diagnóstico de la miastenia gravis, debido a su acción rápida (30 seg) y de corta duración (unos 5 min)).


TEMA 11 BLOQUE 2 6

Recuperación del bloqueo neuromuscular por drogas curariformes 8: Neostigmina. Enfermedad de Alzheimer : Tacrina. REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos de los fármacos colinér-gicos, no atendiendo a los selectivos del SNC, se clasifican a tres niveles: A nivel muscarínico periférico

- Miosis. - Salivación excesiva. - Sudoración intensa. - Vómitos, Diarrea, cólico intestinal. - Broncoconstricción e hipersecreción de

moco.

A nivel de placa motora

- Parálisis muscular por despolarización mantenida.

A nivel del SNC (solo fármacos liposolubles y a altas dosis)

- Nerviosismo, intranquilidad y temblo-res.

- Convulsiones. - Coma y colapso circulatorio.

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se dan junto con omeprazol u otros fármacos que disminuyan la motilidad (antihistaminícos, etc.).

1.3 FÁRMACOS ANTICOLI-

NÉRGICOS

CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN Son sustancias que tienen efectos en el siste-ma nervioso parasimpático opuestos a los cau-sados por los fármacos agonistas muscaríni-cos. En los órganos con inervación doble, al bloquear a los receptores muscarínicos, se producen efectos similares a una estimulación simpática.

8 Las drogas curariformes son antagonistas de receptores nicotínicos. Un ejemplo de éstas es la D-tubocuranina, principio activo del curare, que es una sustancia extraída de diversas plantas y utilizada por pueblos indígenas de América, África, Asia y Oceanía para la caza.

Posibles clasificaciones para este grupo de fármacos son:

El prototipo por excelencia de antagonista muscarínico es, sin duda, la atropina . Ésta es

un alcaloide extraído de diversas plantas muy comunes en nuestro medio, entre ellas la Atropa belladona, que le da nombre. Atropa signi-fica en griego "cruel o inexorable" aludiendo lógicamente a las mortí-feras propiedades de la

planta. Belladona se le puso porque las muje-res romanas tenían por costumbre administrar-se esta planta para

dilatar las pupilas (por su acción midriática), y así hacerse más deseables para los hombres.

He aquí los frutitos apetitosos que no debemos degustar


TEMA 11 BLOQUE 2 7

EFECTOS DE LOS ANTAGONISTAS MUS-CARÍNICOS PERIFÉRICOS Ojo

Relajación del músc. circular (midriasis), y re-lajación del músculo ciliar (cicloplejía o paráli-sis de la acomodación). Bronquio

Relajación del músculo liso bronquial (bronco-dilatación).

Corazón

Aumento de la frecuencia cardiaca. Aparato gastrointestinal

Disminución de la motilidad, pero con esfínte-res contraídos. Vejiga urinaria

Relajación del músculo detrusor, y contracción de esfínteres. Secreciones exocrinas

Disminución de saliva, secreciones digestivas, sudor, moco... INDICACIONES TERAPÉUTICAS 9 � En situaciones de hiperactividad gastroin-

testinal y urinaria: butilescopolamina. � Como broncodilatadores: ipratropio. � En medicación preanestésica para evitar

exceso de secreciones exocrinas e inhibir posibles reflejos vagales: atropina y gluco-pirrolato.

� Aplicaciones oftálmicas: ciclopentolato y tropicamida.

� En arritmias cardíacas: atropina. � Para tratar una intoxicación por agonistas

muscarínicos o por anticolinesterásicos: atropina.

� En cinetosis10 y vértigo: escopolamina. � En Parkinson: trihexifenidilo.

9 En este apartado la profesora dijo que es más importan-te conocer las aplicaciones que los nombres de los fár-macos. 10 Vómitos, náuseas, falta de equilibrio y síntomas rela-cionados producidos por aceleración y desaceleración lineal y angular repetitivas. La escopolamina la mejora penetrando la BHE, e inhibiendo la función vestibular.

EFECTOS ADVERSOS A nivel periférico :

o Sequedad de boca y mucosas. o Midriasis, visión borrosa y alteración de

la acomodación, y fotofobia. No admi-nistrar en caso de glaucoma .

o Alteraciones ECG. o Estreñimiento. o Retención urinaria.

A nivel central (sólo los liposolubles):

o Cambios del humor, ataxia y alteracio-nes de la marcha.

o Alteraciones en atención y memoria. o Desorientación, fabulación y alucina-

ciones. INTOXICACIÓN ATROPÍNICA

Los síntomas y signos de una intoxicación atropínica son:

• Taquicardia y palpitaciones. • Sequedad de piel y mucosas. • Dificultad para articular palabras. • Hipertermia (de entre 42ºC y 43ºC) por

impedimento de la sudoración. • Parálisis intestinal y vesical. • Midriasis severa: fotofobia. También

congestión conjuntival, ciclopejía y vi-sión cercana borrosa.

A nivel de SNC:

• Cefalea, inquietud, fatiga e incoordina-ción muscular.

• Rubor atropínico en cara, mejillas y tronco.

• Excitación del SNC, con confusión, alu-cinaciones y “delirio atropínico”.

En casos más graves:

• Depresión bulbar y colapso cardiovas-cular.

• Coma y muerte por parálisis del centro respiratorio.

INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS

Es de vital importancia, dado la región en que vivimos, conocer muy bien este tipo de intoxi-cación, puesto que estos compuestos forman parte de la composición de muchos de los pes-ticidas o insecticidas que usan los agricultores.


TEMA 11 BLOQUE 2 8

Haciendo un repaso por órganos y aparatos, estos son los síntomas y signos más destaca-dos: Oculares Miosis, espasmo de la acomodación, conges-tión y secreción. Respiratorios Rinorrea, congestión, aumento de secreciones y broncoconstricción. Cardiovasculares Bradicardia, hipotensión arterial e ionotropismo negativo. Gastrointestinales Náuseas, vómitos, cólicos y dolores espasmó-dicos, defecación involuntaria y aumento de secreciones. SNC Confusión, ataxia, hiporreflexia generalizada, convulsiones y coma profundo. Urinarios Contracción del músculo detrusor, micción involuntaria y espasmo ureteral. Glandulares Aumento de todas las secreciones (sudoración generalizada, sialorrea, broncorrea...) Nicotínicos Fasciculaciones, debilidad muscular y movi-mientos involuntarios.

OTROS GRUPOS FARMACOLÓGICOS DE ACCIÓN ANTIMUSCARÍNICA

� Antihistamínicos H1. � Antipsicóticos. � Antidepresivos tricíclicos. � Algunos antiarrítmicos.

Además de estos, hay muchos más.

FÁRMACOS BLOQUEANTES DE LA PLACA MOTRIZ Las características generales de los bloquean-tes neuromusculares son las siguientes:

� Parálisis del músculo esquelético al al-terar la activación de los receptores ni-cotínicos por parte de la Ach.

� Su uso es frecuente. � No ejercen efectos sobre el SNC. � Se administran intravenosamente. � Son letales si no se utilizan adecuada-

mente.

Los bloqueantes neuromusculares se clasifi-can en dos tipos: BLOQUEANTES NO DESPOLARIZANTES

Son antagonistas competitivos de la Ach sobre el receptor nicotínico. Hacen que la ACh no pueda unirse y activar al receptor. Al evitar la despolarización de la célula muscular se da una parálisis flácida que afecta a los múscu-los extrínsecos de ojo, de la cara y de los de-dos, a los músculos de las extremidades, cue-llo y tronco, y a los intercostales y diafragma. El prototipo de este grupo es la tubocurarina (ya nombrada anteriormente). Existen otros fármacos de este tipo cuya diferencia con la tubocurarina se haya en la distinta duración de su acción, a parte de sus diferentes potencias y patrones de eliminación. Respecto a la dura-ción de la acción, aquí tenemos algunos ejem-plos:

� Corta (10-15 min): Mivacurio � Media (15-30 min): Atracurio � Larga: Tubocurarina y Pancuronio

Pero, una vez administrada una de estas sus-tancias, ¿podemos revertir su efecto? La res-puesta es sí. ¿Cómo? Administrando fármacos anticolinesterásicos que incrementen los nive-les de ACh, la cual consigue desplazar al blo-queante si está en altas concentraciones.

BLOQUEANTES DESPOLARIZANTES

En este grupo, el prototipo es la succinilcoli-na. Ésta tiene una acción muy rápida. Activa al receptor nicotínico, despolarizando al músculo esquelético, y produciendo fasciculaciones o contracciones musculares más o menos inten-sas. El músculo, al estar despolarizado, no responde a la Ach.

Los efectos adversos de la succinilcolina son:

� Dolor muscular. � Hiperpotasemia. � Paro cardíaco. � Hipertermia maligna. � Aumento de la presión intraocular.


TEMA 11 BLOQUE 2 9

11.4 ACETILCOLINA E IN-

MUNORREGULACIÓN

La compresión de los mecanismos básicos de la inflamación han avanzado con la identifica-ción del mecanismo neuronal que inhibe la activación de macrófagos a través del sistema nervioso parasimpático llamándose a está “la vía colinérgica antiinflamatoria” , por ser la acetilcolina la que inhibe la activación de los macrófagos.

Esta inmunorregulación se hace vía nervio vago, a través de receptores nicotínicos (so-bre todo) con la implicación de la subunidad α7, y muscarínicos a nivel de macrófagos . De esta manera se controlan los productos que secreta el macrófago. También se ven influi-das las células dendríticas y los linfocitos, ya que todas las células del sistema inmunitario tienen receptores para el S.N. simpático y el parasimpático.

Durante los procesos infecciosos, aparece un predominio parasimpático . El control antiin-flamatorio de la Ach es local y siempre y cuan-do la liberación de sustancias inflamatorias no sea excesiva. Esta vía ha de funcionar de ma-nera eficaz, ya que el exceso o la deficiencia en su función es causa de morbilidad y acor-tamiento de la vida. Así, este nuevo descubri-miento puede explicar, por ejemplo, la inflama-ción crónica que se produce en la lepra, que es debida a los efectos de Mycobacterium le-prae sobre la función nerviosa sensorial, que pueden alterar las vías de feek-back, las cua-les actúan a todos los niveles en el control de la inflamación. Se está ensayando con fárma-cos que exploten esta nueva vía descubierta.

Imagen que ilustra vagamente (nunca mejor dicho ☺) lo explicado con anterioridad.

ESQUEMA GENERAL DETALLADO DEL TEMA: SISTEMA COLINÉR GICO

1.1- CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL SISTEMA C OLI-NÉRGICO.

- Introducción y recuerdo anatomofisiológico.

- Etapas de la transmisión colinérgica.

� Síntesis. � Almacenamiento. � Liberación. � Destino de la Ach: interacción con los

receptores e inactivación.

- Los receptores de acetilcolina. � El receptor muscarínico. � El receptor nicotínico.

1.2- FÁRMACOS COLINÉRGICOS.

- Agonistas colinérgicos directos.

� Definición. � Farmacodinamia. � Fármacos que estimulan los receptores

muscarínicos.

- Inhibidores de la acetilcolinesterasa. � Irreversibles. � Reversibles.

o No pasan BHE. o Pasan la BHE.

- Usos terapéuticos de los fármacos colinérgicos.

- Reacciones adversas.

1.3- FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS.

- Concepto y clasificación.

- Efectos de los antagonistas muscarínicos periféricos.

- Indicaciones terapéuticas.

- Efectos adversos.

- Intoxicación atropínica.

- Intoxicación por organofosforados.

- Otros grupos farmacológicos de acción antimuscarí-

nica.

- Fármacos bloqueantes de la placa motriz. � No despolarizantes. � Despolarizantes.

1.4- ACETILCOLINA E INMUNORREGULACIÓN.


TEMA 12 BLOQUE 3 1

BLOQUE 3: FARMACOLOGÍA DEL DOLOR

TEMA 12 FARMACOLOGÍA DEL DOLOR I

12.1 CONCEPTO DE DOLOR

12.2 MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DEL DOLOR

FÁRMACOS ANALGÉSICOS-OPIÁCEOS

12.3 INTRODUCCIÓN

12.4 RECEPTORES OPIOIDES Y PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS

12.5 FÁRMACOS OPIOIDES. AGONISTAS PUROS, AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALES

12.1 CONCEPTO DE DOLOR1

El dolor se define como una experiencia sen-sorial y emocional de carácter desagradable que la persona asocia a una lesión real o po-tencial de algún tejido.

Como toda experiencia sensorial, el dolor comienza con una recogida de información , en este caso, a través de los nociceptores. El proceso continúa con la interpretación de las sensaciones recogidas, la que se ve influida por aspectos psicológicos, emocionales y afec-tivos.

El dolor es una respuesta normal y predeci-ble a un estímulo químico, térmico o mecáni-co. El estímulo puede estar asociado a proce-sos tan variados como la cirugía, un trauma o una enfermedad aguda. La respuesta dolorosa puede variar por la influencia de las actitudes, las creencias y la personalidad de cada indivi-duo. Por ejemplo: el hecho de creer en el dolor como generado por la voluntad de Dios en una persona religiosa puede hacer a ésta soportar-lo mejor.

El dolor se puede clasificar dependiendo de algunas de sus características:

- Intensidad : leve, moderado o intenso. - Origen : somático, visceral o neuropático. - Duración : agudo o crónico

El dolor agudo es un dolor de reciente co-mienzo y duración, probablemente limitado, que generalmente tiene una relación temporal y causal con una lesión o enfermedad.

1 Clase del día 26.03.2007, prof. Asunción Cremades

Mientras que el dolor crónico es aquel que persiste a lo largo de un período, más allá del tiempo esperado para la resolución de la le-sión que lo origina, frecuentemente sin una causa claramente identificable.

Cualidades importantes del dolor en la clínica son: localización (dónde), irradiación (hacia dónde), frecuencia de aparición (en qué si-tuaciones, cada cuánto tiempo), curso , inten-sidad , y factores modificantes .

El dolor se puede describir de muy diversas maneras: quema, punza, arde, pincha, tira, explota, desgarra, pesa, corta, aplasta, es co-mo un hormigueo, da sensación de electrici-dad, es un calambre, oprime… La experiencia dolorosa consta de varios componentes:

� Senso-discriminativo : Se trata del componente que aporta la información de localización, cualidad e intensidad. Es el que da la información “objetiva”.

� Cognitivo-evaluador : En este compo-nente entra la percepción, el significa-do, la perspectiva de futuro, y la valo-ración del dolor que realiza el paciente.

� Afectivo-emocional : Se trata aquí del componente emocional, los deseos, la esperanza, o la angustia que acompa-ñan al dolor, muy importantes, por ejemplo, en pacientes con procesos neoplásicos.


TEMA 12 BLOQUE 3 2

La sensación dolorosa se asocia a algunos procesos neurofisiológicos como:

• Una reacción de alerta o atención , con la activación de la formación reticular. Por ejemplo: una migraña despierta a una persona que está durmiendo.

• Una activación vegetativa y somato-motora que puede dar lugar a reaccio-nes vegetativas, con náuseas, mareos, frío, calor… Siguiendo con el ejemplo an-terior: la migraña puede producir mareos y náuseas.

• Una reacción moduladora , que puede ser de carácter inhibidor o facilitador . Por ejemplo: un futbolista se lesiona en un partido pero sigue jugando, y poste-riormente el médico observa que la le-sión ha sido muy grave. Así, ha habido una modulación inhibidora sobre la sen-sación dolorosa.

Algunos síntomas y signos relacionados con el dolor son:

♦ Analgesia: Ausencia de dolor ante un estímulo doloroso.

♦ Anestesia: Ausencia de todo tipo de sensación.

♦ Alodinia : Dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor.

♦ Disestesia: Sensación anormal no pla-centera.

♦ Hiperestesia: Sensibilidad aumentada ante un estímulo.

♦ Hipoestesia: Sensibilidad disminuida ante un estímulo.

♦ Hiperalgesia: Sensibilidad aumentada ante un estímulo doloroso.

♦ Hipoalgesia: Sensibilidad disminuida ante un estímulo doloroso.

Así, el dolor es una entidad trascendental en la práctica clínica por ser: un síntoma fundamen-tal de adaptación del organismo ante un estí-mulo dañino, un síntoma inicial de enferme-dad, un marcador de la evolución de la enfer-medad, una respuesta a estímulos múltiples, y en muchos casos un hecho que afecta negati-vamente a la calidad de vida del paciente.

12.2 MECANISMOS DE

PRODUCCIÓN DEL DOLOR Los estímulos nocivos activan un sistema que se inicia en las terminaciones nerviosas senso-riales periféricas, continúa a través de los nú-cleos espinales y supra-espinales, y activa regiones cerebrales que están asociadas con las dimensiones múltiples de nuestra cons-ciencia a la hora de percibir el dolor. Nuestro conocimiento sobre este sistema, aunque es considerable, es incompleto aún, por lo que algunos tratamientos del dolor fra-casan: 1 de cada 6 personas con dolor crónico no responden adecuadamente al tratamiento.


TEMA 12 BLOQUE 3 3

PARTICIPACIÓN DE LAS CÉLULAS NO INMUNITARIAS EN EL DOLOR El estímulo doloroso genera un potencial de acción al activar los nociceptores , receptores que responden a estímulos mecánicos, quími-cos o térmicos. Existen diferentes clases de nociceptores:

• TRP (TRPV1): Familia de canales ióni-cos llamados canales de potencial re-ceptor transitorio.

AMPLIACIÓN: CURIOSIDAD SOBRE TRPS

En 1997, David Julius y su equipo dieron un paso decisivo en la investigación sobre la termorrecep-ción. Intrigados por la sensación de quemadura que se experimenta al degustar chile u otros platos picantes, estos científicos se preguntaron si la cap-saicina , que es la molécula responsable de la agresión química que perciben los nociceptores, no tendría la propiedad de activar el mismo tipo de receptor de membrana que un estímulo caliente. Sus trabajos les llevaron a identificar el receptor molecular al que se liga la capsaicina, a saber el receptor vaniloide (VR1), verificando a continuación que este receptor puede ser igualmente activado por altas temperaturas . Este receptor, que forma parte de la familia de canales iónicos llamados canales de potencial receptor transitorio (TRP), ha sido rebautizado TRPV1. La capsaina se utiliza en clínica como anestésico tópico administrado en pomadas, ya que activa estos receptores y, así, vacía la neurona de sustancia P, impidiendo la posterior transmisión de información dolorosa. FIN DE CURIOSIDAD SOBRE TRPS

• P2X: Son purinoceptores que responden

a ATP • P2Y Son piriminidérgicos que responden

a ATP también.

� Los sistemas de transmisión nocicep-tiva están formados por los nociceptores y las fibras que transmiten la información hasta llegar ésta al cerebro. Los noci-ceptores los podemos encontrar en teji-dos diversos, y en cada uno de ellos ob-tienen información nociceptiva con cuali-dades diferenciales:

- Cutáneos : Punzantes y quemantes. - Musculares : Difuso, sordo y continuo. - Articulares : Inocuos y fuertes. - Viscerales : De mala localización. Existen dos clases de fibras que transmi-ten el dolor:

- Aδδδδ-mielinezadas : Vehiculan informa-ción de dolor agudo y localizado.

- C-polimodales : Transmiten informa-ción de dolor sordo y ardiente.

� El mecanismo de activación nocicepti-va es el siguiente: Un estímulo doloroso provoca la activación de los nociceptores y con ello hiperalgesia. Esta información llega al asta posterior de la médula don-de será integrada, filtrada, discriminada y codificada. Se vehiculizará en sentido caudocraneal mediante las vías ascen-dentes y, una vez en el cerebro, se pro-ducirá la elaboración de respuestas refle-jas tanto vegetativas como somato-motoras. Estas respuestas serán trans-mitidas por neuronas espinales específi-cas y tendrán un rango amplio.

PAPEL PERIFÉRICO DEL SISTEMA INMUNE EN EL DOLOR No fue hasta la mitad de la década del 1990 cuando empezó ha reconocerse que son mu-chos los procesos patológicos que llevan aso-ciados una respuesta que facilita la percep-ción del dolor, la cual es considerada un síntoma de enfermedad. Por ejemplo: en un paciente que tiene el virus de la gripe muchos de los síntomas que tiene como: dolor genera-lizado, falta de apetito o poca tendencia a rea-lizar actividades sociales son producidos por el efecto de sustancias liberadas por el sistema inmune que actúan o envían señales al SNC, haciendo que el SI se comporte como nuestro sexto sentido y comunique al SNC que nuestro organismo está expuesto a un virus.


TEMA 12 BLOQUE 3 4

Facilitación del dolor por citocinas

Esta facilitación está mediada por una vía en la que intervienen vago , núcleo del tracto solitario , médula ventro-medial y cordón espinal, y en la que no participan terminacio-nes aferentes viscerales al cordón espinal. Se ha visto que en la facilitación participan la activación de la glía y la producción de citoci-nas proinflamatorias en el asta dorsal del cordón espinal. De tal modo que, la facilitación del dolor está mediada a nivel espinal por la liberación de sustancia P (recordemos la cu-riosidad de la capsaicina como anestésico), aas excitatorios, colecistoquinina y óxido nítri-co. Así, las enfermedades facilitan la percep-ción dolorosa a través de una vía muy bien definida entre el sistema inmune, el cordón espinal y el encéfalo. En el camino entre mé-dula ventro-medial y cordón espinal se liberan neurotransmisores y neuromoduladores que activan la glía del cordón espinal y aumen-tan el dolor.

Las citocinas proinflamatorias, vía nervio vago, facilitan la respuesta dolorosa entre otros sín-tomas de enfermedad, lo que supone una res-puesta normal y fisiológica del sistema inmu-ne. Pero el dolor también puede ser amplifica-do como resultado de lesiones en las termina-ciones nerviosas periféricas, lo que se deno-mina dolor neuropático . Se han contestado ya algunos de los interro-gantes con los que se comenzaron las inves-tigaciones para analizar el papel del sistema inmune en el dolor:

- ¿La activación del sistema inmune puede alterar la función de las terminaciones nerviosas somáticas? Cada vez hay me-nos dudas con respecto a la relación en-tre sistema inmune y nervioso.

- ¿Qué mediadores del sistema inmune modulan el procesamiento del dolor? Principalmente las citoquinas.

- ¿Cómo producen dolor e hiperalgesia los mediadores de la inflamación? A través de la vía vago, núcleo del tracto solitario, médula ventro-medial y cordón espinal.

¿Pueden las citocinas proinflamatorias aumentar la actividad neuronal a lo largo de todo el axón de las neuronas somáticas sensoriales?

• Sí pueden, ya que los axones de estas neuronas tienen receptores para citoci-nas . No se sabe con precisión si éstos están localizados en las terminaciones del axón o insertados a lo largo de todo el axón. Además, se han localizado re-ceptores para ATP a lo largo de todo el axón. El ATP puede ser liberado por le-siones celulares y por células inmunes activas. También hay receptores para aas excitatorios y capsaicina .

• Otra posibilidad es la penetración de ci-tocinas en la membrana. Por ejemplo, el TNF puede insertarse en las membranas celulares de los axones, formando cana-les de Na+ y alterando la excitabilidad neuronal.

Pero aún quedan algunas preguntas sin res-puesta , como por ejemplo: ¿Podría originarse un dolor patológico por una mala regulación de un circuito original creado para aumentar la supervivencia? Se cree que podría ocurrir por alguna alteración genética, pero está en inves-tigación.

Como ya hemos comentado, la activación del vago puede ampliar la percepción dolorosa. Pero hay que tener en cuenta que también las lesiones de las terminaciones nerviosas periféricas amplifican la percepción dolorosa. Estas lesiones pueden ir acompañadas de:

• Una mala interpretación de los estímu-los al calor, frío, etc.

• Una amplificación de la intensidad de estímulos doloroso.

• Una inducción de dolor espontáneo en ausencia de estímulos.


TEMA 12 BLOQUE 3 5

Recordemos con un ejemplo la transmisión nociceptiva: cuando se produce un estímulo doloroso, como lo es el clavo en el pie de la figura, las fibras delta A y C son excitadas, responden al estímulo, generándose potencia-les de acción en el cordón espinal de la médu-la. Las neuronas sensoriales liberan neuro-transmisores que activan receptores postsi-nápticos en las neuronas transmisoras del dolor , cuyos cuerpos celulares residen en el asta dorsal . Los axones de estas neuronas ascienden al cerebro llevando la información del estímulo doloroso. Estos neurotransmiso-res son la sustancia P, neuroquina (NK-1) o aas excitatorios que actúan sobre los recepto-res AMPA2.

Figura en la que se resume la modulación de la vía dolorosa que realiza la penetración en el organismo de un ag ente microbiano. Actitud del terapeuta

Cuando un paciente acude con algún dolor debemos comenzar haciendo una valoración de dicho de dolor: buscando la patología que lo produce, el modo de iniciación, la localiza-ción, la duración, la intensidad y, por último, el pronóstico. Las medidas terapéuticas dependiendo del dolor pueden ser: quirúrgicas, psicológicas, farmacológicas, y/o físicas.

2 Una de las familias de receptores ionotrópicos de glu-tamato. Recordemos que las otras dos son NMDA y kainato.

FÁRMACOS ANALGÉSICOS

OPIOIDES

12.3 INTRODUCCIÓN3

El opio y sus derivados han sido de gran tras-cendencia en la historia universal. Prueba de ello son las dos guerras del opio en 1839 y 1860 entre China y Gran Bretaña. A principios del s. XIX se consideraba al opio como “el más notable medicamento descubierto por el hombre ”. Un hecho decisivo en la historia de este grupo de fármacos fue la síntesis y posterior comercialización de la heroína lleva-da a cabo por la empresa Bayer Pharmaceuti-cal en 1898 y 1900 respectivamente. Se hablaba entonces del gran descubrimiento de un fármaco que, con los mismos efectos o más que la morfina, no tenía potencial adictivo. La prescripción de heroína para tratar el resfriado común y otras afecciones conllevó el rápido enriquecimiento de la empresa alemana, y la aparición de miles y miles de adictos en todo el mundo.

Debemos tener clara la diferencia entre opiá-ceo y opioide:

- Opiáceo : Producto derivado de la ador-midera. Se obtiene a través del extracto de la exudación o látex lechosa y blanca (denominada opio), obtenida de la inci-sión de la cápsula de la adormidera (Pa-paver somniferum L.).

- Opioide : Sustancia endógena o exóge-na, natural o sintética que tiene afinidad por los receptores del tipo opioide.

3 Clase del día 27.03.2007, prof. Asunción Cremades.


TEMA 12 BLOQUE 3 6

12.4 RECEPTORES OPIOI-

DES Y PÉPTIDOS OPIOIDES

ENDÓGENOS Los opioides endógenos son péptidos endó-genos agonistas de los receptores opioides. Existen diversas familias con activación de distintos receptores:

Clase de opioide endógeno

Tipo de receptor que activa principalmente

Endorfinas Mu (µµµµ) Encefalinas Delta (δδδδ) Dinorfinas Kappa (κκκκ)

Endomorfinas (?)4

Estos opioides endógenos tienen funciones fisiológicas diversas como son la termorregu-lación, depresión el centro respiratorio, pro-ducción de hipotensión y bradicardia, estimu-lación de la liberación de prolactina (PRL), hormona del crecimiento (GH) y ADH (de me-nor magnitud), inhibición de la liberación de FSH y LH, alteración de la conducta, y dismi-nución de la sensación de dolor. Son los anal-gésicos más potentes que se conocen.

Los opioides siguen el siguiente mecanismo de acción : activan los receptores opioides, que están acoplados a proteínas Gi/G0, que provocan la inhibición de la adenilato ciclasa, disminución del AMPc intracelular, y aumento de la permeabilidad del potasio. El aumento de la conductancia para potasio produce hiperpo-larización, y así inhibición de la liberación de neurotransmisores por parte de la neurona. Los últimos estudios que se están realizando señalan que también se produce la activación de PKC, y así participación del fosfatil-inositol.

4 Esto es lo que dice en las diapositivas de Cremades, pero según el Flórez las endomorfinas activan los recep-toresµ.

Cada tipo de receptor opioide produce dife-rentes efectos 5:

� µµµµ: activado por morfina , provoca anal-gesia (motivo de utilización clínica), miosis, depresión respiratoria, bradi-cardia, hipotermia, euforia6 (motivo de consumo por ocio) y alteraciones en-docrinas. Estos efectos se suelen utili-zar para diagnosticar su consumo, en especial la miosis, ya que la mayoría de las drogas producen midriasis.

� κκκκ: cuyo ligando puede ser ketacicla-zocina , ocasiona disforia, alucinacio-nes y rigidez muscular.

� δδδδ: al que se une la met-encefalina , produce los mismos efectos que los µ, con menor grado de miosis.

12.5 FÁRMACOS OPIODES. AGONISTAS PUROS, AGONISTAS-ANTAGONISTAS

MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALES Son fármacos que actúan sobre receptores opioides. Causan principalmente analgesia de alta intensidad a nivel del SNC, pero también producen otros efectos subjetivos que favore-cen la autoadministración denominada pu-diendo llevar a una farmacodependencia.

Sus acciones farmacológicas, que son deriva-das de la activación de receptores diferentes en varias vías neuronales, sin embargo produ-cen un mismo efecto. A esto se le conoce co-mo dualismo de receptores : pueden producir analgesia por mecanismos neuronales diferen-tes, utilizando receptores diferentes. 5 Los efectos de cada receptor individualmente no los va a preguntar. Es, como ella dice, culturilla general ☺☺ 6 En al algunas personas los opioides producen disforia en vez de euforia, lo que hará que estas personas nunca sean adictas.


TEMA 12 BLOQUE 3 7

Los fármacos opioides, al igual que el resto de fármacos se pueden clasificar según su ac-ción sobre los receptores en:

1. Agonistas Puros : Morfina, Heroína,

Peptidina, Metadona, Fentanilo, Tra-madol y Codeína.

