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FFAACCUULLTTAADD DDEE MMEEDDIICCIINNAA
EFICACIA DE KETOPROFENO COMPARADO CON INDOMETACINA EN CIERRE DE CONDUCTO ARTERIOSO PERMEABLE EN RECIÉN
NACIDOS PREMATUROS .
Tesis que para obtener el grado de Doctorado en Ciencias Médicas
Presenta M. en C. JUAN CARLOS BARRERA DE LEÓN
Asesor básico JOSE CLEMENTE VÁSQUEZ JIMÉNEZ
Doctor en Ciencias Fisiológicas
Asesor clínico LAURA DEL CARMEN GONZÁLEZ LÓPEZ
Doctora en Ciencias Médicas
Co-asesor RAMON CERVANTES MUNGUIA
Doctor en Ciencias Médicas
Colima, Colima. México. Enero de 2009.
APORTACIONES
El trabajo se presentaará en el XV Congreso Nacional de Neonatología de México a celebrarse 4-7 de febrero de 2009 en Guadalajara, Jalisco, México. Se inscribirá en el Congreso VI Congreso Iberoamericano de SIBEN a realizarse en Cusco, Perú del 23-26 de septiembre de 2009. El manuscrito se encuentra será enviado para su envío a publicación a la revista Journal of Neonatology. Con este trabajo se recibió apoyo por parte de la Universidad de Colima con una beca de apoyo a estudiantes de posgrado para realizar una estancia académica en el Departamento de Estadísticas de la Salud de la Facultad de Psicología de la Universidad de Barcelona en España en el mes de noviembre de 2008 siendo anfitrión el Dr. Joan Guardia Olmos.
AGRADECIMIENTOS A CONACYT por el apoyo como estudiante durante el doctorado, teniendo número de becario 215570. A la Universidad de Colima por la oportunidad de cursar un posgrado consolidado en el Programa Nacional de Posgrados de Calidad CONACYT. A la Universidad de Colima por el apoyo económico recibido en convocatoria abierta para presupuesto para compra de reactivos y medicamentos en octubre de 2007. A la Universidad de Colima por la beca de estancia académica en el Departamento de Estadísticas de la Salud en la Universidad de Barcelona en el mes de noviembre de 2008. A mis profesores, en especial a la Dra. Xochitl Trujillo Trujillo por su gran apoyo como coordinadora del posgrado en Ciencias Médicas. Facilitando los procesos de aprendizaje y asesoría. A la D en C Laura González López, al D en C Ramón Cervantes Munguía y al D en CF Clemente Vásquez Jiménez mis asesores, por su acompañamiento e instrucción en este proceso de estudio y obtención del grado. A las instituciones de salud donde laboro, Secretaría de Salud Jalisco e Instituto Mexicano del Seguro Social por las facilidades otorgadas para lograr la titulación del grado. A mi familia por su gran apoyo y entusiasmo, a mis padres, por su gran esfuerzo y sacrificio. A mis grandes amigos y compañeros, Martha Alicia Higareda Almaraz y Luis Pérez Villalobos.
INDICE
PÁGINA
I. MARCO TEÓRICO
Resumen 1 Abstract 2 Introducción 3 Antecedentes 5 Planteamiento del problema 16 Justificación 17 Hipótesis 18 Objetivos 19
II. MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño 20 Universo de trabajo 20 Criterios de inclusión 20 Criterios de exclusión 20 Criterios de eliminación 21 Desarrollo del estudio 22 Cointervenciones 24 Operacionalización de las variables 25 Tamaño de la muestra 26 Análisis estadístico 27 Ecocardiografía 29 Consideraciones éticas 32
III. RESULTADOS 34 IV. DISCUSIÓN 52 V. CONCLUSIONES 59 VI. PERSPECTIVAS 60 VII. BIBLIOGRAFIA 61 VIII. ANEXOS 66
1
RESUMEN
Objetivo: comparar la eficacia de ketoprofeno con indometacina en cierre
del conducto arterioso en recién nacidos prematuros.
Métodos: ensayo clínico aleatorizado, controlado y cegado. Se incluyeron
prematuros con conducto arterioso permeable diagnosticado
ecocardiográficamente. Se formaron dos grupos de 28 neonatos cada uno
para recibir tratamiento intravenoso cada 24 horas por 3 dosis: 1.
Indometacina 250 microgramos por kilogramo de peso 2. Ketoprofeno 1
miligramo por kilogramo. La respuesta primaria fue evaluada con el cierre del
conducto arterioso por ecocardiografía. Análisis estadístico con U de Mann
Whitney para medianas y Xi cuadrada para proporciones. Se utilizó SSPS
13.0 y se consideró significancia estadística si p<0.05.
Resultados: fueron estudiados 56 prematuros con conducto arterioso. No se
encontró diferencia estadística en la eficacia de cierre del conducto
(ketoprofeno 75% e indometacina 82% con p=0.746) Se observó menor
oliguria con ketoprofeno (p=0.02). La mortalidad fue similar en ambos grupos
(p=0.957).
Conclusiones: el éxito farmacológico fue similar en ambos grupos teniendo
el de ketoprofeno menor riesgo de oliguria.
Palabras clave: ketoprofeno, indometacina, Conducto arterioso permeable,
cierre farmacológico, prematurez.
2
SUMARY
Objective: to compare ketoprofen and indometacin effectiveness on the
closing of the arteriusus ductus in premature babies.
Methods: a randomized, controlled and blinded clinical trial. Premature
babies with diagnosed arteriusus ductus diagnosed by echocardiografic were
included. Two groups were formed: Three intravenous doses of the drugs
were applied, Group ketoprofen n=28 and Group indometacin n=28, both
showed similar clinical characteristics and effectiveness was evaluated in the
closing of the ductus with echocardiografic. Statistical analysis with Mann
Whitney U and Xi square tests, Risks were calculated. SSPS 13.0 was used
and a p<0.05 was considered statistical significative.
Results: 56 premature babies with ductus arteriosus were included.. Not
difference in the effectiveness of closing of the ductus was observed
(ketoprofen 75% and indometacin 82% with p=0.746). Smaller oliguria was
observed with ketoprofen (p=0.02). The mortality was similar in both groups
(p=0.957).
Conclusions: pharmacological success was similar in both groups:
ketoprofen had smaller oliguria risk.
3
INTRODUCCIÓN
El conducto arterioso es un cortocircuito vascular fisiológico indispensable
en la vida intrauterina que puede medir de 5 a 10 mm de diámetro y comunica
la arteria pulmonar y la aorta descendente, a través de él fluye hasta el 85% del
flujo sanguíneo sistémico. 1, 2
Su incidencia global en prematuros es de 50 a 70% siendo indirectamente
proporcional a su edad gestacional. La mortalidad se ha reportado hasta del
70% y está relacionado con los problemas de hipoperfusión sistémica debida al
cortocircuito. Los factores de riesgo son la administración de sulfato de
magnesio prenatal, diabetes materna, hemorragia anteparto, hipoxia, embarazo
múltiple y uso de fototerapia. 2, 3.
Entre los factores bioquímicos que mantienen permeable el conducto
arterioso se encuentran las prostaglandinas3. Los signos clínicos aparecen con
mayor frecuencia después de los 6 días de vida extrauterina, entre ellos se
encuentran: taquicardia, precordio hiperdinámico, soplo sistólico, pulsos
saltones, disminución de la presión arterial media, hipotensión diastólica,
taquipnea, apnea, cardiomegalia, hepatomegalia, imposibilidad para disminuir
oxigenoterapia, dependencia a oxígeno o ventilación mecánica. Después de 3
semanas con conducto arterioso se puede producir falla cardiaca congestiva,
hipertensión pulmonar, empeoramiento de la función pulmonar, disminución del
crecimiento alveolar, con mayor riesgo de displasia broncopulmonar,
retinopatía del prematuro y mortalidad. Para un diagnóstico temprano de esta
patología se utiliza la ecocardiografía, que tiene una sensibilidad del 89% y una
especificidad del 91% antes de aparecer los síntomas. 4
Dentro de los fármacos utilizados para cerrar esta estructura se encuentra
como medicamento convencional la indometacina, que es un inhibidor de la
ciclo-oxigenasa que a través de la vía de ácido araquidónico inhibe la síntesis
de prostaglandinas. Sin embargo uno de los efectos adversos más frecuentes y
4
severos es el impacto en la función renal manifestado por oliguria y retención
de azoados, su uso está contraindicado con la presencia de insuficiencia renal,
sangrados activos severos, trombocitopenia menor de 25000 y enterocolitis
necrosante. 5
Recientemente también se ha aceptado el ibuprofeno como alternativa,
que tiene un efecto farmacológico similar a indometacina inhibiendo la ciclo-
oxigenasa y que con un efecto similar presenta menor repercusión en la
función renal. 6 Si el tratamiento se inicia precozmente en la vida postnatal
antes de los 10 días de vida postnatal la efectividad re refiere hasta del 90%. 7
El ketoprofeno por ser una sal muy similar a ibuprofeno inhibiendo la
ciclo-xigenasa también induce el cierre del conducto arterioso, estudiado
únicamente su efecto a este nivel en la vita intrauterina.
Actualmente en México no se dispone de indometacina ni de ibuprofeno
en presentación intravenosa para cierre de conducto arterioso, por lo que es
importante buscar fármacos alternos que tengan un efecto farmacológico igual
o mejor y que además tengan menos riesgo de efectos secundarios.
Conociendo las propiedades bioquímicas del ketoprofeno al inhibir la
enzima ciclo-oxigenasa, que pertenece al mismo grupo farmacológico este
estudió abordó la eficacia y seguridad de este medicamento comparado con el
estándar de tratamiento, la indometacina, para cerrar el conducto arterioso en
recién nacidos prematuros.
5
ANTECEDENTES
El conducto arterioso es una estructura vascular músculo elástica de
5 a 10 mm, indispensable en la circulación fetal, que funciona como
cortocircuito desviando la sangre del tronco de la arteria pulmonar, hacia la
aorta descendente 1, 2. Su origen embriológico es el sexto arco aórtico
izquierdo durante las semanas 3 a 4 de gestación 2, 3.
Durante la vida fetal, tiene el mismo tamaño que la arteria pulmonar y
la aorta, enviando cerca del 85% del flujo sanguíneo del ventrículo derecho a la
aorta ascendente (perfunde la parte inferior del cuerpo y dirigiéndose a la
placenta para la oxigenación) y 15% restante directamente al pulmón. 3, 4
Estructuralmente, el conducto arterioso es también similar a la arteria
pulmonar y la aorta, con una capa media intacta y claramente definida de
músculo liso y una capa interna de lámina elástica. 3, 5.
En 1939, Burnard se percató inicialmente, que después de un proceso
de dificultad respiratoria en el recién nacido prematuro, se auscultaba un
fenómeno soplante continuo, y sugirió la posibilidad de Persistencia de
conducto arterioso en los pacientes afectados. Fue inferido además, por
estudios con tinciones y cateterismos cardíacos en estudios. El primer reporte
referido fue de un ducto arterioso persistente que fue comprobado mediante
cateterismo realizado por Rudolph y cols en 1961. 6
En recién nacidos de término, el cierre del conducto arterioso ocurre
en dos fases. La primera o cierre “funcional” del conducto arterioso se realiza
en las primeras 12 a 24 horas de vida, y la segunda o cierre “anatómico”
sucede en las siguientes tres semanas de vida aproximadamente. 3, 7
Figura 1. Circuito vascular general con circulación mayor y menor, cavidades
y válvulas. Tomada de
En prematuros, se ha encontrado en distintos reportes desde un 10
hasta un 60% de incidencia, manifestándose como enfermedad en relación a
una cardiopatía funcional asociada frecuentemente al Síndrome
Respiratoria hasta en un 70% en pacientes de muy bajo peso al nacimiento. 3, 16.
El cierre o la persistencia del conducto arterioso, depende de distintos
factores fisiológicos reguladores. El primero y más importante es un incr
en la PaO2 de la sangre arterial. Esto conduce a una primera constricción, que
produce una zona hipóxico isquémica inducida por esta constricción “funcional”
inicial. Esto, como consecuencia de la interrupción del flujo de la placenta al
ligarse el cordón umbilical, la cual a su vez ocasiona disminución de la
resistencia vascular pulmonar y la detención de la producción de
prostaglandinas locales y de la placenta, necesarias para mantener el conducto
abierto. 3.
La mencionada zona hipóxico isquémica, está asociada a producción
local de factores de crecimiento inducibles por hipoxia tales como el factor de
6
vascular general con circulación mayor y menor, cavidades
y válvulas. Tomada de http://mural.uv.es/majorde/Imagenes/pca.gif
En prematuros, se ha encontrado en distintos reportes desde un 10
hasta un 60% de incidencia, manifestándose como enfermedad en relación a
una cardiopatía funcional asociada frecuentemente al Síndrome
Respiratoria hasta en un 70% en pacientes de muy bajo peso al nacimiento.
