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Evaluation et traitement des douleurs
postopératoires
Pierre BeaulieuService d’Anesthésiologie
Faculté
de Médecine ‐
Université
de Limoges
20 octobre 2010
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PLAN•
Physiopathologie de la douleur
•
Approche multimodale•
Douleur aiguë
postopératoire –
chronique ?
•
Armes–
opioïdes
–
néfopam–
anesthésiques locaux
–
paracétamol–
AINS
–
kétamine–
gabapentine
/ prégabaline
–
cannabinoïdes•
Conclusions
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La NociceptionEntre le message douloureux et la perception de
la douleur, il existe une cascade électrique et chimique qui se divise en 4 étapes distinctes:
•
Transduction
•
Transmission
•
Modulation
•
PerceptionLumpkin & Caterina
Nature
2007
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Physiologie des voies de la douleur
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Les nocicepteurs
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Milligan & Watkins Nat Rev
Neurosci
2009
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Basbaum
et al. Cell
2009
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Activité
cérébrale
évoquée
pendant la douleur
Thalamus
S1S2
Insula
Cortexcingulaireantérieur
Rainville
et al., Médecine
Science
16 (2000)
Tronccérébral
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«GATECONTROLTHEORY
OFPAIN»
Melzack
& WallScience
1965
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DOULEUR RÉFÉRÉE
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LA DOULEUR VISCÉRALE
•
Désordres des organes internes: estomac, rein, vessie, intestins, vésicule biliaire…
•
Viscères insensibles aux pressions, coupures et brûlures•
Sensibles à la traction, distension ou réactions spasmiques
(colique hépatique, néphrétique) et aux processus inflammatoires
•
Ischémie, facteur essentiel au niveau musculaires: angine, crampes
•
La douleur viscérale ne présente pas le phénomène de double douleur
•
La douleur est profonde, lancinante, sans localisation précise•
Cerveau est insensible à la douleur
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Nerve endings
in the gut
wall
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Douleur provoquée parla distension colique
SCI = syndrome du colon irritable
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Sensibilisation
périphérique
Douleur maintenuepar le sympathique
Déchargesectopiques
Inhibitionréduite
Transmissionaugmentée
Mécanismes centraux ?
Cibles thérapeutiques
Sensibilisation
centrale
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Classification mécanistique des douleurs (S. Marchand, PUM 2005)
Types de
douleur Réponses Mécanismes Ex. de traitements
Nociceptive
Soma- tique
Douleur superficielle ou profonde, réflexe nociceptif et réponse autonomique
Stimulation mécanique, thermique ou chimique
AcétaminophèneBloqueurs canaux Na+
AINSStéroïdesOpioïdes
Viscé- rale
Constante ou crampiforme.Mal localisé
et réponse autonomique
Distension des viscères
AINS
/ CoxibsAntagoniste 5HT3
et agoniste partiel 5HT4
Antispasmodiques
InflammatoireDouleur spontanée (lourde,
diffuse), hypersensibilité, hyperalgésie, allodynie
Associée à
des lésions tissu-
laires
et de l’inflammation
AINSStéroïdesCoxibs
Neurogène
: simple, dysesthétique, névralgique
Douleur spontanée (choc électrique, coup de couteau), hyperalgésie, allodynie
Lésion du système nerveux périphérique ou central
Bloqueurs canauxCa++
GABAergiquesAnti-NMDAAnticonvulsivantsOpioïdesAntidépresseurs tricycl.
FonctionnelleDouleur spontanée (diffuse,
profonde), hyperalgésie,
allodynie
Hyperactivation
ou perte d’inhibition des voies noc.
AntidépresseursOpioïdes
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Nouvelle classification
des antalgiques
Lussier
&
Beaulieu
IASP Press 2010
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ANALGÉSIE MULTIMODALE
•
La douleur post‐opératoire peut‐être diminuée par une approche combinant
plusieurs analgésiques: opioïdes, AINS, anesthésiques locaux
•
C’est une approche logique qui permet de mieux traiter la douleur (effets additifs /
synergiques) avec:–
utilisation moindre d’analgésiques
–
moins d’effets secondaires
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Échelle à 3 paliers (OMS, 1990)
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Traitement de la douleur aiguë
PAIN 137 (2008) 233‐234
Editorial
Management of acute postoperative
pain: Still
a long way
to go!