2. Agonistas-Antagonistas : Pentazocina y Butorfanol.

3. Agonistas Parciales : Buprenorfina. 4. Antagonistas : Naloxona y Naltrexona.

AGONISTAS PUROS (PRINCIPALMENTE µµµµ)

1. MORFINA

Es un alcaloide del opio, que tiene una estruc-tura química compuesta por cinco anillos, tres principales, un puente de oxígeno en posición 4,5, grupos fenólicos en posición 3,6 y nitróge-no en posición 16, su cambio por alkilo la con-vierte en naloxona (de agonista a antagonis-ta). Su diacetilación, la convierte en heroína , que pasa mejor la BHE, y tras pasarla se transforma en morfina7.

La morfina origina las siguientes acciones farmacológicas : bienestar, euforia, sedación, analgesia, hipotensión postural, depresión respiratoria, miosis, hipotermia, depresión de la motilidad intestinal, bradicardia, náuseas, vómitos y alteraciones endocrinas: aumento de PRL, y disminución de LH, FSH y ACTH prin-cipalmente. Produce tolerancia (cada vez se necesita mayor dosis para obtener el mismo efecto), y dependencia física y psíquica (esta última con muy difícil tratamiento).

La farmacocinética de la morfina se caracte-riza por una vida media corta (3-4 horas). Su absorción es eficaz por diferentes vías: oral,

7 Estos detalles químicos no hay que saberlos.

intratecal8, subcutánea, intramuscular e intra-venosa. Tiene un primer paso hepático impor-tante. Se metaboliza por glucurono-conjugación y por el citocromo CYP:2D6, esto debemos tenerlo en cuenta por las posibles interacciones con otros fármacos. Es capaz de atravesar la BHE.

Está indicada para dolores agudos y crónicos de intensidad alta. Puede ocasionar algunos efectos indeseables que pueden ser de dos tipos:

o Aquellos a los que el paciente nunca se hace tolerante : estreñimiento, pruri-to, miosis y retención urinaria.

o Aquellos a los que el paciente se hace tolerante a lo largo del tratamiento: náuseas, vómitos depresión respirato-ria e hipotensión postural.

Se está ensayando un antagonista, la metinal-trexona (que no pasa la BHE), para darla con-juntamente con agonistas, y así impedir los efectos indeseables periféricos de éstos. 2. PETIDINA

Es 10 veces menos potente que la morfina. De su farmacocinética cabe destacar su tiempo de vida medio corto (2-4 horas), administración vía oral o intramuscular, y metabolización hepática por el citocromo CYP:2D6. Está indi-cada para dolores agudos. Dentro de los efec-tos indeseables que puede ocasionar están: estreñimiento y depresión respiratoria. Admás tiene un efecto anticolinérgico, y no está indi-cada en ancianos. 3. METADONA

Su potencia es ligeramente mayor que la de la morfina. Su farmacocinética se caracteriza por: una vida media larga (más de 18 horas), se administra vía oral, se metaboliza a nivel hepático por los citocromos CYPs: 1A2, 2D6, 3A4 (inhibe 2D6), y tiene un periodo de laten-cia largo. Los efectos indeseables son igua-les que en la morfina, pero produce menor euforia. Está indicada para el dolor crónico y el mantenimiento de los adictos.

8 La terapia por vía intratecal utiliza una pequeña bomba que se coloca mediante cirugía bajo la piel del abdomen. La bomba contiene un fármaco para aliviar el dolor que se administra a través de un catéter directamente en la zona que rodea la médula espinal (espacio intratecal).


TEMA 12 BLOQUE 3 8

4. TRAMADOL

Tiene menor potencia que la morfina. Su far-macocinética : tiempo vida media intermedia (7-9 horas), administrada vía oral y metaboli-zada por los citocromos CYP: 2D6 y 3A4. Para dolores moderados. Produce poca depresión respiratoria y estreñimiento. 5. FENTANILO

Es 50 veces más potente que la morfina. Se utiliza principalmente en anestesia . Lo Princi-pal de su farmacocinética es: vida media cor-ta (4-8 horas), administración vía intravenosa y epidural y metabolización por los citocromos CYP: 2D6 y 3A4. Los efectos indeseables son los mismos que en la morfina, pero con menor cardiotoxicidad. 6. CODEÍNA

Tiene mucha menor potencia que la morfina. Su farmacocinética: tiempo de vida medio corta (3-4 horas), administración vía oral, me-tabolización hepática por el citocromo CYP: 2D6. Está indicada para el tratamiento del dolor medio y como antitusígeno, y provoca algunos efectos indeseables como el estre-ñimiento o las alucinaciones. AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS Tienen actividad por diferentes receptores. En general con gran afinidad por los κ y poca por los µ. De este modo, producen menor depre-sión respiratoria que los agonistas puros y en sus acciones predominan los efectos κ: des-orientación, cansancio, mareos, vértigo o ner-viosismo. 1. PENTATOZINA

Es menos potente que la morfina. Su farma-cocinética se caracteriza por una vida media corta (2-4 horas), escasa absorción oral, así que se administra vía intramuscular o intrave-nosa, y metabolización hepática por el cito-cromo CYP: 2D6. Está indicada para dolores agudos. Y como efectos indeseables provoca: taquicardia e hipertensión. Está contraindi-cada en pacientes con infarto de miocardio o angina de pecho 9.

9 Esto último dice que lo pregunta seguro.

2. BUTORFANOL

Es similar la pentazocina, pero tiene mayor potencia analgésica. Se metaboliza por el cito-cromo CYP: 2D6 3. NALBUFINA

Similar a la pentazocina, exceptuando que posee menor efecto sobre corazón y presión.

AGONISTAS PARCIALES (µµµµ y κκκκ) 1. BUPRENORFINA

Tiene mayor potencia que la morfina. De su farmacocinética se sabe que tiene una vida media larga (12 horas), se administra vía sub-lingual, subcutánea, intramuscular e intraveno-sa, posee metabolización hepática, y un perio-do de latencia largo. Su indicación es para tratamiento de dolores agudos, crónicos, y de dependencia a heroína junto a la metadona. No produce estreñimiento, ni alteraciones car-diovasculares, y crea dependencia muy lenta-mente. 2. OXICODONA10

Es un derivado de la tebaína , otro de los alca-loides naturales del opio. Su efecto analgésico está mediado parcialmente por el receptor k . Posee metabolización hepática por CYP450 y CYP2D6 a oximorfona y noroxicodona inac-tivo . Interacciona con los fármacos que reali-zan la misma vía de metabolismo.

ANTAGONISTAS PUROS Se pueden utilizar en caso de intoxicación con opioides.

1. NALOXONA

Tiene absorción oral buena. Como inconve-niente tiene que posee vida media corta. 2. NALTREXONA

Tiene mayor potencia que la naloxona, y tiem-po de vida media largo.

10 Para los housemaniacos: la Vicodina®, de la que abu-sa nuestro “héroe” favorito, es una preparación comer-cial que posee hidrocodona (muy similar a la oxicodona que aquí se explica) y paracetamol.


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USO CORRECTO DE LOS OPIODES Para que el uso de los fármacos opioides sea correcto , debemos conocer las siguientes características de cada uno de ellos:

• Sobre la analgesia : Su potencia, tiem-po de latencia y duración del efecto.

• Sobre la farmacocinética : Sus vías de administración y su metabolismo.

Para evitar efectos indeseables, o génesis de una adicción a estos medicamentos, existen una serie de causas típicas por las que se de-jan de recetar:

� Aparición de efectos tóxicos. � Requerimientos continuos de aumento

de dosis, al producirse tolerancia. � Uso de sustancias psicoactivas (esto de-

be recogerse en la Hª del paciente). � No seguir correctamente las dosis y pau-

tas de administración recomendadas. � Decir que se han perdido las recetas o

los envases de opioides. � Asistir con frecuencia a los servicios de

urgencias pidiendo una receta de opioi-des.

� Visitar otros médicos para obtener más recetas.

A continuación repasamos algunos conoci-mientos estratégicos 11 que es importante tener en cuenta en la praxis del tratamiento con opioides:

o Los ancianos tienen mayor probabilidad de desarrollar efectos adversos por analgési-cos.

o Los ancianos parecen ser más sensibles a las propiedades analgésicas, especialmen-te de los opioides.

o Comparado con jóvenes, una simple dosis de opioides (como la morfina) de acción inmediata provee al anciano mayor intensi-dad y tiempo de alivio del dolor.

o La incidencia de adicción a derivados opioides prescritos por patologías especí-ficas en ancianos es muy baja.

o La baja tasa de prescripción de opioides está en directa relación al escaso conoci-miento y entrenamiento en el uso de estos fármacos y a las presiones de políticas de salud y presiones sociales generadas por miedo al uso ilícito de los mismos.


La terapia con opioides produce alteraciones endocrinas, cambios en el sistema inmune y pone en marcha mecanismos celulares como la tolerancia farmacológica, y una sensibilidad anormal al dolor. Estos mecanismos llevan a la necesidad de aumentar la dosis del fármaco para mantener su efecto. Este aumento de dosis provoca alteraciones endocrinas, cam-bios en el sistema inmune (son personas más propensas a padecer enfermedades) y reacti-van dichos mecanismos celulares.

El médico que prescribre ha de saber que de-jar de administrar un fármaco opioide, que se ha tomado por un periodo largo, de manera radical, puede llegar a ocasionar un síndrome de abstinencia . Aún así, el síndrome de abs-tinencia es mucho más común entre usuarios ociosos de drogas. Los síntomas de dicho síndrome son los siguientes: ansiedad, inquie-tud, irritabilidad, calambres musculares, disfo-ria, náuseas, sudoración, diarrea, síntomas de resfriado y midriasis. Para solucionarlo se de-bería seguir un tratamiento a base de: cloni-dina, un sedante, metadona y buprenorfina.

*COCAÍNA 12 La cocaína es un estimulante del sistema do-paminérgico, adrenérgico y noradrenérgico. Su mecanismo de acción ya se comentó en temas anteriores. No es un opioide, ni nada tiene que ver con éstos. Los opioides son fármacos de-nominados “de paz”, mientras que la cocaína es un fármaco energizante unas 10 veces más potente que la cafeína. Se obtiene de la hoja de la coca, Erytroxilon coca (en la imagen), que es especialmente abundante en Los An-des americanos. La cocaína es un eficaz anestésico local , pero su uso está muy res-tringido por su potencial de abuso.

A principios del siglo XX, la cocaína se convirtió en el ingrediente principal en la mayoría de los tónicos y elixires que se comerciali-zaban para “curar” nume-rosas afecciones. Se inclu-yó por ejemplo en la Coca-Cola y en el Vin Mariani (vino de coca europeo).

12 La cocaína no pinta nada en este tema pero la profeso-ra habló un poco de ella así que…


TEMA 13 BLOQUE 3 1

TEMA 13 FARMACOLOGÍA DEL DOLOR II – AINES

13.1. CARACTERÍSTICAS GENERALES

13.2. CLASIFICACIÓN

13.3. FARMACOCINÉTICA, MECANISMOS DE ACCIÓN, ACCIÓN FARMACO-

LÓGICA Y EFECTOS INDESEABLES. ICOX2

13.4. MIGRAÑAS Y GOTA CLASES DEL 22 Y 23 DE MARZO. PROFESORA CREMADES

13.1. CARACTERÍSTICAS

GENERALES

DEFINICIÓN Son compuestos de estructura química muy diferente . Hay más de 70 comercializados. Casi todos tienen actividad antiinflamatoria , analgésica y antipirética . A lo que hay que añadir cierta actividad uricosúrica .

Son fármacos muy utilizados . En el mundo se realizan más de 70 millones de prescripciones al día de AINEs y se calcula que más de 230 millones de personas toman AINEs sin pres-cripción médica. En EE.UU. se pueden com-prar incluso en los supermercados y son 3 veces más baratos que en España; así, en EE.UU. se consumen más de 80 millones de aspirinas al año.

USO DE LOS AINES - Son antiinflamatorios muy utilizados . No

curan, sólo alivian síntomas. Para trata-miento sintomático .

- Son analgésicos y antipiréticos .

- Para el tratamiento de la gota por ser antiinflamatorios y uricosúricos.

- En la profilaxis de enfermedades cardia-cas (infarto de miocardio y ACV).

- En la profilaxis de cáncer colorrectal .

- Para el tratamiento de enfermedad de Alz-heimer .

- Y para tratamiento de cáncer de mama . No se conoce bien el porqué de dicha fun-ción, de cualquier modo, se asocian siem-pre con otro antineoplásico.

EFECTOS INDESEABLES

De forma general podemos decir que presen-tan los siguientes efectos indeseables:

- En el tracto gastrointestinal pueden desen-cadenar intolerancia y ulceraciones .

- Disminución de la actividad plaquetaria .

- Disminución de la función renal por dis-minución del efecto de las prostaglandinas.

- Disminución de la motilidad uterina .

- Hipersensibilidad alérgica.

- Alteraciones hematológicas , como ane-mia aplásica y hemolítica, agranulocitosis y trombocitopenia.

- Puede comprometer la función renal si ya hubiera trastornos de base .

GENERALIDADES - Todos inhiben la ciclooxigenasa (COX) ,

de forma reversible o irreversible. Esta es la característica que hace que los agrupe-mos en un grupo común. El único que la inhibe de forma irreversible es la aspirina.

- Se diferencian , en su efecto, cualitativa y cuantitativamente unos de otros.


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- La capacidad terapéutica de los AINEs va a ser diferente en los diferentes tejidos dependiendo del compuesto . Una en-fermedad puede responder bien a un AINE y no a otro, siendo diferentes los efectos terapéuticos e indeseables, no quiere decir que no responda a ningún compuesto del grupo.

- Es un grupo muy heterogéneo de sustan-cias con distinta actividad. Analgésica- An-tipirética-Antiinflamatoria-Antiplaquetaria- Uricosúrica.

13.2. CLASIFICACIÓN Los AINEs, debido a su variada estructura química, presentan una compleja clasifica-ción . Nos vamos a centrar en los dos más usados: El AAS y el Paracetamol. El resto apa-recen clasificados al final del tema en tres dia-positivas de clase.

ASPIRINA® (ÁCIDO ACETILSALICÍ-LICO) Pertenece a la familia de los Salicilatos . Se puede adquirir sin prescripción médica . Desde que se introdujo en clínica se comercia-lizó como antiinflamatorio, analgésico y sobre todo como antipirético, y se han ido descu-briendo nuevos usos:

- 80-160 mg : acción antiagregante. Preven-ción ACV e infarto de miocardio.

- 675-975 mg : analgésico y antipirético.

- 3-6 g: acción antiinflamatoria. Es una dosis muy elevada y la última clínica.

- 6-10 g: hiperventilación y alcalosis respira-toria. El adulto lo percibe, el niño no.

- 10-20 g: deshidratación y acidosis metabó-lica, desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, lo que aumenta el consumo y se produce fiebre.

- 20-30 g: shock, coma, insuficiencia renal y respiratoria y muerte.

ACETAMINOFEN O PARACETAMOL Es un AINE especial , ya que no presenta ac-tividad atiinflamatoria . Es por lo tanto un anti-pirético y analgésico.

El problema de este fármaco es su intenso y rápido metabolismo . Normalmente se con-juga con ácido glucurónico y sulfúrico (en la fase 2 de la metabolización).

El problema está en que cuando tomamos una dosis tan elevada que no se puede metabo-lizar por las vías del glucurónico o el sulfú-rico , el hígado empieza a metabolizarlo por el citocromo P 450 2E1. El producto de este metabolismo es el NAPQ, que se une covalen-temente a proteínas de los hepatocitos provo-cando necrosis , que acaba en cirrosis hepá-tica .

Esto también ocurre cuando la glutation trans-ferasa no puede disminuir la toxicidad del me-tabolito.

El tratamiento para evitar la necrosis hepática es dar N-acetilcisteina en intoxicación por paracetamol ; una vez que ha ocurrido la ne-crosis, la única solución es el transplante.

Es importante saber el tiempo transcurrido desde la ingesta y determinar la concentración plasmática. A partir de 7-9 gramos es tóxico. Las mujeres son más sensibles a la hepato-toxicidad que los hombres.

El etanol es una sustancia que alarga el tiempo de vida media de la citocromo P 450 2E1. El tomar paracetamol poco tiempo des-pués de una ingesta elevada de alcohol hace que se alargue el tiempo de la enzima de 7 horas a 37 horas, consecuentemente se facili-tará el uso de esta vía metabólica y aumenta-rá la hepatotoxicidad del paracetamol .


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13.3. FARMACOCINÉTICA,

MECANISMOS DE ACCIÓN,

ACCIONES FARMACOLÓGI-

CAS Y EFECTOS INDESEA-

BLES

FARMACOCINÉTICA

1. Absorción : Por vía oral es buena . Tam-bién se pueden administrar por vías paren-terales y tópicas (cremas). Las alteracio-nes gastrointestinales las producen tan-to por vía oral como por vía parenteral , ya que algunos fármacos sufren circula-ción enterohepática y actúan en la muco-sa gástrica. Si lo damos en forma tópica, actúan solo en la zona de aplicación .

2. Distribución : son ácidos débiles , lipofíli-cos y con unión a proteínas plasmáticas de un 90% o más. Es muy importante ajus-tar bien la dosis en pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes .

3. Metabolismo: hepático . Oxidación y con-jugación.

4. Excreción: tiempo de semivida desde 2 horas hasta 50 horas .

MECANISMO DE ACCIÓN Y AC-CIONES FARMACOLÓGICAS Su acción la producen mediante la inhibición de la respuesta inflamatoria .

La respuesta inflamatoria normal nos ayuda a sobrevivir en respuesta a lesiones. Está me-diada por compuestos endógenos: hista-mina, serotonina, prostaglandinas … Los AINEs inhiben la síntesis de prostaglandi-nas .

Hay una diferencia grande entre un analgésico del grupo de los opioides y un AINE. Los AI-NEs actúan a nivel periférico preferentemente y los opioides a nivel central, aunque tengan alguna acción a nivel periférico. La potencia es moderada en AINEs y grande en opioides.

Recordemos que la fosfolipasa A2 produce ácido araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana. A continuación es la COX la que trasforma el ác.araquídónico en pros-taglandinas (PG) o en tromboxanos (TX), dependiendo del tipo en cuestión que actúe.

Es en este paso donde los AINEs producen su efecto, inhibiendo a la COX y por tanto, disminuyendo la síntesis de PGs . Así dismi-nuye la síntesis de uno de los mediadores más importantes en la inflamación.

Ahora bien, la inhibición de la COX no explica totalmente los efectos antiinflamatorios de los AINEs, puesto que la acción antiinflamatoria es debida también a que pueden interferir en funciones como la adhesividad, quimio-taxis, fagocitosis ... Y además, pueden inter-ferir en el metabolismo de los nucleótidos cícli-cos (actividad de la fosfolipasa A2) inhiben la expresión de moléculas de adhesión como ICAM-1, VCAM-1 .

FUNCIONES FISIOLÓGICAS DE LAS PG

En los años 70 se descubre que la aspirina y el paracetamol, actuan inhibiendo la enzima que transforma el ácido araquidónico en PG (o sea, la COX). Así se investigó cuáles eran las funciones de las PG:

- Participan en las reacciones de dolor : prostaciclina y PGE2.

- Respuesta inflamatoria : PGI2, PGD2, PGE2.

- Protegen la mucosa gástrica : PGI2 lo que explica la intolerancia gastrointestinal de algunos pacientes a los AINEs.

AINEs Opiodes Acción Far-macológica

Analgesia Analgesia

Lugar de Ac-ción

Periférica Central y periférica

Eficacia Moderada Intensa Usos Clínicos Cefaleas, ar-

tralgias, mial-gias y otros dolores mode-rados

Dolores Intensos

Otras acciones Antitérmica, antiagregante, antiinflamatoria

Euforia, sedación, dependencia y tolerancia.


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- Mantenimiento del flujo renal .

- Aparición de fiebre en procesos infeccio-sos: PGE2.

- Participan en la contracción uterina : PGE2.

- Inhibición de la agregación plaquetaria : prostaciclina 1(PGI2)

O sea, que la inhibición de la síntesis de las PGs no solo produce una disminución de la inflamación mediada por éstas, sino que, debi-do a estas otras funciónes de las PGs, tam-bién producen toda una panoplia de efectos secundarios ya comentados anteriormente.

Además, hay un AINE que no produce efecto antiinflamatorio: El paracetamol. Siendo como es, un inhibidor de la COX, esto puede parecer contradictorio; así que se postuló la existencia de varios tipos de la COX , cosa que se com-probó tras ciertas investigaciones. Actualmen-te se admite la existecia tres tipos de COX:

- COX-1 es constitutiva , la necesitamos porque produce PGs fisiológicamente .

- COX-2 es inducida en el lugar de la in-flamación por sus mediadores cuando hay un proceso infeccioso. Aquí se da una producción patológica de PG . Esta en-zima es la que debemos inhibir. Hay que buscar fármacos selectivos frente COX-2 con poco efecto frente a COX-1.

- COX-3 ha sido identificada recientemente.

La inhibición de COX-2 produce efectos antipi-réticos, analgésicos y antiinflamatorios de los AINEs. La inhibición simultánea de COX-1 produce alteraciones gastrointestinales (ulce-raciones). Investigaciones recientes han des-arrollado estos fármacos selectivos.

EFECTOS INDESEABLES - Alteraciones gastrointestinales: Lesio-

nes en mucosa gástrica e intestinal. Es el efecto más frecuentemente observado. Muchos AINEs producen intolerancia. Este aspecto será desarrollado más adelante.

- Alteraciones renales: Inhiben el efecto de las prostaglandinas endógenas en la fun-ción renal. Las PGs son necesarias cuando

1 Promoción de la agregación plaquetaria mediada por TXA2, así que para que la hemostasia sea correcta han de estar en equilibrio con PGI2.

la función renal está comprometida como en casos de: hipotensión, hiperactividad renina-angiotensina, insuficiencia cardiaca congestiva, ascitis, cirrosis etc.

• En las circunstancias anteriores oca-siona una nefropatía aguda

• El consumo prolongado puede dar lu-gar a una nefropatía crónica.

- Hipersensibilidad como puede producir cualquier fármaco.

- Alteraciones hematológicas : Agranuloci-tosis, Anemia aplásica, Trombocitopenia, Anemia hemolítica. Los nórdicos, por ejemplo, son muy sensibles a las alteracio-nes hematolíticas del nolotil y se ha retira-do.

- Inhiben la motilidad uterina.

- Inhiben la agregación plaquetaria .

Hay que tener en cuenta que dependiendo de la patología a tratar será un efecto indesea-ble o buscado .

TOXICIDAD GASTROINTESTINAL

Los síntomas que se presentan son: pirosis, dispepsia, gastritis, dolor gástrico, diarrea o estreñimiento, hemorragia (por úlcera gás-trica o duodenal).

Esto ocurre porque una vez que los AINEs se encuentran en la célula de la mucosa gastroin-testinal, hacen que se desacople la fosforila-ción oxidativa y, por tanto, que haya una dis-minución de la formación de ATP. También aumenta la permeabilidad de la mucosa, hacen que se pierda Na+ y K+ intracelular, retrodifusión de H+ desde la luz gástrica, y finalmente, disminución de la síntesis de PG y pérdida de su efecto protector sobre la muco-sa.

Hay que añadir que estos efectos secunda-rios también pueden producirse por otras vías de administración distintas a la vía ora l.

Factores de riesgo para que se produz-ca el efecto indeseable gastrointestinal:

- Edad del paciente . Hay que tenerla en cuenta para valorar el proteger o no la mu-cosa gástrica.

- Historia anterior de úlcera .


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- Administración de corticoides al mismo tiempo.

- Dosis elevadas de AINEs , incluido el uso de más de uno simultáneamente. Esto no se debe hacer. Ej: aspirina + ibuprofeno

- Tratamiento simultáneo con anticoagu-lantes.

- Alteraciones sistémicas serias.

- Alcohol y tabaco también son posibles factores de riesgo ya que lesionan la mu-cosa gástrica.

- Infección concomitante de H. Pillory .

Recomendaciones para evitar la intole-rancia gastrointestinal 2:

Si la persona es joven y no tiene antecedentes de úlcera ni lesiones en la mucosa, puede ser tratado con AINEs durante 10 días sin nada. Para asegurarse se pueden dar inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H 2

(antihistamínicos).

Si ha tenido una úlcera hay que tratar la infla-mación conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones (Omeprazol).

Hay que evitar el uso indiscriminado de AI-NEs y usar los menos tóxicos como el parace-tamol (no inhibe la COX periférica y no produ-ce intolerancia GI) o el ibuprofeno (tiene dosis bajas). En personas mayores, pacientes con antecedentes o que van a recibir tratamiento prolongado a dosis altas se deben usar medi-das profilácticas como Omeprazol, antihista-mínicos H2, Misoprostol...

En EE.UU. la toxicidad por AINEs es la tercera causa de muerte en mayores de 70 años. Cuando se usan como prevención contra el infarto de miocardio, se cree que no produce efectos GI, pero sí se producen cuando se asocian a otro fármaco. Incluso se puede oca-sionar la muerte por úlceras producidas por AINEs.

2 Se adjunta una diapositiva que expone las recomenda-ciones específicas según el síntoma que aparezca. El divertido sentido en el que se presenta permite ahorrar una hoja de papel. Así que no quejarse…MODO DE EMPLEO: Girar cabeza o papel hasta poder entender la diapositiva.

NORMAS UTILIZACIÓN AINES

1. No existen indicaciones evidentes que marquen una preferencia clara por uno u otro preparado. Existen diferencias en la toxicidad, luego si un producto es más toxico su empleo únicamente está justi-ficado si su eficacia es mayor .

2. Alivian dolores de localización, natura-leza e intensidad diversa : Mialgias, cefa-leas, artrosis, otitis, neuralgias, dismeno-rreas, etc.)

3. Disponer de muchos compuestos hace difícil su elección

4. El paciente puede determinar el com-puesto que mejor tolera . Un paciente puede no responder a un AINE y si a otro

5. La asociación de dos compuestos que actúan por el mismo mecanismo no está indicada, salvo que sea para disminuir la toxicidad

De cualquier manera, nos debemos guiar por los suiguientes criterios: eficacia clínica, tole-rabilidad por parte del paciente y el precio del fármaco .

Recomendaciones de la OMS a este respecto son:

- Cuidadosa evaluación clínica .

- Elección apropiada de drogas.

- Titular las dosis y anticiparse a los efec-tos no deseados .

- Reevaluación y seguimiento del esque-ma prescripto.

COXIBS INHIBIDORES SELECTI-VOS DE LA COX2 – ICOX2 Se han desarrolado para intentar tener la mi-nina toxicidad, asociada a una acción antiin-flamatoria completa . En teoría eran la solu-ción ideal para evitar los efectos indeseados de los AINEs tradicionales.

Inhibiendo únicamente a COX-2 , que es la que se expresa al haber inflamación, se evita-rían los procesos desencadenados por las PGs sintetizadas por esta COX-2 ; y, al mis-mo tiempo, se conseguiría que en los tejidos que expresan COX-1 pudieran seguir con su aporte normal de PGs.


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Hasta aquí, la teoría, porque los COX-2 selec-tivos de la primera generación no han sido un éxito completo. Producen SOLO menos toxicidad gástrica , no afectan a los proble-mas con la agregación plaquetaria, tienen la misma toxicidad renal y mayor riesgo cardio-vascular .

Valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y lumaricoxib son ICOX2 que están mostrando los proble-mas anteriormente mencionados y están sien-do retirados del mercado.

Valdecoxib / parecoxib: Son dos ICOX2 que producen reacciones alérgicas severas inclui-da anafilaxia. Como ambos fármacos contie-nen una sulfonamida estos compuestos no deben administrarse a pacientes alérgicos a las sulfonamidas.

Los ICOX2 de segunda generación parecen más seguros a nivel intestinal aunque no se tiene experiencia suficiente ya que no se co-noce bien sus efectos a nivel cardiovascular y renal.

Para sorpresa de todos, en el endotelio y en las plaquetas también se expresa COX-2 (junto con COX-1) de forma constitutiva . Entonces, los inhibidores selectivos de la COX-2 disminuyen la síntesis de PGI2 vascular (prostaciclina) y pueden modificar el equilibrio entre los eicosaniodes protrombóticos y los antitrombóticos.

Esto quiere decir que los inhibidores de la COX-2 no comparten el efecto antitrombótico de los COXIBs no selectivos. Esto es porque los COXIBs inhiben por igual a ambas COX, haciendo que el equilibrio protrombóti-co/trombótico se mantenga. Por el contrario, los ICOX2 hacen disminuir únicamente la PGI2, vasodilatadora y antiagregante, des-plazando el equilibrio a favor de los eico-sanoides protrombóticos , como el trom-boxano A2, y producir un aumento de acon-tecimientos trombóticos .

Ante esto, surgieron nuevas preguntas, aun sin responder: ¿qué necesitamos saber?

- ¿Cuál es el mecanismo pro-trombótico de los AINEs?

- ¿Es debido a un desequilibrio entre trom-boxano y prostaciclina?

- ¿Cuál es la ciclooxigenasa que produce prostaciclina en la circulación?

- ¿Cuál es el riesgo asociado al uso regular de los AINEs?3

13.4. LA MIGRAÑA Y LA

GOTA4

LA MIGRAÑA Es un tipo de dolor de cabeza primario que afecta a algunas personas de manera repeti-tiva con el tiempo . Las migrañas son diferen-tes de otros dolores de cabeza dado que se presentan con síntomas como náuseas, vómitos o sensibilidad a la luz . En la mayo-ría de las personas, se siente un dolor pulsá-til únicamente en un lado de la cabeza.

Las migrañas se clasifican como "sin aura" o "con aura ". Un aura es un grupo de síntomas neurológicos, generalmente alteraciones en la visión , que sirven de signo de advertencia. Las personas que experimentan auras particu-larmente ven un destello de luces de colores brillantes y titilantes poco antes de que el dolor de cabeza comience. Sin embargo, la mayoría de las personas con migrañas no pre-sentan tales signos de advertencia.