El cierre o la persistencia del conducto arterioso, depende de distintos
factores fisiológicos reguladores. El primero y más importante es un incr
de la sangre arterial. Esto conduce a una primera constricción, que
produce una zona hipóxico isquémica inducida por esta constricción “funcional”
inicial. Esto, como consecuencia de la interrupción del flujo de la placenta al
cordón umbilical, la cual a su vez ocasiona disminución de la
resistencia vascular pulmonar y la detención de la producción de
prostaglandinas locales y de la placenta, necesarias para mantener el conducto
La mencionada zona hipóxico isquémica, está asociada a producción
local de factores de crecimiento inducibles por hipoxia tales como el factor de
vascular general con circulación mayor y menor, cavidades
http://mural.uv.es/majorde/Imagenes/pca.gif
En prematuros, se ha encontrado en distintos reportes desde un 10
hasta un 60% de incidencia, manifestándose como enfermedad en relación a
una cardiopatía funcional asociada frecuentemente al Síndrome de Dificultad
Respiratoria hasta en un 70% en pacientes de muy bajo peso al nacimiento. 1,
El cierre o la persistencia del conducto arterioso, depende de distintos
factores fisiológicos reguladores. El primero y más importante es un incremento
de la sangre arterial. Esto conduce a una primera constricción, que
produce una zona hipóxico isquémica inducida por esta constricción “funcional”
inicial. Esto, como consecuencia de la interrupción del flujo de la placenta al
cordón umbilical, la cual a su vez ocasiona disminución de la
resistencia vascular pulmonar y la detención de la producción de
prostaglandinas locales y de la placenta, necesarias para mantener el conducto
La mencionada zona hipóxico isquémica, está asociada a producción
local de factores de crecimiento inducibles por hipoxia tales como el factor de
crecimiento vascular endotelial y el factor beta de crecimiento de
transformación que juegan un
En el recién nacido prematuro, el conducto arterioso permanece
frecuentemente abierto por varios días, ya que aún cuando exista una
constricción del ducto, la remodelación por profunda hipoxia sue
a que se requiere una mayor constricción del ducto para producir el mismo
nivel de hipoxia en la pared del ducto como el que se encuentra en el recién
nacido de término. 3, 4, 7.
El cierre del conducto arterioso depende en g
alteración en el equilibrio entre los factores que lo mantienen abierto y los que
le causan constricción.
Entre los factores bioquímicos que lo mantienen permeable, se
encuentran varias substancias vasodilatadoras que inhi
oxígeno de cerrar el ducto. Las prostaglandinas vasodilatadoras (PGs) PGE
PGI2, juegan un papel significante en mantenerlo permeable durante la vida
fetal y neonatal, aunque la PGE
regular su permeabilidad.
7
crecimiento vascular endotelial y el factor beta de crecimiento de
transformación que juegan un papel temprano en la remodelación ductal.
En el recién nacido prematuro, el conducto arterioso permanece
frecuentemente abierto por varios días, ya que aún cuando exista una
constricción del ducto, la remodelación por profunda hipoxia sue
a que se requiere una mayor constricción del ducto para producir el mismo
nivel de hipoxia en la pared del ducto como el que se encuentra en el recién
El cierre del conducto arterioso depende en gran medida, de una
alteración en el equilibrio entre los factores que lo mantienen abierto y los que
Entre los factores bioquímicos que lo mantienen permeable, se
encuentran varias substancias vasodilatadoras que inhiben la habilidad del
oxígeno de cerrar el ducto. Las prostaglandinas vasodilatadoras (PGs) PGE
, juegan un papel significante en mantenerlo permeable durante la vida
fetal y neonatal, aunque la PGE2 parece ser el prostanoide mas importante en
ar su permeabilidad. 6, 8, 9.
crecimiento vascular endotelial y el factor beta de crecimiento de
papel temprano en la remodelación ductal. 3.
En el recién nacido prematuro, el conducto arterioso permanece
frecuentemente abierto por varios días, ya que aún cuando exista una
constricción del ducto, la remodelación por profunda hipoxia suele fallar debido
a que se requiere una mayor constricción del ducto para producir el mismo
nivel de hipoxia en la pared del ducto como el que se encuentra en el recién
ran medida, de una
alteración en el equilibrio entre los factores que lo mantienen abierto y los que
Entre los factores bioquímicos que lo mantienen permeable, se
ben la habilidad del
oxígeno de cerrar el ducto. Las prostaglandinas vasodilatadoras (PGs) PGE2 y
, juegan un papel significante en mantenerlo permeable durante la vida
parece ser el prostanoide mas importante en
8
Figura 2. Esquematización de permeabilidad y cierre del conducto arterioso
permeable en recién nacidos prematuros. Tomada de Manual de reanimación
neonatal 5ª. Edición 2006.
Las consecuencias de un Ducto Arterioso Persistente (PDA por sus
siglas en inglés), en el RN prematuro, depende del volumen del flujo del corto
circuito que existe de izquierda a derecha; el cual a su vez depende del tamaño
del ducto, la resistencia vascular pulmonar y la resistencia vascular sistémica,
la inmadurez del recién nacido, su reserva miocárdica, si existe o no patología
del parénquima pulmonar, y otras condiciones asociadas (anemia, sepsis,
hipocalcemia, lesión neurológica, etc). Es muy probable el cierre espontáneo
conforme avanza la edad postconcepcional, Al final de cuenta, el PDA cierra
en la mayoría de los pacientes prematuros, sin embargo, el tiempo del cierre es
impredecible. Esta resolución natural de la enfermedad, sin conocer el tiempo
exacto, conlleva a comparar distintas modalidades terapéuticas. 3, 4, 9.
Un ducto arterioso persistente, es más común en pacientes
prematuros extremos. A menor edad gestacional, mayor el riesgo de
presentarlo. A las 28 semanas de gestación, el riesgo de un PDA sintomático
es de 15 a 80%, y por la semana 34 a 36 de gestación, el riesgo disminuye de
2 a 21%. La Enfermedad de Membrana Hialina, coexiste frecuentemente con
un PDA 3, 10, Los síntomas de dicha enfermedad, ocurren usualmente en los
días 2 a 7 de vida. Una acidosis metabólica o respiratoria es frecuentemente el
primer marcador bioquímico encontrado. 3, 4.
Los hallazgos clínicos son variados, y pueden cambiar hora con
hora, sin embargo, los mas frecuentes, son: taquipnea, apnea, taquicardia,
precordio hiperdinámico, pulsos amplios, hipotensión y soplo holosistólico
continuo, distensión abdominal, íleo, disminución de la urosis y falla para
incrementar de peso. Gasométricamente puede haber retención de CO2. 3, 4, 6.
9
El corto circuito de izquierda a derecha puede conducir a
insuficiencia cardiaca congestiva, con edema pulmonar y como resultado
disminución del gasto cardíaco. 3 .
Entre las complicaciones más frecuentes del PDA en prematuros,
se encuentra hemorragia pulmonar, enfisema pulmonar intersticial,
dependencia prolongada al ventilador y/o al oxígeno. apnea, bradicardia,
enterocolitis necrosante y retinopatía del prematuro. 3, 4, 11.
El diagnóstico se realiza en base a la sospecha en el contexto de
un paciente de alto riesgo (principalmente la prematurez) que no evoluciona
adecuadamente. 3,4. Por tal motivo el diagnóstico se sospecha clínicamente y
debe corroborarse por estudios cardíacos no invasivos. El electrocardiograma
es normal en el 80%, muestra hipertrofia ventricular derecha en el 17% e
hipertrofia biventricular en 6% por lo que usualmente no es de utilidad. 3, 12 .
La ecocardiografía bi-dimensional Doppler color, ha probado ser
el método más seguro para diagnosticar el PDA en pacientes prematuros. Esta
técnica es útil sobre todo en aquellos pacientes en quienes el ducto arterioso
es tan grande, que no produce soplo ( silente ). 3, 12. Además de su diagnóstico,
algunos estudios sugieren que puede también predecir falla al tratamiento
farmacológico. 13. La sensibilidad de este recurso diagnóstico se ha reportado
de un 89% y una especificidad de 91%. 12.
El flujo Color Doppler puede mostrar claramente el flujo retrógrado
del ducto a la arteria pulmonar. 12, 13.
10
.
Figura 3. Imagen ecocardiográfica simple de conducto arterioso
permeable simple con comunicación entre arteria pulmonar y aorta
descendente en prematuros
Figura 4. Imagen ecocardiográfica con Doppler color que demuestra flujo
entre arteria pulmonar y aorta descendente por el conducto arterioso en
prematuros.
11
El tratamiento del PDA puede llevarse a cabo de dos maneras.
Con tratamiento médico o tratamiento quirúrgico. A mediados de los años
sesenta, los cirujanos con una conducta médica agresiva, realizaron cierres
quirúrgicos de PDA en los pacientes prematuros, sin embargo varios centros
reportaron consistentemente una morbilidad y mortalidad inaceptables. En
más de una docena de reportes de 1974 a 1977, la mortalidad después de
cierre quirúrgico de PDA varió de 21 a 70% observándose una morbilidad
importante en el resto sobreviviente. 7.
Con el paso del tiempo, se ha mejorado en el abordaje quirúrgico
del PDA. Actualmente, se prefiere el cierre quirúrgico temprano (antes de los
diez días de vida), con reportes de mortalidad quirúrgica del 0 al 11% y
morbilidad de 5 al 44% en distintas unidades.1, 3, 7. Un estudio prospectivo
controlado, de ligadura temprana del ducto arterioso, mostró que el cierre
temprano del PDA, si bien elimina la falla congestiva cardiaca, no logra sin
embargo, una menor morbilidad. 3, 7.
Como alternativa al tratamiento quirúrgico, se ha intentado el
tratamiento médico a base de fármacos inhibidores de la síntesis de
Prostaglandinas con inhibición no selectiva de la enzíma cicloxigenasa (COX). 9, 11, 14, 15.
Otros medicamentos como los diuréticos, no han logrado demostrar
una utilidad en el tratamiento definitivo del PDA, y medidas como la restricción
hídrica y la transfusión contribuyen únicamente a disminuir las manifestaciones
de repercusión hemodinámica. 3.
Actualmente, el único medicamento utilizado para el tratamiento o
profilaxis del PDA en el paciente prematuro con estas características, es la
Indometacina. 11,13,14,15,16.
12
La indometacina es un medicamento antiinflamatorio no
esteroideo con propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Es
uno de los más potentes inhibidores de la síntesis de Prostaglandinas al inhibir
a la enzima ciclooxigenasa que, usando de sustrato al ácido araquidónico,
produce la cascada de PGs: E2, F2a , I2, tromboxano A2 y D2. Su nombre
químico es ácido 1-(4-clorobenzoil)-5 metoxi-2-metil-1H-indol-3-acético, con
peso molecular de 357.80 y su fórmula empírica es C12H16CINO1. Su vida
media de eliminación varía de 2 a 22 horas, se liga a proteínas en un 90-95%,
difunde por todos los tejidos corporales y su eliminación es por vía renal e
intestinal. 6.
Dentro de sus distintos beneficios, la indometacina ha probado
disminuir la progresión de hemorragia intraventricular de grado 2 a 3 o 4. 1, 3. A
pesar de ser el único medicamento utilizado, hay poco consenso en cuanto a la
dosis apropiada, la duración del tratamiento, y el tiempo óptimo para iniciar el
tratamiento. 6, 17.
Además de sus efectos sobre el ducto arterioso, la indometacina
se ha asociado también a vasoconstricción cerebral, renal y mesentérica. 3, 4, 9,
10.
Se ha comprobado en diferentes modelos animales, la disminución
del flujo sanguíneo cerebral por parte de este medicamento. 14, 17, 18.
Una gran limitante para su uso en nuestro país es su disponibilidad,
ya que no se distribuye comercialmente en México y solo bajo condiciones muy
especiales se permite su importación, esto con un alto costo, consideración
importante sobre todo para el manejo institucional.
La dosificación en el tratamiento de cierre de conducto arterioso
es variada, dependiendo de la edad gestacional y el tiempo en que se inicia la
administración. Oscila entre los 100 a 200 microgramos por kilogramo de peso,
a administrarse en un intervalo de cada 12 a 24 h por tres dosis. Cada
13
aplicación debe ser evaluada con determinación de creatinina, flujo urinario y
plaquetas debido a la afectación renal y plaquetaria respectivamente. 6, 18.
