el nacimiento de un fÁrmaco
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EL NACIMIENTO DE UN FÁRMACO. DESARROLLO CLÍNICO. FASE IV. DESCUBRIMIENTO. DESARROLLO PRECLÍNICO. FASE I. FASE II. FASE III. Selección del objetivo Compuesto principal Perfil farmacológico In vitro In vivo. Farmacocinética Toxicología Formulación Síntesis a gran escala. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
EL NACIMIENTO DE UN FÁRMACO
¿CÓMO SE DESCUBRE Y SE DESARROLLA UN FÁRMACO?
DESCUBRIMIENTDESCUBRIMIENTOO
DESARROLLODESARROLLOPRECLÍNICOPRECLÍNICO
DESARROLLO CLÍNICODESARROLLO CLÍNICO FASE IVFASE IV
• Selección del objetivo
• Compuesto principal
• Perfil farmacológico
• In vitro
• In vivo
• Farmacocinética
• Toxicología
• Formulación
• Síntesis a gran escala
FASE I FASE II FASE III
Voluntarios
sanos
Pacientes Ensayos
a gran escala
Farmacovigilancia
Fármaco aprobado para
su comercializació
n
Nos dedicamos al diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades olvidadas, de la obesidad y del cáncer.
UNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOSUNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOS
ENFERMEDADES OLVIDADASENFERMEDADES OLVIDADAS
Sufridas principalmente por personas sin recursos económicos y por países en vías de desarrollo No son rentables para las empresas farmacéuticas
• Aparición de cepas de M. tuberculosis resistentes a los
medicamentos existentes, tanto por el abandono por parte de los
pacientes del tratamiento, como por mutaciones genéticas.
• Coinfección con el VIH. Esta pandemia se ha producido
principalmente en el África sub-sahariana y en el sudeste
Asiático.
• Inmigración descontrolada desde zonas de alta prevalencia.
• Deficiencias en las medidas de salud pública.
Motivos del resurgimiento de la TBMotivos del resurgimiento de la TB
Búsqueda de nuevos tratamientosBúsqueda de nuevos tratamientos
Fármacos disponiblesFármacos disponibles:
Toxicidad (hepatotóxicos), efectos secundarios
Largos periodos de tratamiento (6 - 9 meses!!!)
Administración compleja: inyectables
Baja efectividad debido a la aparición de resistencias
Necesidad de nuevos fármacos que:
Disminuyan la toxicidad
Reduzcan el período del tratamiento
Se administren por vía oral
Supongan un coste económico mínimo
Sean más efectivos (eviten resistencias)
Países afectados en
vías de desarrollo
Diseño de nuevas moléculas: estrategiasDiseño de nuevas moléculas: estrategias
Semejanza estructural Compuestos análogos o derivados de antituberculosos conocidos
Pequeñas modificaciones estructurales
Mejorar actividad, reducir toxicidad, evitar resistencias
Nuestra hipótesis y estructura baseNuestra hipótesis y estructura base
1,4-di-1,4-di-NN-óxidos de quinoxalina-óxidos de quinoxalina
Nuestra hipótesis y estructura baseNuestra hipótesis y estructura base
1,4-di-1,4-di-NN-óxidos de quinoxalina-óxidos de quinoxalina
N+
N+
O
O
R7
R6
R2
R3
N+
N+
Cl
O
O
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F
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O
O
O
F
N+
N+
Cl
Cl
O
O
CF3
O
CI M=1,56 mg/ mL; I S=15,87 CI M=0,39 mg/ mL; I S=22,82 CI M<0,20 mg/ mL; I S>50
CI M<0,2 mg/ mL; I S>258,67 CI M<0,2 mg/ mL; I S>500 CI M<0,2 mg/ mL; I S>475,55
CI M<0,2 mg/ mL; I S>124,67 CI M<0,2 mg/ mL; I S>239,69 CI M<0,2 mg/ mL; I S>258,67
CÓMO SE REALIZA LA SÍNTESISCÓMO SE REALIZA LA SÍNTESIS
• Nadie antes ha sintetizado la molécula
• ¿Quizá alguien haya hecho alguna parecida?