FACTORES DESENCADENANTES DE LA MI-GRAÑA

La ingesta masiva de determinados alimentos puede desencadenar un ataque de migraña. Estos alimentos son:

- Cafeína , te o chocolate 5

- Alcohol , sobre todo vino

- Productos lácteos , sobre todo quesos

- Tabaco 6

- Vainilla

- Edulcorantes artificiales (aspartamo)

- Productos enlatados

- Productos con preservativos 7

3 Todo esto y mucho más tras la publicidad!! 4 Se ha cambiado el título de este punto por éste, que es lo que se dio en clase en verdad. 5 Cagoooon, el chocolate también… :’( 6 Qué lo dejes YA!!! 7 Y no al revés.


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Ciertos medicamentos también pueden pro-ducirla:

- Nitratos

- Esteroides . Ojo con anticonceptivos ora-les.

- Nifedipina

Algunos estados psicológicos pueden cau-sarla igualmente:

- Ansiedad

- Depresión

Y otros factores iniciadores de migraña pue-den ser la menstruación , la privación o el exceso de sueño .

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LA MIGRAÑA

Aparte de evitar , dentro de lo posible, estos factores desencadenantes de migraña, tam-bién se dispone de arsenal terapéutico nece-sario para tratarla sintomáticamente.

Se utilizan analgésicos comunes (AAS y pa-racetamol), AINEs , Triptanos (Sumatriptán, Naratriptán y Zolmitriptán).

LA GOTA Frente a la gota, lo más importante es evitar los factores causantes de crisis gotosas (AP: obesidad, HTA, dislipemias, alcohol,…).

Se utilizan ciertos fármacos como AINEs , col-chicina y corticoides para mitigar la inflama-ción y el dolor.


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TEMA 14 FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS

14.1. PRINCIPIOS GENERALES

14.2. SELECCIÓN DE ANTIBIÓTICOS

14.3. ASOCIACIONES DE ANTIBIÓTICOS

14.1. PRINCIPIOS GENE-RALES

Los antimicrobianos son un recurso tera-péutico al que sólo se debe acudir cuando sean realmente necesarios . Esto es debido a que actualmente están aumentando las re-sistencias de los microorganismos al mismo tiempo que disminuyen las posibilidades de nuevos antimicrobianos .

Así tenemos que son los fármacos más utili-zados por encima de AINE’s y antihipertensi-vos. Se comprende así que el uso de los anti-bióticos es totalmente desproporcionado.

Tras un breve vistazo marsetil al pasado , vemos cronológicamente en:

- 1877: Pasteur y Joubert reconocen que algunos productos bacterianos pueden ser deletéreos para otras bacterias .

- 1900: Paul Erlich también sugiere la pre-sencia de sustancias antibióticas .

- 1929: Fleming descubre la Penicilina en cultivos de hongos .

- 1936: Sulfonamidas .

- 1941: Primer uso clínico de la Penicilina , en Londres.

- 1945-48: Se descubren el cloramfenicol , la clortetraciclina y la estreptomicina .

El uso de antibióticos comenzó para combatir microorganismos como S.auereus, Mycobacte-rium tuberculosis, Streptococcus pyogenes, etc. Primero se emplearon las sulfamidas y posteriormente la penicilina , que le valió el Premio Nobel 1 de medicina a su descubridor, Fleming , en 1945.

El objetivo principal de este tema es adquirir las bases científicas necesarias para realizar una utilización antimicrobiana correcta y con la máxima eficacia . Pues, como dijimos anteriormente, el uso correcto de antibióticos es muy importante, ya que el uso incorrecto de los mismos produce las resistencias bacteria-nas actuales; y es necesario evitar la aparición de nuevas resistencias que limiten nuestro arsenal antibiótico en el futuro.

Por si no lo teníamos claro, las resistencias son importantes porque:

1. Los microorganismos resistentes son una amenaza para la salud pública . Por ejemplo, la tuberculosis multirresistente en pacientes con SIDA.

1 Y una calle y un pub en Murcia.

Antes de nada quisiera volver a discu l-parme por los problemas que haya podi-do ocasionar el Viejo Tema 6. Luego, quisiera agradecer a aquellos amables desconocidos (no por mucho tiempo) que, en un acto de solid aridad y compañerismo que no esperaba ver ja-más, nos dejaron sin tasa de transferen-cia hasta Miguel sabe cuando… Espero que este junio y lo que les queda de ca-rrera, les vaya todo lo bien que ellos de-seen o por lo menos mejor que a mí. Es-pero que así sea, porque se lo merecen. Gracias mil.

Toni

Clase del día 28 de marzo Profesora Asunción Cremades Campos


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2. Por la frecuencia con que se hacen resis-tentes. Aparecen resistencias tanto a nivel hospitalario como extrahospitalario .

3. La gran movilización de la población favorece la extensión de las resistencias .

ANTIBIÓTICO

Son sustancias elaboradas por microorga-nismos (hongos, bacterias, actinomicetos,…) que al actuar sobre otros microorganismos son capaces de suprimir su crecimiento y multiplicación y/o provocar su lisis o des-trucción .

QUIMIOTERÁPICOS

Son productos de síntesis o semisíntesis química en laboratorio, capaces de suprimir el crecimiento y multiplicación o provocar la lisis o destrucción de microorganismos infec-ciosos.

AGENTES BACTERIOSTÁTICOS

Inhiben el desarrollo y multiplicación de los microorganismos, pero no los destruyen . Para erradicar la infección requieren la activi-dad del sistema inmunológico , por ello nun-ca deben darse a inmunodeprimidos.

Ejemplo: Sulfonamidas, Tetraciclinias, Clo-ramfenicol.

MECANISMO DE ACCIÓN Los antibióticos actúan interfiriendo metabó-licamente con el microorganismo patógeno de múltiples formas.

POR INHIBCIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR :

Se trata de un mecanismo muy específico , pues actúa contra un elemento, como es la pared celular, que no tienen nuestras células, y de este modo no las daña.

Ejemplos: Cefalosporinas, penicilina, carba-penems, Monobactams, Cicloserina, Vancomi-cina, teicoplanina, Bacitracina, Antifúngicos (Cotrimazol, Fluconazol, Itraconazol).

POR INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍ-NAS:

- Inhibición de la subunidad ribosomal 50S: Cloramfenicol, Macrólidos, Espirami-cina, Azúcares complejos, Virginiamicina.

- Inhibición de la subunidad ribosomal 30S: Aminoglucósidos, Tetraciclinas, Es-pectinomicina.

INTERFIEREN EN EL METABOLISMO DE AC. NUCLEICOS:

- Inhiben RNA Polimerasa : Rifamicinas (rifampicina).

- Inhiben topoisomerasas : Quinolonas.

POR INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE AC. FÓLI-CO BACTERIANO:

Que es esencial para las bacterias. Sulfona-midas, Trimetoprima

MECANISMOS DE RESISTENCIA - Disminución de la permeabilidad del

microorganismo al antibiótico . Directa o por aumento de bombas de extrusión .

- Inducción de enzimas que lo degradan : ß-lactamasas, por ej.

- Modificación de las dianas celulares: ARN-polimerasa,rifampicina.

- Hiperprodución de las dianas donde ac-túa.sulfamidas.

- Alteración del antibiótico que lo inactiva.

TIPOS DE MECANISMOS DE RE-SISTENCIAS • Naturales : Aquellas que se producen alea-

toriamente por mutaciones .

• Adquiridas : Gracias a su genética, me-diante mecanismos de transducción , conjugación y tranformación 2. Entre personas , las bacterias pueden transferir-se, y con ellas las resistencias.

� Homólogas : La resistencia adquirida afecta a un mismo grupo de antibi-óticos .

� Heteróloga : Afecta a antibióticos con el mismo mecanismo de acción .

2 Ver T.3 Microbiología


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RESISTENCIAS CLÍNICAS Se trata de un complejo concepto, en el cual interactúan conjuntamente varios factores co-mo son:

• El tipo de bacteria .

• La localización de la infección .

• La distribución de la infección por el organismo .

• La concentración bacteriana en el lugar de la infección .

• El estado inmunitario del paciente .

BIOFILMS: MECANISMOS DE RESISTENCIA .

Los biofilms se definen como comunidades de microorganismos que crecen embebidos en una matriz de exopolisacáridos y adheri-dos a una superficie inerte o un tejido vivo . La presencia de biofilms es ubicua en la na-turaleza 3, convivimos cotidianamente con ellos. La capacidad de formación de biofilms no parece estar restringida a ningún microor-ganismo, y actualmente se considera que bajo condiciones ambientales adecuadas, todos los microorganismos son capaces de formar biofilms .

Los antibióticos no pueden penetrar o bien se inactivan antes de penetrar. En definitiva, que son microambientes que antagonizan con la acción del antibiótico .

Hay un crecimiento ralentizado de las bac-terias del biofilm debido a la limitación de nutrientes y micronutrientes. También hay alte-raciones del fenotipo de la bacteria en el inter-ior del biofilm.

Las bacterias del interior del biofilm pueden tener acceso a oxígeno y nutrientes, debido a la existencia de canales en él, que permiten el flujo de agua, nutrientes y oxígeno; aunque el acceso de los m.o. a dichos nutrientes es bas-tante limitado.

3 Quién no ha observado el material mucoso que recubre un jarrón en el que hemos tenido depositadas flores, el material resbaladizo que recubre las piedras en los le-chos de los ríos, los cascos de los barcos o la superficie interna de una tubería. Otro ejemplo cotidiano lo cons-tituye la placa dental; cada día nos esforzamos por combatir la película de bacterias que recubren la super-ficie de los dientes para evitar un desarrollo excesivo.

Estas bacterias, en principio ubicuas, son ca-paces de producir infecciones de tipo cró-nico que responden pobremente a los tra-tamientos antibióticos y no pueden prevenir-se con la inmunización. Las bacterias del bio-film pueden ser hasta 1000 veces más resis-tentes a los antibióticos que esas mismas bac-terias crecidas en medio líquido.

¿CÓMO AFRONTAMOS EL PRO-BLEMA DE LAS RESISTENCIAS? Con medidas como la educación en salud , la investigación científica , la legislación , la unificación de criterios y el compromiso de los profesionales de cumplir dichos criterios.

14.2. SELECCIÓN DE AN-TIBIÓTICOS

La selección de un antibiótico de forma juicio-sa y óptima requiere de un buen juicio clínico y de un conocimiento detallado farmacoló-gico y microbiológico.

Desgraciadamente la decisión se realiza de forma muy ligera, sin conocimiento del mi-croorganismo causante de la infección y sin un buen conocimiento de la farmacología de los antibióticos.

La regla general 4 de indicación de terapia antibiótica es: Cuando existe fiebre que se asocia a infección bacteriana se prescriben antibióticos . Se trata de una práctica irra-cional y peligrosa al mismo tiempo por el riesgo de toxicidad para el paciente y el in-cremento de las resistencias por parte de los microorganismos. Hemos de tener en cuenta que la infección puede estar producida por un virus, en cuyo caso no sirven de nada los anti-bióticos.

Lo que se debería hacer es que en ausencia de una indicación clara deben utilizarse en enfermedades serias y que pueden ocasionar una infección grave si no se tratan.

4 Entiéndase que es la regla que se emplea en la práctica clínica diaria.


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¿CÓMO DETERMINAMOS UNA IN-DICACIÓN CLARA ? Determinación etiológica del m.o. patóge-no . Nos permite elegir entre bacteriostático o bactericida (si es que la infección es causada por una bacteria). Podemos concretar el es-pectro antimicrobiano. Y también, valorar la toxicidad (efectos no deseables) y el precio del tratamiento.

Cuanto más concreto sea el espectro del anti-biótico utilizado, menor posibilidad de resisten-cias habrá.

Consideración de los factores dependien-tes del enfermo . Así, el lugar de la infec-ción , la edad , el estado inmunitario del pa-ciente, la función renal y hepática , idiosin-crasias , la presencia de pus , de un cuerpo extraño , etc.

De lo anterior se ha de considerar que:

a. En caso de pus los aminoglucósidos , la vancomicina y sulfamidas son inefecti-vas, ya que no alcanzan el foco de infec-ción en concentración suficiente. Hemos de drenar previamente muy bien las heri-das y absceso s.

b. La presencia de hemoglobina (hemato-mas) en el foco de infección hace que las penicilinas sean no efectivas.

c. El pH de los sitios infectados (ácido o básico): Hace que el aminoglucósido y la clindamicina se inactiven. Ambos son sólo activos a pH neutro .

d. Presencia cuerpos extraños : disminuye su eficacia.

- Células fagocitarías perciben una pró-tesis como un cuerpo extraño al orga-nismo y agotan la acción fagocitaría en ella.

- La formación de biofilm .

CONCENTRACIÓN INTRACELULAR Como sabemos, hay microorganismos que se encuentran intracelularmente. Para que el an-tibiótico tenga efecto en ellos hay que tener en cuenta:

• La CIM 90%. (CIM = concentración inhibi-toria mínima).

• Tiempo durante el cual la concentración esta por encima de la CIM 90%.

• El área bajo la curva de la CIM 90% .

Todo esto sirve para predecir la eficacia de los antibióticos a nivel extracelular.

Para ver si un determinado antibiótico alcanza-rá una concentración intracelular suficiente hay que considerar otras cosas como:

• Penetración del antibiótico en el interior de la célula .

• Estabilidad antibacteriana en el interior .

• Concentraciones intracelulares necesa-rias para tener poder antibacteriano . concentraciones

EFECTO POSTANTIBIÓTICO Es el periodo de tiempo después de la ad-ministración del antibiótico sin crecimiento bacteriano.

1. Factores que lo determinan:

- Tipo de microorganismo contra el que actúa.

- Concentraciones antibacterianas

- Duración de la exposición al antibióti-co

- Combinación de antibióticos

2. Mecanismo del efecto post-antibiótico : El mecanismo exacto no se conoce y pue-de variar dependiendo de antibiótico y la combinación empleada.

Tienen un efecto postatibiótico los antimi-crobianos que inhiben la síntesis de proteí-nas y ac. Nucleicos .


TEMA 14 BLOQUE 3 5

14.3. ASOCIACIONES DE

ANTIBIÓTICOS

Las asociaciones de antibióticos están indica-das en con una serie de propósitos:

1. Como tratamiento empírico en infeccio-nes graves.

2. Infecciones producidas por varios mi-croorganismos .

3. Para evitar la aparición de resistencias . Varios antibióticos que actúan sinergica-mente pueden acabar antes con el m.o. in-feccioso y así evitar las resistencias.

4. Evitar los efectos indeseables . Utilizando dos que sustituyen a uno que produce es-tos efectos indeseables.

5. Obtener efectos sinérgicos .

También hay que tener presente que la aso-ciación de dos antibióticos tiene asociada va-rios inconvenientes :

1. Tratamiento más caro .

2. Aumento de efectos indeseables . Si no se administran y pautan bien los dos anti-bióticos.

3. Aparición de resistencias . Si la aplica-ción de los dos antibióticos es incorrecta.

4. Aumento de infecciones a nivel gastroin-testinal . Infecciones añadidas a la primera.

Como principio general hemos de considerar siempre que “Un solo antibiótico es mejor que dos ”.

Siguiendo este principio se evitan riesgos tóxi-cos innecesarios, se reduce el coste del trata-miento, y además disminuye la aparición de resistencias.

Las respuestas a la asociación de antibióticos son: sinergia, adición, antagonismo o indife-rencia. Es decir, que el hecho de combinar dos o más antibióticos no nos va a garanti-zar un efecto adecuado ni sin complicacio-nes .

Ahora bien, recalcamos5 que situaciones como las que siguen sí justifican el uso de dos anti-bióticos:

5 Si en clase esto se repitió es porque es importante…

• Impedir la aparición de resistencias : no tiene porqué aumentar siempre al adminis-trar dos antibióticos juntos.

• Terapéutica inicial en pacientes inmunode-primidos o infecciones graves. (TTº empí-rico ).

• Infecciones mixtas .

• Reducir toxicidad .

• Producción de sinergias .

Antes de empezar un tratamiento antimicro-biano, hemos de considerar varias cosas:

- La elección antibiótico adecuado .

- Vía de administración : preferentemente vía oral.

- Dosis e intervalo de administración : A veces por miedo a los efectos secundarios, se indican dosis menores y se favorece el aumento de resistencias. Es importante dar medicación con un tiempo de vida media largo.

- Duración del tratamiento . Un tratamiento de larga duración favorece el abandono del tratamiento.

- Elección parenteral: cuando se puedan producir alteraciones por la absorción gas-trointestinal, no se pueda administrar de forma oral, o la gravedad de la enfermedad así lo requiera.


TEMA 14 BLOQUE 3 6

NOTA IMPORTANTE: Adjuntamos diapositivas de clase que consideramos bastante aclarativas y alguna definición útil para la compren-sión total de este texto.

Sarcasmo: es proverbialmente descrito como "la manera más baja del humor pero la más alta manera de ingenio". Es una burla malintencionada y descaradamente disfrazada.

Usos de los distintos tipos de antibióticos según el país.


TEMA 15 BLOQUE 4 1

TEMA 15 ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS, GLICOPÉPTIDOS Y MACRÓLIDOS

12.1 BETALACTÁMICOS - CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS BETALACTÁMICOS - PENICILINAS. CEFALOSPORINAS. CARBAPENEMES. MONOBACTAMS

12.2 GLICOPÉPTIDOS - CONSIDERACIONES GENERALES

- VANCOMICINA

12.3 MACRÓLIDOS - CARACTERÍSTICAS GENERALES. MECANISMO DE ACCIÓN. MECANISMOS DE RESISTENCIA. ESPECTRO DE ACTIVIDAD

- FARMACOCINÉTICA. APLICACIONES TERAPÉUTICAS - EFECTOS ADVERSOS. INTERACCIONES - MACRÓLIDOS/CETÓLIDOS: TELITROMICINA

15.1 BETALACTÁMICOS1

CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS BETALACTÁMICOS CONSIDERACIONES GENERALES

Los betalactámicos son antibióticos bacterici-das , de primera elección en numerosas infec-ciones, con escasos efectos adversos y cos-te relativamente bajo . Bajo esta denominación se agrupa un número continuamente creciente de antibióticos cuyo origen se remonta a 1928, cuando Fleming descubrió que un hongo del género Penicillium producía una sustancia, posteriormente denominada penicilina por él mismo, capaz de inhibir el crecimiento del Staphylococcus aureus. Actualmente contem-plamos 4 grandes familias de antibióticos (es-pecialmente las dos primeras de la siguiente lista) bajo la denominación de betalactámicos y son: penicilinas, cefalosporinas, carbape-nemes y monobactams .


Podemos decir, que todos los betalactámicos actúan por el mismo mecanismo de acción, esto es, inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana . Son bactericidas (excepto contra Enterococcus sp.), teniendo en cuenta que este efecto es tiempo-dependiente, es decir, que debemos mantener las concentra-ciones plasmáticas por encima de la CMI (concentración mínima inhibitoria) en el inter-valo entre dosis, además de tratar durante el tiempo suficiente, para que sean bactericidas. Su vida media es corta (no todos), y la elimi-nación es renal (excepto nafcilina, oxacilina, ceftriaxona y cefoperazona, por ejemplo). Los que se eliminan vía biliar se usan para el tra-tamiento de infecciones de la vía biliar o en pacientes con insuficiencia renal. Uno de sus grandes problemas son las alergias cruza-das , excepto con aztreonam. MECANISMO DE ACCIÓN

� Interfieren la síntesis de la pared celular bacteriana uniéndose a las proteínas fija-doras de penicilinas (PBPs) que están lo-calizadas en la pared celular de la bacte-ria.

� Los betalactámicos se unen a las PBPs e inhiben la transpeptidación y la formación de la pared celular.

� Son bactericidas.


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MECANISMOS DE RESISTENCIA

Las bacterias pueden desarrollar mecanismos de resistencia frente a estos antibióticos. Los más importantes son:

o Producción de beta-lactamasa (el más importante y más común). Hidroliza el ani-llo beta-lactámico causando inactivación.

o Modificación del sitio de unión a la PBPs.

o Dificultad para llegar a la PBPs. o Presencia bombas de eflujo o extrusión . FARMACOCINÉTICA

La capacidad bactericida es independiente de la concentración. El tiempo que transcurre por encima de la CMI2 se correlaciona con su efi-cacia. Absorción

Los β-lactámicos, por vía oral, tienen una ab-sorción variable . Los alimentos retrasan su absorción y además, muchas penicilinas se degradan por el ácido gástrico. Tendremos en cuenta que:

- Penicilina V se absorbe mejor que la pe-nicilina G.

- Amoxicilina: los alimentos no afectan a su absorción, y se absorbe mejor que ampicilina.

Distribución 3

Se distribuyen ampliamente por los tejidos y fluidos. Pasan al LCR cuando las meninges están inflamadas. Si no hay inflamación me-níngea, no pasarán. Sin embargo, cefalospori-nas de 3ª y 4ª generación, administradas vía parentelal pasan mejor que el resto. Y mero-penem, y aztreonam , sí que pasan al LCR. Eliminación

La eliminación se lleva a cabo principalmente por vía renal . Por ello, es de vital importancia, ajustar la dosis en presencia de insuficien-cia renal . También debemos de tener en cuenta que, fármacos como nafcilina, oxacili-na, ceftriaxona, cefoperazona y parcialmente piperacilina, son eliminados por vía hepática .

2 Concentración Mínima Inhibitoria. 3 Clase del día 30.03.2007, prof. Asunción Cremades.

Todos los β-lactámicos tienen vida media corta , excepto unas pocas cefalosporinas como la ceftriaxona, por lo que una dosis al día no será suficiente. CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS

Debemos tener presente que algunas prepa-raciones de administración parenteral contie-nen sodio , y esto debe ser seriamente consi-derado en pacientes con insuficiencia renal . Algunas ilustraciones de ello son las siguien-tes:

Penicilina G sódica: 2.0 mEq por 1 millón de unidades Carbenicilina: 4.7 mEq por gramo Ticarcilina: 5.2 mEq por gramo Piperacilina: 1.85 mEq por gramo

Recordar también, que el imipenem se combi-na con la cilastatina , que es un inhibidor de la enzima que metaboliza el fármaco en riñón.

PENICILINAS

Unidades internacionales (UI) de penicilina 4

Partiendo de que 1 UI de penicilina es equiva-lente a 0.6 µµµµg de penicilina G sódica crista-lina , tenemos que:

o 1 mg de penicilina G sódica pura son 1667 U.I.

o 1 mg de penicilina G potásica pura son 1595 U.I.

La dosis y la potencia de las penicilinas sintéti-cas y semisintéticas se expresan en peso (mg o g).

4 Aunque está en las diapositivas es “cultura general” ☺


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GENERALIDADES SOBRE EL ESPECTRO DE AC-TIVIDAD ANTIMICROBIANA

El espectro de actividad antimicrobiana de un antibiótico hace referencia al número general de bacterias que son matadas o inhibidas por el antibiótico en cuestión. Se establece al ini-cio de los ensayos clínicos de estos fárma-cos y siguen patrones de susceptibilidad local, regional y nacional para cada bacteria que deben ser evaluados puesto que pueden exis-tir diferencias en la actividad antimicrobiana. Si es posible debe analizarse la susceptibilidad individualizada para cada bacteria. CLASIFICACIÓN Y ESPECTRO PENICILINAS NATURALES (GRUPO PENI-CILINA G)

Este grupo tiene mayor actividad contra cocos Gram + y Gram-, bacilos Gram + y anaero-bios no productores de betalactamasas .

Algunos ejemplos (sólo vía parenteral ) son:

- Bencilpenicilina o penicilina G (sales sódicas o potásicas).

- Benzilpenicilina Procaína. - Benzilpenicilina Benzatina5.

Algunas son ÁCIDO RESISTENTES (para uso oral) como:

- Fenoximetilpenicilina o Penicilina V. - Fenoxietilpenicilina o Feneticilina. - Azidocilina.

Resaltamos su uso en el tratamiento de infec-ciones por estreptococo beta-hemolítico y sífilis , pero aquí tenemos más indicaciones terapéuticas según su espectro:

• Gram-positivos : S. aureus penicilín-susceptible, S. pneumoniae penicilín-susceptible, grupo streptococco, Strepto-coccus viridans, Enterococcus.

• Gram-negativos : Neisseria sp. • Anaerobios : Clostridium sp. • Otros : Treponema pallidum (sífilis).

5 Las sales sódicas o potásicas sirven para aumentar la absorción. La procaína y la benzatina son inhibidores enzimáticos y, así, alargan el t1/2.

GRUPO DE PENICILINAS PENICILINASA-RESISTENTES O ANTIESTAFILOCÓCICAS

Son penicilinas semisintéticas resistentes a la penicilinasa6 de los estafilococos . Son activas contra estafilococos, estreptococos e inactivas contra enterococos, bacterias anaeróbicas y cocos y bacilos G-. Algunos ejemplos son:

- Oxacilina. - Cloxacilina. - Dicloxacilina. - Nafcilina. - Meticilina (es nefrotóxica).

Estas penicilinas tienen un problema , y es que se unen mucho a proteínas plasmáticas, tardando así mucho más tiempo en llegar a la biofase: difícil acceso a abscesos etc… CARBOXIPENICILINAS (antipseudomónicas)

Pertenecen a este grupo la carbenicilina y la ticarcilina. Fueron desarrolladas para incre-mentar la actividad frente bacterias gram-negativas resistentes . Su espectro es el si-guiente:

• Gram-positivos : marginal. • Gram-negativos : Proteus mirabilis, Sal-

monella, Shigella, algunos E. coli, H. in-fluenzae, Enterobacter sp. , Pseudo-monas aeruginosa 7.

UREIDOPENICILINAS

Son penicilinas tales como piperacilina y azlo-cilina. Desarrolladas para incrementar la acti-vidad frente a bacterias resistentes gram-negativas aerobias , abarcan el siguiente es-pectro antibacteriano:

• Gram-positivos : S. viridans, género Streptococcus y algunos enterococos.

• Gram-negativos : Proteus mirabilis, Sal-monella, Shigella, E. coli, H. influenzae, Enterobacter sp., Pseudomonas aerugi-nosa, Serratia marcescens y algunas especies de Klebsiella.

• Anaerobios : Difícilmente buena activi-dad.

PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO

Pertenecen a este grupo las llamadas amino-penicilinas como lo son la amoxicilina y la

6 Sinónimo de betalactamasa. 7 En negrita las principales indicaciones.


TEMA 15 BLOQUE 4 4

ampicilina (también ampicilina benzatínica, hetacilina, metampicilina, pivampicilina y ba-campicilina).

Son penicilinas semisintéticas que retienen el espectro de las penicilinas y tienen activi-dad mejorada contra bacilos Gram-nega-tivos . Se pueden usar en infecciones urina-rias, otitis, sinusitis e infecciones del tracto respiratorio inferior. También para tratar en-fermedades producidas por neumococo, las shigellosis (con ampicilina), Salmonella, Liste-ria, E. coli, H. influenzae y anaerobios. Son inactivadas por la penicilinasa , se ab-sorben bien por vía oral y se pueden combinar con penicilinas de espectro dirigido como son las carboxipenicilinas. La amoxicilina tiene muy buena biodisponibilidad oral y se absorbe bien con alimentos. Para quien quiera tener una visión más amplia de la clasificación de las penicilinas puede consultar la siguiente página web: http://bvs.sld.cu/revis-tas/act/vol8_1_98/act04198.htm INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS

Ácido clavulánico , tazobactam y sulbactam son inhibidores de las betalactamasas, tam-bién conocidos como inactivadores suicidas. Son agentes de reserva . De gran utilidad en infecciones muy específicas. La asociación de un betalactámico asociado a un inhibidor de betalactamasa debe realizarse de forma científica y racional , solo en infecciones cau-sadas por productores de betalactamasas.

Normalmente, la combinación de inhibidores de betalactamasas con betalactámicos es bien tolerada, no obstante, presentan algunos efec-tos indeseables que se dan en el 10% de los pacientes aproximadamente, y que suelen ser de tipo gastrointestinal, como son diarrea, náuseas, vómitos, flatulencias, distensión ab-dominal, gastritis, estomatitis, elevación de las transaminasas…Respecto a este último dato, es debido a que 1 de cada 100.000 presenta un cuadro de hepatitis colestática que apa-rece tras dejar el tratamiento. La recuperación es de 8 a 10 semanas después de finalizar el tratamiento en los casos leves. Solo se han descrito dos casos fatales. Por todo esto, es-tas sustancias no han de utilizarse en ancia-nos ni en personas con alteraciones hepáticas.

INDICACIONES DE LAS PENICILINAS . USOS TE-RAPÉUTICOS

• Meningitis bacterianas (N. meningitis, S, pneumoniae).

• Infecciones óseas o articulares (S. au-reus): cloxacilina.

• Infecciones cutáneas y de tejidos blandos (S. pyogenes o S. aureus).

• Faringitis (S.pyogenes), otitis (S.pyogenes, H.influenzae).

• Bronquitis en pacientes con enferme-dad obstructiva crónica , o neumonía nosocomial sin gravedad (S. pneumo-niae).

• Infecciones del tracto urinario (E. coli). • Gonorrea : amoxicilina + probenecid,

más otros antibióticos. • Sífilis : penicilina procaína por vía intra-

muscular. • Endocarditis (S.viridans o Enterococcus

faecalis). • Infecciones graves por Pseudomonas

aeruginosa: piperacilina.

Visto desde otro punto de vista y añadiendo alguna consideración específica, aunque di-ciendo lo mismo, aquí se muestran los distin-tos usos terapéuticos desglosados en referen-cia al microorganismo responsable de la etio-logía de la enfermedad:

Infecciones por neumococo : penicilina G es de elección.

o Neumonía: en especies resistentes cambiar a una cefalosporina de 3ª ge-neración o a vancomicina.

o Meningitis: asociar vancomicina.