Actualmente ha emergido otro inhibidor no selectivo de la enzima
cicloxigenasa, el Ibuprofeno el cual se ha utilizado en diversos estudios como
una potencial alternativa para el tratamiento del PDA. 14,15,16,17. Es, al igual que
la indometacina, un antiinflamatorio no esteroide con propiedades analgésicas
y antipiréticas. 18, 19, 20
El Ibuprofeno parece ser efectivo en la inducción del cierre del
ducto permeable, cursando con menos compromiso vascular asociado. Parece
no reducir el flujo mesentérico y tiene menor repercusión sobre la perfusión
renal. El Ibuprofeno no reduce el flujo sanguíneo cerebral y algunos estudios
recientes sugieren que puede tener efecto citoprotector en el tracto intestinal. 3,
20, 21.
Administrado en forma intravenosa, el ibuprofeno se administra a
una dosis de 10 mg/kg seguido de dos dosis de 5 mg/kg con un intervalo de 24
horas.
Varios ensayos clínicos controlados recientes, han comparado la seguridad y
eficacia del ibuprofeno con indometacina en el cierre farmacológico del PDA. 3,
9, 11, 15, 16, 19,
Si bien, pocos estudios han evaluado la farmacocinética del
Ibuprofeno en el RN prematuro la cual de acuerdo a un estudio reciente, parece
tener implicaciones aún no definidas. 21.
Una de las posibles complicaciones evaluadas del ibuprofeno,
sobre todo posterior al uso profiláctico, es la hipertensión arterial pulmonar. 22.
Debido a que en México no existe la presentación intravenosa de
Ibuprofeno, se han buscado alternativas con fármacos análogos intravenosos,
entre ellos, el Ketoprofeno, que al igual que el ibuprofeno, es un
14
Antiinflamatorio no esteroideo, del grupo de los propiónicos, que actúa a nivel
de inhibición de la ciclooxigenasa (COX), lo que produce un bloqueo en la
biosíntesis de las prostaglandinas a partir del ácido araquidónico, su nombre
químico es ácido propiónico 2-(3-benzoilfenil), su fórmula es C12H12O2 con un
peso molecular de 254.29; se distribuye rápidamente en todos los tejidos y su
vida media es de 8 horas debido a que el 99% del fármaco está unido a
proteínas plasmáticas, principalmente a albúmina. Se metaboliza vía hepática a
través de hidroxilación y conjugación con el ácido glucorónico. Su excreción es
vía urinaria en un 72±5% en 48 horas siguientes a su administración Su
dosificación se basa entre otras indicaciones en la edad pediátrica y es
respaldada en dosificaciones pediátricas, recomendándose a 0.5 a 2.0
mg/kg/dosis en un ciclo de tres dosis. Se debe administrar en infusión lenta y
los efectos secundarios, además de los beneficios de su administración son
similares al ibuprofeno, entre ellos nausea, gastralgia y anafilaxia. 23
Al igual que el ibuprofeno, el ketoprofeno tiene menos efectos negativos
sobre todo con la disminución de flujo sanguíneo a diferentes órganos,
principalmente renal y esplácnico.
Existe experiencia anecdótica del uso de ketoprofeno para cierre de
conducto arterioso permeable de 5 años a la fecha. Esta práctica tuvo como
antecedente histórico el hallazgo reportado que con el uso de este
medicamento para fines de tocólisis en mujeres con embarazos pretérmino
favoreció el cierre in útero del conducto arterioso, así como lesión renal fatal
secundaria a exposición a altas dosis de ketoprofeno en la vida fetal.
En relación a la farmacología del ketoprofeno existen pocas referencias
del comportamiento de este fármaco en pacientes pediátricos. Kokki y cols. son
pioneros en el estudio de este medicamento en lactantes. Ellos estudiaron la
disponibilidad del medicamento después de una infusión en 10 minutos a 1
mg/kg seguida de otra infusión en 24 horas a 4 mg/kg. Usando
espectrofotometría se determinaron los niveles en varios momentos. La
15
concentración plasmática fue de 2.0 microg/mL (rango 1.3-2.7 microg/mL). La
eliminación del medicamento de 0.9 L/h (rango 0.06-0.13 L/h. Con esto se
concluyó que la farmacocinética del ketoprofeno fue similar en lactantes que en
adultos y que este medicamento es factible en infusión continua en niños
pequeños. También se concluyó que el ketoprofeno es seguro para su uso en
niños. 25 Este autor también comparó los niveles del ketoprofeno cuando se
administra en infusión intravenosa y en aplicación rectal. Aplicando una dosis
de 1 mg/kg por cualquier vía encontró el nivel máximo por vía intravenosa
entre 10.5 y 22.2 mg/L y en vía rectal entre 3.8 y 7.4 mg/L. La infusión
intravenosa determinó la concentración tiempo entre 9.2 y 23.5 mg/L/h con una
biodisponibilidad 87%, volumen de distribución de 0.04-0.10 L/kg y la vida
media entre 0.7 y 3.0 horas. 26
En estudios experimentales en terneros recién nacidos se ha estudiado
el comportamiento del fármaco. Tras una infusión de 0.5 mg/kg se determinó
una vida media de 1.52 con una concentración plasmática de 5.13
microg/h/mL. En otros estudios con potros menores de 24 horas también se
estudiaron estas variables, en este, la vida media fue de 4.3 horas, su
eliminación se encontró en tiempo menor que el encontrado en caballos
adultos. Sin embargo, el volumen de distribución fue mayor que en caballos
adultos. 27
Otros estudios experimentales que determinan el comportamiento de la
farmacocinética y la farmacodinamia del ketoprofeno es el que describe Igarza y
col. 28 que describe variables de farmacocinética de ketoprofeno intravenoso en
terneros menores de 24 horas de vida a través de un análisis prospectivo
estudiando 8 terneros, administrando Ketoprofeno IV 0.5 mg/kg tuvo los siguientes
resultados: vida media 1.52 horas, tiempo de permanencia media: 2.2 h, área bajo
la curva concentración tiempo plasmática: 3.24 microg/h/mL. 28
16
Otro estudio que determina la farmacocinética del ketoprofeno intravenoso
es el realizado en 8 camellos menores de 24 horas de vida en un estudio
prospectivo a dosis de 2.0 mg/kg y reportando un área bajo la curva 22.4
microg/mL/h, depuración 44.6 mL/kg/ h, Volumen de distribución 97.9 mL/kg, vida
media de eliminación 1.88 horas 29
También se ha investigado si el ketoprofeno infundido vía intravenosa
pasa a líquido cefalorraquídeo en lactantes humanos. Con la aplicación del
medicamento a 1 mg/kg previo a una cirugía bajo bloqueo peridural midiéndose
a la hora de administración. Se encontró con un nivel muy bajo en LCR
comparado con el plasma y que el 98% del fármaco estaba unido a proteínas. 30
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La persistencia de conducto arterioso es una patología muy
frecuente en el recién nacido prematuro, se reporta una incidencia de hasta
80% y es inversamente proporcional a la edad gestacional. Se ha reportado
una mortalidad elevada hasta un 50% en las unidades de cuidados intensivos
17
neonatales. En el Hospital Materno Infantil Esperanza López Mateos en el
año 2007 el 30% de los ingresos a esta área con una prevalencia del 10% en
recién nacidos menores de 1500 gramos con una mortalidad debida a esta
patología es del 45%, por lo que es importante tener un tratamiento
adecuado y oportuno para disminuir complicaciones.
Su importancia trasciende en el incremento del costo de manejo de
pacientes pretérmino con un alto índice de complicaciones, entre ellas:
sepsis neonatal, hemorragia intracraneal, enterocolitis necrosante,
insuficiencia renal y todas las patologías que implican redistribución en el
flujo sanguíneo debido al corto circuito que conlleva la persistencia del
conducto arterioso.
Actualmente el tratamiento del conducto arterioso es la
indometacina. Este fármaco difícilmente se dispone en México y además
tiene una repercusión importante en la función renal, siendo importante
encontrar otros fármacos con igual beneficio para el cierre del conducto
arterioso pero con menores efectos adeversos. Este estudio evaluó la
eficacia de ketoprofeno para el cierre del conducto arterioso permeable en
recién nacidos prematuros.
PREGUNTA DE INVESTIGACION:
¿Es más eficaz el ketoprofeno que la indometacina para el cierre del
conducto arterioso permeable en recién nacidos prematuros?
JUSTIFICACION
18
El presente estudio investiga una posible alternativa en el
manejo médico del conducto arterioso persistente que tiene las ventajas de
una mejor disponibilidad en el mercado, menor costo y lo más importante,
menor riesgo de complicaciones adversas que las ofrecidas por la terapia
convencional con indometacina.
Bioquímicamente existen dos formas de enzima COX: La COX 1
induce la formación de prostaglandinas esenciales, las llamadas
constitutivas, y la COX 2 que solo actúa en la inflamación, induciendo las
prostaglandinas inflamatorias. La eficacia y los efectos colaterales de cada
uno de los diferentes Anti inflamatorios no esteroideos se basa en el grado
de inhibición de ambos tipos de enzima COX. Las prostaglandinas inducidas
por COX 1 tienen funciones a nivel renal, gastrointestinal y plaquetaria, entre
otras, de tal manera que los fármacos que inhiben COX 1 como indometacina
pueden tener efectos disminuyendo el flujo plasmático renal, eventos
gastrointestinales. 39, 40 De igual forma, los fármacos que inhiben
preferentemente COX 2 pueden tener menos frecuencia de estos efectos
indeseables, ofreciendo una ventaja adicional para el clínico. En este sentido,
el ketoprofeno es un fármaco con mayor actividad sobre COX 2 que sobre
COX 1 y por lo tanto se espera una menor frecuencia de efectos indeseables
que en aquellos fármacos empleados tradicionalmente para inducir el cierre
del conducto arterioso como es la indometacina y con la cual se han
reportado un gran número de efectos colaterales en el recién nacido
pretérmino.
Este estudio aporta evidencia de el efecto de ketoprofeno en
comparación con indometacina en pacientes prematuros portadores de
conducto arterioso permeable, en quienes es necesario disminuir la
morbilidad y mortalidad propias de la enfermedad.
19
HIPOTESIS
HIPOTESIS ALTERNA:
El ketoprofeno es más eficaz que la indometacina para el cierre del
conducto arterioso permeable en recién nacidos pretérmino.
HIPOTESIS NULA:
El ketoprofeno es igual de eficaz que la indometacina para el cierre
del conducto arterioso permeable en recién nacidos pretérmino.
20
OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL:
Evaluar la eficacia de ketoprofeno comparado con indometacina en el
cierre del conducto arterioso permeable en recién nacidos pretérmino.
OBJETIVOS ESPECIFICOS:
1. Identificar el cuadro clínico de presentación del conducto arterioso
permeable en recién nacidos pretérmino.
2. Describir la frecuencia de cierre de conducto arterioso permeable en
pacientes tratados con ketoprofeno e indometacina.
3. Describir la incidencia de efectos adversos de ketoprofeno e
indometacina en el tratamiento del cierre farmacológico del conducto
arterioso permeable.
4. Identificar la mortalidad hospitalaria asociada al conducto arterioso
permeable en recién nacidos pretérmino.
21
MATERIAL Y METODOS
DISEÑO DEL ESTUDIO:
Ensayo clínico controlado, aleatorizado y cegado.
UNIVERSO DEL ESTUDIO:
Recién Nacidos de pretérmino portadores de conducto arterioso
permeable diagnosticado ecocardiográficamente en la Unidad de Cuidados
Intensivos del Hospital Materno Infantil Esperanza López Mateos de la
Secretaría de Salud Jalisco, en el periodo de estudio de marzo de 2007 a
febrero de 2008.
CRITERIOS DE INCLUSION:
1. Pacientes pretérmino igual o menor a 34 semanas de acuerdo a la
clasificación de Ballard modificado 26 (anexo 1).
2. Conducto Arterioso Permeable sospechado clínicamente utilizando
clasificación de Yeh (anexo 2)
3. Corroboración ecocardiográfica de conducto arterioso permeable
4. Edad postnatal menor a 10 días.
5. Consentimiento bajo información firmado por alguno de los padres.
(Anexo 3 )
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:
1. Pacientes con malformaciones congénitas cardiovasculares
estructurales como defectos de tabique, transposición de vasos, atresias
valvulares o Fallot.
2. Hidrops fetal
22
3. Hemorragia intraventricular grado III o IV reciente (<24 horas) de
acuerdo a la clasificación de Volpe ( Anexo 4 ) 32
4. Evidencia clínica o radiográfica de enterocolitis necrosante definida en
estadios II a IV de acuerdo a los criterios modificados de Bell (anexo 5) 33 .
5. Flujo urinario menor a 0.5 mL/kg/h 8 horas previas
6. Creatinina sérica mayor a 1.6 mg/dL
7. Plaquetopenia menor a 60,000 mm³
8. Sangrado activo a nivel renal, pulmonar, gástrico, intestinal o en sitios
de venopunción severo.
