EVIDENCIAS TRAS LA EVIDENCIAS TRAS LA BIVALIRUDINA: UN FARMACO BIVALIRUDINA: UN FARMACO

CON MAYORIA DE EDADCON MAYORIA DE EDAD**

D. Ernest Spitzer CanoD. Ernest Spitzer Cano

MIR-3 de CardiologíaMIR-3 de Cardiología

Hospital Universitario Miguel ServetHospital Universitario Miguel Servet

Mayo-XMayo-X

* Witting JI et al. Thrombin-specific inhibition by and slow cleavage of hirulog-1. Biochem J. 1992 May 1;283 ( Pt 3):737-43. New York State Department of Health, Wadsworth Center for Laboratories and Research, Albany, USA.

Hirudo medicinalis

Heparina No FraccionadaHeparina No Fraccionada

► TTO antitrombótico estándar durante 33aTTO antitrombótico estándar durante 33a

► Problemas intrínsecos:Problemas intrínsecos: Farmacocinética impredecibleFarmacocinética impredecible Inhibida por proteínas plasmáticasInhibida por proteínas plasmáticas Capacidad de activación plaquetariaCapacidad de activación plaquetaria

Los iGPs han permitido mejorar estos problemas, sin

embargo:

Alto costeMayor sangrado

BivalirudinaBivalirudina

► Aprobada en el 2000 para su uso clínico: Aprobada en el 2000 para su uso clínico:

Alternativa a la HNF en ICP por AI:Alternativa a la HNF en ICP por AI:

►En 4312 pts (1993-1994) aleatorizados se observó una En 4312 pts (1993-1994) aleatorizados se observó una reducción no significativa de eventos isquémicos y reducción no significativa de eventos isquémicos y significativa de eventos hemorrágicos durante el ingreso. significativa de eventos hemorrágicos durante el ingreso.

Bittl JA et al. Treatment with bivalirudin (Hirulog) as Bittl JA et al. Treatment with bivalirudin (Hirulog) as compared with heparin during coronary angioplasty for compared with heparin during coronary angioplasty for unstable or post-infarction angina. NEJM 1995;333:764-769.unstable or post-infarction angina. NEJM 1995;333:764-769.

Bittl JA et al. Bivalirudin vs heparin during coronary Bittl JA et al. Bivalirudin vs heparin during coronary angioplasty for unstable or post-infarction angina: final angioplasty for unstable or post-infarction angina: final report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am report reanalysis of the Bivalirudin Angioplasty Study. Am Heart J 2001;142:952-959.Heart J 2001;142:952-959.

Mecanismos de AcciónMecanismos de Acción11

►Heparina:Heparina:

Acelera la formación de complejos moleculares entre la AT-Acelera la formación de complejos moleculares entre la AT-III y los factores II (trombina) y X, especialmente, y de III y los factores II (trombina) y X, especialmente, y de forma secundaria con los factores IX, XI, XII, quedando forma secundaria con los factores IX, XI, XII, quedando todos inactivados. Altera el TTPa. todos inactivados. Altera el TTPa.

►Bivalirudina:Bivalirudina:

Inhibe directamente el sitio de reconocimiento de Inhibe directamente el sitio de reconocimiento de fibrinógeno y el sitio catalítico de la trombina. Altera el fibrinógeno y el sitio catalítico de la trombina. Altera el TTPa, así como el TT y TP. TTPa, así como el TT y TP.

1 Lincoff AM. Bivalirudin and Provisional Glycoprotein IIb/IIIa Blockade Compared With Heparin and Planned Glycoprotein IIb/IIIa Blockade During Percutaneous Coronary Intervention: REPLACE-2 Randomized Trial. JAMA 2003;289(7):853-863.

FarmacocinéticaFarmacocinética

► Heparina:Heparina:

IV: comienza su acción de inmediato.IV: comienza su acción de inmediato. Su semi-vida depende de la dosis (100, 400 u 800 U/Kg > 1,2.5 y 5hr).Su semi-vida depende de la dosis (100, 400 u 800 U/Kg > 1,2.5 y 5hr). Se distribuye en lipoproteínas de baja densidad, globulina y fibrinógeno. Se distribuye en lipoproteínas de baja densidad, globulina y fibrinógeno. Depurada y degradada por el RES; pequeña parte no degradada se pierde en Depurada y degradada por el RES; pequeña parte no degradada se pierde en

la orina.la orina. Parcialmente metabolizada en el hígado a uroheparina, que aparece en la Parcialmente metabolizada en el hígado a uroheparina, que aparece en la

orina. orina. No es removida por HD.No es removida por HD.

