Falus András

Immungenetika, fő hisztokompatibilitási komplex (MHC),

antigénbemutatás

The genome’s investment in defence?

1,37525,000

= 5.5%

Kelley, de Bono & Trowsdale, submitted 2004

Az immungenetika-genomika jellemzői:

poligénikuspolimorf gének

betegségasszociációkgyors evolúciógénklaszterek

„repertoire-ket” képeznekhálózatos működés

Trowsdale, J, Seminars in Immunology, 2003

MHC (major histocompatibility complex,

fő szöveti összeférhetőségi komplex)

Minor histocompatibility antigens (H-Y)

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció

genetikaikülönbség

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció

memória!

A transzplantáció „host-versus-graft” reakció

T sejt függőreakció

MHC I MHC II

citoplazmatikus farok

citoplazmatikus farok

Minden sejten Egyes sejteken (mfag, DC, B sejt)

zárt zseb nyitott zseb

Szövet MHCI MHCII

LymphoidT sejt ++++ +B sejt ++++ +++Macrophag +++ ++ (ind)Dendritikus sejt +++ +++thymus epithel + +++

Más magvas sejtneutrophil +++ -hepatocyta + -vese + -agy +

Nem magvas sejtvörösvértest - -

MHC

1.Polimorf ( populációs szinten)

MHC I MHC II

citoplazmatikus farok

citoplazmatikus farok

Minden sejten Egyes sejteken

The genome’s investment in defence?

1,37525,000

= 5.5%

Kelley, de Bono & Trowsdale, submitted 2004

MHC génkomplex

C2, Bf, C4

~ 1010

Populációs polimorfizmus

MHC

2. Poligénes

bármely magvas sejt

HLA-A HLA-CHLA-B

HLA-AHLA-B

HLA-C HLA-DP HLA-DQHLA-DR

Professzionális antigénbemutató sejtek (DC, B sejt, makrofág)

HLA: humán leukocita antigén

MHC

3. Kodominánsan öröklödik

(apai és anyai allélek egyaránt kifejeződnek a sejtek felszínén)

Szervátültetésnél a donor HLA-hoz keresnek

megfelelő recipienst

HLA A, B, DR

allotipus egyezést keresnek először

A nem-polimorf HLA-G MHC-I-szerű szerkezetű.

HLA-G (a trofoblaszt sejteken)

Magzat védelme

B lymphocyta—a natív antigén közvetlen felismerése

ANTIGÉNEK

T lymphocyta—a feldolgozott antigén(peptidek) felismeréseMHC-val együtt

APC

~ 107

Az antigének felosztása

• eredet alapján EXOGÉN (mikróbák, táplálék, inhalált..) ENDOGÉN (virus, tumorantigén…)

• kémiai összetétel

•Szolubilis, korpuszkuláris

antigén feldolgozás (peptidekre bontás)

antigén bemutatás T sejteknek

az exogén antigéneket

MHC-II-vel

az endogén antigéneket

MHC-I -gyel

ANTIGÉNBEMUTATÁS

peptidkötő zseb

MHC I MHC II

citoplazmatikus farok

citoplazmatikus farok

zárt zseb

8-9 aminosavas peptidek

nyitott zseb

11-20 amino acids

MHC-I

MHC-II

allél specifikus "zseb"

MHC I MHC II

peptid ligand peptid ligand.... ............ .. ....

8-9 aminosav13-20 aminosav

a sejt által termelt endogén, belsőfehérjékből származó peptidek az endoszómákból származó

exogén, külső peptidek

MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS

minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó

bemutatása

ANTIGÉNBEMUTATÁSI. Endogén útvonal

saját citoszól fehérje, vírus és tumor fehérje

proteaszóma

TAP1/TAP2

dER

GOLGI

sejtfelszín

8-9 aminosav

peptid+ MHCI

A MOLEKULÁRIS ÉS CELLULÁRIS EXHIBICIONIZMUS

FUNKCIÓJA

minden endogén (maga által termelt) fehérje kis mintájának állandó

bemutatása

köztük a vírus és tumor antigénekazonnali jelzése a killer sejtek felé !!!

ANTIGÉNBEMUTATÁS

II. Exogén útvonal

dER: MHC II és láncok

GOLGI

késői endoszóma

fúzió

MHC II-CLIP HLA DM

MHC II a peptiddel a sejtfelszínre

bármely magvas sejt

HLA-A HLA-CHLA-B

HLA-AHLA-B

HLA-C HLA-DP HLA-DQHLA-DR

Professzionális antigénbemutató sejtek (DC, B sejt, makrofág)

HLA: humán leukocita antigén

Antigénbemutató sejt Vírusfertőzött sejt

CD4+ helper T sejt CD8+ citotoxikus T sejt

Keresztprezentáció (dendritikus sejtek esetében)

Exogén antigének endogén úton is bemutatásra kerülhetnek

CD1 MHC-I szerű molekula segítségével, mely lipideket és glikolipideket mutat be T sejteknek

“III. útvonal””

Endogén antigén feldolgozás

Exogén antigén feldolgozás

Patogén felvételeSejten belül van bekebelezéssel

Degradációproteaszómában lizoszómában

Antigén-MHC komplex formálás

Bemutatás: sejtfelszínen

dER: TAP1-2 : antigénpeptideket az MHC I-hez kapcsolja

Lizoszómális-endoszómális kompartment: invariáns

lánc - CLIP -HLA-DM: antigénpeptideket az MHC II-hez kapcsolja

Magvas sejtek Speciális antigénprezentáló sejtek (APC)

Tc sejtekkel Th sejtekkelFelismerés

AZ ANTIGÉNBEMUTATÁS BIOLÓGIAI JELENTŐSÉGE ÉS FŐ JELLEGZETESSÉGE:

• állandó jelzés a külső és belső antigén-környezetről a keringő T sejteknek, szükség esetén aktiváció

• genetikailag meghatározott (MHC!) peptidbemutatás

•PERSPEKTÍVA: EGYÉNRE TERVEZETT VAKCINA,

IMMUNGENOMIKA

Számos betegségnek van MHC (HLA) asszociációja

Relatív kockázat adható meg bizonyos HLA allotípusnál

Lehetséges magyarázatok:

peptid preferencia

kapcsoltság betegséggénekkel

molekuláris mimikri

Disease HLA-Specificity/Gene Approximate Relative Risk

Autoimmune chronic hepatitis DR3 14Addison's disease DR3 9Ankylosing spondylities B27 100Birdshot chorioretinopathy A29 100Celiac mdisease DQ2 30Diabetes Mellitus, type I DQ6 10Graves disease DR3 4Hemochromatosis HFE (A3) -Multiple sclerosis DR3 10Narcolepsy DR15/DQB1*0602 100Postinfectious arthridites B27 10-20Rheumatoid arthritis DR1, 4 7Posirasis vulgaris Cw6 5Reiter's disease B27 35

Miért vagyunk ennyire sokfélék??

Nincs válasz az egyed szintjén !

Populációs előny!

Mindenki másképp egyforma(Mérő László)