9. Hiperbilirrubinemia que requiera exanguinotransfusión
10. Uso de otros fármacos que interfieran sobre el conducto arterioso como
esteroides postnatales, otros antiinflamatorios no esteroideos.
CRITERIOS DE ELIMINACION:
1. Efectos adversos severos del medicamento utilizado para cierre del
conducto arterioso permeable como sangrados, enterocolitis,
insuficiencia renal y anafilaxia.
2. Decisión de los padres del retiro del recién nacido del estudio.
23
DESARROLLO DEL ESTUDIO
SELECCIÓN DE PACIENTES:
1. A todos los Recién Nacidos con sospecha clínica de conducto arterioso
permeable se les aplicó por parte del investigador la clasificación de
Yeh, se consideró significativa cuando fue mayor de 3 puntos 31 (Anexo
2).
2. Se realizó ecocardiograma basal con un aparato portátil en la cama del
paciente a cargo de médico cardiólogo pediatra quien estuvo cegado al
grupo de tratamiento.
3. Todos los recién nacidos con conducto arterioso permeable confirmado
ecocardiográficamente y que reunieron los criterios se incluyeron en el
estudio.
4. Se solicitó consentimiento informado a aquellos que reunieron los
criterios de inclusión.
ALEATORIZACIÖN:
1. Se aleatorizó a los pacientes mediante números generados por
computadora a uno u otro grupo de tratamiento
2. Se distribuyó a los pacientes en dos grupos:
a. Grupo de tratamiento con ketoprofeno:
Recibieron ketoprofeno a dosis de 1 mg / kg cada 24 horas vía
intravenosa por 3 dosis por 3 días.
Dilución: 1 ámpula 100 mg aforada a 100 mL (1 mg = 1 mL)
1 mL / kg (Se toma los mL y se llevaron a 12 mL y se pasaron en
12 horas a razón de 1 mL por hora.
b. Grupo de tratamiento con indometacina:
Recibieron 250 mcgr / kg cada 24 horas vía intravenosa por 3
dosis por 3 días.
Dilución: 1 mg = 1 mL (se tomaron los mcgr de la dosis y se
aforaron a 1 mL y se pasaron 12 horas en bolo.
24
CEGAMIENTO:
1. Ambos medicamentos fueron preparados iguales en apariencia física,
indistinguibles en tamaño, forma, color, características físicas.
2. Una enfermera cubrió la solución para que fuera imposible identificar el
grupo usando un código que fue descubierto al final del análisis.
3. El ecocardiografista y el médico tratante, así como el que realizó el
análisis estadístico estuvieron cegados al grupo de tratamiento. Por
seguridad del paciente en caso de efectos secundarios los códigos de
tratamiento estuvieron en poder del jefe del servicio quien en caso de
presentarse un evento adverso se pudo romper el código.
ACTIVIDADES COMPLEMENTARIAS:
1. Se tomó laboratorio basal para buscar resultados que contraindicaron
alguno de los medicamentos como creatinina elevada, plaquetopenia.
2. Evaluamos integralmente al paciente en búsqueda de datos clínicos que
contraindicaran una opción médica como enterocolitis o sangrados por
alguna vía.
3. Se ofreció el tratamiento seleccionado de acuerdo al grupo al que fue
asignado.
4. Se realizaron evaluaciones de seguimiento después de cada dosis de
medicamento, cada 24 horas.
5. Se tomó perfil de laboratorio para tratar de identificar efectos colaterales
como creatinina y plaquetas y se monitorizó uresis horaria, datos
clínicos de enterocolitis y sangrados a cualquier vía.
6. Al término del tratamiento se reevaluó ecocardiográficamente para
verificar situación del conducto arterioso posterior al manejo.
7. Llevamos seguimiento de los pacientes hasta su egreso con la finalidad
de detectar reapertura de ducto arterioso que amerite nuevo esquema
farmacológico o cirugía y establecer la mortalidad de la enfermedad al
término de la administración del fármaco.
25
CO-INTERVENCIONES
1. Soporte ventilatorio mecánico de acuerdo a compromiso pulmonar con
Ventilación Mandatoria Intermitente ó Ventilación Sincronizada.
2. Restricción de líquidos de 60 a 100 ml/kg/día según requerimientos y
estado de compensación hemodinámica.
3. Diurético: furosemide 0.5 – 1.0 mg/kg/dosis Intravenoso cada 12 horas
según estado de compensación hemodinámica.
4. Surfactante instilado vía traqueal ( Survanta 4 mL/kg/dosis cada 12 horas
de 1 a 3 dosis de acuerdo a grado de Síndrome de Dificultad Respiratoria )
5. Antibióticos en caso de signos físicos y datos laboratoriales de sépsis
neonatal y de acuerdo a sospecha de germen y modificado según resultado
de cultivos (Ampicilina 50-100 mg/kg/dia, amikacina 7.5-10 mg/kg/dia,
dicloxacilina 50-100 mg/kg/dia, cefotaxima 50-100 mg/kg/día, vancomicina
20 mg/kg/día )
6. Aminas tensioactivas (dopamina o dobutamina 5-20 mcgr/kg/min ) en caso
de hipotensión refractaria a carga de líquido y a grado de compensación
hemodinámica.
26
VARIABLES
VARIABLE DEPENDIENTE
Tipo Naturaleza Escala Indicador Prueb a
Cierre del
conducto
Arterioso.
Cualitativa Nominal Cierre
No cierre
X²
VARIABLE INDEPENDIENTE
Tipo Naturaleza Escala Indicador Prueba
Tratamiento
farmacológico
Cualitativa Nominal Ketoprofeno
Indometacina
X²
COVARIADAS
Edad, peso, sexo, edad gestacional, diámetro de conducto arterioso.
VARIABLE DEPENDIENTE:
Definición conceptual: Cierre de conducto arterioso permeable
Naturaleza: Cualitativa
Escala de medición: Nominal
Indicador: Cierre y/o no cierre
VARIABLE INDEPENDIENTE:
Definición conceptual: Tratamiento farmacológico
Naturaleza: Cualitativa
Escala de medición: Nominal
Indicador: Ketroprofeno y/o indometacina
VARIABLE DE RESPUESTA:
Primaria: Cierre de conducto arterioso ecocardiográficamente
27
TAMAÑO DE LA MUESTRA
Para el cálculo de tamaño de la muestra se realizó con la fórmula para
ensayos clínicos fase II que utiliza dos proporciones: la primera proporción es
lo referido de la respuesta observada con el tratamiento del grupo control en
la bibliografía 10 y la proporción esperada para el grupo de estudio de
acuerdo a los resultados obtenidos con el ibuprofeno intravenoso, que
pertenece a la misma familia de medicamentos para cierre farmacológico 37.
� Proporción reportada de cierre de conducto arterioso con indometacina:
75%
� Proporción esperada de cierre de conducto arterioso con ketoprofeno:
95%
n = ( Zα √ p1q1 + Zβ √ p2q2 )²
(p1-p2)²
n = Número de sujetos necesarios por grupo
Zα : Valor de Z que corresponde al riesgo α fijado
Zβ : Valor de Z que corresponde al riesgo β fijado
p1 : Proporción grupo de estudio
p2 : Proporción grupo control
n = [ ( 1.96 √ (0.75)(0.25) + 0.84 √ (0.95)(0.05) ] ²
( 0.75 – 0.95 )²
n = [ ( 1.96 √ 0.1875 + 0.84 √ 0.0475 ) ] ²
( 0.75 – 0.95 )²
n = [ ( 1.96 ) ( 0.4330 ) + ( 0.84 ) ( 0.2179 ) ] ²
( 0.75 – 0.95 )²
n = [ 0.8486 + 0.1830 ] ²
( 0.20 )²
n = ( 1.0641) ²
( 0.20 )²
n = 1.0641
0.04
n = 26
28
n = 26 + 20 % pérdidas = 28 pacientes por grupo
ANALISIS ESTADISTICO
� Para el análisis descriptivo se utilizó medianas y rangos por
características de distribución anormal de los datos analizados por la
prueba de Kolmogorov- Smirnoff, por lo que se utilizaron pruebas no
paramétricas.
� Se utilizó Chi cuadrada para evaluar la diferencia de proporciones
de cierre y no cierre de conducto arterioso. Se utilizó una estadística
no parametrica para comparar la diferencia de medianas entre los
grupos de tratamientos, se calculó con la prueba U de Mann
Whitney
� Se realizó análisis de Intención de Tratamiento asumiendo que un
paciente no tuviera respuesta satisfactoria en los cambios sobre el
cierre de ducto en comparación con la basal. Se calculó el numero
necesario a tratar (NNT) de recién nacidos pretérmino con
persistencia de conducto arterioso, quienes necesitarían ser tratados
para obtener una respuesta satisfactoria en el cierre de ducto
arterioso
� Se calculó Riesgo Relativo, Riesgo Atribuible, Reducción de Riesgo
Relativo para determinar la fuerza de asociación del fármaco
utilizado con el cierre de conducto arterioso persistente.
� Se calculó la precisión de la estimación del efecto del tratamiento a
través de intervalos de confianza a 95%.
� Se determinó Número Necesario a Tratar y Número Necesario a
Dañar para conocer la magnitud del efecto de los fármacos.
29
� Se determinó la reproducibilidad interobservador de la prueba de
ecocardiografía a través del cálculo de kappa.
� Para efectos adversos de los fármacos utilizados se realizó
comparación de proporciones con Chi cuadrada.
� Para conocer la diferencia de medianas basal y final intragrupos del
nivel sérico de creatinina, plaquetas y uresis horaria se calculó la
prueba de Wilcoxon.
� Se consideró significativa estadística una p<0.05
� Se utilizó el paquete estadístico SPSS (Chicago Il, versión 13.0 para
Windows.
INDICE KAPPA:
Para evaluar la concordancia interobservador de la prueba diagnóstica
de ecocardiografía para conducto arterioso permeable se determinó el
índice Kappa. En nuestro estudio tuvo un valor de 0.75. Que según la
interpretación internacional corresponde a una buena concordancia.
30
ECOCARDIOGRAFIA
1. Se tomó ecocardiograma a pacientes prematuros que tuvieron
sintomatología de Conducto Arterioso Permeable (Clasificación de
Yeh mayor a 3 puntos)
2. El ecocardiograma inicial documenta el Conducto Arterioso
Permeable
3. Medimos el diámetro del conducto arterioso
4. Se determinó nivel de repercusión hemodinámica del ducto
El diagnóstico de conducto arterioso permeable en el pretérmino, se
confirmó por estudio ecocardiográfico con equipo ATL 2500 bidimensional, con
transductor multibanda de 5 a 7 MHz, Doppler y Doppler codificado en color.
Mediante vistas paraesternales, subcostales longitudinales y transversales. El
análisis de flujos en la arteria pulmonar con Doppler pulsado y continuo así
como Doppler color de la siguiente forma:
Diagnóstico de conducto arterioso permeable;
1. Relación entre el diámetro de la aorta y aurícula izquierda en diástole
utilizando la vista longitudinal paraesternal.
2. Flujo diastólico anterógrado en la arteria pulmonar con el Doppler
pulsado en la parte media del tronco de la arteria pulmonar
3. Flujo retrógrado en la arteria pulmonar mediante Doppler color a nivel
del tronco de la arteria pulmonar mediante vistas paraesternales,
subcostales y supraesternales longitudinales y transversales. 34.
Evaluación de la repercusión hemodinámica:
1. Patrón de flujo del conducto arterioso mediante Doppler pulsado a nivel
la anastomosis en la arteria pulmonar de la siguiente forma:
• Flujo de hipertensión arterial pulmonar
Se estableció con el registro de flujo bidireccional con predominio de
derecha a izquierda: debajo de la línea basal
31
• Flujo creciente
Se estableció con el registro de flujo bidireccional con predominio de
izquierda a derecha: arriba de la línea
• Flujo pulsátil
Se estableció con el registro de flujo izquierda a derecha continuo con
velocidades de 1.5 m/s: arriba de la línea basal
2. Las características del Doppler codificado en color en tronco de la
arteria pulmonar en la vista paraesternal transversal a nivel de los grandes
vasos de la siguiente forma:
• Conducto grande
Diámetro mayor de > 1.5 mm con el espectro del color amplio que
llegue a nivel de la válvula pulmonar
• Conducto arterioso permeable mediano
Diámetro > 1.5 mm con especto del color que no alcanza la válvula
pulmonar
• Conducto arterioso permeable pequeño
Diámetro menor 1.5 mm con especto del color delgado que no
alcanza la válvula pulmonar 35.
Determinación de hipertensión arterial pulmonar:
1. Se utilizó el flujo Doppler continuo en el tronco de la arteria pulmonar, en
la imagen paraesternal eje corto, alineando el cursor en la parte central
de la turbulencia por Doppler color para medir la velocidad máxima y se
utilizó la ecuación modificada de Bernoulli:
Gradiente de presión=4(Vmax)2
Donde Vmax corresponde a la velocidad máxima del jet del conducto
arterioso
PSAP.- PSB – 4 X (Vmax2)
PSB.- La presión sistólica del brazo derecho 36.