H. Breivik
& A. Stubhaug
•
Le manque est dans la prise en charge du patient ‐
Projet d’établissement
•
Organisation de la structure ‐
Protocoles–
« doing the simple things
well
»
–
travail multidisciplinaire: référents, responsabiliser les acteurs
•
Différentes techniques doivent être utilisées
•
Cadre de la réhabilitation postopératoire
•
Évaluation / amélioration de la qualité
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ANALGÉSIE MULTIMODALE
•
La douleur peut‐être diminuée par une approche combinant plusieurs analgésiques:
paracétamol, opioïdes, AINS, anesthésiques locaux, autres…
•
C’est une approche logique qui permet de mieux traiter la douleur (effets additifs /
synergiques) avec théoriquement:–
utilisation moindre d’analgésiques (opioïdes)
–
moins d’effets secondaires
Kehlet
& Dahl Anesth Analg 1993; 77: 1048-1056The value of « multimodal » or « balanced analgesia »
in postoperative treatment
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Échelle de diminution de l’intensité de la douleur
Anticipation
Prévention
Association
Titration
Analgésie multimodale
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Variables qui peuvent affecter la perception de la douleur postopératoire
•
Douleur préopératoire
•
Démographiques–
âge
–
sexe
•
Socio‐culturelles–
ethnie
–
niveau d’éducation
–
revenu
–
famille
•
Psychologiques–
anxiété
et dépression
–
vulnérabilité
–
attentes et expériences
–
composante cognitive
•
Biologiques–
génétique
–
traitement actuel
–
maladies associées
–
anesthésie
/ chirurgieNielsen et al. Curr
Anaesth
Crit
Care
2007
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DOULEUR AIGUË: important ?
Warfield
& Kahn Anesthesiology
1995Apfelbaum
et al. Anesth
Analg
2003
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P. Drolet Pharmacologie de la Douleur 2005
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DOULEUR AIGUË: important ?
•
Douleur postopératoire mal traitée:–
facteur de risque pour maladie cardiaque
–
pneumonie
–
thrombophlébite
–
douleurs chroniques ++
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Douleur chronique après chirurgie
Définition–
douleur présente depuis au moins 2 mois
–
autres causes exclues: cancer, infection chronique
–
les douleurs préexistantes et se poursuivant après chirurgie: théoriquement exclues
Douleur chronique aprDouleur chronique aprèès chir. dans 10 s chir. dans 10 àà
50% des cas,50% des cas,
sséévvèères dans 2 res dans 2 àà
10% des cas10% des cas
Kehlet
et al. Lancet
2006
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Incidence des douleurs chroniques post‐ chirurgicales (DCPC)
Type d’intervention Incidence des DCPC
Mastectomie 20‐50%
Césarienne 6%
Amputation 50‐85%
Chirurgie cardiaque 30‐55%
Chirurgie herniaire 5‐35%
Cholécystectomie 5‐50%
PTH 12%
Thoracotomie 5‐65%
Macrae
Br
J Anaesth
2008
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•
1900 patients ‐
24 h après chirurgie ‐
76 centres ‐
DPO –
faible au repos: 2,7 (1,3)
–
modérée au mouvement: 4,9 (1,9)–
niveau maximal 6,4 (2,0)
•
Morphine PCA (21,4%) ou i.m. (35,1%) ‐
opioïdes (83%)•
Analgésie non opioïde:–
paracétamol (90%)
–
AINS (48%)–
néfopam
(21%)
•
Péridurale (1,5%) and bloc nerveux périphér. (4,7%)
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CLASSIFICATION DE LA DOULEUR
*Ce diagnostic est source de controverses. La plupart des spécialistes en douleur s
’entendent pour dire que la douleur psychogénique est un
diagnostic d
’exclusion. Sa prévalence est probablement très rare. A ne pas confondre avec l ’impact psychologique qui peut résulter d ’une douleur
chronique.
Caractéristiquesgénéralement
assez
bien
localisée,peut
être
modifiéepar la mise
en charge, la mobilisation
peau, muscle, os, articulationpeau, muscle, os, articulation
SomatiqueSomatique
Caractéristiquescrampiforme
viscère
creuxviscère
creux
Caractéristiquessourde, vague
mal localisée
viscère
pleinviscère
plein
ViscéraleViscérale
Nociceptive
Caractéristiquesbrûlure,
chocs
électriquesconstante
ou
en crise
périphériqueet/ou
centralepériphériqueet/ou
centrale
Neuropathique Psychogénique
*
Types de douleursTypes de douleurs
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ÉÉVALUATION DE LA DOULEUR:VALUATION DE LA DOULEUR:
POURQUOIPOURQUOI
??