Infecciones por estreptococos : o Faringitis: (grupo A, beta hemolítico)

penicilina V oral. o Neumonía, artritis, meningitis y endo-

carditis: penicilina G.

Otros estreptococos : o Endocarditis por S. viridans: se tratan

con penicilina G pero empiezan a apa-recer resistencias por lo que se asocia a gentamicina.

Infecciones con anaerobios : o La mayoría son sensibles excepto Bac-

teroides fragilis.

Estafilococos : Existen muchas resistencias.


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EFECTOS INDESEABLES 8

� Hipersensibilidad – 3 al10 %

Existe alta incidencia con la administración parenteral o con procaína. Producen reacciones alérgicas de intensidad media a severa presentando desde erupcio-nes a anafilaxia y muerte. Se producen por la generación de anticuerpos frente a metaboli-tos o frente a la penicilina. Además, es impor-tante saber que se da una reactividad-cruzada entre to-das las penicilinas e incluso otros β-lactámicos. Estu-dios actuales de-muestran que esta interacción se pro-duce sólo entre los casos de β-lactámicos con gran similitud en la ca-dena lateral: entre penicilina y cefalosporina de 1ª generación se da reacción cruzada, sin em-bargo entre penicilina y cefalosporina de 2ª o 3ª puede no darse. Por último, la desensibili-zación es posible aunque hoy en día no suele hacerse ya que disponemos de un amplio ar-senal terapéutico en materia de antibióticos. Es un riesgo innecesario. Estamos en contacto con ellos sin que nos los hayan prescrito debi-do a su presencia en alimentos etc… � Gastrointestinales

Náuseas, vómitos, diarrea, colitis pseudo-membranosa (C. difficile). � Nefritis Intersticial

Infiltración celular en los túbulos renales (reac-ción de hipersensibilidad tipo IV) caracterizada por un incremento brusco de la creatinina en suero. Puede producir un fallo renal . Se pro-duce especialmente con meticilina o nafcilina. � Neurológicos

Especialmente con penicilinas y carbapené-micos (imipenem). Son frecuentes en pacien-tes que reciben dosis altas en presencia de

8 Son el grupo de antimicrobianos que menos efectos adversos producen.

insuficiencia renal. Producen Irritabilidad , sacudidas , confusión y convulsiones . � Hematológicos

Leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en tratamientos prolongados (>2 semanas). Son poco frecuentes. � Otros

Flebitis (por inyección intravascular), hipoka-lemia, sobrecarga de Na+…

CEFALOSPORINAS

CLASIFICACIÓN Y ESPECTRO

Las cefalosporinas se encuentran divididas en 4 grupos llamados “Generaciones”. Esta división en generaciones esta basada en la actividad antimicrobiana y en la resistencia a betalactamasas.

Cefalosporinas de primera generación

Tienen mejor actividad frente a gram-positivos aerobios , con limitada actividad frente a unos pocos gram-negativos aerobios.


TEMA 15 BLOQUE 4 6

Nula actividad frente a anaerobios. Más espe-cíficamente, esto es:

• Gram-positivos : S. aureus meticilín-susceptible, S. pneumoniae penicilín-susceptible, Grupo streptococco, Strep-tococcus viridans.

• Gram-negativos : E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis.

Cefalosporinas de segunda generación

En general, tienen un poco menos de activi-dad frente gram-positivos aerobios , pero son más activas frente gram-negativos ae-robios . Muchas de la segunda generación tienen actividad frente a anaerobios .

• Gram-positivos : S. aureus meticilín-susceptible, S. pneumoniae penicilín-susceptible, Grupo streptococco, Strep-tococcus viridans.

• Gram-negativos : E. Coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria sp 9.

Cefalosporinas de tercera generación

En general, son aún menos activas frente aerobios gram-positivos , pero tienen gran actividad frente a aerobios gram-negativos . Ceftriaxona y cefotaxima presentan la mejor actividad frente aerobios gram-positivos dentro de esta generación, incluidos S. pneumoniae penicilín-resistente.

Varios compuestos son inductores fuertes de un espectro amplio de beta-lactamasas

• Gram-negativos aerobios : E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (inclu-yendo productores de beta-lactamasas); N. meningitidis .

• También Citrobacter sp. , Enterobacter sp. , Acinetobacter sp. , Morganella morganii , Serratia marcescens , Provi-dencia y Pseudomonas aeruginosa (ceftazidima y cefoperazona ).

Cefalosporinas de cuarta generación

Esta nueva generación de cefalosporinas fue diseñada por dos razones :

9 De nuevo las principales indicaciones en negrita.

o Ampliar el espectro de actividad

• Gram-positivos : similar a ceftriaxona • Gram-negativos : similar a ceftazidima,

incluida Pseudomonas aeruginosa. Tam-bién cubren los productores de beta-lactamasas como spp.Enterobacter.

o Estabilidad frente a β-lactamasas: No in-ducen ββββ-lactamasas de amplio espectro como algunas cefalosporinas de 3ª gene-ración.

Solo cefepima y cefonicid están disponibles, no se deben utilizar a nivel ambulatorio, sólo en infecciones graves que no responden a otros tratamientos10. INDICACIONES TERAPÉUTICAS 11

o Septicemia : cefuroxima, cefotaxima por vía intravenosa.

o Neumonías por microorganismos sus-ceptibles. El neumococo resistente a be-talactámicos está causando estragos.

o Meningitis : ceftriaxona o cefotaxima por vía intravenosa.

o Infecciones del tracto biliar : Con beta-lactámicos de eliminación biliar.

o Infecciones del tracto urinario (durante embarazo). Recordemos que los betalac-támicos son los antibióticos menos tera-togénicos.

o Endocarditis por microorganismos sus-ceptibles.

o Sinusitis (cefalosporinas por vía oral).

CARBAPENEMES ESPECTRO ANTIBACTERIANO

Son el grupo de antibacterianos con un es-pectro de actividad más amplio . Tienen acti-vidad frente gram-positivos y gram-negativos aerobios y anaerobios. Las bacterias que no son sensibles a los carbapenemes incluyen el MRSA12, VRE13, Staphylococcus coagulasa-negativos, C. difficile y Nocardia.

10 Cremades recalcó mucho que por favor diéramos buen uso a esta 4ª generación de cefalosporinas, ya que de lo contrario nos veríamos obligados, ella y nosotros, a tener que estudiarnos otra dichosa generación más ☺ 11 Clase del día 16.04.2007, prof. Asunción Cremades. 12 MRSA: Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus. 13 VRE: Vancomicin-Resistant Enterococcus


TEMA 15 BLOQUE 4 7

Imipenem (+ cilastatina 14)

Es uno de los betalactámicos más efectivos frente a anaerobios . Hay que tener en cuenta lo siguiente sobre este fármaco:

• Microorganismos sensibles a imipe-nem : Campylobacter, Eikenella corro-dens, Actinomyces, Moraxella, Brucella y Legionella.

• Microorganismos resistentes a imipe-nem : Chlamydia tr., Mycoplasma y My-cobacterium fortuitum.

Existe un antagonismo de imipenem con otros betalactámicos, ya que actúa induciendo be-talactamasas.

Algunos de los efectos adversos de este fár-maco son náuseas, vómitos, diarrea, hiper-sensibilidad, superinfección y convulsiones (éste último sólo en casos de dosis muy altas o en pacientes con insuficiencia renal. O si las meninges están inflamadas y entonces puede pasar la BHE).

Los usos terapéuticos del imipenem son:

o Infecciones nosocomiales por orga-nismos multirresistentes.

o Tratamiento empírico en personas que recibieron múltiples antibióticos.

o Infecciones polimicrobianas : aerobios, anaerobios, Gram negativos…

o Infecciones intrabdominales , de teji-dos blandos u osteomielitis .

o Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas).

o Neumonías (cuando se sospeche de Pseudomonas, asociar imipenem a un aminoglucósido).

o Monoterapia en pacientes neutropéni-cos febriles .

o NO USAR IMIPENEM: En infecciones de la comunidad, profilaxis quirúrgica, infec-ciones por S. aureus meticilín-resistente o infección por Pseudomonas no aerugi-nosa.

MONOBACTAMS AZTREONAM. ESPECTRO ANTIBACTERIANO Y OTRAS CARACTERÍSTICAS

El representante de la familia de los monobac-tams que estudiamos es el aztreonam, un

14 ¿Recuerdas qué era la cilastatina? (pág. 2 colum. der.)

antibiótico que se une preferencialmente a la PBP 3 de aerobios gram-negativos . Tiene poca actividad o es inactivo frente gram-positivos o anaerobios , por lo que su espec-tro es:

• Gram-negativos : E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens, H. influen-zae, M. catarrhalis, Enterobacter, Citro-bacter, Providencia, Morganella, Salmo-nella, Shigella y Pseudomonas aerugino-sa.

Si se compara con los aminoglucósidos, a pe-sar de que el espectro es similar, el aztreonam presenta múltiples ventajas ya que: es efectivo en condiciones anaeróbicas , pH ácido , en abscesos, y además, no produce nefrotoxi-cidad . Además, en niños desde 3 meses a 2 años penetra en LCR y es útil en pacientes con inestabilidad hemodinámica, la cual pre-dispone a nefrotoxicidad con los aminoglucó-sidos. En infecciones mixtas puede combi-narse con: eritromicina, clindamicina, metroni-dazol, penicilina y vancomicina.

15.2 GLICOPÉPTIDOS CONSIDERACIONES GENERALES La importancia de este grupo de antibióticos está aumentando en los últimos años como consecuencia, por una parte, de la mayor inci-dencia de infecciones estafilocócicas, y, por otra, al incremento de resistencias de S. au-reus a la cloxacilina. Como representantes del grupo tenemos a la vancomicina y a la teico-planina . De estos dos, nosotros solo veremos la vancomicina, ya que su única diferencia con la teicoplanina es que ésta última tiene una semivida plasmática más prolongada.

VANCOMICINA


TEMA 15 BLOQUE 4 8

MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibe la síntesis de la pared celular en un lugar diferente a los beta-lactámicos. Su mecanismo específico consiste en unirse firmemente al dipéptido D-alanil-D-alanina de los precursores de la pared celular. Actuando de este modo es bactericida (excepto para Enterococcus, para el que es bacteriostática). MECANISMOS DE RESISTENCIA

El uso prolongado e indiscriminado ha dado lugar a la aparición de resistencias . Éstas son debidas a modificaciones del dipéptido D-alanil-D-alanina, lugar de unión al peptidogli-cano. La modificación consiste básicamente en que el terminal D-alanina es reemplazado por D-lactato, perdiéndose así el lugar de unión y la actividad antibacteriana.

Existen 3 fenotipos de resistencia a vancomi-cina descritos: vanA, vanB y vanC. ESPECTRO DE ACTIVIDAD

La vancomicina es únicamente efectiva fren-te bacterias Gram-positivas . No tiene activi-dad frente gram negativos aerobios o anae-robios . Respecto a su espectro, es:

Bacterias Gram-positivas

• S. aureus meticilín-susceptible y metici-lín-resistente y S. coagulasa-negativo.

• Streptococcus pneumoniae (incluido PRSP15), Streptococcus viridans y grupo Streptococcus.

• Enterococcus sp. • Corynebacterium, Bacillus. Listeria, Acti-

nomyces. • Clostridium sp. (incluido C. difficile),

Peptococcus y Peptostreptococcus FARMACOCINÉTICA Absorción

No se absorbe por vía oral excepto en pa-cientes con colitis intensa, por lo que se admi-nistra de forma intravenosa para el tratamien-to de infecciones sistémicas. 15 PRSP: Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae

Distribución

Distribución amplia todos los tejidos y flui-dos, incluyendo tejido adiposo. Pasa mal la BHE, incluso con las meninges inflamadas. Eliminación

Principalmente en orina , sin metabolizar , por filtración glomerular. USOS CLÍNICOS

o Infecciones por Staphylococcus metici-lín-resistente , incluyendo bacteriemia, endocarditis, peritonitis, neumonía, infec-ciones de la piel, de tejidos blandos y os-teomielitis.

o Infecciones por gram-positivos graves en pacientes alérgicos a ββββ-lactámicos.

o Infecciones causadas por bacterias resis-tentes a diferentes antibacterianos

o Endocarditis o profilaxis quirúrgica en al-gunos casos.

o Vancomicina oral para colitis refractaria por C. difficile .

EFECTOS ADVERSOS

� Síndrome del hombre rojo 16Es un cuadro que presenta sofocos, pru-rito, eritema en la cara y en la parte alta del dorso, además de dolor de cabeza, malestar general, fiebre.... Está relacionado con la velocidad de la infu-sión intravenosa , la

cual debe realizarse como mínimo en 60 minu-tos. En muchas ocasiones desaparece espon-táneamente después de la administración. Para evitar que aparezca este síndrome po-demos alargar el tiempo de infusión (de 2 a 3 horas) o pretratar con antihistamínicos, corti-coides o analgésicos en algunos casos.

� Nefrotoxicidad y ototoxicidad

Rara vez se dan estos efectos con monote-rapia , siendo más común cuando se adminis-

16 Imagen que sirve de ejemplificación del apartado que nos atañe. En este caso nos encontramos con un síndro-me del hombre rojo (peligroso) ☺


TEMA 15 BLOQUE 4 9

tra la vancomicina con otros fármacos nefro u ototóxicos. También deben considerarse facto-res de riesgo previos: alteraciones renales, terapia prolongada, dosis altas y concentracio-nes altas en plasma de otros fármacos tóxicos. � Alteraciones dermatológicas

Sólo en terapias prolongadas. � Alteraciones hematológicas

Neutropenia y trombocitopenia con terapia prolongada.

� Tromboflebitis

En el lugar de la inyección.

15.3 MACRÓLIDOS

CARACTERÍSTICAS GENERALES Bajo esta denominación se agrupa una serie de antibióticos que se caracteriza por la exis-tencia de un anillo lactónico macrocíclico al que se unen diversos dexosiazúcares. El nú-mero de compuestos incluidos en este grupo ha experimentado un considerable aumento en los últimos años con el objetivo de:

� Mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina.

� Mejorar la absorción oral al obtener pro-ductos más estables en medio ácido.

� Prolongar la semivida y, por lo tanto, poder aumentar el intervalo entre dosis.

� Disminuir los efectos adversos, especial-mente de tipo gastrointestinal.

� Reducir el número y la importancia de las interacciones farmacológicas.

La eritromicina es un macrólido natural deri-vado del Streptomyces erythreus. Presenta problemas con su inestabilidad en medio áci-do, espectro corto, mala tolerancia gastrointes-tinal y vida media corta, lo que ha favorecido que aparezcan derivados de la eritromicina como son la claritromicina y la azitromicina . Estos nuevos antibióticos tienen aumentado el espectro de actividad, poseen mejor biodispo-nibilidad, y tienen mejor penetración tisular y vida media más larga, además de ser mejor tolerados.


Inhiben síntesis de proteínas de forma re-versible por unión a la subunidad ribosomal 50s. Los macrólidos, típicamente, tienen acti-vidad bacteriostática , pero pueden ser bac-tericidas a concentraciones altas depen-diendo de la especie bacteriana frente a la que actúan (microorganismos susceptibles), del tamaño del inóculo, de la fase de crecimiento en que se encuentren las bacterias y de la concentración que alcance el antibiótico en el lugar de la infección (los macrólidos necesitan 3-4 veces la CMI para conseguir la CMB17). Su actividad es dependiente del tiempo de trata-miento.

A concentraciones subinhibitorias se mantiene el efecto antibacteriano, conociéndose este efecto como EFECTO POSTANTIBIÓTICO 18, que es variable para los diferentes macrólidos. MECANISMOS DE RESISTENCIA

1. Eflujo activo : el gen mef codifica para una bomba que bombea al macrólido fuera de la célula. Confiere bajo nivel de resistencia a los macrólidos.

2. Alteración en los sitios de unión : codi-ficado por el gen erm, el cual altera el lu-gar de unión del macrólido al ribosoma. Confiere alto nivel de resistencia a los macrólidos.

3. Existe resistencia-cruzada entre todos los macrólidos.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD

Gram-Positivos aerobios : eritromicina y clari-tromicina tienen mejor actividad: (Claritromici-na>Eritromicina>Azitromicina):

• Staphylococcus aureus meticilín-susceptible.

• Streptococcus pneumoniae (solo PSSP19). Se están desarrollando resis-tencias.

• Streptococcus viridans. • Bacillus sp., Corynebacterium sp.

17 CMB: Concentración Mínima Bactericida 18 Determinados efectos perjudiciales para las bacterias persisten después de que la exposición del microorga-nismo al antimicrobiano ha terminado. Se llama a esto “efecto post-antibiótico”. Recientemente se ha descu-bierto que virtualmente todos los antimicrobianos lo producen en mayor o menor medida. 19 Penicillin-Sensitive S. pneumoniae


TEMA 15 BLOQUE 4 10

Gram-Negativos aerobios : Los nuevos ma-crólidos tienen mayor actividad ante ellos: (Azi-tromicina>Claritromicina>Eritromicina).

• H. influenzae (para el que no es útil la eritromicina), M. catarrhalis, Neisseria sp.

• NO tiene actividad frente a ninguna En-terobacteriaceae .

Anaerobios : Actividad frente anaerobios de vías respiratorias altas. Bacterias Atípicas : Todos los macrólidos tie-nen actividad excelente frente a éstas:

• Legionella pneumophila . • Sp. Chlamydia. • Sp. Mycoplasma. • Ureaplasma urealyticum.

Otras bacterias : Mycobacterium avium com-plex (MAC – solo A y C), Treponema pallidum, Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella y Pasteurella. FARMACOCINÉTICA

Absorción

� Eritromicina : Absorción variable (F=15-45%). Los alimentos disminuyen su absor-ción: � Bases : inactivadas por secreciones gás-

tricas por lo que se administran en cáp-sulas entéricas.

� Ésteres y sales de ésteres : más esta-bles en medio ácido.

� Claritromicina : Estable en ácido, y buena absorción independiente de la presencia de alimentos.

� Azitromicina : Ácido estable. Los alimentos disminuyen la absorción de las cápsulas, las cuales son más económicas.

Distribución

Buena distribución celular. La claritromicina y la azitromicina penetran extensivamente en tejidos mientras que la penetración en el LCR es mínima. Así, la claritromicina funciona bien en el tratamiento de infecciones intra o extra-celulares, no así la eritromicina, que tiene un volumen de distribución pequeño. La azitromi-cina, también con un gran volumen de distri-

bución tiene más complicada por ello una ac-ción extracelular. Eliminación

La claritromicina es el único macrólido par-cialmente eliminado por el riñón (el 18% de lo inyectado vía parenteral y todos los metaboli-tos) por lo que requiere un ajuste de dosis cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 30 ml/min. Todas las demás se eliminan por vía hepática .

Respecto a los pacientes sometidos a hemo-diálisis es MUY IMPORTANTE RECORDAR que ningún macrólido es eliminado por hemodiálisis.

La vida media de estos antibióticos es varia-ble (1,4 horas para eritromicina, de 3 a 7 horas para claritromicina y 68 horas para azitromici-na). APLICACIONES TERAPÉUTICAS

Los macrólidos son de primera elección en escasas ocasiones, pero entre ellas se en-cuentran:

o Neumonía por Legionella pneumophila y neumonía por Micoplasmas.

o Tos ferina, difteria y gastroenteritis por Campylobacter jejuni.

Son una buena alternativa en pacientes alérgicos a penicilina . También pueden susti-tuir a las tetraciclinas en niños y embarazadas cuando existe una infección por Chlamydia trachomatis.

Son eficaces frente Moraxella catarrhalis, Ei-kenella corrodens y Listeria monocitogenes. EFECTOS ADVERSOS

� Gastrointestinales

Se producen en un porcentaje de casos supe-rior al 33%. Consiste en náuseas , vómitos , diarreas y dispepsia . Además, hay que seña-lar que son más comunes con eritromicina y menos con los nuevos macrólidos.


TEMA 15 BLOQUE 4 11

� Hepatitis colestática

Es rara . Se produce cuando se da estolato de eritromicina 20 en un periodo mayor de 1 a 2 semanas de tratamiento.

� Tromboflebitis

En tratamientos intravenosos con eritromici-na y azitromicina. Para disminuir este efecto podemos diluir la dosis y administrarla de forma lenta. � Otros

Ototoxicidad en tratamientos a dosis altas de eritromicina en pacientes con insuficiencia renal, prolongación del QT (del electrocar-diograma) y alergia . INTERACCIONES

La eritromicina y la claritromicina son inhibi-dores del sistema citocromo p450 en el hígado, por lo que podrían incrementar las concentraciones de teofilina (broncodilatador con un rango terapéutico estrecho), digoxina21 (también con un rango terapéutico estrecho), carbamazepina, valproato, fenitoína (no se debe administrar un macrólido a un tratado con antiepilépticos, y si se da se debe ajustar la dosis), ciclosporina, astemizol, cisaprida, warfarina, alcaloides ergoticos… MACRÓLIDOS /CETÓLIDOS: TELITROMICINA

Como ejemplo de este grupo de antibióticos tenemos la telitromicina . Tienen una mayor afinidad de unión al ribosoma. Presentan una actividad mejorada frente a Streptococcus pneumoniae y es dudoso que también frente

20 El estolato de eritromicina es un éster de eritromicina para mejorar su absorción oral. 21 La explicación moderna a esta interacción dijo la pro-fesora que no la explicaba, pero que LA PREGUNTA-RÍA . El mecanismo es el siguiente: Se ha descrito que algunos antibióticos macrólidos producen inhibición de la glicoproteína-P renal e intestinal. Esta proteína actúa como una bomba extractora de la digoxina devolviendo ésta al tracto digestivo, y produciendo secreción tubular en el riñón. Así, su inhibición produce aumento de absorción del fármaco, y disminución de la eliminación, con lo que aumentan sus niveles plasmá-ticos enormemente. La teoría obsoleta al respecto expli-caba la interacción por la acción bactericida de los ma-crólidos sobre las bacterias intestinales, lo que intervenía positivamente en la absorción y reabsorción digestiva de la digoxina.

Haemophilus influenzae. Se presenta con una potencial ventaja frente a los macróli-dos/azálidos en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad causada por mi-croorganismos resistentes. Como efectos ad-versos tenemos los eventos gastrointestinales, prolongación del intervalo QT y afectación hepática. La toxicidad hepática de la telitromi-cina puede ser grave. Además, este último macrólido produce otros efectos adversos co-mo son: alteraciones de la visión o pérdidas de la consciencia, y está contraindicado en per-sonas con miastenia gravis, y en personas susceptibles a esta enfermedad. Esquema general detallado del tema: Betalactámicos, glico-péptidos y macrólidos (autoevalúate con él!):

15.1- BETALACTÁMICOS.

- Características generales de los betalactámicos. � Consideraciones generales. � Mecanismo de acción. � Mecanismos de resistencia. � Farmacocinética. � Consideraciones específicas.

- Penicilinas.

� Unidades internacionales (UI) de penicilina. � Generalidades sobre el espectro de actividad

antimicrobiana. � Clasificación y espectro. � Inhibidores de las β−lactamasas. � Indicaciones de las penicilinas. Usos terapéuti-

cos. � Efectos indeseables.

- Cefalosporinas.

� Clasificación y espectro � Cefalosporinas de primera generación. � Cefalosporinas de segunda generación. � Cefalosporinas de tercera generación. � Cefalosporinas de cuarta generación. � Indicaciones terapéuticas.

- Carbapenemes.

� Espectro antibacteriano. � Imipenem (+ cilastatina).

- Monobactams.

� Aztreonam. Espectro antibacteriano y otras ca-racterísticas.

15.2- GLICOPÉPTIDOS.

- Consideraciones generales. - Vancomicina.

� Mecanismo de acción. � Mecanismos de resistencia. � Espectro de actividad. � Farmacocinética. � Usos clínicos. � Efectos adversos.

15.3- MACRÓLIDOS.

- Características generales. - Mecanismo de acción. - Mecanismos de resistencia. - Espectro de actividad. - Farmacocinética. - Aplicaciones terapéuticas. - Efectos adversos. - Interacciones. - Macrólidos/cetólidos: Telitromicina.


Seminario I (parte A) 1

Seminario I (parte A) ANTIBIÓTICOS AMINOGLICÓSIDOS, TETRACICLINAS, CLORANFENICOL Y

OTROS ANTIBIÓTICOS

A.1 AMINOGLICÓSIDOS

A.2 TETRACICLINAS

A.3 CLORANFENICOL

A.4 OTROS ANTIBIÓTICOS1: METRONIDAZOL, ESTREPTOGRAMINAS, LIPOPÉPTIDOS, GLICILCI-

CLINAS Y OXAZOLIDINONAS 1 Estreptograminas, lipopéptidos, glicilciclinas y oxazolidinonas sólo se dieron en algunos grupos.

A.1 AMINOGLICÓSIDOS

INTRODUCCIÓN A LOS AMINOGLI-CÓSIDOS Son un grupo de antibióticos bactericidas , derivados de bacterias (por ejemplo el primero descubierto, la estreptomicina, del Streptomy-ces griseus), y de espectro reducido , dirigido fundamentalmente contra bacilos aerobios Gram-negativos . Pertenecen a esta familia antibióticos como la gentamicina, tobramicina, amikamicina, netilmicina, kanamicina, sisomi-cina, neomicina, estreptomicina…

Contienen aminoazúcares unidos a un anillo aminociclitol mediante enlaces glucosídicos. Además son policationes lo que hace que su absorción oral sea reducida , que alcancen escasa concentración en LCR y que se excre-ten por el riñón, lo que es fundamental en el tratamiento de pielonefritis.

Interfieren con la síntesis proteica , pueden presentar resistencia bacteriana y presentan unos efectos tóxicos importantes (ototoxicidad y nefrotoxicidad típicamente). Todo esto y mu-cho más comentaremos detalladamente a con-tinuación.

MECANISMO DE ACCIÓN Una vez dentro de la célula, los aminoglucósi-dos se unen de manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano.

Esta unión interfiere con la elongación de la cadena peptídica. También causan lecturas incorrectas del código genético formándose proteínas anómalas. Algunas de éstas son proteínas de membrana y el resultado es la formación de canales que permiten el ingreso de más cantidad de fármaco en la célula. El mecanismo de inhibición de la síntesis proteica no explica la acción bactericida, solamente la bacteriostática (como en el caso de los macró-lidos), por ello se han propuesto mecanismos de otra índole que explicarían la acción bacte-ricida como: alteraciones en la membrana ci-toplasmática con salida de elementos intrace-lulares, y alteraciones en el metabolismo y respiración celular, además de otros posibles aún sin aclarar.



FARMACOCINÉTICA Absorción

Al ser cationes muy polares, se absorben muy poco o nada en tracto gastrointestinal , aun-que sí lo hacen en presencia de ulceraciones. Esto propicia que estos fármacos se adminis-tren vía i.m o i.v. (no problemas de trombofle-bitis). Cabe destacar el uso de neomicina en infecciones dermatológicas con heridas pe-queñas (en pomadas), y en cirugía digestiva de colón. El motivo de que se administre en este último caso es que, debido a su escasa absorción intestinal, el antibiótico pasará ba-rriendo el colon de bacterias antes de la ciru-gía. Distribución

Presentan una escasa unión a proteínas plasmáticas . Alcanzan concentraciones bajas en tejidos, LCR y secreciones y altas en cor-teza renal y perilinfa . Pasan la barrera pla-centaria. Este tipo de antibióticos requiere ser monito-rizado 2 debido a su toxicidad (ótica y renal, principalmente), al igual que otros muchos fármacos de rango terapéutico estrecho como la digoxina, la teofilina, antiepilépticos… Metabolismo

No se metabolizan. Excreción

Casi totalmente por filtrado glomerular . Por este motivo, la eliminación se reduce con in-suficiencia renal (IR). Gran parte de una do-sis parenteral se excreta sin cambios en 24 horas. Además, los efectos tóxicos tienen rela-ción con la concentración del aminoglucósido. De ahí la importancia de reducir o ajustar la dosis en una IR.

REACCIONES ADVERSAS

� Nefrotoxicidad (5-20%)

Las lesiones se producen a nivel del túbulo contorneado proximal (TCP) hasta llegar al nivel glomerular. Suelen ser lesiones reversi-bles.

2 Control periódico de las concentraciones plasmáticas del fármaco.

� Ototoxicidad : (0.5-5%)

Debido a su capacidad para alcanzar altas concentraciones en la perilinfa, como ya se ha comentado. Además existe cierta especificidad en la toxicidad: se habla de que la estreptomi-cina afecta sobre todo a la rama vestibular, mientras que la neomicina, la kanamicina y la amikacina producen más sordera y el resto pueden afectar por igual a ambas ramas. La ototoxicidad es dosis-dependiente y está relacionada con tratamientos prolongados . � Bloqueo neuromuscular :

Sólo cuando se alcanzan concentraciones muy altas en la placa motriz. El mecanismo que lleva a este acontecimiento es la inhibición de la liberación de acetilcolina presináptica y el bloqueo del receptor colinérgico postsináptico. � Otros :

o Hipersensibilidad. o Molestias gastrointestinales (cuando se

administran vía oral). o Síndrome de malabsorción (en administra-

ciones crónicas, como en casos de tuber-culosis).

o Discrasias sanguíneas. o Oto y nefrotoxicidad en el feto. o Neuritis periférica y disfunción del nervio

óptico.

CONCLUSIONES

• Los aminoglucósidos son agentes bacteri-cidas y de espectro reducido, actuando frente bacilos aerobios Gram negativos.

• El prototipo del grupo es la gentamicina. • Presenta efectos tóxicos importantes: oto-

toxicidad y nefrotoxicidad. • Interacciona de manera importante con

agentes farmacológicos que acentúan sus efectos colaterales.

• Se utilizan para el tratamiento de infeccio-nes por gérmenes Gram-negativos:

• La elección del agente depende de la sus-ceptibilidad del germen.