► Bivalirudina:Bivalirudina:

Concentración máx. a los 2-4 min. Concentración máx. a los 2-4 min. La coagulación retorna a la normalidad 1 hora después su interrupción.La coagulación retorna a la normalidad 1 hora después su interrupción. Eliminada del plasma por hidrólisis proteolítica y eliminación renal. Eliminada del plasma por hidrólisis proteolítica y eliminación renal. Semi-vida de 25 min. Entre 34 y 57 min en IR moderada y severa.Semi-vida de 25 min. Entre 34 y 57 min en IR moderada y severa. IRC en diálisis: semi-vida de 3.5 horas. El 25% de la dosis es aclarada por HD.IRC en diálisis: semi-vida de 3.5 horas. El 25% de la dosis es aclarada por HD.

HNF vs BivalirudinaHNF vs Bivalirudina11

Características diferencialesCaracterísticas diferenciales BivalirudinBivalirudinaa

HNFHNF

Inhibición de la trombinaInhibición de la trombina DirectaDirecta IndirectaIndirecta

(cofactor)(cofactor)

Inhibición de la trombina activadaInhibición de la trombina activada

(incluye la unida al coágulo)(incluye la unida al coágulo)SíSí NoNo

Unión a proteínas plasmáticasUnión a proteínas plasmáticas NoNo SíSí

Susceptibles a inhibidores Susceptibles a inhibidores circulantescirculantes

NoNo SíSí

Potencial para activar las Potencial para activar las plaquetasplaquetas

NoNo SíSí

Inhibe la activación plaquetaria Inhibe la activación plaquetaria mediada por trombinamediada por trombina22

SíSí NoNo

Sulfato de protamina como Sulfato de protamina como antídotoantídoto

NoNo SíSí

1 Lincoff AM. Bivalirudin and Provisional Glycoprotein IIb/IIIa Blockade Compared With Heparin and Planned Glycoprotein IIb/IIIa Blockade During Percutaneous Coronary Intervention: REPLACE-2 Randomized Trial. JAMA 2003;289(7):853-863. 2

Weitz et al. Acute coronary syndromes: a focus on thrombin. J Invasive Cardiol. 2002;14:2B-7B.

Estudio REPLACE-2 Estudio REPLACE-2 (2003)(2003)

Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Randomized Evaluation in PCI Linking Angiomax to Reduced Clinical Events – 2 TrialEvents – 2 Trial

Mayo-XMayo-X

Lincoff AM. Bivalirudin and Provisional Glycoprotein IIb/IIIa Blockade Compared With Heparin and Planned Glycoprotein IIb/IIIa Blockade During Percutaneous Coronary Intervention: REPLACE-2 Randomized Trial. JAMA 2003;289(7):853-863.

AntecedentesAntecedentes

►El uso de HNF + iGPs vs HNF sóla El uso de HNF + iGPs vs HNF sóla duplica el riesgo de sangrado y duplica el riesgo de sangrado y transfusionestransfusiones2121..

►Al disminuir la dosis de HNF + iGPs, Al disminuir la dosis de HNF + iGPs, disminuye el sangradodisminuye el sangrado2222..

►Tanto la HNF con los iGPs producen Tanto la HNF con los iGPs producen plaquetopenia (iGPs de 1-3%, plaquetopenia (iGPs de 1-3%, especialmente el abciximab, aunque especialmente el abciximab, aunque reversible)reversible)12,1312,13..21 EPIC Investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk

coronary angioplasty. NEJM 1994;330:956. 22 EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with abciximab with low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. NEJM 1997;336:1689. 12 EPISTENT Investigators. Randomized placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade. Lancet 1998;352:87. 13 ESPRIT Investigators. Novel dosing regimenof eptifibatide in planned coronary stent-implantation: a randomized, placebo controlled trial. Lancet 2000;356:2037.

MétodosMétodos

Población:

Pts > 21a + ICP urgente o electiva

233 centros, 9 países, entre Oct 2001 y Ago

2002

Criterios de Exclusión:

ICP para SCACEST

HTA no controlada (>180/110)

Est.>50% de TCI sin un PAC

Embarazo

ICP en ult. o sgte. mes

Sangrado interno activo o diátesis hemorrágica

Cirugía, traumatismo o sangrado GU o GI en ult. 6 semanas

Hem. intracerebral o alt. estruct.