•
Identifier la nature et l’étendue du problème
•
Vérifier l’efficacité
donné
d’un traitement tout comme on le ferait pour n’importe quel autre
traitement médical (ex. antibiothérapie)
• Évaluation de la douleur → 5e
signe vital
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CONSENSUS DANS TOUTE LA LITTÉRATURE SUR LA DOULEUR
AUTOÉVALUATION = MEILLEURE MÉTHODE
MEILLEURE ≠
PARFAITE
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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Aucunedouleur
Douleurinsupportable
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Echelles d’évaluation de la douleur chez l’enfant
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Echelles d’hétéro‐évaluation de la douleur chez l’enfant
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Méthodes de traitement de la douleur
other
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P. Drolet Pharmacologie de la Douleur 2005
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RÉCEPTEURS OPIOÏDES
•
4 types de récepteurs opioïdes:
–
mu:
µ
–
delta: δ–
kappa: κ
–
ORL
•
Peptides endogènes: β‐endorphines, endomorphines, enképhalines, dynorphines
et nociceptine
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AGONISTES ET ANTAGONISTES OPIOÏDES
•
Agonistes purs–
morphine, fentanyl, mépéridine
–
agonistes faibles = codéine, méthadone, dextropropoxyphène
•
Agonistes partiels et agoniste‐antagonistes mixtes
–
nalorphine, pentazocine, buprénorphine, nalbuphine
•
Antagonistes–
naloxone, naltrexone
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Interactions des opioïdes avec les récepteurs μ δ κMorphine, codéine, oxymorphone,
dextropropoxyphène+++ + +
Méthadone +++ ‐ ‐
Mépéridine ++ + +
Fentanyl, sufentanil +++ + ‐
Buprénorphine (+++) ‐ ++
Pentazocine + + ++
Nalbuphine + + (++)
Nalorphine ++ ‐ (++)
Naloxone +++ + ++
+
agoniste; +
antagoniste; ( ) agoniste partiel
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Cortex
+/–
NRPG
Thalamus PAG Hypothalamus
Corne dorsale
NRM LC
Périphérie
Opioïdes+
+
+/–+
Opioïdes
+
+
––5‐HT Enképhaline
+
–
Opioïdes
–
–
Neurone afférentnociceptif
NoradrénalineFaisceaudorsolatéral
EFFETS DES OPIOÏDES
SUR LES VOIES DE LA
DOULEUR
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MÉCANISMES D’ACTION DES OPIOÏDES
•
Récepteurs appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G
(Gi/o
)–
inhibent l’adénylate cyclase et donc le contenu intracellulaire en
AMPc–
permettent l’ouverture de canaux potassiques
–
inhibent l’ouverture de canaux calciques
•
Réduction de l’excitabilité
neuronale et de la libération de neurotransmetteurs
•
Effets inhibiteurs au niveau cellulaire
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Récepteuropioïde μ
PKA
K+
Na+
++
+
+–Excitabilitéélectrique
Régulation de nombreux processus
cellulaires
Expression dugène altéré
Noyau
CREB
AMPc
Adénylatecyclase Gi/o
Morphine
Membranecellulaire
Cytoplasme
Ca2+
Neurotransmetteur
Gi/o Morphine
Récepteuropioïde μ
–
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EFFETS DES OPIOÏDES μ δ κAnalgésiesupraspinale +++ ‐ ‐spinale ++ ++ +périphérique ++ ‐ ++
Dépression respiratoire
+++ ++ ‐
Constriction pupillaire ++ ‐ +
Motilité
GI réduite ++ ++ +
Euphorie +++ ‐ ‐
Dysphorie ‐ ‐ +++
Sédation ++ ‐ ++
Dépendance physique +++ ‐ +
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McNicol
Pain Clin Updates
2007
Effets secondaires des narcotiquesEffets secondaires des narcotiques
![Page 51: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/51.jpg)
CODÉINE
•
3‐méthyl morphine ‐
alcaloïde de l’opium
•
Faible affinité
pour les récepteurs opioïdes
•
10% métabolisée en morphine par CYP2D6
•
CYP2D6
impliqué
dans le métabolisme de 100 médicaments: b‐bloquants, anti‐arythmiques, antidépresseurs, neuroleptiques, opioïdes
•
Polymorphisme pour le CYP2D6–
5 ‐
10% métaboliseurs
lents (Caucasiens)
–
10 – 15% de métaboliseurs
intermédiaires (Caucasiens)
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Caraco
NEJM
2004