• Estreptomicina y kanamicina se usan frente a Mycobacterium tuberculosis .



A.2 TETRACICLINAS

CONSIDERACIONES GENERALES

Son antibióticos de amplio espectro también descubiertos en bacterias del género Strepto-myces. Bacteriostáticos , ya que inhiben la síntesis proteica (a nivel de la subunidad ri-bosomal bacteriana 30s ). Penetran primero por difusión pasiva y posteriormente por trans-porte activo en la bacteria. Las resistencias están relacionadas con alteraciones en los mecanismos de transporte. Las resistencias van asociadas en la mayoría de casos a pre-sencia de plásmidos. Ejemplos de este grupo son:

• Tetraciclina clorhidrato • Oxitetraciclina (Terramicina ®3): uso tó-

pico, para heridas cutáneas y cortes. • Doxiciclina (Vibramicina ®) • Minociclina (Minocin ®) • Demeclociclina (la más moderna)

ESPECTRO ANTIBACTERIANO Es considerablemente amplio:

• Bacterias anaerobias4 y aerobias, Gram– y Gram+.

• Espiroquetas • Rickettsia spp. • Mycoplasma spp. • Chlamydia y chlamydophila spp. • Actinomyces spp. • Protozoario: Entamoeba hystolitica

FARMACOCINÉTICA

Absorción

Por vía oral es incompleta con variaciones dependiendo del fármaco del grupo. Es impor-tante conocer que algunos alimentos actúan como quelantes , impidiendo la absorción del fármaco si se toman simultáneamente5.

3 ¡Los nombres comerciales no hay que saberlos! 4 El mejor antibiótico ante anaerobias es el metronidazol, que ya veremos con posterioridad. 5 Recordad el ejemplo tipiquísimo de la leche y sus ca-tiones que dificultan su absorción.

Distribución

Su distribución es amplia con una unión a proteínas variable según el fármaco. Metabolismo

Es hepático y existe circulación enterohepá-tica . La vida media es de 16 a 18 horas en doxiciclina y minociclina. Excreción

Se realiza a nivel renal .

USOS

o Brucelosis. o Infección por Chlamydia y Chlamydophila

spp.: psicatosis o linfogranuloma. o Infección por Mycoplasma spp.: Bronqui-

tis o uretritis. o Nocardiosis. o Alternativa (2ª o 3ª elección) en sífilis o

gonorrea. o Cólera. o Acné.

EFECTOS ADVERSOS

� Gastrointestinal

Náuseas, vómitos, molestias epigástricas y alteración de la flora intestinal: candidiasis bucal, vaginal, enterocolitis y prurito anal.

� Dermatológicos

Fotosensibilidad, onicolisis (destrucción de las uñas) y pigmentación de las uñas.

� Hepáticos

Degeneración grasa aguda del hígado.

� Tejidos calcificados

Retraso de crecimiento óseo (40%), pigmen-tación marrón de los dientes permanente en lactantes, embarazo y menores de 8 años que supone un problema estético6 e hipoplastia del empaste dentario.

� Renal

Albuminuria con empeoramiento en presencia de fallo renal previo.

6 Problema ya nombrado en el último párrafo del tema 2.



A.3 CLORANFENICOL

CONSIDERACIONES GENERALES

Muy utilizado en el pasado, este fármaco des-cubierto también en otra especie del género Streptomyces se retiró del mercado debido a sus debastadores efectos adversos, entre ellos el síndrome gris del recién nacido. Es bacte-riostático , y produce su acción inhibiendo la síntesis proteica a nivel de subunidad ribo-somal 50s . El cloranfenicol podría inhibir tam-bién la síntesis proteica de células eucariotas lo que justificaría su alta toxicidad. Además, este antibiótico produce inhibición de enzi-mas microsomales hepáticas pudiendo pro-ducir así elevación de las concentraciones plasmáticas de múltiples fármacos. Ejemplos comerciales de este fármaco son:

� Palmitato de cloranfenicol (Chloromy-cetin ®) oral.

� Succinato de cloranfenicol (Chloromy-cetin ®) parenteral.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO

Es amplio, incluyendo:

• Bacterias aerobias y anaerobias, Gram + y Gram –

• Chlamydia y chlamydophila spp. • Mycoplasma spp. • Espiroquetas • Actinomyces spp. • Rickettsia spp. • Legionella spp. • Específico para: Salmonella typhi (utili-

zado en países subdesarrollados) • Bactericida específico para meningitis

causada por Haemophilus influenzae en asociación a otros antibióticos.

FARMACOCINÉTICA ◦ Absorción : oral con buena biodisponibilidad (en forma de palmitato).

◦ Distribución : amplia.

◦ Metabolismo : Es hepático , mediante glu-coroconjugación.

◦ Excreción : se realiza a nivel renal .

EFECTOS INDESEABLES

� Gastrointestinales

Náuseas, vómitos, diarrea, alteración de la flora intestinal (con posibilidad de candidiasis) y síndrome gris del recién nacido (el cual produce la muerte si no se administra un tra-tamiento rápido). � Hematológicos

Aplasia medular, anemia aplásica (estos dos se solucionan con transfusiones de sangre), agranulocitosis, trombocitopenia (que puede ser idiosincrática), anemia-leucopenia por défi-cit en la maduración. Estos efectos indesea-bles son dosis- dependiente y se producen en tratamientos prolongados. � Hipersensibilidad

Rash7, fiebre y angioedema.

USOS

o Fiebre tifoidea (Salmonella typhi) o Meningitis por H. Influenzae (junto a

ampicilina y quinolonas). o Infecciones anaerobias cerebrales (por

ejemplo bacteroides). o Brucelosis8 (en este caso es de 2ª elec-

ción).

A.4 OTROS ANTIBIÓTICOS

ANTIANAERÓBICOS : METRONIDAZOL9 Este antibiótico es un derivado del nitroimida-zol con amplio espectro de acción. Es efectivo como antimicrobiano y antiparasitario. Se da en las asociaciones de antibióticos para tratar colecistitis o peritonitis. ESPECTRO DE ACCIÓN

- Bacterias anaerobias : Bacteroides, Fuso-bacterium, Peptococcus y Peptostreptococcus spp..

7 Erupción o sarpullido. 8 Tanto en éste como en el anterior caso el profesor dijo que él nunca utilizaría cloranfenicol, aunque lo diga en la diapositiva... 9 El profesor llegado este punto dijo literalmente: “éste es el que más me gusta a mí”. Allá cada uno con su inter-pretación… ☺



También efectivo ante Clostridios, Helycobac-ter pylori (microaerófila) y Gardnerella vagina-lis (anaerobia facultitativa). - Protozoos : Entamoeba histolytica, Tricho-monas vaginalis, Giardia lamblia, Balantidium coli. MECANISMO DE ACCIÓN :

Es un profármaco y su selectividad por la anaerobiosis se debe a que necesita sufrir una reducción del grupo 5´nitrito mediante aceptación de electrones dados por las ferro-doxinas, unas flavoproteínas sólo presentes en determinados organismos, como las bacterias anaerobias. Una vez llevado a cabo este pro-ceso de reducción, el metronidazol activo pro-duce la pérdida de función, modificaciones y rotura del ADN de la célula diana. FARMACOCINÉTICA

◦ Absorción : buena por vía oral. También se administra vía parenteral.

◦ Distribución : eficaz en tejidos y líquidos, saliva, semen, huesos, bilis y leche. Pasa la BHE, así como también la placentaria.

◦ Metabolismo : a nivel hepático (80%) dan-do metabolitos activos. Su vida media es aproximadamente de 8 horas.

◦ Excreción : se realiza a nivel renal. REACCIONES ADVERSAS

� Digestivas : son frecuentes. � Hipersensibilidad � Tromboflebitis � Neutropenia � A largo plazo puede producir cáncer , ya

que es mutagénico (debido a su meca-nismo de acción sobre el ADN).

� Neurológicas : graves, pero son raras. INTERACCIONES:

� Inhibe el metabolismo de los anticoagu-lantes orales .

� Produce un efecto similar al del disulfi-ram sobre el metabolismo del etanol… (Ver pág. 5 del tema 3)

� Su metabolismo aumenta con drogas in-ductores enzimáticos

ESTREPTOGRAMINAS 10 Su uso está reservado para utilización hospita-laria, es decir, para el tratamiento de microor-ganismos multirresistentes.

Synercid®: fue la primera estretogramina apro-bada por la FDA americana en septiembre de1999. Se desarrolló en respuesta a la nece-sidad de agentes con actividad frente a Gram+ resistentes (recordemos el clásico MRSA y el VISA11). Es una combinación de dos semi-sintéticos derivados de la pristinami-cina en un 30:70 w/w radio: Quinupris-tin:Dalfopristin .


Cada agente actúa en la subunidad 50s ribo-somal para inhibir pasos iniciales y finales de la síntesis de proteínas. La acción es bacteriostática en general, aun-que bactericida frente a algunas bacterias. MECANISMO DE RESISTENCIA

Son raros. Se producen por alteraciones en el lugar de unión al ribosoma y mediante inacti-vación enzimática. EFECTOS ADVERSOS

� Irritación venosa , especialmente cuan-do se administra en venas periféricas.

� Gastrointestinales : náuseas, vómitos, diarrea

� Mialgias , artralgias (2%) � Rash � Aumento de la bilirrubina total y no con-

jugada. � Acidosis láctica, neuropatía periférica,

neuritis óptica…

L IPOPÉPTIDOS La daptomicina es el primero de una nueva clase de antibióticos, los lipopéptidos cíclicos, con una rápida acción bactericida frente a las bacterias gram-positivas más importantes,

10 Estos fármacos y los siguientes hasta el final del tema no se dieron en mi grupo de prácticas (A), aunque me han dicho que sí se explicaron en otros grupos, y por ello se incluyen en la comisión. Echadle un vistazo por si acaso pero no sería muy ético que los preguntasen… 11 S. aureus resistente a meticilina, y con resistencia intermedia a vancomicina respectivamente.



incluyendo Staphylococcus aureus. Se inserta en la membrana citoplasmática de la bacte-ria . De tal modo que es bactericida frente a Gram+ multirresistentes .

Es eficaz frente a bacterias en fase estaciona-ria.

GLICILCICLINAS

La tigeciclina es un nuevo antibiótico que se administra por vía intravenosa y que tiene una amplia actividad antimicrobiana, lo que incluye su actividad frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). La aproba-ción de este fármaco en 2005, el primero de su clase, llegó en un momento de escasa investi-gación a nivel mundial en el campo de la anti-bioterapia y cuando era (y aún sigue siendo) necesaria la aparición de nuevos antibióticos para combatir infecciones graves, producidas con una frecuencia cada vez mayor por mi-croorganismos resistentes. Se une a la fracción 30s ribosomal y es efec-tiva frente a Gram (+) multirresistentes.

OXAZOLIDINONAS

Linezolid (Zyvox®) fue el primer agente apro-bado por la FDA en Abril de 2000, disponible vía oral e intravenosa. Se desarrolló también en respuesta a la necesidad de agentes con actividad frente a Gram+ resistentes (MRSA, GISA, VRE12). Es una oxazolidinona semisin-tética derivada estructural de otro agente de este grupo. MECANISMO DE ACCIÓN:

Se une a la subunidad 50s ribosomal , cerca de la subunidad 30s: causa inhibición del complejo de iniciación 70S, inhibe la síntesis de proteínas. Su acción es bacteriostática (de nuevo bactericida frente a algunas bacte-rias). MECANISMO DE RESISTENCIA

Alteraciones en el lugar de unión al riboso-ma (es raro). Puede existir resistencia cruza-da con otros inhibidores de la síntesis de proteínas, aunque es poco probable también.

12 GISA: S. aureus con resistencia intermedia a glicopép-tidos, y VRE: Enterococcus resistente a vancomicina.

ESPECTRO DE ACTIVIDAD

• Bacterias Gram+ • Meticilin-Susceptibles, Meticilin-resis-

tentes y Vancomicina-Resistentes : S. aureus y Staphylococcus coagulasa-negativos.

• Streptococcus pneumoniae (incluído el PRSP13), Streptococcus viridans, y resto del género Streptococcus.

• Enterococcus faecium y faecalis (inclui-dos los VRE)

• Bacillus, Listeria y Clostridium sp. (ex-cepto C. difficile), Peptostreptococcus, y también P. acnes.

• Gram- aerobios: relativemente inactivo. • Bacteria atípicas : Mycoplasma, Chla-

mydia y Legionella. FARMACOCINÉTICA :

La actividad bactericida es concentración-independiente. Tiene efecto postantibiótico en bacterias Gram+: - 3 a 4 horas para S. aureus y S. pneumoniae. - 0.8 horas para Enterococcus.

◦ Absorción : 100% biodisponibilidad oral.

◦ Distribución : en todos los tejidos bien per-fundidos. En LCR penetración de ≈ 30%. Vida media: (t½) es 4,4 a 5,4 horas

◦ Eliminación : renal y no renal, principalmente metabolizado. No necesita ajuste de dosis en insuficiencia renal; y no es eliminado por hemodiálisis. EFECTOS INDESEABLES :

� Gastrointestinale s: náuseas, vómitos y diarreas (6 a 8 %).

� Dolor de cabeza : 6.5%. � Trombocitopenia : 2 a 4% (es el más

grave). Más frecuente con tratamientos de duración de > 2 semanas. El trata-miento debe ser descontinuado para que las plaquetas vuelvan a ser normales.

13 PRSP: S. pneumoniae resistente a penicilina.


Seminario I (parte B) 1

Seminario I (parte B) ANTIBIÓTICOS LINCOSAMINAS, SULFAMIDAS Y QUINOLONAS1

B.1 LINCOSAMINAS

B.2 SULFAMIDAS. (COTRIMOXAZOL: SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIM)

B.3 QUINOLONAS

1 En la guía docente la explicación de los macrólidos se incluye en este seminario, pero este año nos los explicó Crema-des en las clases teóricas.

B.1 LINCOSAMINAS Contienen un aminoácido unido a aminoazú-car. Son buenos antibióticos para patología dental. Dos fármacos distintos:

- Lincomicina : Apareció en los años 60 del siglo pasado como tratamiento específico para osteomielitis . Sin embargo, debido a una ne-fasta praxis médica , sobre todo por uso ma-sivo por parte de pediatras que la inyectaban directamente en anginas inflamadas de niñ@s, se produjeron rápidamente muchas resisten-cias .

- Clindamicina : Derivado 7-cloro-desoxi de la lincomicina. Tiene mayor actividad antibacte-riana y mejor absorción oral . Es 2-4 veces más potente que Lincomicina.

MECANISMO DE ACCIÓN Estos antibióticos inhiben la síntesis proteica al unirse a la subunidad 50s (al receptor de eritromicina y cloranfenicol), por lo que se puede presentar resistencia cruzada entre lincosamidas, y también con la eritromicina. Además, favorece fagocitosis en B. fragilis .

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

• Cocos Gram+: estafilococo sensible a meticilina, neumococos y otros estrepto-cocos.

• Toxoplasma , clamidias, actinomices, nocardia, campylobacter, leptospira, plasmodium.

• Anaerobios : fusobacterium, peptococ-cus, petostreptococcus, bacteroides fra-gilis (no B. difficile)

• No son activos frente enterococos y bacilos aerobios Gram-.

FARMACOCINÉTICA

◦ Absorción : en la clindamicina es rápida y completa.

◦ Distribución : amplia en tejidos (tiene gran afinidad por el hueso), pasa bien la barrera placentaria y regular la BHE, y tienen una unión a proteínas que oscila entre 60-95% (cuidado con la interacción con Sintrom®, ace-nocumarol, con alta unión a p. plasmáticas).

◦ Metabolismo : Es hepático, con producción de metabolitos activos . El 10% se excreta sin cambios por orina. Vida media de: 3 horas.

◦ Eliminación : vías biliar y renal (6-10%). No se elimina por hemodiálisis o diálisis perito-neal. REACCIONES ADVERSAS Son fármacos poco tóxicos en general:

� Digestivas importantes: colitis pseudo-mebranosa por C. difficile (con diarreas sanguinolientas), que se tratará con van-comicina.

� Hipersensibilidad � Tromboflebitis , shock � Hematológicas � Bloqueo neuromuscular � Hepáticas � La clindamicina no se debe administrar

en niños menores de 8 años debido a su gran afinidad ósea , ya que a esta edad se están formando los dientes y puede ocasionar problemas.



INDICACIONES

� Infecciones y profilaxis en el caso de anaerobios .

� Infección por S. aureus sensible a me-ticilina .

� Toxoplasmosis

B.2 SULFAMIDAS

INTRODUCCIÓN Las sulfamidas fueron unos de los primeros antibióticos que existieron . Son quimiote-rápicos sintéticos , eficaces y bacteriostáti-cos . Derivados del p-aminobenceno-sulfonamida, contienen un núcleo benceno, un grupo amino (NH2) y un grupo amido (SH2NH2).

Para saber algo sobre la historia de las sulfo-namidas, aquí mostramos estos datos:

CLASIFICACIÓN DE LAS SULFAMI-DAS Las sulfonamidas pueden clasificarse de la siguiente forma:

� Absorbibles por vía oral :

- De acción rápida (<6h): sulfisoxazol y sulfatiazol.

- De acción intermedia (11-18h): sul-fametoxazol y sulfadiacina.

- De acción prolongada (24-60h): sul-fadimetoxina y sulfametoxidiacina.

� No absorbibles (acción intestinal):

- Ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, salazopirina y sulfasalacina.

� De uso tópico (en pomadas):

- Sulfacetamida y sulfadiacina argén-tica.

MECANISMO DE ACCIÓN Interfieren en la síntesis del ácido fólico (vitamina B9) al ser antagonistas del PABA . El motivo de que no afecten a los humanos es que nosotros no sintetizamos ácido fólico (por ello se considera vitamina), lo obtenemos de la dieta. Para quien quiera saber más ☺:

La enzima dihidropteroil-sintetasa cataliza la condensación del PABA con el 2-amino, 4-hidroxi, 6-hidroximetil dihidropteroil-pirofosfato, que lleva a la síntesis de ácido dihidropteroico (una de las fases intermedias de la síntesis del tetrahidrofólico -THF). El PABA y las sulfami-das son muy parecidas . De hecho, la sulfa-mida es usada por la enzima como un sustrato alternativo al PABA. En este caso, la enzima cataliza una reacción que genera un producto que no puede actuar como intermediario en los siguientes pasos de la ruta de síntesis del THF. Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas porque sus necesidades de THF las han de satisfacer sintetizándolo a partir de PABA usando la ruta de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son re-sistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de fólico directa-mente en su dieta. Pero hay aún más: en teo-ría el ácido fólico de la dieta del organismo hospedador podría anular el efecto terapéutico si fuera captado por la bacteria, pero en la realidad esto no ocurre, porque el ác. fólico no puede entra a la célula bacteriana.



MECANISMOS DE RESISTENCIA Se crean resistencias microbianas frente las sulfamidas mediante la alteración de la cons-titución enzimática de la bacteria. Esto es:

- Alteración de la enzima dihidropterioco sintetasa.

- Incremento de la capacidad de destruc-ción del fármaco.

- Alteración de la vía metabólica para la síntesis de metabolitos esenciales.

- Incremento de la producción de metaboli-tos esenciales por fármacos antagonis-tas.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO • Las sulfamidas tienen un amplio espec-

tro antimicrobiano que engloba Gram- positivos , Gram-negativos , protozoos y hongos . El efecto frente a Gram-negativos y hongos es menor.

• El trimetoprim tiene un espectro más reducido .

• El cotrimoxazol (trimetoprim + sulfame-toxazol) refuerza la actividad bacterios-tática y la eficacia, mejora la tolerancia, reduce la dosis de sulfamidas y disminu-ye la resistencia bacteriana.

FARMACOCINÉTICA

Absorción

Es rápida en estómago e intestino (70-90%), mientras que es reducida por piel y mucosas.

Distribución

Presentan una unión variable a proteínas plasmáticas (22-90%) y alcanzan buenas concentraciones en peritoneo, pleura, sino-viales, LCR, placenta y próstata. Metabolismo

Es hepático (acetilación, hidroxilación y glucu-ronoconjugación). Eliminación

A nivel renal, por filtración glomerular y reab-sorción tubular (sulfametoxazol, sulfadiacina) o por secreción tubular (sulfatiazol)

REACCIONES ADVERSAS � Gastrointestinales

Son las más frecuentes. Incluyen náuseas, vómitos, diarrea…

� Hipersensibilidad

Pueden presentarse como máculas prurigino-sas, dermatitis, necrólisis epidérmica, Sd. de Steven-Jonhson* , estomatitis, fotosensibili-dad…

� Hematológicas

Hemólisis, agranulocitosis, leucopenia y trom-bocitopenia.

� Neurológicas

Depresión, ataxia, psicosis, vértigo, convulsio-nes, mioclonias, neuritis, alucinaciones. Esto se debe a la interacción con el receptor del neurotransmisor GABA2.

� Renales

Cristaluria.

� Hepáticas

Ictericia, necrosis focal o difusa.

2 Esto es pregunta de examen según el hombre.



*

INTERACCIONES

� Desplaza de su unión a proteínas plasmá-ticas a la warfarina , antidiabéticos orales y metotrexato (inmunosupresor).

� Potencian la acción de las tiazidas (diuré-ticos), fenitoína (antiepiléptico) y uricosú-ricos 3 por inhibición de su metabolismo.

� Aumentan el metabolismo (disminuyen su acción pues) de la ciclosporina A , y po-tencian su nefrotoxicidad.

� La procaína (analgésico local) disminuye su actividad (compiten por el mismo sitio de acción).

INDICACIONES

o Neumonía por Pneumocystis carinii (por vía intravascular).

o Infecciones urinarias y en profilaxis. o Infecciones de vías respiratorias (otitis

media aguda, exacerbación de bronquitis crónica…).

o Infecciones intestinales (diarrea del viaje-ro).

o Sulfadiacina y pirimetamina en toxoplas-mosis.

o Sulfasalazina en colitis ulcerosa y en en-fermedad de Crohn, ya que es un deriva-do de AINEs (salacina -> ác. acetilsalicí-lico) y antibiótico y tiene un efecto antiin-flamatorio e inmunorregulador, lo que es eficaz en estas dos enfermedades infla-matorias intestinales

3 Fármacos que compiten en el túbulo renal con el ácido úrico. Se usan para el tratamiento de las hiperuricemias. Un ejemplo es el probenecid.

CONCLUSIONES

• Las sulfamidas son agentes bacteriostá-ticos.

• Interfieren con el PABA (ácido para-amino-benzoico).

• Tienen efectos tóxicos muy importantes: cristaluria nefrotóxica y kernicterus .

• Interacciones importantes con agentes hipoglucemiantes y anticoagulantes.

• Se utilizan en el tratamiento de infeccio-nes por Gram-positivos y Gram-ne-gativos como ITUs, infecciones respirato-rias, otitis o sinusitis, y en neumonías por Pneumocystis carinii.

TRIMETOPRIM Y COTRIMOXAZOL El trimetoprim es un antifólico que inhibe la dihidrofólico-reductasa de bacterias y proto-zoos con una sensibilidad 50-100.000 veces superior a la humana. Este fármaco se asocia al sulfametoxazol para dar el cotrimoxazol .

El cotrimoxazol es una combinación fija de sulfametoxazol y trimetoprim 5 a 1, con lo que en sangre se alcanza una relación 20 a 1 por la diferencias en la biodisponibilidad de ambos. Su acción la ejerce bloqueando la síntesis de ácido fólico en 2 etapas diferen-te, de tal modo que, la sinergia entre ambas sustancias es máxima cuando el germen es susceptible a ambos fármacos y cuando es resistente a sulfametoxazol. Así, es fundamen-tal la sensibilidad al trimetoprim.

Son sensibles al cotrimoxazol el 95% de los microorganismos sensibles a ambos compo-nentes, el 60% de los resistentes al sulfame-toxazol y el 45% de los resistentes al trimeto-prim.



Las indicaciones terapéuticas son infeccio-nes agudas y crónicas del tracto urinario, bronquitis, sinusitis y gastroenteritis. Además, es de elección en el tratamiento de neumonías por Pneumocystis carinii .

B.3 QUINOLONAS

INTRODUCCIÓN A LAS FLUORO-QUINOLONAS Las quinolonas representan un grupo nuevo de antibióticos sintéticos desarrollados en respuesta al aumento de resistencias. Los agentes disponibles hoy día son derivados estructurales del acido nalidíxico.

Las fluoroquinolonas (FQs) representan un gran avance terapéutico debido a que pre-sentan un espectro de actividad amplio , una buena farmacocinética (buena biodisponibili-dad, buena penetración tisular, vida media prolongada…) y son bastante seguras. Como inconvenientes tenemos la aparición cada vez más frecuente de resistencias y su elevado coste económico4.

MECANISMO DE ACCIÓN Todas tienen el mismo mecanismo de acción, inhibiendo las topoisomerasas bacterianas , necesarias para la síntesis de ADN. Éstas son:

� ADN girasa – interfieriendo en el su-perenrollamiento del ADN (en Gram-negativos).

� Topoisomerasa IV – la inhiben en Gram-positivos.

La acción bactericida de las fluoroquinolonas es concentración-dependiente .

4 Comentario del profesor: “Marcia Angell era editora del New England Medical Journal. Publicó un libro que trataba sobre la manipulación de las compañías farma-céuticas y de que manera engañaban a los pacientes: “The Truth About the Drug Companies: How They De-ceive Us and What to Do About It”, libro no traducido al castellano. Esto le costó su puesto como editora. Solo ocupó este puesto desde 1999 hasta 2000, frente a los 10 o 20 años que habían ostentado el cargo sus predeceso-res. Tras esto volvió a la Universidad de Harvard”. No te digo na´ y te lo digo to´…

MECANISMOS DE RESISTENCIA - Alteraciones en la capacidad de unión a

la ADN girasa por mutaciones en genes que codifican para la ADN girasa o to-poisomerasa IV . Este mecanismo es el más importante y más común.

- Alteraciones de la permeabilidad de la pared celular por disminución de la ex-presión de porinas.

- Incremento en el eflujo , que transfiere las FQs hacia el exterior celular.

- Resistencias cruzadas entre FQs.

QUINOLONAS DISPONIBLES � Quinolonas antiguas (con actualmente

poco o ningún uso):

- Ácido oxonílico. - Ácido nalidixico.

� Quinolonas nuevas (fluoroquinolonas):

� FQs antiguas: - Norfloxacino (Noroxin®) v.o. - Ciprofloxacino (Cipro®) v.o., i.v. e

i.m.

� FQs nuevas: - Levofloxacino (Levaquín®, Tava-

nic®) v.o. e i.v.. - Gatifloxacino (Tequin®) v.o. e i.v. - Moxifloxacino (Avelox®) v.o. e i.v.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO GRAM-POSITIVOS: Las FQs antiguas tienen poca actividad frente estos microorganismos. Las FQs nuevas tienen aumentada su poten-cia ante éstos:

• Staphylococcus aureus Meticilin-susceptible

• Streptococcus pneumoniae (incluido PRSP)

• Streptococcus viridans – actividad limi-tada.

• Sp. Enterococcus. – actividad limitada. GRAM-NEGATIVOS: Todas las FQs tienen excelente actividad (cipro=levo>gati>moxi):

• Enterobacteriaceae – incluido E. coli, sp Klebsiella, sp Enterobacter, sp Pro-



teus, sp Salmonella, Shigella, Serratia marcescens, etc.

• H. influenzae, M. catarrhalis, sp Neisseria.

• Pseudomonas aeruginosa – han apa-recido cepas resistentes; ciprofloxacino y levofloxacino tienen mejor actividad.

BACTERIAS ATÍPICAS: Todas las FQs tienen actividad excelente frente bacterias atípicas, incluidas:

• Legionella pneumophila - DOC • Sp. Chlamydia y chlamydophila • Sp. Mycoplasma • Ureaplasma urealyticum

OTRAS BACTERIAS: Mycobacterium tuber-culosis o Bacillus anthracis también .

FARMACOCINÉTICA

La eficacia de las FQs es concentración-dependiente.

Absorción

La mayoría de las FQs tienen buena biodis-ponibilidad después de la administración oral. Cmáx entre 1 y 2 horas. La coadministra-ción con alimentos retrasa su absorción.

Distribución

Extensiva distribución tisular (próstata, hígado, pulmón. piel, tejidos blandos, huesos, tracto urinario…) Tienen poca penetración en el SNC.

Eliminación

Renal y hepática . No se eliminan con hemo-diálisis.

EFECTOS ADVERSOS � Gastrointestinales : 5 %

Náuseas, vómitos, diarrea y dispepsia.

� Sistema nervioso central

Dolor de cabeza, agitación, insomnio, mareos, raramente alucinaciones y convulsiones (ma-yores). Esto debido a que inhiben el Rc del GABA.

� Hepatotoxicidad � Fototoxicidad

Poco corrientes con las nuevas FQs, más co-mún con las antiguas .

� Cardiacos

Prolongación variable del intervalo QT, produ-ciendo una arritmia característica conocida como “ torsades du point” .

� Daño articular

Artropatía, incluyendo daño del cartílago arti-cular y artralgias. Están contraindicadas en pacientes pediátricos y mujeres embaraza-das . Por ello se deben valorar siempre los riesgos frente a los beneficios.

� Otras reacciones adversas

Ruptura de tendones, disglicemias o hipersen-sibilidad.

INTERACCIONES

Las FQs pueden interaccionar con:

� Cationes divalentes y trivalentes – TO-DAS las FQs.

- Zinc, hierro, calcio, aluminio, magne-sio…

- Antiácidos, sucralfato o alimentación enteral.

- Alteraciones de la absorción oral, que pueden dar lugar a fracaso clínico.

- Administrar 2 ó 4 horas después. � Teofilina (broncodilatador) y Ciclosporina

(inmunosupresor utilizado en trasplantes) – ciprofloxacino.

- Inhibición de su metabolismo, con el consiguiente aumento de niveles y aumento de la toxicidad.