• Leer… leer… leer… artículos científicos…
• Poner la reacción a punto:• Reactivos: ¿cuáles?, ¿cantidades?...• Condiciones de reacción: ¿temperatura?,
¿tiempo de reacción?
• Purificar…
• PACIENCIA… generalmente pasan meses
DE REPENTE UN DÍA… AL BORDE DEL ATAQUE DE NERVIOSDE REPENTE UN DÍA… AL BORDE DEL ATAQUE DE NERVIOS
Todo parece indicar que lo que tienes ahí es el producto…
Pero hay que comprobar…
Haces pruebas para ver si la molécula es la que querías o los reactivos han enlazado por donde no debían…
Las pruebas de determinación estructural y de pureza están correctas
Has sintetizado la molécula… pesas 10 kilos menos y han pasado 3 meses… pero… tienes la molécula
Ahora hay que sintetizar una cantidad suficiente y enviarla para los ensayos preclínicos…
¿Qué aportaba nuestro producto al ¿Qué aportaba nuestro producto al tratamiento de la TB?tratamiento de la TB?
Los ensayos preclínicos in-vitro demostraron que 2 de nuestros compuestos :
Activos frente a las cepas resistentes
Ausencia de resistencia cruzada
Activos frente a tuberculosis latente
Conocer la dosis máxima tolerada y la toxicidad
Comprobar correcta absorción intestinal del compuesto.
Optimizar condiciones farmacocinéticas (dosis, vía administración, frecuencia…)
Se concluye que:
Bactericida in-vivo
No es tóxico a dosis terapéutica
Biodisponible
ESTUDIOS IN-VIVO:ESTUDIOS IN-VIVO:
UNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOSUNIDAD DE I+D DE MEDICAMENTOS
Nº HOMBRES: 5Nº DE MUJERES: 10
PUBLICACIONES
NEW AMIDE DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DIN- OXIDE AS ANTI MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS AGENTSRaquel Villar, Beatriz Solano, Saioa Ancizu, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana, Antonio MongeUnidad en Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), University of Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain
MICROWAVE ASSISTED SYNTHESIS OF NEW 3-(1,4-DI-N-OXIDE QUINOXALIN-2-YL)-1-(4-METHOXYPHENYL)-2-PROPEN-1-ONE DERIVATIVESSaioa Ancizu, Raquel Villar, Beatriz Solano, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana and Antonio MongeUnidad de Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), Universidad de Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona,Spain.
NEW AMIDE DERIVATIVES OF QUINOXALINE 1,4-DIN- OXIDE AS ANTI-MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS AGENTSRaquel Villar, Beatriz Solano, Saioa Ancizu, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana, Antonio Monge.Unidad en Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), University of Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain
MICROWAVE ASSISTED SYNTHESIS OF NEW 3-(1,4- DI-N-OXIDE QUINOXALIN-2-YL)-1-(4-METHOXYPHENYL)- 2-PROPEN-1-ONE DERIVATIVESSaioa Ancizu, Raquel Villar, Beatriz Solano, Asunción Burguete, Esther Vicente, Elsa Moreno, Beatriz Ciordia, Enrique Torres, Silvia Pérez-Silanes, Ignacio Aldana and Antonio MongeUnidad de Investigación y Desarrollo de Medicamentos, Centro de Investigación en Farmacobiología Aplicada (CIFA), Universidad de Navarra, C/ Irunlarrea s/n, 31080 Pamplona, Spain.
Synthesis and antimycobacterial activity of new quinoxaline-2-carboxamide 1,4-di-N-oxide derivatives. E. Moreno; S. Ancizu; S. Pérez-Silanes; E. Torres; I. Aldana; A. Monge. European Journal of Medicinal Chemistry. 2010, 45, 4418-4426.