32
2. Severidad de la hipertensión arterial pulmonar
� Normal 18 a 25 mmHg
� Leve 30 a 40 mmHg
� Moderada 40 a 70 mmHg
� Severa > 70 mmHg
Por tiempo de aceleración:
� Normal > 120 ms
� Leve 80 a 100 ms
� Moderada 60 a 80 ms
� Severa < 60 ms
33
CONSIDERACIONES ETICAS
Se trata de un estudio con categoría III de riesgo ( riesgo mayor )
según la clasificación de la Ley general de salud emitida en 1990 ( Artículo
17 ), esta especifica que amerita consentimiento informado por escrito por
parte de los padres de los pacientes recién nacidos.
El estudio se encuentra respaldado por las premisas contenidas en la
declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial ( Escocia, Octubre
2000 ), así como de la buena práctica clínica.
Se cuidó la confidencialidad de la información, la cual solo se utilizó
con fines científicos y estadísticos. Se respetó el derecho de no participación
de los padres del recién nacido enfermos sin que esto afecte la atención del
paciente.
El trabajo fue aceptado por el comité de Enseñanza, Investigación,
Capacitación y Ética del hospital cede con registro 363 / 06. Este comité
también funge como Comité de Seguimiento de Proyectos y revisa los
avances de los protocolos vigentes cada 6 meses para revigenciar o en su
defecto suspender un protocolo. Las condiciones para poder suspender un
estudio ya aceptado son:
I Datos generados por ensayo:
1. Evidencia inequívoca de beneficio o perjuicio
2. Número alto de efectos colaterales
3. Ausencia de beneficios
II Cuestiones de desarrollo del estudio:
1. Insuficientes pacientes
2. Mal cumplimiento de tratamiento de muchos casos
3. Insuficientes recursos financieros
III Datos de fuentes externas:
1. Datos de otros ensayos de beneficio o perjuicio
34
El trabajo también fue evaluado y aceptado por el comité de bioseguridad y
ética del Centro Universitario de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de
Colima con registro: 2008-10. Se contó con presupuesto para la compra del
fármaco otorgado por la Universidad de Colima para apoyo para compra de
materiales y reactivos para estudiantes de posgrado a través de convocatoria
abierta, deslindando cualquier interés particular de la industria farmacéutica sin
generar intereses de conflicto.
RESULTADOS
35
De los 696 prematuros menores de 34 semanas ingresados a la Unidad
de Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital Materno Infantil “Esperanza
López Mateos” en el periodo de abril de 2007 a marzo de 2008 solo en 82/696
pacientes (12%) se sospechó clínicamente de la presencia de Conducto
Arterioso Permeable con repercusión hemodinámica que justificó realizar un
ecocardiograma diagnóstico, se confirmó en todos ellos. De estos, 22/82 (26%)
tuvieron alguna contraindicación para el manejo farmacológico, entre lo que
destaca la presencia de plaquetopenia, sangrados activos, oliguria, elevación
de creatinina o hiperbilirrubinemia, así como alguna cardiopatía congénita
dependiente de conducto arterioso. De los pacientes que tenían los criterios de
inclusión en 4/60 neonatos, los padres no aceptaron participar en el estudio sin
que esta decisión modificara el tratamiento habitual de la patología. De esta
manera 56 recién nacidos fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento
farmacológico para el cierre del conducto arterioso.
Flujograma
36
Descripción general del estudio del tratamiento con indometacina y
ketoprofeno para cierre de conducto arterioso permeable.
Eco inicial
Aleatorización
Grupo Ketoprofeno n = 28
1 mg / kg cada 24 h 3 dosis
Grupo Indometacina n = 28
250 mcg / kg cada 24 h 3 dosis
Resultado Ecocardiográfico
Resultado Ecocardiográfico
Evaluación clínica y laboratorio cada 24 h
Evaluación clínica y laboratorial cada 24 h
Cierre PCA n = 23 Mortalidad n = 4
Eventos Adversos n = 34 • Oliguria n = 10 • Elevación de creatinina n = 8 • Plaquetopenia n = 10 • Sangrados n = 3 • Enterocolitis necrosante n=3
Cierre PCA n = 21 Mortalidad n = 5
Eventos Adversos n = 16 • Oliguria n = 2 • Elevación de creatinina n = 3 • Plaquetopenia n = 6 • Sangrados n = 3 • Enterocolitis n = 2
Comparación y análisis Comparación y análisis
RN prematuros Ingresados a UCIN
n = 696
RN Prematuros con PCA
n = 82
Excluidos n = 26 Plaquetopenia n = 7 Oliguria n = 6 Creatinina elevada n = 4 Enterocolitis n = 3 Sangrados activos n = 2 No aceptación = 4
RN prematuros incluidos n = 56
37
Al comparar las características clínicas basales de los recién nacidos
pretérmino con persistencia de conducto arterioso permeable entre los grupos
de tratamiento de indometacina y ketoprofeno. Los dos grupos de tratamiento
fueron similares en peso p=0.081, edad gestacional p=0.059, edad en días del
inicio a tratamiento p=0.94, así también, como en las demás variables
analizadas. Las patologías maternas mas observadas fueron preclampsia,
diabetes gestacional e infecciones activas. (Tabla 1).
Tabla 1. Características clínicas basales de los recién nacidos prematuros con
persistencia de conducto arterioso permeable en tratamiento con indometacina
y ketoprofeno
GRUPO
KETOPROFENO
N = 28
GRUPO
INDOMETACINA
N = 28
P
Género Masculino, n (%) 16 (57) 18 (64) 0.785
Peso gr, Md (rango) 1485 (850-2600) 1115 (700-2225) 0.081
Talla cm, Md (rango) 42 (32-52) 39 (32-48) 0.312
Edad gestacional sem, Md (rango) 32 (28-35) 31 (27-35) 0.069
Apgar 1 minuto, Md (rango) 7 (3-9) 6 (3-9) 0.069
Apgar 5 minutos, Md (rango) 9 (5-9) 8 (4-9) 0.127
Nacimiento por cesárea, n (%) 23 (82) 26 (93) 0.371
Patología materna, n (%) 17 (61) 21 (75) 0.407
Reanimación cardiopulmonar, n (%) 4 (14) 6 (21) 0.746
Hemorragia intracraneal I o II, n (%) 13 (46) 17 (60) 0.077
Edad inicio tratamiento días, Md (rango) 5 (2-9) 6 (2-9) 0.941
Días estancia hospitalaria, Md (rango) 19 (2-62) 26 (2-58) 0.102
Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones. U de Mann-Witney para diferencia de medianas.
n: número, gr: gramos, Md Mediana, sem semanas.
En la tabla 2 se ilustra la homogeneidad de los grupos de ketoprofeno e
indometacina, al no encontrar significancía estadística en relación a factores
38
que pueden modificar la presencia o el comportamiento del conducto arterioso
en los prematuros como la aplicación antenatal de: esteroide p=0.768 o
indometacina p=1.000. También se observó similitud en relación a las
cointervenciones utilizadas postnatal en el recién nacido pretérmino al no
encontrar diferencias estadísticamente significativas en: aplicación de factor
surfactante p=0.669, restricción de líquidos p=0.138, uso de diuréticos p=0.121,
antibióticos p=0.277, uso de aminas tensioactivas p=0.121 y la necesidad de
uso de ventilación mecánica p=0.391.
Tabla 2. Comparación de las características del tratamiento prenatal y
postnatal en recién nacidos prematuros portadores de conducto arterioso
permeable en los grupos de ketoprofeno o indometacina.
GRUPO
KETOPROFENO
n = 28
GRUPO
INDOMETACINA
n = 28
P
Esteroide antenatal, n (%) 19 (68) 21 (75) 0.768
Indometacina antenatal, n (%) 1 (3) 0 (0) 1.000
Surfactante exógeno, n (%) 24 (86) 26 (93) 0.669
Restricción hídrica, n (%) 17 (61) 23 (82) 0.138
Diuréticos, n (%) 18 (65) 24 (85) 0.121
Antibióticos, n (%) 14 (50) 19 (68) 0.277
Aminas tensioactivas, n (%) 18 (64) 24 (85) 0.121
Ventilación mecánica, n (%) 17 (61) 21 (75) 0.391
Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones
Cuando analizamos las variables de los estudios de gabinete
(ecocardiografía) y las características clínicas basales entre los grupos de
tratamiento con indometacina y ketoprofeno, se encontró similitud en todas las
39
variables analizadas al no encontrar diferencias estadísticamente significativas.
En las variables que nos apoyan el diagnostico de conducto arterioso
permeable se encontró: diámetro del conducto arterioso p=0.628, relación
aurícula izquierda: aorta p=0.629. Esto se muestra en la tabla 3.
Tabla 3. Variables ecocardiográficas y clínicas relacionadas a persistencia de
conducto arterioso permeable en neonatos prematuro con persistencia de
conducto arterioso en tratamiento con indometacina o ketoprofeno
GRUPO
KETOPROFENO
n = 28
GRUPO
INDOMETACINA
N =28
P
Edad de toma de ecocardiografía, días Md (rango) 6 (2-9) 5 (1-9) 0.941
Frecuencia cardíaca LPM, Md (rango) 162 (136-178) 168 (138-195) 0.160
Índice cardiotorácico, Md (rango) 0.58 (0.50-0.72) 0.58 (0.51-0.72) 0.773
Diámetro conducto arterioso mm, Md (rango) 3.0 (1.2-4.0) 2.0 (0.3-4.0) 0.628
Relación Aurícula izquierda-Aorta, Md (rango) 1.5 (1.1-2.4) 1.5 (1.1-2.2) 0.629
Presión arterial sistólica mmHg, Md (rango) 33 (22-55) 35 (17-47) 0.669
Soplo sistólico, n (%) 28 (100) 28 (100) 1.000
Pulso saltón braquial, n (%) 27 (96) 24 (86) 0.352
Pulso hiperdinámico visible, n (%) 24 (86) 25 (89) 0.689
Cardiomegalia y congestión pulmonar, n (%) 22 (79) 22 (79) 1.000
Flujo izquierda derecha transdefecto, n (%) 28 (100) 28 (100) 1.000
Éxito en cierre de PCA, n (%) 21 (75) 23 (82) 0.746
Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones. U de Mann-Whitney para calcular diferencia de
medianas.
PCA Persistencia de conducto arterioso, n: número. % Porcentaje. Mm milímetros, LPM latidos por
minuto, mmHg milímetros de mercurio,
En la tabla 4 se describen las variables ecocardiográficas y clínicas
antes y después del tratamiento en el grupo de ketoprofeno. En las variables
que nos apoyan el éxito en cierre de ducto arterioso se observan cambios al
40
final del tratamiento sobre: la disminución en el: diámetro del conducto arterioso
de 3 a 0 mm; p=0.001 y de la relación Aurícula izquierda-Aorta de 1.5 a 0 mm;
p=0.005, así como también se encuentran diferencias estadísticamente
significativas intragrupo en todas las variables analizadas.
Tabla 4. Variables ecocardiográficas y clínicas basal y final en los recién
nacidos prematuros con persistencia de conducto arterioso en tratamiento con
ketoprofeno.
GRUPO KETOPROFENO
n = 28
Basal Final P
Días de toma de ecocardiografía, Md (rango) 6 (2-9) 10 (5-12) 0.001
Frecuencia cardíaca LPM, Md (rango) 162 (136-178) 145 (116-175) 0.002
Índice cardiotorácico, Md (rango) 0.58 (0.50-0.72) 0.56 (0.49-0.58) 0.002
Diámetro conducto arterioso mm, Md (rango) 3.0 (1.2-4.0) 0 (0-2.5) 0.001
Relación Aurícula izquierda-Aorta, Md (rango) 1.5 (1.1-2.4) 0 (0-2.2) 0.005
Presión arterial sistólica mmHg, Md (rango) 33 (22-55) 28 (16-33) 0.003
U de Mann-Whitney para calcular diferencia de medianas.
mm milímetros, LPM latidos por minuto, mmHg milímetros de mercurio,
En la tabla 5 se describen las variables ecocardiográficas y clínicas
antes y después del tratamiento en el grupo de indometacina. En las variables
que nos apoyan el éxito en cierre de ducto arterioso se observan cambios al
final del tratamiento sobre: la disminución en el diámetro del conducto arterioso
41
de 2 a 0 mm; p=0.003 y de la relación Aurícula izquierda-Aorta de 1.5 a 1 mm;
p=0.012, así como también se encuentran diferencias estadísticamente
significativas intragrupo en todas las demás variables analizadas.