� Warfarina – idiosincrática, en TODAS las

FQs.



Ángel: Chic@s, espero que esta comisión os sea ÚTIL , que es lo principal, y que al menos en algún momentillo hayáis tenido ganas de estudiar farma, aunque fuera fácil y el exa-men estuviera lejos, simplemente porque os parece intere-sante. Hemos intentado siempre acompañar los temas de cosillas, por así decirlo “extraescolares” (pocas para no saturar, y siempre en gris para que quede claro que es am-pliación), para hacer más colorido y leve el estudio. Espero que todos terminéis siendo minichamanes gracias a la farma ☺.Es mi primera vez como comisionista, y me ha resultado muy fácil porque he tenido dos compañeros geniales: gra-cias Esther y Rubén!!! Gracias también a los lectores-correctores de la comi, los aportadores de apuntes, y demás personas que permiten las comisiones, especialmente a mis compañeros Toni, Isa y Laura N. ;). Sobre todo gracias a Celinda. Especial mención a Miguel, tío eres el pulmón, hígado y todos los órganos logísticos que se te ocurran, de este sistema de comisiones altruistas, gracias fenómeno☺. No quería despedirme sin decir que me siento muy orgullo-so de pertenecer a esta clase. Desde el primer momento en que vi que existía gente con ganas de hacer las cosas bien tuve claro que yo tenía que participar en eso. De nuestro ímpetu depende el no contagiarnos de la podredumbre de nuestro alrededor, con esfuerzo, e ilusión por tener una formación digna y rigurosa. Mucho ánimo, y suerte a to-d@s. Rubén: Bueno, esto se acaba. He de confesar que había días en que hacer el tema de la comisión se me hacía un poco cuesta arriba…pero, ¿de qué me quejo? He participado en la comisión de una asignatura que, acho!!!, ES EL PO-DER. Si os sabéis bien la farma sois, no Dios, pero si muy buenos. He aprendido que es una comisión y que implica. Recomiendo que participéis alguna vez en una y veréis de otra manera esos folios que muchas veces se bajan (volvien-do loco al pobre Miguel, cuya misión de proteger la tasa de transferencia de la web se convierte estos días en todo un reto) sin pensar en el trabajo, esfuerzo e ilusión que hay tras ellos. He tenido la oportunidad de trabajar codo a codo, no con compañeros sino con amigos. Ángel y Est-her….GRACIAS. Tony, Laura e Isa, aunque hemos estado más distantes por razones logísticas, encantado de haber participado en algo común. Y ahora, lo más importante, que mi trabajo, nuestro tabajo, es para vosotros, clase, para todos los que lo merecen, para aquellos que ven a los demás como compañeros y amigos y no como otra cosa, para el que tiene algo y deprisa lo comparte, para los que el trabajo que dedi-can a los demás ya no se cuenta como anécdotas sino como horas, días, semanas, meses y casi años, para los que hacen del día a día un espacio-tiempo mejor, para los que nos habéis dicho que la comisión os gusta, haciéndonos sentir útiles y, como la Cocacola, para todos, claro que si, hasta para los que me odien. Bueno, esto se acaba. He de confesar que había días en que hacer el tema de la comisión se me hacía un poco cuesta arriba…pero, qué queréis que os diga, si volviese atrás, lo volvería a hacer. Suerte en todo, para adelante y siendo, cada día que pasa, un poquito mejores. Esther: Tras lo dicho poco queda que añadir. Sólo decir a mis compañeros, Rubén y Ángel, que ha sido un placer trabajar con ellos y que espero repetir experiencia. Agrade-cer a todas las personas que me ofrecieron sus apuntes desde el primer momento que comenté que formaría parte de esta comisión. Dedicar mi trabajo a toda la gente que en algún momento han compartido mis locuras ☺. Y para terminar, dar las gracias a Lidia por su apoyo en este proyecto y en todo.


II-A1 SEMINARIOS 1

Seminario II-A1 FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS

II-A1.1. MECANISMOS IMPLICADOS EN LA GÉNESIS DE LA ANSIEDAD

II-A1.2. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS

II-A1.3. BENZODIACEPINAS

II-A1.4. AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR 5-HT1A

II-A1.5. OTROS ANSIOLÍTICOS

II-A1.6. GUÍA TERAPÉUTICA ESTE TEMA ES LA PRIMERA PARTE DE LA PARTE A DEL SEMINARIO II. LOS PUNTOS SIGUEN EL ORDEN DE LA PRESENTACIÓN DE PRÁCTICAS.

II-A1.1. MECANISMOS IM-

PLICADOS EN LA GÉNESIS

DE LA ANSIEDAD En condiciones normales , la ansiedad cons-tituye uno de los impulsos vitales que motiva al individuo para realizar sus funciones y enfrentarse a situaciones nuevas . Se con-vierte en patológica cuando adquiere tal cate-goría que, en lugar de favorecer el comporta-miento, lo interfiere y cuando alcanza tal pro-tagonismo que el individuo desplaza hacia ella toda su atención .

En términos patológicos la ansiedad se defi-ne como la vivencia de un sentimiento de amenaza , de expectación tensa y de altera-ciones psicosomáticas, en ausencia de un peligro real o, al menos, desproporcionado en relación con el estimulo desencadenante. Consiste en un desequilibrio psicológico, gené-tico, neurobioquímico y social.

La ansiedad puede transcurrir con:

• Tensión: temblor, dolor muscular, agita-ción motora, fatiga...

• Hiperactividad vegetativa: Disnea, palpi-taciones, hiperhidrosis, mareo inespecífi-co, opresión precordial, fatiga, micciones frecuentes, rubor, cefalea náuseas...

• Hipervigilancia: dificultad de concentra-ción y atención, insomnio, irritabilidad...

A la ansiedad se le asocian toda una serie de enfermedades. Tales son: trastorno de ansie-dad generalizada (TAG), ataques de pánico, fobias, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), stress postraumático, “pánico de escena”,…

Los mecanismos implicados en el desarrollo de la ansiedad no se conocen con exactitud, pero parecen estar relacionadas con ciertas alteraciones bioquímicas en el sistema límbico . Concretamente se conocen aumen-tos de actividad del sistema noradrenérgico , del serotoninérgico y disminuciones en la actividad del sistema gabaérgico . El trata-miento sería la corrección de estos desequili-brios.

Ciertos problemas orgánicos pueden agravar o desencadenar un cuadro de ansiedad. Así tendremos problemas:

1. Endocrinológicos: Hipo e Hipertiroidismo, Hipoglucemia, Insuficiencia Adrenal, Feo-cromocitoma, Menopausia...

2. Cardiovasculares: ICC, Insuficiencia Co-ronaria, Arritmias...

3. Respiratorios: Asma, EPOC, Neumonías, Trastornos de Ventilación...

4. Alteraciones metabólicas: Diabetes, Por-firia, Hipoxia, Hipoglucemia, Hiperpotase-mia, Hiponatremia...

5. Neurológicos: Neoplasia, Disfunción Ves-tibular, Epilepsia Temporal, Migrañas...


II-A1 SEMINARIOS 2

6. Intoxicaciones: Plomo…

7. Hematológicas: Anemia, Déficit de B12...

8. Otras: Infección Urinaria en Ancianos, Síndrome de Fatiga Crónica, Cáncer...

9. Yatrogenia: Antidepresivos (IRS), Anti-convulsivantes (Carbamacepina, Etosuxi-mida), Antimicrobianos (Cefalosporinas, Ofloxacino, Aciclovir, Isoniazida), Broncodi-latadores (Teofilinas, Agonitas β2) Intoxi-cación Digitálica, Estrógenos, Insulina en Hipoglucemias, AINES (Indometacina), An-tihistamínicos, Antagonistas del Canal del Calcio (Felodipina), Dopamina, Inotrópicos (Adrenalina, Noradrenalina), Levodopa, Corticosteroides, Tiroxina...

10. Drogas: Cafeína, Anfetaminas, Cocaína, Alcohol…

II-A1.2. CLASIFICACIÓN

DE LOS FÁRMACOS AN-

SIOLÍTICOS El fármaco ansiolítico ideal es aquel que alivia o suprime el síntoma de ansiedad, sin producir sedación o sueño.

Desde un punto de vista funcional, los ansiolí-ticos se clasifican en:

- Fármacos moduladores del receptor GABA : benzodiacepinas

- Fármacos agonistas parciales de recep-tores 5-HT 1 A : buspirona, ipsapirona, ge-pirona.

- Fármacos con acción antidepresiva:

o Antidepresivos Tricíclicos: Amitriptili-na…

o Inhibidor recaptación 5-HT y NA: Ven-lafaxina

o Inhibidores recaptación 5-HT: Fluoxeti-na, Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina y Citalopram.

o IMAO-A: Moclobemida (Manerix®).

- Otros fármacos:

o Antihistamínicos: Hidroxicina.

o Neurolépticos (dosis diarias bajas).

o Bloqueantes β-Adrenérgicos: Proprano-lol. Control manifestaciones somáticas adrenérgicas (sudoración, palpitacio-nes, temblor…).

II-A1.3. BENZODIACEPI-

NAS Las benzodiacepinas (BZD) se aproximan al ansiolítico ideal porque, aunque a dosis ele-vadas producen sedación y sueño, es posible manejarlas con eficacia y bajo riesgo . (Co-mo dijo la profesora, aunque te tomes una caja de “lexatines” el riesgo de muerte es bajo a no ser que se asocien a otros depresores del SNC).

El núcleo común es el anillo benzodiacepina . Todos incluyen un radical en posición 7, gene-ralmente Cl (Diazepam, oxazepam, temaze-pam…) o NO2 (nitrazepam). Mediante la intro-ducción de anillos adicionales se han obtenido derivados como alprazolam…

CLASIFICACIÓN Se distinguen tres grandes grupos (importan-te, sobre todo las de acción corta hay que sabérselas todas).

ACCIÓN CORTA

Su semivida efectiva es de menos de 6h . Se usan como hipnóticos, porque actúan rápido y se eliminan rápido.

Ejemplos : triazolam (mir), midazolam, brotizolam, zolpidem y zopiclona.

1

4 7

DIAZEPAM


II-A1 SEMINARIOS 3

ACCIÓN INTERMEDIA

Semivida efectiva de 6 a 24h .

Ejemplos : alprazolam, lorazepam, te-mazepam, oxazepam y bromazepam.

ACCIÓN PROLONGADA

Semivida efectiva mayor de 24h.

Ejemplos: clordiazepóxido, diazepam (t1/2=20-40 h; t1/2metabolito=60 h), me-dazepam y clonazepam.

Alprazolam: Es el único de acción intermedia que tiene metabolismo rápido . Su metaboli-to no es activo (esto es una excepción en las benzodiacepinas). Es de las benzodiacepinas que más se receta por sus características far-macocinéticas.

MECANISMO DE ACCIÓN Las benzodiacepinas actúan a nivel del re-ceptor gabaérgico , por lo que para conocer el mecanismo de acción de éstas, es necesario conocer como funciona este receptor.

El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte supra-espinal . Se forma a partir de otro aminoácido también abundante en el cerebro: el glutama-to. Paradójicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero de carácter excita-dor.

La enzima que hace esta conversión es la glu-tamato-descarboxilasa (GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y están codificadas en dife-rentes genes. La GAD necesita para su fun-cionamiento de vitamina B6 (fosfato de piri-doxal). (En internet se puede comprar un cóctel antiansiolítico compuesto por Glutamato y vitamina B6).

Este receptor se encuentra en las

SINAPSIS GABA ÉRGICAS

1- El ácido g-aminobutírico (GABA) se sinteti-za a partir del glutamato a través de una descarboxilasa: la glutamato-descarboxilasa (GAD).

2- El GABA puede liberarse hacia el espacio sináptico directamente o desde almacenes vesiculares.

3- Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinápticos,

los cuales se han clasificado en tipo A (GABA-A) o el tipo B (GABA-B).

4- El aminoácido puede:

� Recaptarse.

� Ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B.

� Metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T).

El receptor benzodiacepínico se distribuye amplia e irregularmente por todo el SNC y está asociado física y funcionalmente al comple-jo receptor GABA A (ionotrópico –canal de Cl- postsináptico).

Como respuesta a la activación del GABA se abren canales de Cloro y aumenta el flujo de iones cloruro hacia la neurona; ésta se carga negativamente con respecto al medio, siendo más difícil de excitar , con lo que las BZD facilitan la acción inhibitoria del GABA, ya que aumentan la afinidad del GABA por su recep-tor.

Esto produce una serie de efectos: Sedativo, hipnótico, anticonvulsivante, relajante muscular.

Las BZD son exógenas pero tienen su propio sitio de unión al receptor, por tanto, tendrá que haber una molécula endógena que se una a ese sitio y es el DBI : Péptido Inhibidor de la Unión de Diazepam, que impide la acción de las BZD si se administra conjuntamente.

El DBI tiene acción ansiogénica per se (“efecto ansiogénico positivo” porque recorde-mos que la ansiedad es necesaria para moti-var al individuo para realizar sus funciones y enfrentarse a situaciones nuevas) y pro-convulsionante . Puede haber personas con tendencia a la ansiedad por mayor producción de DBI (genética).


II-A1 SEMINARIOS 4

TIPOS DE RECEPTORES GABA GABA-A GABA-B

- Postsináptico.

- Asociado a canal Cl

- Agonista: BZD

- Ansiolítico, hipnótico, anticonvulsivante, rela-jante muscular

- 3 subtipos:

o TIPO I (w1): Control de la vigilia (SNC).

o TIPO II (w2): CON-TROL DE LA ANSIE-DAD (SNC).

o TIPO III (w3): Perifé-rico. Perfil bioquímico y farmacológico des-conocido.

- Presináptico.

- Modula la libera-ción GABA.

- Agonista: baclofe-no.

- Tratamiento es-pasticidad crónica y esclerosis múltiple.

RECEPTORES GABA Y ANSIEDAD Al estimularse los receptores se abren los canales de cloro e hiperpolariza la célula inhibiendo las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas. Como en la ansiedad está aumentada la actividad noradrenérgica y sero-toninérgica, activando los receptores GABA-A producimos una disminución de esta ac-tividad .

FARMACOCINÉTICA Se absorben bien por vía oral y sublingual (muy grave, agitación...). Por vía intramuscular la mayoría de las BZD (clordiazepóxido, dia-zepam) presentan una absorción errática y lenta lo cual la desaconseja.

Intravenosa en caso de emergencia .

Microenemas de Diazepam (MIR) (por vía rec-tal, Stesolid®) son de elección en el tratamien-to del status epilépticus en niños pequeños, alcanzándose rápidamente concentraciones elevadas con actividad anticonvulsivante.

Elevada unión a proteínas plasmáticas (Albúmina). Modelo bicompartimental: redistri-bución desde compartimento central a compar-timento periférico (músculo y grasas), debido a su liposolubilidad elevada : atraviesa fácil-mente barreras como la BHE, tiene que llegar

al sistema límbico para ejercer su acción. También atraviesa la placenta (efectos tera-togénicos).

Producen una redistribución grasa periféri-ca: efecto más prolongado (obesos, ancianos)

La biotransformación es hepática :

- Oxidación hepática: metabolitos activos, t1/2 prolongada (mayor que la de los com-puestos originarios).

- Conjugación con ácido glucurónico : metabolitos inactivos.

Su eliminación es vía renal .

METABOLISMO - diazepam clordiacepoxido, flurazepam

Sufren reacciones de fase I (oxidación, es una vía metabólica susceptible de ser alterada por factores como la edad, la enfermedad hepática o los inhibidores metabólicos como la cimetidina, estrógenos, disulfiram, omeprazol, etc).

De estas reacciones quedan metabolitos activos con prolongada duración de acción . Por ejemplo: N-DESMETILDIAZEPAM (NDD) = NORDIAZEPAM tiene una duración de ac-ción de 40-100h.

Para transformar estos metabolitos activos en inactivos deben darse reacciones de fase II , donde se conjugan con glucurónico, y ya que-dan listos para su eliminación vía renal.

- alprazolam, midazolam, triazolam

Al igual que los de acción corta, tras las reac-ciones de fase I quedan metabolitos activos (a-hidroxil metabolitos), pero estos son de corta duración de acción . En las reacciones de fase II, también se conjugan con glucurónico y se eliminan vía renal.

- lorazepam, oxazepam, temazepam

No sufren reacciones de fase I , directamente se conjugan con glucurónico, con lo que no quedan metabolitos activos. Ideales para per-sonas con insuficiencia hepática .


II-A1 SEMINARIOS 5

EFECTOS SECUNDARIOS La hipersedación es el efecto secundario más habitual, relacionándose directamente con la dosis, tiempo de administración y edad del paciente. Los síntomas de hipersedación in-cluyen somnolencia, déficit de la capacidad de atención y concentración, alteración de la co-ordinación motora (ataxia) y de algunas fun-ciones cognitivas. La sedación se manifiesta principalmente durante la primera semana de tratamiento. Puede haber alteración de la ca-pacidad del individuo para conducir vehículos.

Pueden presentar depresión del SNC , que se agrava si se asocia con alcohol u otros depre-sores del SNC (barbitúricos, antidepresivos…).

La depresión respiratoria es inferior a la pro-ducida por el resto de fármacos sedantes, aunque, cuando se administran conjuntamente con antihistamínicos, barbitúricos, alcohol u otros depresores centrales; la acción sobre el centro respiratorio puede ser notoria.

También causan amnesia anterógrada (de utilidad en la preparación de intervenciones quirúrgicas o maniobras diagnósticas).

Con las BZD de acción corta pueden aparecer ocasionalmente fenómenos ansiosos de re-bote al cesar el efecto del fármaco

Tienen baja capacidad letal .

Efectos paradójicos : irritabilidad, excitación, agresión… (<1%).

Por vía intravenosa pueden producir: Hipo-tensión y depresión respiratoria .

INTERACCIONES • De carácter Farmacodinámico : El efecto

depresor de las BZD es sumatorio con el de otros sedantes . Son frecuentes cuan-do se asocian las BZD a otros psicofárma-cos: Alcohol, barbitúricos, opiáceos, an-tihistamínicos H1.

• De carácter Farmacocinético :

- Los antiácidos disminuyen la absorción de BZD.

- Los ACO (anticonceptivos orales) pue-den desplazar a las BZD.

- Cimetidina, Disulfiram, Isoniazida, Estrógenos y el Alcohol aumentan las

concentraciones plasmáticas de BZD por inhibición de su metabolismo.

- Fenitoína, Fenobarbital y Rifampicina inducen el metabolismo del diazepam.

- El metabolismo de BZD puede verse incrementado por el consumo de Taba-co.

- Las BZD disminuyen el efecto antipar-kinsoniano de la levodopa.

CONTRAINDICACIONES

Las BZD están contraindicadas o deben em-plearse con precaución en:

- Miastenia gravis están siempre contrain-dicadas porque estos pacientes sufren hipotonía muscular. (MIR)

- Glaucoma de ángulo estrecho, porque au-menta la presión intraocular.

- Insuficiencia respiratoria severa , Apnea del sueño.

- Alcoholismo o toxicomanía.

- Gestación (especialmente en el primer trimestre) Evitar administrar diazepam du-rante el primer trimestre de embarazo (Te-ratogénesis: Labio leporino). Síndrome de abstinencia neonatal cuando se utilizan al final del embarazo.

- Lactancia : Pasan la leche materna pu-diendo producir depresión en el lactante.

- Insuficiencia renal grave.

- Insuficiencia hepática , en este caso se debe optar por el lorazepam o el oxazepam ya que sólo sufren reacciones de conjuga-ción.

- Niños .

- En pacientes geriátricos el efecto de las BZD es superior al obtenido en la pobla-ción adulta. Los ancianos son muy suscep-tibles a la ataxia y a las caídas. Suele ser conveniente ajustar la dosis al mínimo ne-cesario en sujetos mayores de 65años.


II-A1 SEMINARIOS 6

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA Tolerancia a los efectos sedantes y anticon-vulsivantes. Después del uso continuado du-rante algunas semanas, puede detectarse cier-ta pérdida del efecto sedante e hipnótico , por lo que siempre se recomiendan trata-mientos cortos.

-Dependencia: La administración prolongada puede llegar a producir también dependencia psicológica y física con síndrome de absti-nencia que se instaura lentamente tras la su-presión del fármaco.

El cuadro que se produce es similar a la an-siedad inicial (ansiedad rebote, insomnio, cefa-lea, irritabilidad, dolor muscular, etc.) y es tan-to más acusado cuanto mayor sea la dosis y duración del tratamiento.

Puede evitarse mediante reducción progre-siva de la dosis . El síndrome de retirada es tanto más grave cuanto menor es la semivida del fármaco (inversamente proporcional a la semivida plasmática del fármaco).

En los casos graves puede aparecer desper-sonalización, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.

SOBREDOSIFICACIÓN El riesgo de muerte por sobredosis de BZD es bajo, salvo que se asocien otros depresores del SNC.

Intoxicación Aguda: Miosis, Ataxia, Somno-lencia, Estupor, Relajación Muscular, Depre-sión de la función respiratoria y Coma. Se re-vierte con su antagonista (antídoto específi-co) flumazenilo intravenosa 0.2-0.4 mg (Anexate®): Antagonista específico de las BZD.

En la práctica anestésica se usa para revertir la sedación inducida por BZD y para el trata-miento de la encefalopatía hepática (enferme-dad frecuente en cirróticos). La acumulación de amoniaco, ácidos grasos de cadena corta y metilmercaptano en la circulación sistémica produce efectos tóxicos sobre el cerebro, re-sultando en depresión generalizada del SNC.

Existe una nueva teoría patogénica: Aumento de la inhibición de la neurotransmisión media-da por receptores GABA, por exacerbación de un ligando endógeno, el cual se uniría al com-

plejo receptor GABA-BZD y por ello revierte con flumazenilo.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LAS BENZODIACEPINAS ACCIÓN ANSIOLÍTICA

Se debe a la capacidad de las BZD de incre-mentar la actividad inhibidora del GABA.

- Directamente: Actuando en el sistema límbico .

- Indirectamente: Inhibiendo la actividad serotoninérgica de los núcleos del rafe que proyectan hacia la amígdala y el hipo-campo.

ACCIÓN SEDANTE-HIPNÓTICA

- Disminuyen el tiempo en que se concilia el sueño y aumentan la duración del mismo.

- El efecto hipnótico no depende del efecto sedante.

ACCIÓN ANTICONVULSIVANTE-ANTIEPILÉPTICA

- Convulsiones inducidas por toxinas .

- Convulsiones febriles.

- Convulsiones debidas a síndromes de abs-tinencia a alcohol o barbitúricos.

- Ausencias y convulsiones infantiles (Diaze-pam).

- Status epiléptico (Diazepam, Lorazepam).

- Uso crónico (uso exclusivo como Antiepilép-ticos).

ACCIÓN MIORRELAJANTE

- Relajación de la musculatura esquelética.

- De origen central, tiene lugar a distintos niveles:

� En la médula espinal: facilitando fenó-menos de inhibición presináptica.

� En la formación reticular activadora as-cendente.

� En los ganglios cerebrales.

� En el cerebelo.


II-A1 SEMINARIOS 7

II-A1.4. FÁRMACOS AGO-

NISTAS PARCIALES DEL

RECEPTOR 5-HT1A (BUS-

PIRONA)

MECANISMO DE ACCIÓN Agonista parcial del receptor serotoninérgico tipo 5-HT1A presinápticos (No relacionado con el GABA). Facilita la inhibición del sistema límbico .

FARMACOCINÉTICA � Absorción rápida .

� Elevado efecto del primer paso hepáti-co , por lo que tienen baja biodisponibilidad por vía oral.

� Elevada unión a proteínas plasmáticas .

� Metabolismo hepático . Metabolito acti-vo : N-desmetil buspirona.

� Vida media corta (3-4h).

VENTAJAS

� Carece de acción hipnótica , anticonvulsi-vante y miorrelajante.

� No alteran la memoria ni provocan tras-tornos cognitivos o psicomotores.

� No interacciona con el alcohol ni otros depresores del SNC .

� No produce dependencia ni tolerancia .

� No producen síndrome de Abstinencia .

INCONVENIENTES

� Su eficacia ansiolítica es menor que BZD.

� Al principio del tratamiento puede producir mareos, cefalea, sudoración y nerviosismo. Puede producir insomnio.

� Iniciar el tratamiento con dosis bajas.

� Su actividad terapéutica se instaura lenta-mente (hasta 2 semanas).

� Son poco eficaces en pacientes tratados previamente con BZD (MIR).

� Reacciones Adversas: Mareo, aturdimien-to, cefalea, sudor, nerviosismo que tienden a desaparecer al continuar el tratamiento. Síntomas disfóricos, pensamientos suici-das.

� Reacciones hipertensivas cuando se aso-cian con IMAO.

INDICACIONES

Particularmente indicada en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol y en aquellos en los que la disminución de las habilidades psicomotoras pudiera suponer un riesgo (conductores profesionales, mani-puladores de maquinaria, etc.

II-A1.5. OTROS ANSIOLÍ-

TICOS

FÁRMACOS DE ACCIÓN ANTIDE-PRESIVA MECANISMO DE ACCIÓN

- Antidepresivos tricíclicos 1ª Generación (Inhibidores de la recaptación de aminas biógenas): Amitriptilina, Imipramina, clomi-pramina, nortriptilina…

- Inhibidores recaptación serotonina y nora-drenalina: Venlafaxin.

- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Fluoxetina, Sertralina, Paroxe-tina, Fluvoxamina y Citalopram.

- Inhibidores de la enzima monoaminooxida-sa-A (IMAO): Moclobemida (Manerix®).

FARMACOCINÉTICA

- Fármacos muy liposolubles se absorben bien a nivel GI.

- Elevado efecto del primer paso hepáti-co : Baja Biodisponibilidad.

- Elevada unión a proteínas plasmáticas .

- Metabolismo hepático . Metabolitos acti-vos (Nortriptilina, Desipramina, O-desmtilvenlafaxina, etc.).

- Elevado Volumen de distribución .


II-A1 SEMINARIOS 8

VENTAJAS

- Los ISRS son de elección en los trastor-nos de pánico por su eficacia demostrada y menores efectos secundarios.

- No producen tolerancia .

INCONVENIENTES

- Retraso en el comienzo de la acción (3-8 semanas).

- Exacerbación inicial de la sintomatología ansiosa.

- Iniciar el tratamiento con dosis bajas.

- Las dosis eficaces son mayores a las utili-zadas para el tratamiento de la depresión.

- Producen síndrome de abstinencia si se suspende bruscamente el tratamiento (Vértigos, mareos, náuseas, vómitos, di-arrea, ANSIEDAD, agitación, etc) que des-aparecen espontáneamente al cabo de unas semanas.

- Los IMAO se usan menos debido a los efectos secundarios y restricciones alimen-tarias (debido a su interacción con alimen-tos. Ver en el seminario de antidepresivos).

ANTIHISTAMÍNICOS: HIDROXICINA

Posee propiedades antihistamínicas, antico-linérgicas y sedantes. Produce somnolencia y sequedad de boca.

Uso limitado a pacientes proclives a la adic-ción, alcohólicos o enfermos que no respon-dan a otros tratamientos.

NEUROLÉPTIDOS A dosis bajas (en comparación a las usadas en pacientes psicóticos) poseen propiedades ansiolíticas.

Efectos Secundarios: Sequedad de boca, sen-sación de mareo, discinesia tardía.

Uso en pacientes cuya ansiedad forma parte de un cuadro esquizofrénico y ancianos con agitación.

BLOQUEANTES B -ADRENÉRGICOS: PROPRANOLOL

Útil para controlar las manifestaciones somáti-cas de carácter adrenérgico (palpitaciones,

sudoración, temblor) propias de la ansiedad. Pueden asociarse a BZD.

ANTICONVULSIONANTES : ÁCIDO VALPROICO, CARBAMAZEPINA, GABAPENTINA Y LAMOTRIGINA.

II-A1.6. GUÍA TERAPÉUTI-

CA

La decisión de administrar una u otra BZD se debe basar en los siguientes principios farma-cológicos:

- Que el fármaco tenga un índice terapéutico relativamente alto .

- Un riesgo bajo de interacción con otros fármacos por inducción enzimática.

- Tasas de eliminación bajas para favorecer su presencia en el Sistema Nervioso Cen-tral .

- Un riesgo de dependencia fisiológica baja con pocos síntomas de abstinencia.

Las BZD presentan, en general todas, los si-guientes efectos adversos, en mayor o menor medida:

- Dependencia psíquica y física.

- Forman Metabolitos activos.

- Tienen efectos amnésicos.

- Son relativamente costosas.

- Potencian los efectos depresores del SNC de otros fármacos y del alcohol.

La terapia debe enfocarse a alcanzar los efectos máximos con los mínimos efectos adversos . También debemos recordar al pa-ciente que el fármaco produce depresión del SNC y que las actividades de mucha precisión y concentración pueden verse comprometidas

Debe advertirse acerca del consumo de al-cohol o medicaciones con antihistamínicos y anticolinérgicos . La terapia con BZD no debe ser larga por su riesgo adictivo.


II-A1 SEMINARIOS 9

ENFERMEDAD TRATAMIENTO

ANSIEDAD GENERALIZADA (crónica, de más de 6 meses de dura-

ción)

Benzodiacepinas o Buspirona,

según criterios

ATAQUES DE PÁNICO (Cuadros súbitos recurrentes de an-

siedad aguda con sintomatología somática muy acusada)

Alprazolam Es eficaz en dosis de 2-3 mg/día. A dosis tan altas es frecuente la somnolencia al principio del tratamiento, y aumenta el

riesgo de adicción y síndrome de retirada. La suspensión debe ser gradual. Imipramina (antidepresivo)

Es efectivo, se usa a dosis >150mg/d. Empezar con dosis bajas. Tarda de 2-6 semanas en hacer efecto y un 20% de los pacientes tienen dificultades de tolerancia por hiperestimulación, pero no ocasiona problemas de sedación o

adicción.