<100,000 plaquetas

IR con Cr > 4 o diálisis

ACO (dicumarínicos)

HNF en ult. 6 hr a menos que aPPT 50s o TCA 175s

HBPM en ult. 8 hr, Bivalirudina en ult. 24h, Abciximab ult. 7d,

Eptifibatide o Tirofiban en ult. 12h.

Aleatorización:

Aleatorización telefónica. Previamente se debía

especificar si se utilizaría Eptifibatide o Abciximab.

Se asignó con igualdad y a doble ciego uno de los siguientes ttos: HP + iGP

(control), Bival ± iGP.

Procedimientos:

CRG Dx en 98.4% de pts

ICP con dispositivos autorizados

Tipo de Estudio

ExperimentalProspectivoAleatorizadoDoble ciego

Objetivos y DiseñoObjetivos y DiseñoPunto Final Primario

Compuesto a 30d:

Muerte, IM, revascularización

repetida urgente o sangrado

intrahospitalario.

Punto Final Secundario Compuesto a 30d:

Muerte, IM, revascularización repetida urgente.

Características basales clínicas, angiográficas y técnicas similares, excepto por mayor # de ICP multivaso y de

enfermedad de la CD en el grupo de la bivalirudina. Edad media 62.6a.

Sangrado >:

Intracraneal, intraocular, retroperitoneal.

Sangrado visible con Hb de 3gr/dl o transfusión

≥2[]

Sangrado <:

Sangrado visible que no cumpla con >.

DosisDosis

Heparina No Fraccionada:

Heparina sódica: Bolo IV de 65 UI/kg (max. 7000 U). Si el TCA era 225 seg, se administró un

bolo extra de 20 U/kg.

iGPs:

Eptifibatide: 2 bolos de 180 ug/kg separados 10

min y 2 ug/kg/min en BPC durante 18h.

Abciximab: 0.25 mg/kg en bolo y 0.125

ug/kg/min (max. 10 ug/min) en BPC durante

12h.

Bivalirudina:

Bivalirudina: Bolo inicial de 0.75 mg/kg y 1.75

mg/kg/h durante el ICP. Si el TCA era 225 s, se

administró un bolo extra de 0.3 mg/kg.

(PC media durante 0.73h)

Indicaciones para iGP provisional:

Cierre abrupto del vaso o de una rama

Disección obstructiva

Trombo nuevo o sospechado

Flujo coronario lento o alterado

Embolización distal

Estenosis residual persistente

Stenting no planeado

Isquemia prolongada

Inestabilidad clínica

HNF vs BivalirudinaHNF vs Bivalirudina

►No se incluyó un brazo con HNF sóla por No se incluyó un brazo con HNF sóla por haberse demostrado la superioridad de HNF + haberse demostrado la superioridad de HNF + iGPs en estudios previosiGPs en estudios previos

► Para comparar la HNF sóla con Bivalirudina se Para comparar la HNF sóla con Bivalirudina se hizo un análisis indirecto:hizo un análisis indirecto: Se utilizaron 2 estudios recientes (EPISTENT 1998, Se utilizaron 2 estudios recientes (EPISTENT 1998,

ESPRIT 2000) que compararon la HNF vs HNF + iGPs.ESPRIT 2000) que compararon la HNF vs HNF + iGPs. Se hicieron dos análisis secuenciales con los Se hicieron dos análisis secuenciales con los

resultados de este estudio: superioridad de la resultados de este estudio: superioridad de la Bivalirudina vs HNF, no-inferioridad de la Bivalirudina Bivalirudina vs HNF, no-inferioridad de la Bivalirudina vs HNF + iGPs.vs HNF + iGPs.