Tabla 5. Variables ecocardiográficas y clínicas basal y final en los recién
nacidos prematuros en tratamiento con indometacina para cierre de conducto
arterioso.
GRUPO INDOMETACINA
n = 28
Basal Final P
Días de toma de ecocardiografía, Md (rango) 5 (1-9) 8 (4-11) 0.003
Frecuencia cardíaca LPM, Md (rango) 168 (138-195) 154 (140-170) 0.001
Índice cardiotorácico, Md (rango) 0.58 (0.51-0.72) 0.51 (0.40-0.58) 0.002
Diámetro conducto arterioso mm, Md (rango) 2.0 (0.3-4.0) 0 (0-3) 0.003
Relación Aurícula izquierda-Aorta, Md (rango) 1.5 (1.1-2.2) 1.0 (0-1.2) 0.012
Presión arterial sistólica mmHg, Md (rango) 35 (17-47) 28 (20-36) 0.005
U de Mann-Whitney para calcular diferencia de medianas.
mm milímetros, LPM latidos por minuto, mmHg milímetros de mercurio,
Al comparar las diferencias del comportamiento ventilatorio en los
prematuros al inicio del estudio (basal) y al terminar el tratamiento en el grupo
de ketoprofeno (final), se encontró diferencias estadísticamente significativas
sobre la disminución en: presión inspiratoria pico de 20 a 14 cm de H20;
p=0.011, presión positiva al final de la expiración de 4 a 3 cm de H20; p=0.038,
42
presión media de vía aérea de 7.9 a 5.9 cm de H20; p=0.012, fracción inspirada
de oxígeno de 94 a 75 %; p=0.010 y en ciclado de 60 a 35 respiraciones por
minuto; p=0.013 (Tabla 6).
Tabla 6. Variables ventilatorias basal y final de recién nacidos prematuros en
tratamiento con ketoprofeno para cierre de conducto arterioso
GRUPO KETOPROFENO
N = 28
Basal Final P
PIP, Md (rango) 20 (14-28) 14 (8-20) 0.011
PEEP, Md (rango) 4 (3-5) 3 (2-3) 0.038
PAW mmHg, Md (rango) 7.9 (5.0-12.0) 5.9 (3.3-8.0) 0.012
FiO2 %, Md (rango) 94 (40-100) 75 (40-100) 0.010
Tiempo inspiratorio segundos, Md (rango) 0.35 (0.33-0.39) 0.35 (0.33-0.39) 0.982
Ciclado resp/min Md (rango) 60 (25-71) 35 (20-40) 0.013
Wilcoxon para la comparación intragrupos. n: número, Md Mediana, mmHg milímetros de mercurio,
resp/min respiraciones por minuto. PAW Presión media de vía aérea, FiO2 Fracción inspirada de oxígeno,
PIP Presión inspiratoria pico, PEEP presión positiva al final de la espiración.
Al comparar las diferencias del comportamiento ventilatorio en los
prematuros al inicio del estudio (basal) y al terminar el tratamiento en el grupo
de indometacina (final), se encontró diferencias estadísticamente significativas
sobre la disminución en: presión inspiratoria pico de 18 a 11 cm de H20;
43
p=0.005, presión media de vía aérea de 8 a 6 cm de H20; p=0.032 y fracción
inspirada de oxígeno de 92 a 55 %; p=0.005 (Tabla 7).
Tabla 7. Variables ventilatorias en recién nacidos prematuros en tratamiento
con Indometacina para cierre de conducto arterioso
GRUPO INDOMETACINA
N = 28
Basal Final P
Presión Inspiratoria Pico PIP, Md (rango) 18 (10-45) 11 (8-19) 0.005
PEEP, Md (rango) 3 (3-6) 3 (2-5) 0.238
PAW mmHg, Md (rango) 8 (4.8-13.8) 6.0 (3.6-10.6) 0.032
FiO2 %, Md (rango) 92 (40-100) 55 (25-100) 0.005
Tiempo inspiratorio segundos, Md (rango) 0.35 (0.30-0.39) 0.35 (0.30-0.36) 0.142
Ciclado resp/min Md (rango) 55 (30-80) 36 (10-76) 0.083
Wilcoxon para la comparación intragrupos. n: número, Md Mediana, mmHg milímetros de mercurio,
resp/min respiraciones por minuto. PAW Presión media de vía aérea, FiO2 Fracción inspirada de oxígeno,
PIP Presión inspiratoria pico, PEEP presión positiva al final de la espiración.
En la tabla 8 se muestran las características clínicas y de laboratorio
basal y final en el grupo de tratamiento con ketoprofeno. Dentro de los datos de
laboratorio analizados, solo se encontró diferencia estadísticamente
significativa en el incremento de la creatinina serica al final del estudio de 0.9 a
44
1; p=0.024. No se encontró significancía estadística en los datos clínicos:
uresis horaria mL/Kg/h p=0.632 y sangrados p=0.157
Tabla 8. Variables de laboratorio en recién nacidos prematuros en tratamiento
con ketoprofeno para cierre de conducto arterioso
GRUPO KETOPROFENO
n = 28
Basal Final P
Uresis horaria mL/kg/h, Md (rango) 3.0 (0.8-5.5) 3.3 (0.3-6.7) 0.632
Creatinina mg/dL, Md (rango) 0.9 (0.3-1.5) 1.0 (0.5-1.6) 0.024
Plaquetas, Md (rango) 174 (79-472) 195 (38-737) 0.053
Bilirrubina mg/dL, Md (rango) 8.3 (0.7-18.0) 8.7 (0.6-20.0) 0.295
Sangrados grave, n (%) 0 (0) 2 (13) 0.157
Wilcoxon para la comparación intragrupos. n: número, Md Mediana, mL/kg/h mililitros por
kilogramo por hora, mg/dL miligramos por decilitro.
En la tabla 9 se muestran las características clínicas y de laboratorio
basal y final en el grupo de tratamiento con indometacina. Dentro de estos
datos analizados, solo se encontró diferencia estadísticamente significativa en
el incremento de la creatinina serica al final del estudio de 0.9 a 1.0; p=0.011.
No se encontró significancía estadística en los datos clínicos: uresis horaria
mL/Kg/h p=0.121 y sangrados p=0.169
45
Tabla 9. Variables de laboratorio en recién nacidos prematuros en tratamiento
con Indometacina para cierre de conducto arterioso
GRUPO INDOMETACINA
n = 28
Basal Final P
Uresis horaria mL/kg/h, Md (rango) 3.4 (1.2-7.5) 3.3 (0.2-7.6) 0.121
Creatinina mg/dL, Md (rango) 0.9 (0.6-1.6) 1.0 (0.4-2.2) 0.110
Plaquetas, Md (rango) 177 (54-310) 130 (28-348) 0.116
Bilirrubina mg/dL, Md (rango) 6.6 (2.2-13.8) 5.4 (2.0-12.8) 0.134
Sangrados graves, n (%) 5 (18) 3 (11) 0.169
Wilcoxon para la comparación intragrupos, n: número, % porcentaje Md Mediana
mL/kg/h mililitros por kilogramo por hora, mg/dL miligramos por decílitro
Al comparar los eventos adversos al final del estudio entre los grupos de
indometacina y ketoprofeno solo se encontró significancía estadística con
oliguria al encontrar una mayor frecuencia en el grupo de indometacina 10 en
comparación con el grupo de ketoprofeno 2: p=0.020 (Tabla 10). Las causas
de fallecimiento fueron debidas directamente mas a condiciones propias de la
prematurez que a complicaciones del los medicamentos.
46
Tabla 10. Efectos adversos en recién nacidos prematuros en tratamiento con
indometacina o ketoprofeno para cierre de conducto arterioso.
GRUPO
KETOPROFENO
n = 28
GRUPO
INDOMETACINA
N = 28
P
Oliguria, n (%) 2 (7) 10 (35) 0.020
Elevación de creatinina sérica, n (%) 3 (10) 8 (30) 0.101
Plaquetopenia, n (%) 6 (21) 10 (37) 0.245
Sangrados graves, n (%) 3 (10) 3 (10) 0.973
Enterocolitis necrosante I y II, n (%) 2 (7) 3 (11) 0.982
Hipertensión arterial, n (%) 6 (21) 4 (14) 0.480
Fallecimiento, n (%) 5 (18) 4 (14) 0.957
Oliguria: uresis horaria menor a 0.5 mL/Kg/h, Plaquetopenia: plaquetas menores a 100000 mm3,
Chi cuadrada para calcular diferencia de proporciones.
En la tabla 11 se describen los riesgos relativos de los eventos adversos
encontrados en los recién nacidos prematuros con persistencia de ducto
arterioso permeable. Se encontró oliguria en 2/28 en el grupo de ketoprofeno y
10/28 en el grupo de indometacina. Se observó que la oliguria fue menos
frecuente en el grupo de ketoprofeno en comparación con indometacina
RR=0.20, IC95% (0.05-0.83).
47
Tabla 11. Incidencia de eventos adversos en recién nacidos prematuros en
tratamiento farmacológico con indometacina o ketoprofeno para el cierre de
conducto arterioso permeable.
Riesgo Relativo IC 95%
Oliguria 0.20 0.05 – 0.83
Elevación de creatinina sérica 0.38 0-11 – 1.27
Plaquetopenia 0.60 0.25 – 1.43
Presencia de sangrados 1.00 0.22 – 4.54
Enterocolitis necrosante I y II 0.67 0.12 – 3.69
Hipertensión arterial 1.50 0.18 – 2.80
Fallecimiento 1.25 0.37 – 4.17
Oliguria: uresis horaria menor a 0.5 mL/Kg/h, Plaquetopenia: plaquetas menores a 100000
mm3, PCA Persistencia de conducto arterioso permeable.
La tabla 12. Muestra la probabilidad de respuesta satisfactoria al
tratamiento. En el grupo de indometacina se encontró cierre de conducto arterioso
de los recién nacidos con persistencia de conducto arterioso en 21/28 (75%) y con
ketoprofeno 23/28 (82%). La probabilidad de respuesta satisfactoria en el cierre
de conducto arterioso permeable fue igual en el grupo de ketoprofeno en
comparación con el grupo de indometacina, RR=0.91, IC95% (0.69-1.20). El 70 %
de los casos que presentaron cierre de conducto arterioso fue atribuido a
ketoprofeno RA=70%. Calculando el numero necesario a tratar (NNT), necesitan
48
ser tratados 14 pacientes con ketoprofeno para obtener un beneficio adicional
(cierre de conducto arterioso) en comparación con indometacina. No se encontró
significancia estadística entre los grupos de tratamiento con ketoprofeno e
indometacina para el cierre de conducto arterioso permeable p=0.746
Tabla 12. Evaluación de la probabilidad de respuesta al tratamiento en cierre
de conducto arterioso en prematuros tratados con ketoprofeno e indometacina.
GRUPO
KETOPROFENO
N / t
GRUPO
INDOMETACINA
n / t
Valor
Tasa de respuesta al tratamiento (IC 95%) 21 / 28 23 / 28 0.91 (0.69-1.20)
Respuesta atribuida al tratamiento (IC 95%) 0.07 (0.04-0.12)
NNT 14
Valor p 0.746
n: número de pacientes tratados, t; total de pacientes del grupo, IC: intervalo de confianza, NNT Número
necesario a tratar
En la tabla 13. Se describe la respuesta de los neonatos quienes
terminaron el estudio y los resultados del análisis de intención a tratamiento.. En
los neonatos que terminaron el estudio, se muestra una respuesta satisfactoria en
el cierre de conducto arterioso permeable en 23/24 (96%) del grupo de
indometacina y en 21/23 (91%) en el grupo de Ketoprofeno. Calculando el
numero necesario a tratar (NNT), necesitan ser tratados 20 pacientes con
ketoprofeno para obtener un beneficio adicional (cierre de conducto arterioso) en
comparación con indometacina. En el análisis de intención a tratamiento el NNT
49
se disminuyo a 14 pacientes que necesitan ser tratados con ketoprofeno para
obtener un beneficio clínico.
Tabla 13. Análisis de intención a tratamiento para obtener una respuesta
satisfactoria en el cierre de conducto arterioso con ketoprofeno o indometacina.
GRUPO
KETOPROFENO
n / t (%)
GRUPO
INDOMETACINA
n / t (%)
Valor
Respuesta quienes terminaron el estudio
21 / 23 (91)
23 / 24 (96)
NNT 20
Perdidas durante el estudio 5 4
Respuesta de intención a tratar 21 / 28 (75) 23 / 28 (82)
NNT IIT 14
n: número de pacientes tratados, t; total de pacientes del grupo, NNT Número necesario a tratar,
NNT IIT Número necesario a tratar de intención a tratamiento.