AGORAFOBIA Alprazolam (hasta 6mg/día)

CUADROS OBSESIVO-COMPULSIVOS

Difíciles de tratar Clomipramina (hasta 200 mg/dia)

La respuesta comienza a las 2-6 semanas y es máxima las 12 semanas

CUADROS DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO

ADT (Imipramina, Amitriptilina, Doxepina )

Pueden reducir los recuerdos y pesadi-llas traumáticas características de ese

cuadro

“P ÁNICO DE ESCENA” (Ansiedad antes de hablar en públi-

co)

Propranolol (b-bloqueante) 10-40 mg 1hora antes de la actuación reduce significativamente la sintomatología

somática y los temores derivados de la misma.


II-A2 SEMINARIOS 1

Seminario II–A2 HIPNÓTICOS

II-A2.1. SUEÑO

II-A2.2. INSOMNIO

II-A2.3. TIPOS DE HIPNÓTICOS

II-A2.4. USO TERAPÉUTICO DE LOS HIPNÓTICOS

II-A2.5. ASPECTOS RELATIVOS A LOS HIPNÓTICOS ASOCIADOS A SU

ADMINISTRACIÓN PROLONGADA

II-A2.6. HIGIENE DEL SUEÑO Esto es la segunda parte del Seminario II (parte A) que aparece en la Guía Docente.

II-A2.1. SUEÑO El sueño se caracteriza por ser un estado fá-cilmente reversible de disminución de la conciencia , la actividad motora y la capaci-dad de respuesta al medio ambiente1.

Es una conducta rítmica en la cual la con-ciencia oscila en tres estados particulares :

- El estado de vigilia , caracterizado por un conocimiento permanente de si mismo y de su entorno. Es una etapa de actividad.

- Un estado de no-vigilia en que no hay conciencia. Es la etapa de dormir .

- Un estado intercalado en el dormir, en el que se presentan vivencias no siempre conscientes . Es la etapa de soñar .

Los dos últimos estados se relacionan con una actividad conductual muy baja que se ha catalogado como período de reposo .

1 “Vas cayendo poco a poco en los brazos de Morfeo”, la profesora estaba poética este día...

CICLO DE SUEÑO NORMAL EN EL HOMBRE Durante el periodo de sueño se distinguen dos fases:

- Sueño NO-REM (70-80%): Sin movimien-tos oculares rápidos. Percibimos descanso. Se subdivide en cuatro etapas de profun-didad creciente , desde la etapa 1 a la 4:

- Etapa 1 somnolencia .

- Etapa 2 sueño ligero (50%).

- Etapa 3 sueño profundo .

- Etapa 4 sueño profundo de ondas len-tas .

- Período de sueño REM (movimientos oculares rápidos) (20%).

- Sueño REM (20-30%): Con movimientos oculares rápidos o con “ensueños”.


II-A2 SEMINARIOS 2

Cuando una persona comienza a dormir, su sueño transcurre sucesivamente por las eta-pas no-REM, posteriormente aparece el sueño REM. La alternancia entre el sueño no-REM y REM se repite 4-5 veces durante el des-canso nocturno normal, teniendo cada uno de estos ciclos una duración de aproximada-mente 90 minutos . Este patrón varía con la edad. Las personas más jóvenes tienen perío-dos más concentrados de sueño profundo y las personas mayores tienen más períodos de sueño REM.

El sonambulismo y los terrores nocturnos suelen suceder durante la etapa de sueño profundo . Durante el REM se acelera la res-piración , la actividad cardiaca y la tensión arterial . Los hombres pueden tener ereccio-nes . Si una persona se despierta durante esta etapa, recordará sueños extraños e ilógi-cos . Cuando el ciclo de REM se interrumpe se rompe el ciclo del sueño.

BASES ESTRUCTURALES DEL SUEÑO2 Las principales estructuras nerviosas relacio-nadas con el dormir son la corteza cerebral , el tálamo , el hipotálamo y el tronco cerebral , a nivel del puente. La formación reticular parece tener especial importancia3.

2 La profesora pasó a pijo sacao (que se dice por aquí) por este tema. No dijo mucho en su día, y en internet hemos encontrado su esquema (el que puso en clase) más esta prolija explicación. 3 Puelles dice: “La F.R. modula el ruido de fondo del SNC”.

La formación reticular del puente contiene gru-pos específicos de neuronas que, por una par-te, reciben información sensorial y, por otra activan a la corteza cerebral por lo que apare-cerían involucradas en diferentes formas de conducta. También grupos de neuronas de esa formación parecen modular a sistemas moduladores, como el locus ceruleus o el complejo rafé, que regulan la actividad de neu-ronas de la corteza.

Se ha demostrado que la formación reticular es necesaria para mantener el estado de vigi-lia (alerta)4. Así la destrucción de las neuronas reticulares del cerebro medio produce un esta-do similar al del sueño no-REM.

Otra región que participa en los estados del ciclo dormir-vigilia es el hipotálamo. Patologías o lesiones específicas en el hipotálamo poste-rior producen estados de sueños prolongados mientras que lesiones en el hipotálamo ante-rior, en la región preóptica, provocan supresión del sueño. Se ha podido precisar que el área preóptica centrolateral del hipotálamo tiene neuronas, aparentemente gabaérgicas que estarían relacionadas con la aparición del sue-ño no-REM.

4 En Prison Beak (serie de TV) sale un tipejo que no puede dormir porque tiene una desestructuración neuroa-natómica del sistema reticular que le impide conciliar el sueño. Esto trastoca los planes del prota (Scofield, [quin-ceañeras enloquecidas gritando: uhhhh!!!]).


II-A2 SEMINARIOS 3

El tálamo, la corteza cerebral y sus respectivas interacciones están relacionadas con el sueño no REM. Parece existir un circuito neuronal de interconexión entre ambas estructuras cuya actividad oscilatoria se puede correlacionar con la aparición de sueño no-REM. Neuronas del tálamo muestran actividad oscilatoria que tiende a ser inhibida desde el hipotálamo o desde la formación reticular. Cuando ello ocu-rre, las células corticales quedan liberadas a su propio ritmo, induciéndose las etapas de sueño REM.

II-A2.2. INSOMNIO Trastornos nocturnos que incluyen:

- Una latencia prolongada para el comienzo del sueño (>30 minutos),

- Una disminución de su duración (<5-6 horas),

- Numerosos despertares nocturnos (>3 despertares) y eventualmente un despertar precoz en la madrugada con dificultad para conciliar el sueño.

En todos los casos disminuye el número to-tal de horas dormidas.

DIAGNÓSTICO DE INSOMNIO Según la OMS, para establecer el diagnóstico de insomnio, deben considerarse esenciales los siguientes rasgos clínicos:

- Que la alteración se presente por lo me-nos tres veces a la semana durante al menos un mes .

- Que exista una preocupación excesiva , tanto durante el día como por la noche, sobre el hecho de no dormir y sus con-secuencias.

- Que la calidad o cantidad insatisfactorias del sueño produzcan un malestar general o interfieran con las funciones sociales y ocupaciones del enfermo.

CONSECUENCIAS “D IURNAS” DEL INSOMNIO - Fatiga.

- Somnolencia.

- Irritabilidad.

- Dificultad para la concentración y el des-empeño psicomotor.

- Disminución del estado de alerta o de vigi-lia (accidentes en el hogar o lugar de traba-jo).

CLASIFICACIÓN DEL INSOMNIO DISOMNIAS:

Trastornos intrínsecos : psicofisiológicos, idiopáticos.

Trastornos extrínsecos : mala higiene del sueño, consumo de drogas.

Relacionadas con el ciclo circadiano .

PARASOMNIAS :

Sonambulismo .

Pesadillas y terrores nocturnos.

Eneuresis nocturna (es el acto de miccionar durante el sueño típico de los niños).

Bruxismo de sueño (Hábito involuntario de apretar y rec.hinar los dientes inconsciente-mente)

ASOCIADOS A AFECCIONES PSIQUIATRICAS

Esquizofrenia.

Depresión mayor.

VINCULADOS A AFECCIONES NEUROLÓGICAS

Enfermedades cerebrales degenerativas.

Demencias.

Epilepsia nocturna.


II-A2 SEMINARIOS 4

II-A2.3. HIPNÓTICOS Son fármacos que provocan el sueño o la pérdida parcial del conocimiento .

EL HIPNÓTICO IDEAL DEBE:

1. Inducir el sueño de forma rápida y pre-decible .

2. Mantener el sueño durante 7-8 horas.

3. Evitar los despertares frecuentes.

4. Preservar la arquitectura del sueño .

5. No inducir efectos adversos .

6. No disminuir su eficacia en administración prolongada.

En las situaciones clínicas que esté indicado administrar un hipnótico, el tratamiento se complementará con una buena “higiene” del sueño y con terapias conductuales.

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMA-COS HIPNÓTICOS BARBITÚRICOS

Ya no se utilizan como hipnóticos debido a:

1. Elevada toxicidad por sobredosifica-ción. Muerte por parada respiratoria

2. Inducción del metabolismo de fárma-cos administrados concomitantemente.

3. Provocan Farmacodependencia .

4. Rápido desarrollo de tolerancia a su efecto hipnótico (10-20 días).

En la terapéutica actual, la utilización de barbi-túricos queda limitada a:

1. Terapia Antiepiléptica: fenobarbital (Oral) en prevención de crisis febriles.

2. Anestesia quirúrgica: tiopental (IV).

3. Con fines diagnósticos: amobarbital, meto-hexital.

BENZODIACEPINAS Y ANÁLOGOS (HIPNÓTI-COS DE 3ª GENERACIÓN)

Se utilizan como hipnóticos principalmente las de semivida de eliminación corta o intermedia.

Se han establecido los siguientes grupos de hipnóticos:

Semivida Breve y

Potencia Elevada

Triazolam (Halcion®) Midazolam (Dormi-cum®) 3º Generación: Zopiclona (Limovan®) Zolpidem (Stilnox®) Zaleplón (Sonata®)

Seminida Inter-

media y

Potencia Redu-

cida

Temazepam (Dasuen®)

Seminida Inter-

media y

Terapéutica Ele-

vada

Flunitrazepam (Rohip-nol®)

Seminida Prolon-

gada Y Terapéu-

tica Reducida

Flurazepam (Dormo-dor®)

MECANISMOS DE ACCIÓN Tanto las Benzodiacepinas, propiamente di-chas, como sus análogos (Zopiclona, Zolpi-dem, Zaleplon) ejercen sus efectos sobre el SNC, a nivel del receptor de benzodiacepi-nas localizado en el complejo GABA-Canal de cloruro.

Derivados de BZD y Zopiclona se fijan simul-táneamente a receptores BZD tipo I (control de la vigilia) y tipo II (control de la ansiedad).

Zolpidem y Zaleplon (análogos de BZD) se fijan más selectivamente al receptor tipo I y por ello son los que más respetan la arquitectura del sueño.

EFECTO HIPNÓTICO

Tras su administración oral producen una disminución de la latencia para el comienzo del sueño no-REM , disminución del tiempo de vigilia tras el comienzo del sueño y del número de despertares con lo que obtene-mos un aumento del tiempo total de sueño.


II-A2 SEMINARIOS 5

Las BZD, en general, inducen un sueño dis-tinto del fisiológico : la etapa 1 (somnolen-cia), la etapa 2 (sueño ligero) y abolición de las etapas 3 (sueño profundo) y 4 (sueño pro-fundo de ondas lentas).

Los hipnóticos de 3ª generación parecen respetar la arquitectura normal del sueño .

Ninguno de ellos modifica significativamente la fase de sueño REM.

FARMACOCINÉTICA Ver Seminario II–A2.

- Se administran por vía oral .

- Metabolismo hepático .

- Excreción Renal .

REACCIONES ADVERSAS - Somnolencia.

- Sedación.

- Ataxia.

- Disartria (trastorno del habla por perturba-ción de la articulación de las palabras).

- Diplopía (visión doble).

- Vértigo.

- Reacciones Paradójicas: Hiperexcitabili-dad, Ansiedad, Agitación, Alteraciones afectivas, Problemas de conducta (agre-sión) y SONAMBULISMO.

CONTRAINDICACIONES

- Apnea (ausencia de respiración durante más de 10 seg) del sueño.

- Alcohólicos crónicos.

- Mujeres Embarazadas.

UTILIZAR CON PRECAUCIÓN - Edad avanzada.

- Afecciones respiratorias (EPOC).

- Antecedentes de depresión o tendencia a la autoadministración de fármacos.

- Conductores, maquinistas, pilotos, contro-ladores y operadores de máquinas poten-cialmente peligrosas.

II-A2.4. USO TERAPÉUTI-

CO DE LOS HIPNÓTICOS 1. INSOMNIO TRANSITORIO: Administración de

un hipnótico con semivida de eliminación corta o intermedia.

2. INSOMNIO DE CORTA DURACIÓN: Buena higiene del sueño. Puede asociarse un hipnótico con semivida de eliminación corta o intermedia durante menos de 3 semanas.

3. INSOMNIO DE LARGA DURACIÓN (Crónico): Evaluación Médico-Psiquiátrica.

a) Enfermedad psiquiátrica asociada : Fármacos específicos de la misma. Mejorará el cuadro clínico y el insomnio

b) Sin enfermedad psiquiátrica asocia-da: higiene del sueño + Terapia psico-lógico-conductual (relajación muscular progresiva) + Hipnótico de semivida de eliminación corta-intermedia (durante menos de 3-4 meses).

II-A2.5. ASPECTOS RELATI-

VOS A LOS HIPNÓTICOS

ASOCIADOS A SU ADMINIS-

TRACIÓN PROLONGADA 1.- TOLERANCIA AL EFECTO HIPNÓTICO: Tras 1-2 meses de iniciado el tratamiento.

2.- Rebote Del Insomnio: Si se suprime brus-camente la administración de hipnóticos ben-zodiacepínicos.

3.- Sindrome De Abstinencia: Si se retira bruscamente el hipnótico que se venía admi-nistrando diariamente durante semanas, me-ses o años. Reducir las dosis siempre progre-sivamente, o bien, asociar Imipramina o Car-bamazepina durante el periodo de retirada del hipnótico.


II-A2 SEMINARIOS 6

II-A2.6. HIGIENE DEL SUEÑO - Evitar alcohol, cafeína, tabaco y comidas

abundantes por la noche.

- Actividad física regular en el día.

- Ejercicios de relajación.

- Adquirir un horario estricto para acostarse y levantarse.

- Escoger un ambiente confortable para dormir.


II-B SEMINARIOS 1

Seminario II (parte B) FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS Y ANTIMANÍACOS

II-B.1. BASES BIOLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD DEPRESIVA

II-B.2. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS

II-B.3. FARMACOS ANTIMANÍACOS. SALES DE LITIO

La depresión y la manía representan los dos polos opuestos de los trastornos del humor . Son enfermedades psiquiátricas en las que las emocionales se alternan en periodos pro-longados de DEPRESIÓN o de EUFORIA (MANÍA) excesivos . Son polos opuestos. La tristeza y el júbilo son parte de las experien-cias normales de la vida diaria muy diferentes de estos trastornos.

La enfermedad maniaco-depresiva o tras-torno bipol ar es un trastorno afectivo en el que se alternan periodos de depresión con otros de manía.

II-B.1. BASES BIOLÓGI-

CAS DE LA ENFERMEDAD

DEPRESIVA DEPRESIÓN: Es un trastorno afectivo muy común que cursa con: Melancolía, trastorno del sueño, trastornos alimentarios, alteracio-nes vegetativas (SNA), sentimiento de culpa, inhibición sexual, tendencia al suicidio, falta de concentración, ANGUSTIA VITAL y APATÍA.

Después de la Ansiedad, la depresión es el trastorno psiquiátrico más frecuente.

Tipos de depresión:

� Depresión Reactiva/endógena.

� Depresión Primaria/secundaria.

� Depresión unipolar/ bipolar.

La depresión va a tener efectos sobre la mente y el cuerpo y efectos a largo plazo. En casos de depresión crónica, el paciente no llega a tener efectos a largo plazo porque an-

tes es posible que se haya suicidado (esto lo dijo así la profesora, aunque suene un poco frío).

Se consideran varios factores causantes de depresión :

a. Factores genéticos: Existe una secuencia en el brazo corto del cromosoma 11 , re-gión autosómica del gen para la TH . La TH es una enzima que limita la síntesis de catecolaminas , pues permite el paso de tirosina a dopa.

Tirosina � Dopa � � Catecolaminas: NA, A, Dopamina.

También se han sugerido alteraciones en el brazo largo del cromosoma X (según la profesora teoría con un componente ma-chista).

b. Teoría Monoaminérgica: Alteraciones en NTs como NA, Serotonina, Dopamina y en el GABA. Se desarrolla a continuación

c. Teoría psicosocial: Divorcio, Desempleo, Muerte de un ser querido, Accidente, Ad-quisición de una discapacidad.

TEORÍA MONOAMINÉRGICA Según este punto de vista la depresión se pro-duce por un fallo en los mecanismos home-ostáticos específicos de los neurotransmi-sores NA, serotonina y dopamina.

Esta teoría tiene su origen en las acciones de los fármacos utilizados tradicionalmente en el tratamiento de la depresión: IMAO y ADT. Es-tos fármacos actúan sobre los receptores de NA, de serotonina (5-HT) y de dopamina (DA).


II-B SEMINARIOS 2

Los experimentos que se hacían con animales consistían en inyectarles reserpina 1, y así los dejaban sin aminas biógenas . Cuando se empleaban fármacos que aumentaban el nivel de aminas mejoraba el humor. La cocaína y las anfetaminas elevan los niveles de mono-aminas.

Fundamentos de esta hipótesis.

• Sustancias Deplectoras de Monoaminas producen depresión en los seres huma-nos.

• Los Antidepresivos (ADT, IMAO) aumen-tan la biodisponibilidad de Catecolami-nas en el espacio sináptico.

• Sustancias que aumentan la biodisponi-bilidad de monoaminas (Cocaína, Anfe-taminas) producen “Mejoría del estado de animo ”.

• Algunos pacientes deprimidos , muestran disminución marcada de ciertos metabo-litos de las Monoaminas (MHPG, 5-HIAA).

En los pacientes deprimidos no sólo está dis-minuída la concentración de catecolaminas en el espacio sináptico, sino que además, está alterado su metabolismo. A continuación se exponen monoaminas y sus metabolitos:

- NA (SNC)� MHPG (metabolito principal): se puede medir, si está disminuído porque ha disminuído la NA.

- NA (SNP) � NMN: también se puede me-dir.

- 5-HT � 5-HIAA: está disminuído en la de-presión.

Los fármacos antidepresivos deberán au-mentar la biodisponibilidad de aminas .

VÍAS SEROTONINÉRGICAS

El circuito serotoninérgico está conformado por fibras que nacen en el núcleo del rafe dorsal y se dirigen hacia la corteza, el sistema límbico, el tálamo, el hipotálamo y los ganglios basales. Allí ejercen efectos notorios sobre el ánimo y otras funciones corporales (apetito, sueño y temperatura corporal).

La gente que toma Prozac adelgaza porque este fármaco disminuye el apetito.

1 Sustancia deplectora de monoaminas.

Reductil® es un fármaco adelgazante. Dismi-nuye la recaptación de NA y serotinina y activa los receptores β3, por lo cual tiene efecto ter-mogénico.

Sinapsis Serotoninérgica

Existen diferentes receptores de serotonina que ejercen efectos intracelulares, mediados por segundos mensajeros. La modificación de tales receptores tiene enormes implicaciones en la génesis de la depresión.

La depresión puede deberse a una disminu-ción de catecolaminas en el espacio sináptico o a que esté alterado su metabolismo. Si la causa de la depresión es la disminución de NA y 5-HT damos fármacos que aumenten la receptación e inhiban la metabolización , de modo que aumente el nivel de aminas en le espacio sináptico.

La cantidad de aminas en plasma se mide por cromatografía líquida de alta resolu-ción .

En la depresion existe un desequilibrio quimico cerebral , pero tambien se han de-cubierto alteraciones anatomicas en regio-nes especificas del cerebro. Estos hallazgos cambian la interpretación patogénica de la enfermedad y pueden conducir a nuevos y más eficientes tratamientos.

Se observa una reducción en la expresión de BDNF en el hipocampo de ratas sometidas a stress, pudiendo conducir a la atrofia de las neuronas hipocampales . El efecto es rever-tido por agentes antidepresivos .


II-B SEMINARIOS 3

El BDNF es un péptido que cuando disminuye, como ocurre en la depresión, hace que las neuronas se atrofien . Las personas con de-presión, normalmente no lo reconocen y son reacias a buscar un tratamiento la depresión se establece en un tiempo mínimo y mientras evoluciona las neuronas se atrofian. Por eso, cuando administramos el tratamiento, al prin-cipio las neuronas no responden bien por-que están atrofiadas .

II-B.2. CLASIFICACIÓN DE

LOS ANTIDEPRESIVOS ANTIDEPRESIVOS

TRICÍCLICOS (ADT)

- imipramina - desimipramina - amitriptilina - nortriptilina

INHIBIDORES SE-LECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN

DE SEROTONINA (ISRS)

- fluoxetina - paroxetina - sertralina - citalopram

INHIBIDORES DE LA MAO-A

- iproniazida (Irre-versible)

- fenelzina (Irrever-sible)

- tranilcipromina (Irreversible)

- moclobemida (Se-lectivo y Reversi-ble)

OTROS - venlafaxina - bupropión - mianserina

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS (ADT) • Los ADT inhiben la recaptación de ami-

nas biógenas (NA, Serotonina y Dopami-na), actuando sobre los tres receptores. Son los que más afectos secundarios tienen dentro del grupo de fármacos anti-depresivos.

• Aumentan la biodisponibilidad de estos NT en el espacio sináptico.

• Antagonizan los receptores histamíni-cos y muscarínicos , por lo que tienen efectos secundarios.

• No actúan sobre la MAO (de Perogrullo).

FARMACOCINÉTICA :

• Se absorben bien por vía oral.

• Sufren primer paso hepático elevado � Baja biodisponibilidad VO.

• Se unen a proteínas plasmáticas (90%)

• Elevada liposolubilidad � Pasan la BHE y la BP (placentaria).

Esti-mula-ción

AMPc PKA CREB-P

Fosforilado actúa sobre el ADN regu-lando la expresión y síntesis de proteí-nas como el BDNF.

+TH + catecolaminas

+ BDNF tiene tropis-mo sobre las neuronas y remodelan su arqui-tectura.


II-B SEMINARIOS 4

• Se unen a depósitos grasos aumentan-do su vida media.

• Metabolismo hepático . La mayoría de ellos presentan metabolitos activos (Imi-pramina � Desimipramina*).

• Se conjugan con ácido glucurónico ori-ginando metabolitos inactivos que se ex-cretan por vía renal .

• También pueden excretarse a través de la leche materna .

EFECTOS SECUNDARIOS

- Alteraciones Cardiacas . (Taquiarritmias, disminuyen el intervalo ST en el ECG y prolongan el espacio QT, además produ-cen acoplamiento de la onda T) Siempre hemos de asociar este tipo de fármacos con alteraciones cardiacas. MIR!!!

- Hipotensión postural.

- La MIANSERINA es de elección en casos de cardiopatía, en la enfermedad de Párkinson y en ancianos.

- Náuseas y Vómitos.

- Efectos anticolinérgicos (Boca seca, estreñimiento, retención urinaria, midria-sis).

- Intoxicación aguda: Arritmias + Convul-siones + Síntomas anticolinérgicos.

- Relacionados con la Acción Antidepre-siva:

o Por Inhibición de la Recaptación de NA

- Taquicardia

- Temblor

- Ansiedad/Agitación

o Por Inhibición de la Recaptación de Se-rotonina

- Náuseas

- No Relacionados con la Acción Antide-presiva:

o Por bloqueo de receptores de Ach

- Efectos Anticolinérgicos: Sequedad de boca, estreñimiento, reten-ción urinaria, palpitaciones, taqui-cardia, arritmias…

o Por bloqueo de receptores de Histami-na

- Sedación/Somnolencia.

o Por bloqueo de receptores a1-adrenérgicos

- Hipotensión ortostática.

INTERACCIONES Y CONTRAINDICACIONES

Interacciones farmacodinámicas

- Potencian las acciones farmacológicas de la NA.

- Potencian la acción de los IMAO (efectos neurotóxicos, aunque pueden administra-se conjuntamente bajo control).

- Potencian los efectos del alcohol (Muerte por depresión respiratoria).

Interacciones farmacocinéticas

- Son desplazados de su unión a proteí-nas plasmáticas por: Fenitoína, AAS, fe-notiazinas, etc. Si los tomamos con otros fármacos como el AAS, que tiene más afi-nidad por las proteínas plasmáticas como la albúmina, quedarán más ADT libres y por lo tanto su efecto será mayor que si di-éramos solamente el ADT.

- Los ADT desplazan de su UPP a los Anti-coagulantes Orales e inhiben su metabo-lismo (riesgo de hemorragias).

- Sufren Inducción enzimática (Fenobarbi-tal).

- Pueden sufrir Inhibición enzimática (Ci-metidina).

Contraindicados en:

- Infarto Agudo de Miocardio reciente (AB-SOLUTA!).

- Arritmias cardiacas.

- Hipertrofia benigna de próstata .

- Glaucoma de ángulo abierto.

- Embarazo (MIR!).

- Evitar fármacos con efecto anticolinérgi-co (Histamina), depresores del SNC (Alco-hol, BZD) y antihipertensivos centrales (Metildopa, MIR! Clonidina).

- Evitar también Hidantoínas (MIR!!) o tiroxi-na (MIR!!).


II-B SEMINARIOS 5

INTOXICACIÓN

• Elevada Toxicidad.

• Exacerbación de los efectos secundarios:

� Toxicidad Cardiovascular � Taquicar-dia, Fibrilación Ventricular y Muerte Súbita

� Toxicidad Neurológica � Excitación, Convulsiones, Depresión Respiratoria y Coma

� Síntomas pronunciados derivados de sus efectos anticolinérgicos

Tratamiento de la Intoxicación :

Alteraciones Cardiovasculares: FENITOINA (IV), Lidocaína, Bloqueantes-b-Adrenérgicos y Fisostigmina.

Convulsiones: Fenitoina y Diazepam.

APLICACIONES TERAPEÚTICAS

• Síndromes Depresivos : como segunda elección.

• Ansiedad (Pánico, Agorafobia y Bulimia).

• Síndrome de hiperactividad (en niños): no se sabe bien porqué. Dan resultado y punto, por eso se emplean2.

• Enuresis Nocturna : niños de 9-10 años que se orinan en la cama. Normalmente antes de administarar ADT se dan análo-gos de la hormona antidiurética.

• Dolor Neurogénico (Dolor del miembro fantasma, dolor artrítico, dolor oncológico, cefaleas…). En los pacientes oncológicos, los fármacos ADT potencian el efecto de los analgésicos opioides, sobre todo los ADT de 3ª geenración.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS) • La Serotonina se sintetiza a partir del ami-

noácido esencial Triptófano.

• Los ISRS inhiben selectivamente la recap-tación de Serotonina.

2 Esa actividad tan científica que es la medicina… En mi pueblo les metemos dos ****ones bien daos, mano de santo, oiga. No sabemos porqué funciona, pero la cues-tión es que lo hace.

• Se absorben vía oral y se metabolizan en hígado .

• Aumentan la biodisponibilidad de Sero-tonina en el espacio sináptico.

• No actúan sobre la MAO.

• En Estados Unidos existe comercializado el L-triptófano como adyuvante del trata-miento antidepresivo en casos con compli-caciones.

FARMACOCINÉTICA

• Se absorben bien por vía oral .

• Se metabolizan en el hígado .

• Metabolitos activos : Fluoxetina, Sertralina y Citalopram

• Inhiben el metabolismo de otros fárma-cos que se matabolizan a través del cit.P450 (ADT, b-bloqueantes…).

• Se conjugan con ácido glucurónico origi-nando metabolitos inactivos que se excre-tan por vía renal .

REACCIONES ADVERSAS

Fluoxetina y Paroxetina inhiben sistemas oxidativos de los microsomas hepáticos (cit. P450) que participa en el metabolismo de fármacos como: ADT, Antiarrítmicos, Bloque-antes-b-Adrenérgicos, etc.

Al ser inhibidores de fármacos que se metabo-lizan a través del citocromo P450, por lo que como inhibidores enzimáticos son muy impor-tantes.

Contraindicados en cardiopatías, embarazo, paciente con HTA, insuficiencia renal, etc.

APLICACIONES TERAPEÚTICAS .

• Depresión mayor o atípica (De primera Elección)

• Anorexia/Bulimia

• Ansiedad

• TOC

INTOXICACIONES

Los ADT son los más tóxicos , sin embargo los IRSA producen la tríada característica en caso de intoxicación: convulsiones , arritmias y coma .


II-B SEMINARIOS 6

INHIBIDORES DE LA MAO-A Fármacos que inhiben la monoamino oxida-sa, enzima localizada en las mitocondrias en el SNC, hígado e intestino y encargada del metabolismo de las aminas biógenas (NA, Serotonina y Dopamina).

Son los que están más en desuso por sus efectos secundarios, aunque se han ido com-pensando.

• Se absorben bien por vía oral .

• El efecto terapéutico tarda 10-14 días en aparecer.

• Se metabolizan abundantemente en el hígado .

• Acetiladores rápidos y lentos: Iproniazida, Hidralzina.

Por ejemplo, el alcohol se metaboliza por ace-tilación. Si se metaboliza rápido es porque se acetila rápido, y por lo tanto se eliminará rápi-do.

En anestesia es preciso hacer pruebas de ace-tilación si el fármaco anestésico se metaboliza de esta forma.

• La Moclobemida se absorbe bien por VO. Primer paso hepático saturable (elevadas dosis aumentan considerablemente su se-mivida plasmática). Semivida 1-2 horas.