HNF vs BivalirudinaHNF vs Bivalirudina

OR OR HNF+iGPs vs HNFHNF+iGPs vs HNF 0.680.68 IC 95% 0.55-0.84IC 95% 0.55-0.84

OR OR Bival vs HNFBival vs HNF

Superioridad sobre HNF: si el 95% superior del IC excluía la Superioridad sobre HNF: si el 95% superior del IC excluía la unidadunidad

√√OR OR HNF+iGPs vs HNFHNF+iGPs vs HNF

(50% del beneficio de (50% del beneficio de

HNF + iGPs vs HNF)HNF + iGPs vs HNF)

0.820.82 IC 95% 0.74-0.92IC 95% 0.74-0.92

OR OR Bival vs HNF + iGPsBival vs HNF + iGPs

No inferioridad respecto a HNF + iGPs: si la Bival No inferioridad respecto a HNF + iGPs: si la Bival conservaba al menos el 50% del beneficio de la HNF + iGPs conservaba al menos el 50% del beneficio de la HNF + iGPs

sobre la HNF, sobre la HNF,

es decir, si el 95% superior del IC era inferior a 0.92es decir, si el 95% superior del IC era inferior a 0.92

Razones para iGP provisional en HBF +

iGPs y en Bivalirudina:

Disección obstructiva(12.7% vs 16.7%)

Trombo nuevo o sospechado

(17.2% vs 17.1%)

Flujo coronario lento o alterado

(10.2% vs 11.1%)

Estenosis residual persistente

(10.2% vs 9.3%)

Stenting no planeado(11.5% vs 8.8%)

El uso de iGPs fue ciego para el hemodinamista, por lo que si se requería iGPsen el grupo con HNF+iGPs, se administraba placebo.

No existen diferencias

significativas en relación a la administración de Clopidogrel, entre ambos

grupos.

El IM es más frecuente en el grupo de la

Bivalirudina (0.8% mayor) de forma no

significativa, por incremento de IM no Q.

El resultado compuesto isquémico es 0.5% mayor

en el grupo de la Bivalirudina, sin ser

significativo.

Relativa de 41% en sangrados mayores, especialmente en la

zona de acceso vascular.

ConclusionesConclusiones

►La bivalirudina más el uso provisional La bivalirudina más el uso provisional de iGPs en el 7%, provee una de iGPs en el 7%, provee una protección peri-ICP de isquemia no protección peri-ICP de isquemia no inferior a la HNF a baja dosis más iGPs, inferior a la HNF a baja dosis más iGPs, con menor tasa de sangrado mayor.con menor tasa de sangrado mayor.

Ventajas de la BivalirudinaVentajas de la Bivalirudina

►Menor riesgo de sangradoMenor riesgo de sangrado►Menor coste: 1300 con abciximab + HNF, 615 Menor coste: 1300 con abciximab + HNF, 615

con eptifibatide + HNF y 395 con bivalirudina + con eptifibatide + HNF y 395 con bivalirudina + iGP provisional en el 7% (REPLACE-2)iGP provisional en el 7% (REPLACE-2)

► Facilidad de administración: 18h con eptifibatide, Facilidad de administración: 18h con eptifibatide, 12h con abciximab y <1h con bivalirudina.12h con abciximab y <1h con bivalirudina.

ConclusionesConclusiones Eventos Isquémicos(7.1 vs 7.6%, p 0.32)

Sangrados Mayores(2.4 vs 4.1%, p <0.001)

Sangrados Menores(13.4 vs 25.7%, p

<0.001)

Transfusiones(1.7 vs 2.5%, p <0.02)

Plaquetopenia(0.7 vs 1.7%, <0.001)

1 evento cada 200 pts(IM no Q)

1.7 sangrados mayores, 1

trombocitopenia y 0.8 transfusiones prevenidas

por cada 100 pts

Incomodidad, hospitalización

prolongada, riesgo de infección por

hemoderivados y mayor coste.

ConclusionesConclusiones

Riesgo de Sangrado(crusadebleedingscore.org)

Riesgo Isquémico(timi.org,

outcomes-umassmed.org/grace/acs_risk.cfm)

► Si riesgo isquémico elevado: HNF + iGPsSi riesgo isquémico elevado: HNF + iGPs11

► Si riesgo isquémico bajo o moderado y Si riesgo isquémico bajo o moderado y elevado riesgo de sangrado: Bivalirudinaelevado riesgo de sangrado: Bivalirudina

1 Kereiakes DJ et al. Abciximab survival advantage following percutaneous coronaryintervention is predicted by clinical risk profile. Am J Cardiol. 2002;90:628.

Estudio ACUITY (2006)Estudio ACUITY (2006)Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage

StrategyStrategy

Mayo-XMayo-X

Stone GW et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. NEJM. 2006 Nov 23;355(21):2203-16.