En la tabla 14 se muestra el cálculo de riesgos de los efectos colaterales
relacionados a la aplicación de los medicamentos en los grupos de
tratamiento ketoprofeno e indometacina. Aquí se muestra el único riesgo
significativo de oliguria con un riesgo relativo de 2.0 con reisgo atribuible
0.28, redsucción de riesgo relativo de 71, con un número necesario a tratar
de 29 y con un valor p 0.020. El resto de los valores no significativos,
incluyendo muerte, con un riesgo relativo 1.25 pero con un intervalo de
50
confianza de 0.37-4.17, reducción de riesgo relativo de 96, con un número
necesario a tratar de 27 y un valor p 0.957.
Tabla 14. Incidencia en efectos colaterales de la aplicación de ketoprofeno
o indometacina para cierre de conducto arterioso en recién nacidos
prematuros.
RR (IC 95% ) RA RRR NND P
Oliguria 2.00 (0.05-0.83) 0.28 71 29 0.020
Elevación de creatinina sérica 0.38 (0.11-1.27) 0.17 83 58 0.101
Plaquetopenia 0.60 (0.25-1.43) 0.14 85 7 0.245
Presencia de sangrados 1.00 (0.22-4.54) 0.00 100 0 0.973
Enterocolitis necrosante 0.66 (0.12-3.69) 0.03 96 27 0.982
Hipertensión arterial 1.50 (0.47-4.75) 0.07 50 14 0.480
Muerte 1.25 (0.37-4.17) 0.03 96 27 0.957
RR Riesgo Relativo, RA Riesgo atribuible, RRR Reducción de Riesgo Relativo, NND
Número Necesario a Dañar, IC Intervalo de confianza del 95%. p <0.05.
En la tabla 15 se muestran esquemáticamente estos riesgos con sus
respectivos intervalos de confianza a 95%.
Tabla 15. Incidencia de efectos colaterales de la aplicación de ketoprofeno
e indometacina para cierre de conducto arterioso en recién nacidos
prematuros.
51
Ketoprofeno vs indometacina RR IC 95%
Oliguria 0.20 0.05 - 0.83
Elevación de
creatinina
0.38 0.11 - 1.27
Plaquetopenia 0.60 0.25 - 1.43
Sangrados 1.00 0.22 - 4.54
Enterocolitis 0.67 0.12 - 3.69
Hipertensión 1.50 0.47 - 4.75
Fallecimiento 1.25 0.37 - 4.17
Éxito en cierre 0.91 0.69 - 1.20
0.1 0.2 1 5
10
RR Riesgo Relativo, IC Intervalo de confianza del 95%.
En el gráfico 1 se muestra esquemáticamente el diámetro del conducto
arterioso permeable inicial y final en gráficos de caja y línea observando los
diferentes cuartiles en estos dos momentos de medición ecocardiográfica y
su modificación con el tratamiento farmacológico en los grupos de
ketoprofeno e indometacina.
52
Gráfico 1. Modificaciones del diámetro del conducto arterioso con
aplicación de ketoprofeno e indometacina en recién nacidos prematuros.
DISCUSIÓN
En este estudio encontramos características clínicas basales muy
similares en los grupos estudiados, lo que los convierte en grupos
Grupo de estudio
Grupo indometacinaGrupo Ketoprofeno
Dia
metro
CA e
n m
m
5
4
3
2
1
0
-1
Diametro CA inicial
Diametro CA final
53
comparables. Se encontró una mayor frecuencia del género masculino,
característica que por sí sola es considerada como factor de riesgo para
morbilidad y mortalidad en recién nacidos de acuerdo a la valoración de
riesgo de fisiología aguda neonatal 40. La mayoría se obtuvieron por cesárea
al ser productos de alto riesgo, a pesar de ello no requirieron de
reanimación cardiopulmonar.
En relación al manejo prenatal es importante considerar que a la
mayoría se les manejó esteroide antenatal que repercute en la menor
incidencia de enfermedades como hemorragia intraventricular y enterocolitis
necrosante, y por supuesto de síndrome de dificultad respiratoria. Por rutina
de la unidad no se maneja de rutina la indometacina antenatal por el alto
riesgo de cierre transitorio en el feto del conducto arterioso.
Dentro de las características clínicas de los prematuros con
conducto arterioso se encontró mayor frecuencia la presencia de soplo
sistólico, taquicardia, alteración de pulsos y radiológicamente cardiomegalia
evaluada con el índice cardiotorácico y congestión pulmonar. Estas
características clínicas encontradas son similares a las reportadas en el
Consenso Clínico Iberoamericano sobre diagnóstico y tratamiento del
conducto arterioso. 41
Con todo esto, los resultados más importantes se demuestran la
igualdad de la eficacia para el cierre del conducto arterioso permeable en
recién nacidos prematuros en tratamiento con ketoprofeno e indometacina.
Estos datos son importantes en el contexto del cuidado clínico de los recién
nacidos con PCA para apoyar y tomar decisiones adecuadas en las
unidades de cuidados intensivos neonatales. La PCA tiene una alta
morbilidad y mortalidad debido a la disminución del flujo sistémico
ocasionado por cambios hemodinámicos con subsecuentes lesiones en
diversos órganos principalmente riñón, intestino, hígado, cerebro y corazón
en los recién nacidos pretérmino. 21
54
Se ha documentado que los antiinflamatorios no esteroideos, actúan
inhibiendo cicloxigensa 1 y 2 (COX 1 Y 2), bloqueando la producción de
prostaglandinas, a través de la vía de ácido araquidónico teniendo como
efecto final la obliteración del conducto arterioso. Se ha determinado que
algunos antinflamatorios no son selectivos pero tienen mayor efecto sobre
alguna ciclooxigenasa, como la indometacina, tienen mas efecto sobre COX
1, ketoprofeno e ibuprofeno sobre COX 2, estos últimos fármacos tienen
mejor acción farmacológica sobre el cierre de conducto arterioso en el feto y
en el recién nacido, además se reportan menores eventos adversos con
ibuprofeno en comparación con indometacina en recién nacidos en los
primeros 10 días de vida extrauterina 42
En la actualidad no se dispone de estudios que evalúen la eficacia
del ketoprofeno para cierre farmacológico del conducto arterioso en recién
nacidos prematuros, sin embargo debido a la similitud en la sal del
medicamento con el ibuprofeno se ha utilizado como alternativa empírica
para el tratamiento de esta patología sobre todo en países donde no se
dispone de ibuprofeno o indometacina intravenoso, porque la administración
vía oral esta contraindicada debido a la gravedad de los pacientes
prematuros.
Para el desarrollo de estudios experimentales en animales para
evaluar la intervención farmacológica de aplicación de ketoprofeno para
cierre de conducto arterioso resulta difícil y costoso reproducir este modelo
animal, primero en lograr la prematurez controlada, segundo mantener la
permeabilidad del conducto arterioso y tercero lograr todas las condiciones
adversas que caracterizan al periodo agudo del tratamiento neonatal, como
patología respiratoria severa, sepsis, enterocolitis, hemorragia
intraventricular, que ameritan cuidados de terapia intensiva como ventilación
mecánica y mantener estas condiciones por varios días en que se logra la
manifestación clínica del conducto arterioso, esta manifestación clínica es
55
debida a la caída de las resistencias vasculares pulmonares, situaciones
muy difícil de lograr, mantener y controlar. Además se ha determinado en la
bibliografía que la integración de la investigación básica y aplicada
utilizando modelos experimentales y/o animales de laboratorio no es
considerada imprescindible en el momento actual para iniciar un proyecto.43
En este rubro, autoridades de salud en México, autorizan
alternativas como la expuesta en el artículo 35, que especifica que cuando
se pretenda realizar investigaciones en menores de edad, se deberá
asegurar que previamente se han hecho estudios semejantes en personas
de mayor edad o en animales inmaduros, excepto cuando se trate de
estudiar condiciones que son propias de la etapa neonatal. 44
Picreander y colaboradores evaluaron los efectos de la
administración de antiinflamatorios no esteroides en madres con
enfermedades reumáticas. Encontraron que con el uso de indometacina,
ketoprofeno, ibuprofeno y naproxen se asoció al cierre del conducto
arterioso, repercutiendo en la muerte del producto ya que en la vida fetal la
apertura del conducto arterioso es un evento fisiológico indispensable para
la vida del feto. 45 Estos datos son importantes para apoyar los resultados
encontrados en este estudio con indometacina y ibuprofeno al encontrar un
alto porcentaje en cierre de ducto arterioso en prematuros, sin tener impacto
en la mortalidad debido a que el cierre del conducto al momento del
nacimiento debe tener un cierre espontáneo fisiológico para evitar
alteraciones hemodinámicas con repercusión de daño en algunos órganos
en la vida extrauterina del recién nacido. 46
Autores como Gimeno navarro han comparado en un metaanálisis
con 11 ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron la eficacia de la
indometacina contra ibuprofeno para cierre de ducto arterioso en
prematuros menores de 35 semanas o bien menores de 1500 gramos
durante los primeros 7 días de vida postnatal, ellos reportan cierre de ducto
56
arterioso con tasas de éxito muy similares a las encontradas en este estudio
con el grupo de indometacina y ketoprofeno, este último fármaco tiene
mucha similitud con la sal de ibuprofeno. Estos resultados demuestran la
eficacia de estos fármacos para el cierre de ducto arterioso. 47
Se ha estudiado por diversos autores la seguridad de ketoprofeno en
modelos experimentales donde se evaluó la función renal en diferentes
razas de animales recién nacidos. Con ellos se ha documentado que la
farmacocinética y farmacodinamia son iguales a la del paciente adulto,
incluso que la eliminación del fármaco es mas corta que en animales
adultos, estos autores no encuentran cambios en la función renal. 27, 28, 29
Estos resultados son importantes en el contexto de la probabilidad de
encontrar menos eventos adversos en la función renal.
Picreander y Colaboradores al estudiar los eventos adversos de
antiinflamatorios no esteroideos como ketoprofeno, indometacina y
naproxen en fetos de madres con enfermedades reumáticas, ellos
encuentran resultados similares en alteraciones de daño sobre la función
renal en los fetos. Estos resultados encontrados son debidos a las dosis
adecuadas que reciben las madres para su tratamiento, sin embargo, en el
feto se considera una sobredosis y por consiguiente ocasionan daño sobre
la función renal del recién nacido en la vida extrauterina. 45
En este estudio se observó más alteración en la función renal
manifestada por oliguria en los prematuros tratados con indometacina en
comparación con los tratados con ketoprofeno, Sin embargo ninguno de
estos prematuros desarrolló insuficiencia renal. Estos resultados
encontrados son ocasionados por el efecto mayor que tiene el ketoprofeno
sobre COX 2 y por lo tanto tiene menos efectos sobre daño a la función
renal, en comparación con indometacina que su efecto mayor es sobre
COX 1 y por lo tanto tiene más repercusión sobre la función renal. 49
57
Dentro de las ventajas para utilizar ketoprofeno en ducto arterioso
son: la presentación intravenosa del medicamento, se dispone en la
actualidad en frasco ámpula para su administración, no requiere
entrenamiento especial al personal de salud para su aplicación, tiene un
costo bajo, tiene fácil disponibilidad y el aspecto más importante, tiene
menores eventos adversos a nivel renal. 47
La gran desventaja radica en la indispensable monitorización de la
presión arterial pulmonar con ecografía cardiaca posterior a cada dosis de
la aplicación del fármaco, ya que su aplicación puede disparar crisis de
hipertensión arterial pulmonar y que se ha documentado también en otros
medicamentos de este grupo como el ibuprofeno.
Para el clínico representa un verdadero reto disponer de
indometacina intravenoso, que es el fármaco que por tradición es el de
mayor uso y aceptación a nivel mundial, sin embargo, en algunos países
entre ellos México, es sumamente difícil disponer de este medicamento,
debido a que su costo por importación se eleva hasta 10 veces el costo
original. Con el fármaco alterno para este fin, el ibuprofeno, su limitación
estriba en su disponibilidad, en México solo se cuenta presentación oral,
esto constituye un problema para el neonatólogo, al tener que utilizar
obligatoriamente vías de administración parenterales ocasionado por el
estado crítico de los pacientes prematuros extremos en donde la vía oral
esta contraindicada por el mismo hipoflujo esplácnico de la patología de
fondo.
Sin embargo algunos artículos médicos justifican el uso de
indometacina e ibuprofeno por vía oral, con buenos resultados y menores
efectos secundarios, sin embargo esta medida solo puede ser tomada en
aquellos pacientes prematuros estables, de mayor edad, con conducto de
menor repercusión hemodinámica y no aquellos prematuros críticamente
enfermos, inestables que tienen múltiples patologías asociadas debido al
58
hiperflujo por el cortocircuito anormal del conducto arterioso persistente que
son el verdadero reto del manejo de terapia intensiva neonatal y cuya
mortalidad se incrementa considerablemente. 49, 50
Una limitación de nuestro estudio es que no se hicieron mediciones
ecocardiográficas posteriores a la aplicación de cada dosis del fármaco,
administrado cada 12 horas por 3 ocasiones. Esto limita primero la
comprobación del éxito de cierre de conducto con una o dos dosis y
segundo la comprobación del principal efecto colateral de este grupo de
fármacos, la hipertensión pulmonar. Otra limitación es que la dosis aplicada
de ketoprofeno fue documentada en estudios hechos para evaluar otros
efectos farmacológicos, específicamente como analgésico en poblaciones
pediátricas.