• Se conjugan con ácido glucurónico origi-nando metabolitos inactivos que se excre-tan por vía renal.

Hay dos tipos de MAO, A y B . Ahora se em-plean los MAO-A porque son más seguros . Además producen una inhibición o inactivación reversible.

MAO-A: Metaboliza NA, 5-HT. IMAO-A: Mo-clobemida, Befloxatano.

MAO-B: Metaboliza DA y FEA (feniletilamina). IMAO-B: Deprenilo, fármaco empleado en le tratamiento del Parkinson.

EFECTOS SECUNDARIOS

- Hipotensión ortostática .

- Insomnio .

- Hepatotoxicidad .

- Crisis adrenérgica o hipertensiva.

- Moclobemida tiene menor riesgo de des-arrollar crisis hipertensivas (HTA, diafore-sis, taquicardia, temblor, hipertermia…)

Son fármacos muy tóxicos . La capacidad de los IMAO de inhibir de forma total y no selecti-va la MAO favorece la acumulación en el or-ganismo de aminas vasopresoras exógenas pudiendo dar lugar a crisis hipertensivas . Los primeros IMAO que inhibían de forma total la enzima tenían mayores efectos se-cundarios por la gran acumulación de aminas.

Interaccionan con muchos medicamentos (Levodopa, ADT, anfetaminas y cafeína a grandes dosis, así como con simpáticomiméti-cos (Efedrina, Fenilefrina…) y con alimentos (Quesos fermentados, gruyere, emmenthal, brie, camembert, salazones, embutidos cura-dos, extractos y concentrados de carne, pasa e higos secos, habas, chocolate, cerveza, vi-nos aromáticos y tintos y grandes cantidades de café o té). La interacción puede producirse hasta dos semanas después de haber sus-pendido el tratamiento.

INTERACCIONES

• Pueden interaccionar tanto con ADT co-mo con ISRS , la pauta a seguir es la si-guiente:

- ADT �� 1-2 Semanas �� IMAO

- ISRS �� 5 Semanas �� IMAO

Nunca se empieza un tratamiento antide-presivo por IMAO , por ello los tiempos sólo hacen referencia a cuando se aplica IMAO como segunda elección .

• Inhiben el metabolismo de otras sustan-cias: Alcohol, antihistamínicos, anestésicos generales, anticolinérgicos, analgésicos opioides (en particular petidina).

• Por interacción farmacodinámica (Po-tenciación de efectos simpáticos comunes) con otros simpáticomiméticos (MIR!!), co-mo Efedrina o Fenilpropanolamina (Ojo con los anticatarrales).

¡Los anticatarrales son simpaticomimé-ticos (vasoconstrictores) nunca los damos con IMAO!


II-B SEMINARIOS 7

APLICACIONES TERAPEÚTICAS:

• Están prácticamente en desuso .

• Los más utilizados son los IMAO-A selecti-vos y reversibles: MOCLOBEMIDA…

• De primera elección en depresiones atípicas refractarias a otros tratamien-tos .

• Trastornos psíquicos con importante com-ponente ansioso.

• De segunda elección en: Depresión mayor, TOC y crisis de pánico.

II-B.3. FARMACOS ANTIMANÍA-

COS. SALES DE LITIO.

MANÍA: Es el extremo opuesto de la Depre-sión se caracteriza por actitudes exultantes:

- Entusiasmo no relacionado con las cir-cunstancias.

- Confianza excesiva en sí mismo.

- Sentimiento de euforia extrema que es muy desproporcionada en relación a cual-quier acontecimiento positivo.

Se presenta más frecuentemente como parte de una enfermedad maniaco-depresiva (Trastorno Bipolar).

En el tratamiento de la manía y en la profilaxis del trastorno bipolar están indicadas las sales de litio . También se emplean las sales de litio asociados a antidepresivos en el trata-miento de la depresión unipolar.

SALES DE LITIO (PLENUR®) MECANISMO DE ACCIÓN

• No se conoce bien.

• A través de canales Sodio-Voltaje-Dependientes.

• Potenciación de los sistemas serotoninér-gicos centrales.

• No tiene efecto en Sanos.

• Posee un periodo de latencia de 7-10 días (MIR!!). Muy importante!

Por ejemplo, llega un mendigo a Urgencias, y resulta de que es un maníaco, y piensas: - le doy sales de litio, pues NO!, porque en ese

momento te viene a la cabeza que la profesora dijo que el período de latencia era de 7-10 días, por lo que en una situación como esta no servirían las sales.

FARMACOCINÉTICA

• Buena Absorción por VO.

• La absorción VO está sujeta a variaciones interindividuales � MONITORIZACIÓN DE NIVELES PLASMÁTICOS (0.6-1,2 mEq/l) � Estrecho margen terapéutico.

• Vida media de eliminación 24 horas.

• Excreción Renal (Cuidado pacientes con insuficiencia renal: Aumenta la toxicidad).

• Se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal compitiendo con el Na+, por lo que en situaciones de hiponatremia (Sudo-ración excesiva, diuréticos, dietas hipo-sódicas) se favorece la intoxicación por litio (Hay menos sodio con el que competir y se reabsorbe más litio), por ello se deben in-gerir muchos líquidos (MIR!!). Cuando el paciente este tomando las sales (Plenur ®) hay que decirle que beba abundante líqui-do y que añada más sal a las comidas.

REACCIONES ADVERSAS (Fármaco muy Tóxi-co)

• Ataxia.

• Somnolencia.

• Convulsiones y Alteraciones en el ECG (MIR).

• Nefrotoxicidad tubular (MIR). Ya que se elimina por el riñón pudiendo producir ne-frotoxicidad.

• Alteración de la función tiroidea � Peligro de Bocio (sobre todo hipotiroidismo)

• Diabetes Insípida (Por reducción de la ac-ción de la Vasopresina).

• CI en embarazadas por posible teratogé-nesis

• Trto. de la Intoxicación: Sodio IV , Diuré-ticos Osmóticos (Manitol), Hemodiálisis . La digoxina inhibe la bomba NA+/K+. La intoxicación con digoxina se trata con K+, que revierte la bomba, mientras que la de litio con Na+. Los dos tienen un estrecho margen terapéutico.


II-B SEMINARIOS 8

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

• Trastorno Bipolar y Ciclotomía (Tratamien-do de los dos episodios (maniaco-depresivo)

• Profilaxis de los mismos.

• En la Manía Aguda el litio tiene un mayor grado de especificidad que los neurolépti-cos (MIR) aunque su efecto es más lento (MIR). El litio es más específico de la man-ía, pero el tratamiento de elección en una crisis son los neurolépticos (acordaos del mendigo, Litio no, Neurolépticos sí!).

• Trastornos Esquizoafectivos.

OTROS ANTIMANÍACOS • Neurolépticos : Haloperidol � Tratamiento

de elección en los ataques agudos de man-ía en ocasiones asociados al litio.

• Antiepilépticos : Carbamazepina y Valproa-to sódico � De interés para pacientes ma-niacos y depresivos que no mejoran con li-tio.

MIR: ¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el litio y su utilización en el tratamiento farmacológi-

co de la fase maníaca de la enfermedad maníaco-depresiva, NO es cierta?

1) Tiene mayor grado de especificidad que los neurolépticos

2) Tiene un fácil control mediante los niveles en plasma

3) Tiene un inicio de acción más rápido que los neurolépticos

4) Los niveles inferiores a 0,4 mEq/l habitualmente no se han asociado a respuesta terapéutica

5) Los niveles superiores a 1,5 mEq/l habitualmente se han asociado a efectos secundarios

*El tratamiento fundamental de la crisis maniaca en situación aguda son los neurolépticos, justamente

por su rapidez de acción

Aquí acaba la comisión. Vaya temas de seminarios que han salido, aún no me he puesto a estudiarlos (pues estoy escri-biendo esto, como puedes imaginar), pero mientras los hacía pensaba que eran co-sas insufribles. Recomiendo encarecida-mente hacerse con exámenes de otros años para valorar cómo se pregunta en los exámenes y si es necesario memori-zar muchos bonicos nombres de fárma-cos. Esto es lo que ocurre cuando los profeso-res, en lugar de dar clase, se dedican a leer diapositivas. Yo estoy con Pedro, hay que volver a la pizarra y a la tiza, así no te meten cosas que ni ellos mismos saben. A lo que vamos, le agradezco a Isa de Lorca y a Laura Novella su trabajo, ya que sin su esfuerzo yo estaría aún haciendo el tema 2 o el 4. También le quiero agrade-cer a Esther la mano que me echó al prin-cipio con no sé qué tema; y a Ángel el apoyo moral y técnico. A Miguel le quiero agradecer sus plantillas. Al bibliotecario su interés en explicarme, cada vez que me saqué el Flórez, que era una versión muy desfasada y que no le traían la nue-va. Luego quisiera dedicar esta comisión a los Pepitos, al buen Rock ☺, a la crepes, al descubrimiento del año: Paco de Lucía, a la Estrella de Levante y la Sandy, a la reflexión de Life is what happens to you when you’re busy making other plans, a los de la Alcaina, a los de pueblo, a los del Campeón de Liga y a los de todas las comisiones (de apuntes o no). Mención especial ha de llevarse JM, por su fuerza para pelear contra todo aquello que es injusto, cosa rara hoy en día; aunque me parece triste tener que felicitarlo, puesto que esto es lo que se debe esperar de cualquier persona de bien. El año que viene puede ser un gran año ;-).

Toni - Paz y amor.

Bueno compañer@s aquí va el último tema, espero que os haya gustado-servido la comisión, y perdonad si ha habido algún error, pero es que con tanto nombre de fármaco nos hemos vuelto más de una vez un poco locos. Muchas gracias a todos los que habáis colabora-do, y como ya he escrito suficiente sobre fármacos estos últimos meses os dedico estas palabras: El hombre que se rinde a sí mismo es un miserable; el que labora para los demás, gozando y viviendo interiormente, ése es feliz. J.G.Herder. Que seáis felices...

Laura


DM e Insulina PRÁCTICAS 1

Práctica: DM e Insulina FARMACOLOGÍA HORMONAL I: DIABETES-INSULINA

1.1. DIABETES MELLITUS. TIPOS DE DIABETES. PERFIL CLÍNICO.

ABORDAJE TERAPÉUTICO.

1.2. INSULINA. MECANISMOS DE ACCIÓN Y EFECTOS. FARMACOCINÉTI-

CA. TIPOS DE INSULINA. EFECTOS ADVERSOS. INDICACIONES.

1.3. HIPOGLUCEMIANTES ORALES.

1.1 DIABETES MELLITUS

Conjunto de síndromes caracterizados por la objetivación de hiperglucemia crónica aso-ciada a alteraciones concomitantes del meta-bolismo lipídico y proteico . Esta producida por una disfunción en la acción de la hormo-na insulina . Síndromes que se acompañan evolutivamente de complicaciones vascula-res y sistémicas. La hiperglucemia crónica es su signo clínico más característico y es la cau-sante de la glucotoxicidad que acaba por pro-ducir las alteraciones vasculares y estructura-les: vasculopatía diabética .

Las lesiones causadas por esta vasculopatía se clasifican en microangiopatía y macroan-giopatía . En la primera, las lesiones en los vasos de menor calibre desembocan en ne-fropatías, neuropatías y retinopatías . En la segunda, la lesión característica es la atero-matosis en los vasos de mayor calibre.

TIPOS DE DIABETES TIPO 1- DM1:

Se caracteriza por un déficit absoluto de in-sulina ; por lo que los receptores a la misma pueden ser perfectamente funcionales. El pa-ciente suele ser un niño o un joven , delgado , con alto riesgo de sufrir cetoacidosis . El tra-tamiento de la DM1 es la insulina .

TIPO 2- DM2:

La insulina puede encontrarse dentro del ran-go de la normalidad, puede encontrarse au-mentada, o bien, disminuida. Esto es así, por-que el problema radica en los receptores insulínicos , que no son funcionales . Los pacientes son individuos obesos , adultos y con bajo riesgo de cetoacidosis. Son tratados con Insulina, si fuera necesario, y con hipo-glucemiantes orales .

Ambos tipos de DM son una enfermedad con prevalencia elevada . Concretamente la DM2, cuya prevalencia está aumentando en países consumistas. Los pacientes con DM2 tienden al coma hiperosmolar.

La DM es uno de los principales factores de riesgo cardiovasculares . La tipo 2 se consi-dera en el mismo nivel de riesgo que un pa-ciente con enfermedad coronaria ya diagnosti-cada. Hay que realizar prevención secunda-ria , mantenimiento de las cifras LDL en un nivel bajo, control de la tensión…

PERFIL CLÍNICO - Ceguera : 1-2 %

- Proteinuria, fallo renal crónico .

- Polineuropatia sintomática.

- Disfunción eréctil .

- Enfermedades cardiovasculares: IAM lo más frecuente, Insuficiencia cardiaca, ictus y enfermedad vascular periférica.



- Úlceras en las piernas.

- Amputaciones .

ABORDAJE TERAPÉUTICO El objetivo de control de los pacientes con DM es mantener la glucemia y las cifras de Hb glicosilada en un intervalo normal .

UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABE-TES STUDY (UKPDS, 1998) ha demostrado que mantener la glucemia lo más cerca posible del valor normal, disminuye la incidencia de complicaciones microvascula-res/macrovasculares (tanto en la DM1 como en la 2).

Al paciente diabético se le pauta una dieta específica , la práctica recurrente de ejercicio y se le aplica un determinado tratamiento a base de insulina y antidiabéticos orales .

1.2 INSULINA. MECANISMOS

DE ACCIÓN Y EFECTOS. FAR-

MACOCINÉTICA. TIPOS. EA.

INDICACIONES.

La insulina es una hormona polipeptídica , en su estructura terciaria se pliega merced a puentes disulfuro. La humana es similar a la bovina y la porcina, por lo que estas se utiliza-ban en terapéutica. Ahora se utiliza la humana biosintética 100 % pureza, obtenida por técni-cas de recombinación genética.

Biosíntesis de la insulina:

Preproinsulina � proinsulina � insulina + pép-tido C.

Insulina y péptido C son liberados en canti-dades equivalentes, por lo que puede ser un indicativo del nivel de actividad de la célula

1 HbA1c: Hemoglobina glicosilada. Es un buen indicador de la glucemia en las últimas 4 o 6 semanas.

beta y es más resistente a la hidrólisis que la insulina).

La secreción de insulina es dependiente de canales de potasio ATP-dependientes pre-sentes en la membrana de la célula β. En con-diciones normales están abiertos y contribuyen a mantener el potencial de membrana. Cuando se capta glucosa al interior de la célula au-menta el nivel endógeno de ATP y se cierra el canal de potasio , se despolariza la mem-brana y se abren canales de calcio. Entonces se libera insulina por exocitosis .

Hay fármacos que actúan sobre el canal de potasio. Estos canales tienen 4 subunidades alrededor de un poro. Disponen de un sitio de unión para las sulfaminureas .

La liberación de insulina está sometida a con-trol:

- Químico . La glucosa, aminoácidos y ácidos grasos estimulan su secreción por las célu-las beta del páncreas. Inhibición por sulfa-minureas.

- Nervioso : el SN simpático inhibe la secre-ción de insulina mediante la activación de receptores alfa-2 y la estimula mediante los receptores beta. El SN parasimpático esti-mula su secreción por receptores muscarí-nicos.

- Hormonal : glucagón, hormonas gastroin-testinales estimulan su secreción y la soma-tostatina la inhibe.

MECANISMO DE ACCIÓN Y EFEC-TOS DE LA INSULINA Es un factor anabólico muy importante. La activación de receptores específicos, con ac-tividad enzimática tirosinkinasa propia, pro-duce una variación de la transcripción géni-ca y expresión de enzimas del metabolismo glucídico , lipídico y proteico y por tanto promoviendo las siguientes acciones:

- Disminución de la glucemia (efecto prin-cipal, es la principal hormona reguladora de la glucemia).

- Captación de glucosa por los tejidos , favoreciendo el almacenamiento.

- Disminuye la gluconeogénesis .

GLUCEMIA BUENO REGULAR MALO Ayunas <110 <140 >140

Postpandrial <140 <180 >180 HbA1c1 <6.5% <7.5% >7.5%



- Aumenta el glucógeno , ya que disminuye la glucogenolisis.

- A más largo plazo favorece el crecimiento celular .

- También favorece la captación de potasio en las células , por lo que dosis altas de in-sulina pueden producir edema .

Según el órgano y el tipo de nutriente esencial, los efectos de la insulina son muy variados. Se desarrollan a continuación.

HEPATOCITOS

1. H DE C: Aumenta la glucólisis, la glucogénesis; disminuye la gluconeogéneis y la glucogenolisis.

2. L ÍPIDOS: Aumenta lipogénesis y disminuye la lipólisis.

3. PROTEÍNAS : Disminuye la proteolísis.

ADIPOCITOS

1. H DE C: Aumenta la captación de glucosa y la síntesis de glicerol (para la síntesis de TAG).

2. L ÍPIDOS: Aumenta la síntesis de AG, de TAG y disminuye la lipólisis.

TEJIDO MUSCULAR

1. H DE C: Aumenta la captación de glucosa, la glucólisis y la glucogénesis.

2. PROTEÍNAS : Aumenta la captación de aas, y aumenta la síntesis proteica.

Estos efectos están todos orientados a au-mentar el anabolismo y disminuir la gluce-mia .

PRINCIPALES HORMONAS CON-TRARREGULADORAS Son hormonas cuyos efectos son contrarios al de la insulina. Son el glucagón , las cateco-laminas , los glucocorticoides y la hormona del crecimiento . Glucagón Aumenta glucogenolisis.

Aumenta gluconeogéne-sis.

Catecolaminas Aumenta glucogenolisis. Disminuye la captación de glucosa.

Glucocorticoides Aumenta gluconeogéne-sis. Disminuye captación y utilización de glucosa.

Hormona del cre-cimiento

Disminuye la captación de glucosa.

FARMACOCINÉTICA - No se absorbe vía oral porque es hidroliza-

da en el tracto gastrointestinal. Se adminis-tra vía subcutánea . Intravenosa para ur-gencias.

- Perspectivas de :

- Insulina inhalada . No todos los pacien-tes se podrían beneficiar (fumadores).

- Bombas de implantación subcutánea (están en fase III de ensayos clínicos), indicadas en pacientes que no consiguen un buen control de la glucemia. Tienen complicaciones y requieren extrema vigi-lancia.

- Tiempo de vida media: 10 minutos , es cor-to pero su acción biológica dura mucho más tiempo, debido a que actúan en receptores que acaban por modificar la transcripción génica.

FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIÓN

- pH (neutro).

- Tipo de preparación (soluble).

- Tamaño de los cristales.

- Concentración.

- Profundidad de la inyección.



- Flujo sanguíneo subcutáneo.

- Se absorbe mejor si se inyecta en el abdo-men, seguido de brazos, nalgas y muslo.

Para la administración antes se usaban jerin-guillas de 40 unidades (1 ml). En la actualidad existen para ello unos dispositivos que se de-nominan “plumas”2.

TIPOS DE INSULINA • Natural . Es soluble.

• Insulinas Retardadas (lentas). Son de dos tipos:

o Insulina con protamina ; tienen un inicio de la acción menos rápido y una mayor duración de la acción.

o Insulina con Zinc : Forman crista-les. A mayor tamaño más lentitud.

• Combinaciones .

El mayor problema del tratamiento con insulina es el hecho de que los pacientes tengan que inyectarse periódicamente. Por eso, las nue-vas insulinas tienden a combinar los distintos tipos de insulina para mantener una acción prolongada en el tiempo. Esto es, primero ac-tuará una insulina de acción rápida que poco a poco va dejando paso a otra de acción lenta. De esta forma (o con más tipos de insulina) se preparan verdaderos coktails que pretenden mantener los niveles correctos de insulina mi-nimizando las inyecciones.

Así tenemos:

• Insulinas regulares (rápidas) : Como ac-trapid y humulina regular.

• Insulinas intermedias como: Isófana, Humulina NPH, Insulatard NPH.

• Insulinas combinadas : Mixtard 10, 20, 30, 40, 50; Humulina 10/90, 20/80.

Actualmente se dispone de un nuevo tipo de insulina, la insulina inhalada , que a pesar de ser igual de eficaz que la tradicional, elimina la necesidad de inyectarse al paciente.

Científicos de la India desarrollaron en el año 2004 una cápsula de gelatina que contenía insulina en su interior, protegiendo a esta de

2 Que interesante información, verdad? xD

los jugos gástricos que habían impedido histó-ricamente la administración oral de la insulina.

La diabetes se diagnostica midiendo la gluce-mia matinal, pero debemos tener en cuenta que la hiperglucemia matinal puede deberse a un aumento de hormonas contrarreguladoras, o como compensación de una hipoglucemia nocturna.

DD: Se administran dos inyecciones de insuli-na regular antes de desayuno, comida y cena, combinadas con una inyección de insulina lenta. Se valora la glucemia.

ANÁLOGOS DE LA INSULINA Insulina glargina (Lantus)

Se cambia el aminoácido asparragina por glicina . Así precipita en el tejido celular subcu-táneo y se va absorbiendo poco a poco . No se producen picos. Neutraliza el pH en tejido celular subcutáneo.

Insulina lispro e Insulina Aspart

Se cambia el aminoácido lisina por prolina o por aspártico . La absorción es más rápida porque se disgrega antes en monómeros y su efecto dura menos.

EFECTOS ADVERSOS El que se produce con mayor frecuencia es la hipoglucemia . Los síntomas son: temblor, taquicardia, sudor, ansiedad, mareo, hambre, visión alterada, debilidad, cefalea, irritabilidad (cuidado con pacientes que están siendo tra-tados con β-bloqueantes porque enmascaran los síntomas). Se trata con glucosa (vía oral o intravenosa si es grave) o con glucagón (intramuscular). El glucagón es muy utilizado en traslados de pacientes con este problema, del ambulatorio al hospital.

Las reacciones alérgicas han disminuido mucho porque ya casi no se usan insulinas de origen animal, aunque pueden aparecer por la protamina .

Resistencia por creación de anticuerpos anti-insulina.

Lipodistrofias en el sitio de inyección por su efecto lipogénico .



INDICACIONES DE LA INSULINA - DM tipo 1.

- DM tipo 2 cuando fallan los antidiabéticos orales.

- Diabetes gestacional (no controlable con dieta).

- Cetoacidosis diabética. Por la urgencia de esta situación ha de administrarse por vía I.V. según la tabla que sigue:

Glucemia (mg/dl)

Dosis Insulina regular (unidades)

60 – 150 0 151 – 200 2 201 – 250 4 251 – 300 6 – 8 301 – 350 8 – 10 351 – 400 10 – 12

En pacientes con DM2, la intervención tera-péutica consistirá en dieta y ejercicio (es lo más importante), monoterapia oral, combina-ciones orales (si fracasa lo anterior) insulina con o sin fármacos orales (ídem).

1.3 HIPOGLUCEMIANTES ORALES

1. Facilitadores de la secreción de insulina (Secretagogos): Sulfonilureas y derivados de la metiglidina.

2. Facilitadores de la captación : Biguanidas y Tiazolidindionas (glitazonas).

3. Inhibidores de la absorción de glucosa : Inhibidores de la α-glucosidasa.

Para que estos fármacos actúen es fundamental que el PÁNCREAS SEA FUNCIONANTE.

SULFONILUREAS • Derivan de las sulfonamidas.

• Efecto hipoglucemiante: estimulan la se-creción de insulina pancreática (necesidad de páncreas funcional).

• Disminución HbA1c : 1-2 %

• De elección en paciente con DMNID no obeso.

• Actúan bloqueando los canales de pota-sio , así facilitan la secreción de insulina .

Primera generación de Sulfonilureas: Tolbuta-mida y Clorpropamida.

Segunda generación: Glibenclamida (Gliburi-de), Gliclacida, Glipicida, Gliquidona, Glimepi-rida, Glisolamida y Glisoxepida.

Hay diferencias entre la primera y la segunda generación de sulfonilureas en la velocidad de absorción (farmacocinética), en la potencia...

Administrados 15-30 minutos antes de las co-midas se favorece su absorción. Tienen eleva-da unión a proteínas plasmáticas. Su metabo-lismo es hepático-renal (precaución en pa-cientes con IH o IR). En IH leve se usa Glipizi-da y en IR leve, Gliquidona.

Efectos Secundarios

- Hipoglucemia.

- Aumento de peso. Por esto es de elección en pacientes no obesos.

- Hiperinsulinemia.

- Alteraciones hematológicas (muy raras).

- Alteraciones cutáneas, gastrointestinales... (3%)

Interacciones 3

- Desplazamiento de la unión a proteínas por salicilatos, sulfamidas y pirazolidindio-nas (fenilbutazona).

- Inhibición del metabolismo por cloranfe-nicol y pirazolidindionas.

- Secreción renal inhibida por salicilatos, probenecid, pirazolidindionas.

Contraindicaciones

- DM tipo 1

- Embarazo y lactancia : atraviesan placen-ta y se excretan en la leche materna.

3 Como veis, interacciona siempre con pirazolidindionas, puede ser una pregunta de examen.



- Hepatopatía y nefropatía : hay que tener cuidado y utilizar, como ya hemos señala-do antes Glipicida en IH leve y Gliquidona (excreción biliar) en IR leve.

Fracaso

FRACASO PRIMARIO (20-30%): algunos pa-cientes no responden de entrada a las sulfo-nilureas.

FRACASO SECUNDARIO (5-10%): pacientes que con el tiempo dejan de responder (fraca-so del páncreas) y, por tanto, del fármaco. Recordemos que para que estos fármacos ejerzan efecto el páncreas debe ser funcional.

Soluciones: combinación SU + biguanida, insu-linización temporal del paciente…

MEGLITINIDAS • Mecanismo similar SU . Requieren pre-

sencia de glucosa.

• Disminuyen HbA1c: 1.5 - 2%.

• Inicio acción rápido y duración corta : bueno para hiperglucemias postpandriales. Se puede dar inmediatamente antes de comer.

• Menos episodios de hipoglucemia que SU.

• Eficacia terapéutica similar a SU.

• Bloquea canales de potasio , pero de-penden de la glucosa para ello . Si los administramos con SU, presentan distinta farmacocinética.

• Se pueden dar en IR porque se metaboli-zan en el hígado .

Los derivados de la metiglinida son: repaglini-da y nateglinida.

Efectos Secundarios

- Hipoglucemia

- Aumento de peso

- Efectos gastrointestinales

BIGUANIDAS • Reducen la producción hepática de gluco-

sa.

• Disminución HbA1c 1-2 %

• Producen pérdida de peso.

• NO hiperinsulinemia: menor riesgo de hipoglucemia que SUs.

• Diminución niveles lipídicos.

• Reduce complicaciones macrovasculares de la diabetes.

• Primera elección en pacientes DM2 obe-sos.

• Otros:

1. Activación receptor insulina y aumento transportador GLUT4.

2. Aumento captación de glucosa muscu-lar.

3. Inhibición lipólisis (dudoso).

Metilformina (Dianben®, Metformina, Gémi-nis®).

Buformina (Siluben Retard®).

Fenformina: retirada por la mayor incidencia de acidosis láctica.

FARMACOCINÉTICA

• Absorción intestinal rápida.

• No sufren biotransformación.

• Excreción renal ( 90% ).

• Semivida 2-6 h.

EFECTOS SECUNDARIOS

Molestias gastrointestinales : diarrea, náu-seas, vómitos, (administración junto con comi-da).

Riesgo de acidosis láctica : muy rara con metilformina (1 caso por 30.000 habitantes / año).



CONTRAINDICACIONES

• IR (creatinina sérica >1.4 mg / dL):

• ICC

• Alcoholismo

• Hepatopatía crónica

TIAZOLIDINEDIONAS (TZD) Producen su acción sobre receptores nu-cleares : “receptores activados por prolife-ración de peroxisomas ” (PPAR-gamma ) que se encuentran presentes en el tejido adi-poso, músculo esquelético e hígado. Dismi-nuyen la resistencia periférica a insulina .

La activación de los PPAR-gamma aumenta la transcripción genes implicados en meta-bolismo de hidratos carbono y lípidos .

Promueven la maduración de los adipocitos , inhibiendo la lipólisis , con lo que disminu-yen los ácidos grasos (AG) libres y aumen-ta la captación de glucosa .

- No estimulan la célula beta: no hiperinsu-linemia .

- Disminuyen HbA1c entre 0.5 -1.5 %

- Perfil lipídico (disminuyen TG, aumenta LDL y aumenta en mayor cantidad HDL).

- Respuesta inicial 4 semanas. Efecto máximo 6 meses después del inicio de tra-tamiento.

- Mejoran la función endotelial.

- Reducen la presión sanguínea.

- Aumentan fibrinólisis.

- Estudios actuales prueban que aumentan la mortalidad por IAM.

Troglitazona (Rezulin ®): retirada por hepato-toxicidad en marzo 2000.

Rosiglitazona.

Pioglitazona.

EFECTOS SECUNDARIOS

- Aumento de peso.

- Edema (contraindicadas en la ICC).

- Anemia.

- Hepatotoxicidad: baja incidencia con Rosi-glitazona y Pioglitazona.

- Cefaleas.

- Mialgias (Pioglitazona)

INHIBIDORES DE LA αααα GLU-COSIDASA (AGIS) Inhiben al enzima a-glicosidasa : disminu-yen la absorción intestinal hidratos de car-bon o. Esto se ha observado en pacientes con DM tipo 1 y DM tipo 2.

Eficacia menor que SU y MET.

HbA1c: disminuye en 0,7 - 1 %

No se le conocen efectos sistémicos (no asociados a hipoglucemia ni ganancia de pe-so).

Miglitol (Diastabol®; Plumarol®)

Acarbosa (Glucobay®; Glumida®)

EFECTOS SECUNDARIOS

Efectos gastrointestinales : flatulencia, dolor abdominal, diarrea consecuencia de fermenta-ción de azúcares en el intestino.

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