Objetivos y DiseñoObjetivos y Diseño

Puntos finales primarios a 30d:

Isquemia (muerte, IM y revasc. no planeada)

Sangrado > no relacionado a IDAC (hem. intracraneal, intraocular, en zona de punción que requiera intervención,

hematoma >5cm, Hb en 4g sin sangrado externo, Hb en 3g con sangrado externo, reintervención por sangrado, necesidad

de transfusiones).

Resultado clínico neto (isquemia + sangrado >) Características basales clínicas, angiográficas y técnicas

similares. Edad media 63a.

MétodosMétodos

Población:

Pts > 18a + angina > 10m en las ultimas 24h + criterios de SCA de riesgo

moderado- alto por el score de TIMI para Angina

Inestable

Criterios de Exclusión:

SCACEST o IM+Shock

Diátesis hemorrágica o episodio hemorrágico >

en las ult. 2 semanas

Trombocitopenia < 100,000

Dep. Creatinina < 30 ml/min

Adm. reciente de abciximab, warfarina,

fondaparinux, FBL, bivalirudina, 2 o + dosis

de HBPM

Alergia a drogas del estudio o al iodo, que no se puedan controlar con

tratamiento

Aleatorización:

Aleatorización telefónica en bloques de 6,

estratificados de acuerdo al centro y al uso o la

intención de administrar una tienopiridina antes

del cateterismo.

Se asignó con igualdad y de forma abierta uno de los siguientes ttos: HP + iGP (control), Bival + iGP

o Bival sóla.

Procedimientos:

CRG dentro de las 72h post aleatorización. AAS y

Clopi 300 al inicio, y luego 100/75.

Tipo de Estudio

ExperimentalProspectivoAleatorizado

Abierto

DosisDosis

Heparinas:

Heparina sódica: Bolo IV de 60 UI/kg + perfusión

de 12 UI/kg/h para alcanzar un TTPa de 50-

75 s antes de la CRG y un TCA de 200-250 durante

el ICP.

ó

Enoxaparina: 1 mg/kg SC/12h adm. antes de la CRG. 1 bolo IV adicional de 0.3 mg/kg se adm.

antes del ICP si la dosis SC + reciente se adm.

hace + de 8h, o un bolo IV adicional de 0.75 mg/kg si la dosis +

reciente de adm. hace + de 16h.

iGPs:

Eptifibatide

Tirofiban

Abciximab

Bivalirudina:

Bivalirudina: Se inició antes de la CRG con un bolo IV de 0.1 mg/kg y una perfusión de 0.25

mg/kg/h. Antes del ICP, se adm. un bolo adicional

de 0.5 mg/kg y se aumentó la perfusión a

1.75 mg/kg/h.

Comentarios:

Se suspendieron todos los antitrombóticos al completar la CRG o el

ICP, pero podían continuarse a bajas dosis por criterio del operador.

No se realizó controles de hemostasia en pts

tratados con Enox. o Bival.

> 24h con Bivalirudina> 24h con Bivalirudina

►En un apartado de los resultados En un apartado de los resultados clínicos, los autores mencionan 2472 clínicos, los autores mencionan 2472 pts a quienes se les hizo una CRG o un pts a quienes se les hizo una CRG o un ICP 24h post-aleatorización. ICP 24h post-aleatorización.

►Para comprender esto es preciso Para comprender esto es preciso mencionar que si bien en la tabla 2 se mencionar que si bien en la tabla 2 se aprecia que el tiempo máximo desde aprecia que el tiempo máximo desde la llegada a urgencias hasta el la llegada a urgencias hasta el cateterismo es de 29.3 horas. Estos cateterismo es de 29.3 horas. Estos datos se basan en el rango intercuartil.datos se basan en el rango intercuartil.

> 24h con Bivalirudina> 24h con Bivalirudina

► El rango intercuartil es una medida de El rango intercuartil es una medida de variabilidad adecuada cuando la medida de variabilidad adecuada cuando la medida de posición central empleada ha sido la mediana posición central empleada ha sido la mediana y él se define como la diferencia entre el y él se define como la diferencia entre el tercer cuartil (Q3) y el primer cuartil (Q1). tercer cuartil (Q3) y el primer cuartil (Q1).

► Corresponde al 50% de casos, existiendo otro Corresponde al 50% de casos, existiendo otro 50% de casos a los extremos superior e 50% de casos a los extremos superior e inferior.inferior.