Indudablemente los efectos farmacológicos de eficacia en los grupos
de ketoprofeno e indometacina en nuestro estudio fuero iguales, sin
embargo la gran ventaja para el grupo de ketoprofeno fue los menores
efectos indeseables asociados a estos fármacos, sobre todo en lo que
respecta a la función renal, y de ellos la presencia de oliguria fue menor en
el grupo del medicamento propuesto como alternativa terapéutica, el
ketoprofeno. Estos resultados concuerdan con lo reportado con el
ibuprofeno, en que estudios como el referido por autor, repercute menor en
la función renal, situación ventajosa que interviene en la decisión médica
de una mejor elección del medicamento para el tratamiento de esta
enfermedad en pacientes de alto riesgo. El resto de efectos colaterales
referidos en estudios previos no se encontró una diferencia demostrable al
final del estudio, entre ellas hipertensión pulmonar, que es una complicación
más asociada a antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno o
ketoprofeno. En este aspecto tampoco la mortalidad fue diferente en estos
dos grupos de tratamiento, situación que favorece aun más la posibilidad de
utilizar como tratamiento el ketoprofeno en cierre de conducto arterioso en
59
prematuros. La mortalidad encontrada en este estudio no mostró
diferencias en los grupos de ketoprofeno o indometacina y no puede ser
atribuida directamente a los medicamentos, ya que teniendo en
consideración la gravedad de los prematuros, esta mortalidad esta dentro
de los rangos esperados para la edad gestacional, incluso en las terapias
intensivas neonatales con grandes recursos médicos y tecnológicos del
mundo.
Este estudio demostró que el ketoprofeno es igual de eficaz que la
indometacina para el cierre del conducto arterioso en prematuros pero con
la diferencia de menos efectos secundarios, sobre todo a nivel renal. Esto
puede tener un gran impacto sobre la reducción de complicaciones y
secuelas asociadas que se pueden presentar en un paciente prematuro con
ducto arterioso persistente, teniendo como las mas frecuentes sepsis
neonatal, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrosante, barotrauma,
displasia broncopulmonar y retinopatía del prematuro, además contribuye a
una disminución de estancias prolongadas en el hospital y en los costos de
tratamiento a través de disminuir la inversión en medicamento, dentro del
ámbito social puede favorecer una temprana integración al núcleo familiar
de estos prematuros con mejores condiciones de salud y menores
limitaciones físicas.
60
CONCLUSIONES
1. El éxito farmacológico en los grupos de estudio ketoprofeno e
indometacina fue similar.
2. El grupo ketoprofeno en comparación con el grupo
indometacina mostró menos efectos secundarios en lo que se
refiere a oliguria.
3. No hubo diferencias en plaquetopenia, elevación de azoados,
sangrados y enterocolitis necrosante.
4. La mortalidad fue similar en ambos grupos.
61
PERSPECTIVAS
Estos resultados abren una nueva línea de investigación sobre la utilidad
de ketoprofeno para el tratamiento de cierre de conducto arterioso en recién
nacidos prematuros. Para este fin es necesario realizar futuros estudios clínicos
aleatorizados que apoyen y corroboren los resultados encontrados en esta
investigación. Otro aspecto importante es a través de ecocardiografía analizar
el cierre de conducto arterioso posterior a la aplicación de cada dosis del
fármaco.
Estudios adicionales son necesarios para evaluar el riesgo de hipertensión
pulmonar posterior a cada dosis de aplicación de la indometacina y
ketoprofeno, así como también las causas de mortalidad asociada a cada
fármaco.
Es importante realizar estudios experimentales para definir la mínima
dosis ideal para el cierre del conducto arterioso evaluando sus riesgos. Así
como la calidad de vida de estos recién nacidos prematuros con esta patología.
62
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67
ANEXO 1
BALLARD MODIFICADO
68
69
ANEXO 2
VALORACION DE YEH
0
1
2
Frecuencia
Cardiaca
<160 / minuto
160 – 180 / minuto
>180 / minuto
Soplo
Cardiaco
Ausente
Soplo sistólico
Soplo continuo, bajo
Pulsos
Periféricos
Normales
Saltatorio, braquial
Saltatorio braquial y
dorso del pie
Pulso
Precordial
No hay
Palpable
Visible
Índice
Cardiotorácico
< 0.6
0.6 a 0.65
>0.65
Fuente: De Yeh TH, Ravol D, Luken J. Clinical evaluation of premature with patent
ductus arteriousus: a scoring sistem with echocardiogram, acid base and blood
gas correlation. Crit Care Med 1981; 655-59.
ANEXO 3
70
CONSENTIMIENTO BAJO INFORMACION
CARTA DE CONSENTIMIENTO BAJO INFORMACIÓN PARA PARTI CIPAR
EN PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN CLINICA
Guadalajara, Jalisco a _____ de ________________ de ______
Por medio de la presente autorizo que mi hijo participe en el proyecto de investigación titulado “Eficacia de ketoprofeno comparado con Indometacina en cierre de conducto arterioso permeable en recién na cidos prematuros. ” con registro ante el Comité Local de Investigación 363/06. El objetivo de este estudio es buscar alternativa de tratamiento de la enfermedad referida.
Se me ha explicado que su participación consistirá en aplicación de uno de dos tratamientos con medicamentos disponibles cuya selección será al azar.
Declaro que se me ha informado ampliamente sobre los posibles riesgos, inconvenientes, molestias y beneficios derivados de su participación en el estudio, que son los siguientes:
Cuando el bebe tenga la enfermedad se le tomarán los estudios requeridos para poder evaluar mejor su condición clínica y decidir su tratamiento. Este consistirá en un medicamento intravenoso que puede tener eventos colaterales como daño renal, intestinal y alteraciones de coagulación.
El investigador principal se ha comprometido a darme información oportuna sobre cualquier tratamiento alternativo adecuado que pudiera ser ventajoso para su recuperación, así como a responder a cualquier pregunta y aclarar cualquier duda que le plantee acerca de los procedimientos que se llevarán a cabo, los riesgos, beneficios o cualquier otro asunto relacionado con la investigación o con su tratamiento.
Entiendo que conservo el derecho de retirar a mi hijo (a) del estudio en cualquier momento en que lo considere conveniente, sin que ello afecte la atención médica que recibe del instituto.
El investigador principal me ha dado seguridades de que no se identificara a mi representado(a) en las presentaciones o publicaciones que deriven de este estudio y de que los datos relacionados con su privacidad serán manejados en forma confidencial. También se ha comprometido a proporcionarme la información actualizada que se obtenga durante el estudio, aunque esta pudiera hacerme cambiar de parecer respecto a mi permanencia en el mismo. _____________________________ ____________________________ Nombre y Firma del padre Dr. Juan Carlos Barrera de León DGP 1924028 Investigador Principal ____________________________ ____________________________ Testigo Testigo
71
72
ANEXO 4
CLASIFICACION DE VOLPE
HEMORRAGIA INTRACRANEAL
GRAVEDAD
DESCRIPCION
Grado 1
Hemorragia de la matriz germinal
Sin hemorragia intraventricular o
mínima (<10%)del área ventricular.
Grado II
Hemorragia intraventricular (10
50%
Del área ventricular
Grado III
Hemorragia intraventricular >50%
Del área ventricular con distensión
del ventrículo.
73
ANEXO 5
CLASIFICACION DE BELL
ENTEROCOLITIS NECROSANTE
ETAPA SIGNOS GENERALES
SIGNOS INTESTINALES
SIGNOS RADIOLÓGICOS
TRATAMIENTO
1A SOSPECHA Inestabilidad térmica, apnea y bradicardia
Residuo gástrico, distensión abdominal leve, vómitos, heces positivas a guayaco.
Normal o íleo leve.
Ayuno, antibióticos por 3 días. Cultivos.
1B SOSPECHA Igual que el anterior
Sangre rectal de color rojo vivo.
Igual que el anterior.
Igual que el anterior.
II A DEFINIDA Igual Que el anterior
Ausencia de peristalsis, dolor abdominal.
Dilatación de asas, neumatosis intestinal.
Ayuno, AB por 7-10 días.
II B DEFINIDA MODERADA.
Acidosis Metabólica y trombocitopenia leve.
Igual que el anterior mas celulitis abdominal o masa en cuadrante inf. Der.
Igual que el anterior mas gas en sistema porta. Ascitis.
Ayuno, AB por 14 días. Bicarbonato para acidosis.
III A AVANZADO Hipotensión mas bradicardia.
Igual que el anterior mas peritonitis, distensión abdominal.
Igual que anterior mas ascitis definitiva
Igual que el anterior mas ventilacion mecánica. Paracentesis.
III B AVANZADA CON PERFORACION
Apnea, Acidosis met.abólica, CID
Igual al anterior Igual al entarior mas neumoperitoneo
Igual que el anterior mas cirugía.
Bell. Clasificación modificada de Enterocolitis Necrosante. Am J Dis 1981; 135:
603.
74
ANEXO 6
HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS
DATOS GENERALES
NOMBRE ______________________________ FECHA NAC ____________
DOMICILIO__________________________________ TEL ______________
SERVICIO____________________________________ CAMA __________
DATOS DEL PACIENTE
GRUPO DE ESTUDIO □ A □ B EDAD AL TRATAMIENTO _____ DÍAS SEXO □ Masc. □ Fem PESO ________ grs. TALLA _____ cms.
APGAR 1´ ______ APGAR 5 ´ ______ EDAD GESTACIONAL ________ TIPO DE NACIMIENTO □ Eutócico □ Distócico Vaginal □ Cesárea
PATOLOGÍA ASOCIADA________________________________________
ESTEROIDE ANTENATAL □ SI □ NO DOSIS _______________ INDOMETACINA ANTENATAL □ SI □ NO DOSIS _______________ SURFACTANTE EXOGENO □ SI □ NO DOSIS _______________ REANIMACION CARDIOPULMONAR □ SI □ NO ________________ HEMORRAGIA INTRACRANEAL ( VOLPE ) □ NO □ I □ II □ III SOPORTE VENTILATORIO INICIAL AL MANEJO MEDICO:
PIP_____ PEEP_____ PAW_____ FiO2______TI _____ CICLOS____ SOPORTE VENTILATORIO FINAL AL MANEJO MEDICO:
PIP_____ PEEP_____ PAW_____ FiO2______TI _____ CICLOS____
REAPERTURA : □ SI □ NO EDAD______ CIRUGÍA: □ SI □ NO EDAD ______
DESCENLACE □ Vivió □ Murió ( Edad egreso ______ días ) Causa________________________ __________________________
75
RESULTADOS INICIALES
FC _______x´ SOPLO CARDIACO: □ No □ Sistólico □ Contínuo PULSOS PERIFÉRICOS: □ Normal □ Salt. braquial □ Salt. Dorso pie PULSO PRECORDIAL: □ NO □ Palpable □ Visible RAYOS X : _____________ ICT _______ CALIFICACION YEH: ________
ECOCARDIOGRAMA INICIAL: EDAD: _________ Días
Diámetro CA _____ mm Rel. AI / Ao ______ PA Art. Pulm. ______
mmHg Flujo diast. AP _________ Flujo ret. AP_________ Flujo I-D _________ Tpo. Aceleración: _______ mS
RESULTADOS SUBSECUENTES
FC _______x´ SOPLO CARDIACO: □ No □ Sistólico □ Contínuo PULSOS PERIFÉRICOS: □ Normal □ Salt. braquial □ Salt. Dorso pie PULSO PRECORDIAL: □ NO □ Palpable □ Visible RAYOS X : _____________ ICT _______ CALIFICACION YEH: ________
ECOCARDIOGRAMA FINAL: EDAD: _________ Días
Diámetro CA _____ mm Rel. AI / Ao ______ PA Art. Pulm. ______ mmHg
Flujo diast. AP _________ Flujo ret. AP_________ Flujo I-D _________ Tpo. Aceleración: _______ Ms
LABORATORIO
FLUJO URINARIO: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis _____
CREATININA: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis
_____ PLAQUETAS: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis
_____ BILIRRUBINAS: * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis
_____
76
SANGRADO ACT. * Inicial _____ * 1ª. Dosis_____ * 2ª. Dosis * 3ª. dosis
_____ REALIZÓ :
_______________________________________________________