.- Anti-T. cruzi activities and QSAR studies of 3-arylquinoxaline-2-carbonitrile di-N-oxide. E. Vicente; P.R. Duchowicz; D. Benítez; E. A. Castro; H. Cerecetto; M. González; A. Monge. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010, 20, 4831-4835.
.- Identification of chalcones as in vivo liver monofunctional phase II enzymes inducers. M. Cabrera; M. L. Lavaggi; F. Croce; L. Celano; L. Thomson; M. Fernández; C. Pintos; S. Raymondo; M. Bollati; A. Monge; A. López de Cerain; O. E. Piro; H. Cerecetto; M. González. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010, 18, 5391-5399. .- Study of benzo (a)phenazine 7,12-dioxide as selective hypoxic cytotoxin-scaffold. Identification of aerobic-antitumoral activity through DNA fragmentation. M. L. Lavaggi; M. Cabrera; M. A. Aravena; C. Olea-Azar; A. López de Cerain; A. Monge, G. Pachón; M. Cascante; A. M. Bruno; L. I. Pietrasanta; M. González; H. Cerecetto. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010, 18, 4433-4440. .- Exploring 3-arylquinoxaline-2-carbonitrile 1,4-di-N-oxides Activities against neglected diseases with QSAR. E. Vicente; P.R. Duchowicz; E. del V. Ortiz; A. Monge and E. A. Castro. Chem. Biol. & Drug Design. 2010, 76, 59-69. .- DNA strand cleaving properties and hypoxia-selective cytotoxicity of 7-chloro-2thienylcarbonyl-3-trifluoromethylquinoxaline 1,4-dioxide. V. Junnotula; A. Rajapakse; L. Arbillaga; A. López de Cerain; B. Solano; R. Villar; A. Monge; K.S. Gates. Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2010, 18, 3125-3132.
Una investigación de la Unidad de I+D de Medicamentos descubre nuevos compuestos activos contra la tuberculosis y la malaria
DESCUBRIMIENTDESCUBRIMIENTOO
DESARROLLODESARROLLOPRECLÍNICOPRECLÍNICO
DESARROLLO CLÍNICODESARROLLO CLÍNICO FASE IVFASE IV
• Selección del objetivo
• Compuesto principal
• Perfil farmacológico
• In vitro
• In vivo
• Farmacocinética
• Toxicología
• Formulación
• Síntesis a gran escala
FASE I FASE II FASE III
Voluntarios
sanos
Pacientes Ensayos
a gran escala
Farmacovigilancia
Fármaco aprobado para
su comercializació
n
Experimentación en células o tejidos
Rápido y de menor coste Permite estudiar y analizar un número elevado
de nuevas moléculas No aportan información sobre los efectos del
fármaco en el resto del organismo
Experimentación con animales
Imprescindibles en el desarrollo de un fármaco Resultados más fiables desde el punto de vista
biológico Permite estudiar la eficacia y seguridad del fármaco
en modelos animales de enfermedad Resultados a largo plazo y más costoso
ÉTICA DE LA EXPERIMENTACIÓN CON ANIMALES
USO DE LAS 3 R:
• REDUCIR
• REFINAR
• REEMPLAZAR
DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA: investigación en neurociencias
• Alzheimer
• Parkinson
• Isquemia cerebral
• Depresión
DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA: investigación en neurociencias
Parkinson e isquemia Alzheimer Depresión
FALTA DE BUENOS MODELOS
EXPERIMENTALES
PROBLEMAS EN NEUROCIENCIAS
PUBLICACIONES
Año 2010
•Elizalde N, Pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F, Venzala E, Huarte J, Ramirez MJ, Del Rio J, Sharp T, Tordera RM:
Regulation of markers of synaptic function in mouse models of depression: chronic mild stress and decreased expression of
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nitropropionic acid prevents 3,4-methylenedioxymetamphetamine-induced 5-HT deficits. J. Neurochem., 114: 843-852. •Solas M, Aisa B, Mugueta MC, Del Rio J, Tordera RM, Ramirez MJ: Interactions between age, stress and insulin on cognition:
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nitropropionic acid prevents 3,4-methylenedioxymetamphetamine-induced 5-HT deficits. J. Neurochem., 114: 843-852. •Garcia-Martinez EM, Sanz-Blasco S, Karachitos A, Bandez MJ, Fernandez-Gomez FJ, Perez-Alvarez S, de Mera RM, Jordan
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Año 2009
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Año 2008
•Aisa B, Tordera R, Lasheras B, Del Río J, Ramírez MJ: Effects of maternal separation on hypothalamic-pituitary-adrenal
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•Marcos B, Chuang TT, Gil-Bea FJ, Ramírez MJ: Effects of 5-HT(6) receptor antagonism and cholinesterase inhibition in models of
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•Marcos B, García-Alloza M, Gil-Bea FJ, Chuang TT, Francis PT, Chen CP, Tsang SW, Lai MK, Ramírez MJ: Involvement of an
altered 5-HT(6) receptor function in behavioral symptoms of Alzheimer's disease. J. Alzheimers Dis., 14: 43-50.
•Elizalde N, Gil-Bea FJ, Ramírez MJ, Aisa B, Lasheras B, Del Río J, Tordera RM: Long-lasting behavioral effects and recognition
memory deficit induced by chronic mils stress in mice: effect of antidepressant treatment. Psychopharmacology 199: 1-14.
•Marcos B, Aisa B, Ramíez MJ: Functional interaction between 5-HT(6) receptors and hypothalamic-pituitary-adrenal axis:
cognitive implications. Neuropharmacology 54: 708-14.
•Melero-Fernández de Mera RM, García-Martínez E, Fernández-Gómez FJ, Hernández-Guijo JM, Aguirre N, Galindo MF, Jordán
J: Is good old minocycline a new neuroprotective drug? Rev. Neurol., 47: 31-8.
•Goñi-Allo B, Puerta E, Mathúna BO, Hervías I, Lasheras B, De la Torre R, Aguirre N : On the role of tyrosine and peripheral
metabolism in 3,4-methylenedioxymethamphetamine-induced serotonin neurotoxicity in rats. Neuropharmacology 54: 885-900 .
•Goñi-Allo B, Mathúna B, Segura M, Puerta E, Lasheras B, de la Torre R, Aguirre N : The raltionship between core body
temperature and 3,4-methylenedioxymethamphetamine metabolism in rats: implications for neurotoxicity. Psychopharmacology 197:
263-78.
•Goñi-Allo B, Puerta E, Ramos M, Lasheras B, Jordán J, Aguirre N: Minoxidil prevents 3,4-methylenedioxymethamphetamine-
induced serotonin depletions: role of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels, Akt and ERK. J. Neurochem., 104: 914-25.
PAPEL DE LA MUJER EN EL DEPARTAMENTOPAPEL DE LA MUJER EN EL DEPARTAMENTO
• Criterios para entrar a formar parte del grupo independientes del género. • Valorada y tenida en cuenta para proyectos de igual envergadura que los hombres.• Puede expresar sus opiniones. • Se le permite evolucionar como profesional.• Respetada en su papel de madre: su puesto no peligra por el hecho de quedar embarazada o tener que ausentarse para cuidar de sus hijos.
SE SIENTE REALIZADA Y RESPETADA COMO PROFESIONAL
INCONVENIENTES DE SER MUJER CIENTÍFICAINCONVENIENTES DE SER MUJER CIENTÍFICA
•Gran dedicación de tiempo.
•Horarios son impredecibles y jornadas de trabajo largas.
•Trabajar durante el fin de semana
•Se debe tener disponibilidad para viajar a distintos países para asistir a congresos.
•Es necesario pasar temporadas en el extranjero para concluir la tesis y obtener el título de doctora.
•Riesgo biológico, químico…