>24h con Bivalirudina, resultados a >24h con Bivalirudina, resultados a 30d30d

(Mediana 45h, rango intercuartil de 28.4 a 69.2)(Mediana 45h, rango intercuartil de 28.4 a 69.2)

IsquemiaIsquemia Sangrado >Sangrado > Resultado Resultado netoneto

BivalirudinaBivalirudina 8.9%8.9% 3.3%3.3% 11.4%11.4%

HNF/Enox + HNF/Enox + iGPiGP

9.1%9.1% 8.9%8.9% 16.4%16.4%

PP 0.890.89 <0.001<0.001 0.0030.003

Efecto de InteracciónEfecto de Interacción

► Si los pacientes no Si los pacientes no recibieron Clopidogrel recibieron Clopidogrel antes de la CRG o del antes de la CRG o del ICP, se observó una ICP, se observó una

tendencia desfavorable tendencia desfavorable con el uso de con el uso de

Bivalirudina sola. Bivalirudina sola.

IsquemiaIsquemia

BivalirudinaBivalirudina 9.1%9.1%

HNF/Enox + HNF/Enox + iGPiGP

7.1%7.1%

PP

RRRR

IC95%IC95%

0.0540.054

1.291.29

1.03-1.631.03-1.63

ConclusionesConclusiones

► La combinación de bivalirudina con iGPs La combinación de bivalirudina con iGPs ofrece ofrece resultados similaresresultados similares (eventos (eventos isquémicos y sangrado mayor) a la isquémicos y sangrado mayor) a la combinación de HNF/HBPM con iGP en el combinación de HNF/HBPM con iGP en el tratamiento del SCASEST de moderado-alto tratamiento del SCASEST de moderado-alto riesgo previo al cateterismo cardiaco.riesgo previo al cateterismo cardiaco.

► La bivalirudina más el uso provisional de La bivalirudina más el uso provisional de iGPs (10% de pacientes) en el tratamiento iGPs (10% de pacientes) en el tratamiento del SCASEST de moderado-alto riesgo previo del SCASEST de moderado-alto riesgo previo al cateterismo cardiaco, resulta en igualdad al cateterismo cardiaco, resulta en igualdad de eventos isquémicos y de eventos isquémicos y menos menos hemorragias mayoreshemorragias mayores que la combinación que la combinación de HNF/HBPM con iGP. de HNF/HBPM con iGP.

ConclusionesConclusiones

► Los resultados no se aplican a pacientes en los que Los resultados no se aplican a pacientes en los que se decide no realizar un cateterismo cardiaco, ni en se decide no realizar un cateterismo cardiaco, ni en aquellos que por distintas causas tendrían que aquellos que por distintas causas tendrían que esperar más de 72h para la realización del esperar más de 72h para la realización del cateterismo ni aquellos con depuración de cateterismo ni aquellos con depuración de creatinina <30 ml/min. creatinina <30 ml/min.

► La bivalirudina:La bivalirudina: Se asocia a menor incidencia de plaquetopenia y Se asocia a menor incidencia de plaquetopenia y

necesidad de transfusiones. necesidad de transfusiones. Util en todos los casos y especialmente favorable en pts Util en todos los casos y especialmente favorable en pts

con score de TIMI para angina inestable de 0-2 (aunque el con score de TIMI para angina inestable de 0-2 (aunque el 80% de este subgrupo presentó al menos un criterio 80% de este subgrupo presentó al menos un criterio clásico de alto riesgo: biomarcadores o cambios ECG). clásico de alto riesgo: biomarcadores o cambios ECG).

Estudio HORIZONS-AMI Estudio HORIZONS-AMI (2008)(2008)

Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction Trial.Infarction Trial.

Mayo-XMayo-X

Stone GW. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction. NEJM. 2008;358:2218.

Evolución del TTO del Evolución del TTO del SCACESTSCACEST

Ver bibliografía en el artículo original: Stone GW. Bivalirudin during Primary PCI in Acute Myocardial Infarction. NEJM. 2008;358:2218.

FBL

ICP primario1,2

Hemorragia y plaquetopenia3,10,13-15, Mx15-19

ACTP – Stenting3-8

iGPs9-10

¿Bivalirudina? ¿Efectividad y seguridad?

MétodosMétodos

Población:

Pts 18a o + < 12h desde el inicio de

stsST ≥1mm en 2 o +

derivaciones o nuevo BRI o IM post verdadero +

ICP primario

123 centros, 11 países, entre Mar 2005 y May

2007

Criterios de Exclusión:

Contraindicación a la medicación

Uso previo de FBL, Bivalirudina, iGPs, HBPM, Fondaparinux. La

HNF sí se permitió.

Uso de dicumarínicos

Diátesis hemorrágica

Coagulopatía

HIT

Masa intracerebral, malformación AV, ACV hem, ACV o AIT en los

ult. 6 m, díficit neurológico

Rechazo de transfusiones

Sangrado GI o GU en ult. 2 meses

Cx mayor en 6 meses previos

<100,000 plaquetas

Hb < 10

Cx programada

Stenting en 30d previos

Expectativa de vida <1a

Aleatorización:

Abierta 1:1, vía telefónica.

Procedimientos:

CRG emergente + ventriculografía.Triaje y aquellos con indicación de ICP fueron a su vez aleatorizados a stents

convencionales vs liberadores de paclitaxel.

Los antitrombínicos se suspendieron al terminar el procedimiento, pero podían continuarse a bajas dosis si estaba

clínicamente indicado.

Tipo de Estudio

ProspectivoAleatorizado

AbiertoMulticéntrico

Objetivos y DiseñoObjetivos y DiseñoPunto Final Primario

Compuesto a 30d:

Muerte, reinfarto, TVR, ACV o sangrado >

Punto Final Primario a los 30d:

Sangrado >, no relacionado a cirugía de

revascularización

Características basales clínicas, angiográficas y técnicas similares, excepto mayor HTA en el grupo de HNF + iGPs.

Edad media 60.2a.

Sangrado >:

Intracraneal, intraocular, retroperitoneal. Sangrado

de punción con hematoma > 5cm o que requiera intervención.

Sangrado visible con Hb de 3gr/dl o sangrado no visible con Hb de 4gr/dl,

reintervención por sangrado y transfusión de

[].

DosisDosisHeparina No Fraccionada:

Heparina sódica: Bolo IV de 60 UI/kg (max. 7000

U). Con bolus posteriores para alcanzar un TCA de

200 a 250s.

iGPs:

Eptifibatide: 2 bolos de 180 ug/kg separados 10

min y 2 ug/kg/min en BPC durante 18h.

Abciximab: 0.25 mg/kg en bolo y 0.125

ug/kg/min (max. 10 ug/min) en BPC durante

12h.

Ambos ajustados a la función renal.

Bivalirudina:

Bivalirudina: Bolo inicial de 0.75 mg/kg y 1.75

mg/kg/h durante el ICP. Si el TCA era 225 s, se

administró un bolo extra de 0.3 mg/kg.

(PC media durante 0.73h).

Si habían recibido previamente HNF, se esperaba 30 minutos

para iniciar la bivalirudina.

Indicaciones para iGP provisional:

Fenómeno de no-reflujo

Trombo gigante post-ICP

Mortalidad cardiaca:

IAM

Perforación cardiaca

Taponamiento pericárdico

Arritmia o alteración de la conducción

ACV

Complicaciones del procedimiento

Cualquiera en la que el origen cardiaco no se pueda

descartar

Existe un incremento absoluto del 1%, que

puede explicarse debido a la activación plaquetaria inducida

por ADP antes del máximo efecto de las tienopiridinas28 o a la

actividad residual de la trombina al suspender

la bivalirudina.

¿Se podrá mejorar con las nuevas

tienopiridinas?

¿Se podrá mejorar prolongando unas

horas la PC de bivalirudina?

Sólo 2 de las 93 muertes se debieron a trombosis del stent (1 en cada grupo). La suma no cuadra

ConclusionesConclusiones

► El tratamiento con bivalirudina más iGPs de El tratamiento con bivalirudina más iGPs de forma provisional en el 7.2% de pts forma provisional en el 7.2% de pts comparado a HNF + iGPs, mejoró la comparado a HNF + iGPs, mejoró la supervivencia a 30d, debido a una importante supervivencia a 30d, debido a una importante disminución de hemorragias mayores disminución de hemorragias mayores (disminución relativa del 40%) con un número (disminución relativa del 40%) con un número similar de complicaciones isquémicas. similar de complicaciones isquémicas.

ConclusionesConclusiones

La bivalirudina:

Sangrado mayorPlaquetopeniaTransfusiones

TCA=MACE

Mx cardiacaMx total

Mortalidad asociada:

A plaquetopenia14-15

A sangrado > ± transfusiones16-19

El sangrado > es un predictor de Mx > que

el IM peri-ICP20

Ocurrieron + Mx tras sangrado (26) que tras reinfarto (10) o que tras trombosis del stent

definitivas (5).

Análisis de la MortalidadAnálisis de la Mortalidad

Sangrado >Sangrado > Trombosis aguda del Trombosis aguda del stentstent

BivalirudinaBivalirudina

(muertes)(muertes)88 11

HNF+iGPHNF+iGP

(muertes)(muertes)1818 44

Total de casosTotal de casos

Mortalidad asociadaMortalidad asociada

HRHR

IC 95%IC 95%

pp

238238

10.9%10.9%

9.129.12

5.73-14.525.73-14.52

<0.001<0.001

2525

8%8%

5.545.54

2.24-13.692.24-13.69

<0.001<0.001

¿La trombosis subaguda del stent no

tuvo mortalidad asociada?

¿De qué murieron los otros 52 pacientes?

ConclusionesConclusiones

1% de trombosis aguda

del stent, sin diferencias a los

30d

3.4% de sangrados > y 1% de

mortalidad cardiaca

ConclusionesConclusiones

Riesgo de Sangrado(crusadebleedingscore.org)

Riesgo Trombótico(Bifurcaciones, lesiones complejas, varios stents o stents

largos)

► Si riesgo trombótico elevado: HNF + iGPsSi riesgo trombótico elevado: HNF + iGPs11

► Si riesgo trombótico bajo y elevado riesgo Si riesgo trombótico bajo y elevado riesgo de sangrado: Bivalirudinade sangrado: Bivalirudina

1 Kereiakes DJ et al. Abciximab survival advantage following percutaneous coronaryintervention is predicted by clinical risk profile. Am J Cardiol. 2002;90:628.

¿Cuándo está indicada la ¿Cuándo está indicada la bivalirudina?bivalirudina?

►Antecedente de HIT (Trombocitopenia Antecedente de HIT (Trombocitopenia Inducida por Heparina).Inducida por Heparina).

►Pacientes con bajo riesgo Pacientes con bajo riesgo isquémico/trombótico y elevado riesgo isquémico/trombótico y elevado riesgo hemorrágico.hemorrágico.

No se ha estudiado en subgrupos según el riesgo

hemorrágico.

Se excluyen sistemáticamente a pacientes con alto riesgo de

sangrado, plaquetopenia y ACO.

¿Son las ICPs electivas en pacientes con alto riesgo hemorrágico un nicho para este

fármaco?

¿Mujeres, >75a? ¿Diabetes e IRC?

En este grupo no se suele utilizar iGPs, por lo que esta estrategia al parecer no sería

coste-efectiva.

¿Las conclusiones nos engañan?¿Las conclusiones nos engañan?

►El HORIZONS-AMI incluye pacientes de El HORIZONS-AMI incluye pacientes de alto riesgo trombótico y un riesgo alto riesgo trombótico y un riesgo hemorrágico no especificado.hemorrágico no especificado.

►Sin embargo, se ve una disminución Sin embargo, se ve una disminución de la mortalidad cardiaca a los 30d y de la mortalidad cardiaca a los 30d y menos eventos hemorrágicos. menos eventos hemorrágicos.

Con la llegada de las nuevas tienopiridinas la bivalirudina podrá asumir un rol mucho

más importante y ampliar las indicaciones derivadas de los

estudios.

EVIDENCIAS TRAS LA EVIDENCIAS TRAS LA BIVALIRUDINA: UN FARMACO BIVALIRUDINA: UN FARMACO

CON MAYORIA DE EDADCON MAYORIA DE EDAD**

D. Ernest Spitzer CanoD. Ernest Spitzer Cano

MIR-3 de CardiologíaMIR-3 de Cardiología

Hospital Universitario Miguel ServetHospital Universitario Miguel Servet

Mayo-XMayo-X

* Witting JI et al. Thrombin-specific inhibition by and slow cleavage of hirulog-1. Biochem J. 1992 May 1;283 ( Pt 3):737-43. New York State Department of Health, Wadsworth Center for Laboratories and Research, Albany, USA.

Hirudo medicinalis