Phénotypes CYP2D6 dansla population Caucasienne
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2004
![Page 54: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/54.jpg)
Fentanyl transdermique: différents dosages
•
La quantité
de fentanyl libérée (par heure) est proportionnelle à la surface du patch
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VOIE TRANSDERMIQUE
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![Page 57: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/57.jpg)
Spécialités à base de citrate de fentanyl
par voie transmuqueuse
Dr Françoise Renon‐Caron –
Pharmacienne – CHU de Limoges
![Page 58: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/58.jpg)
![Page 59: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/59.jpg)
ANALGÉSIE CONTRÔLÉE PAR LE PATIENT (PCA ou ACP)
![Page 60: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/60.jpg)
P. Drolet Pharmacologie de la Douleur 2005
![Page 61: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/61.jpg)
![Page 62: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/62.jpg)
Congrès national d'anesthésie et de réanimation 2008 Évaluation et traitement de la douleur, p. 839‐849
Comment maîtriser les effets secondaires de l'analgésie
? V. Faitot, H. Keïta‐Meyer
•
Gestion des effets secondaires fait partie intégrante des causes du succès du point de vue
du patient
•
L’incidence globale des effets secondaires de l’analgésie est d’environ 25% des patients
opérés
•
Par ordre de fréquence, on note:–
les nausées vomissements (NVPO)
–
la sédation et la rétention urinaire
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L'épargne morphinique obtenue dans le cadre d'une analgésie multimodale ne se traduit pas toujours par une réduction des effets secondaires
Réserver les morphiniques aux douleurs modérées à sévères dans le cadre d'une analgésie multimodale privilégiant, l'analgésie locorégionale, les AINS et les inhibiteurs COX‐2
Congrès national d'anesthésie et de réanimation 2008 Évaluation et traitement de la douleur, p. 839‐849
Comment maîtriser les effets secondaires de l'analgésie
? V. Faitot, H. Keïta‐Meyer
![Page 64: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/64.jpg)
Simonnet
& Rivat
NeuroReport
2003
Activation par les opioïdes des systèmes inhibiteurs et facilitateurs
![Page 65: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/65.jpg)
Recommandations (R)–
Limiter la consommation d’opioïdes peropératoire
–
Anesthésie locorégionale: R
–
Kétamine: R
–
Gabapentine: non R (hyperalgésie postop.) et R (douleur postop. + épargne morphinique)
–
Clonidine, magnésium, lidocaïne
i.v.: non R
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PLAN•
Approche multimodale
•
Douleur aiguë
postopératoire –
chronique ?
•
Armes–
opioïdes
–
NÉFOPAM
–
anesthésiques locaux
–
paracétamol
–
AINS
–
kétamine
–
gabapentine
/ prégabaline
–
cannabinoïdes
•
Conclusion
![Page 67: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/67.jpg)
NÉFOPAM•
Analgésique central non morphinique–
inhibition de la recapture des momoamines
•
Propriétés antihyperalgésiques
(cf. labo)–
pas mentionné
dans la RFE de 2008
•
Probablement recommandé
après chirurgie à douleur modérée à
sévère en association
avec les morphiniques•
Prudence si patient coronarien – effets
anticholinergiques
![Page 68: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/68.jpg)
NÉFOPAM et analgésie multimodale
•
Épargne morphinique de 22 à
50% et potentialisation de l’analgésie morphinique
postopératoire (Mimoz
et al. Anaesthesia
2001; Du Manoir et al. Br
J Anaesth
2003)
•
Prévient la tolérance aiguë
aux opioïdes (Kapfer
et al. Anesth
Analg
2005; Tirault
et al. Anesth
Analg
2006)
•
Exerce une synergie antalgique avec le kétoprofène
(Delage et al. Anesthesiology
2005)
•
Présente un effet additif avec le paracétamol (Tramoni
et al. Eur
J Anaesth
2003)
![Page 69: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/69.jpg)
PLAN•
Approche multimodale
•
Douleur aiguë
postopératoire –
chronique ?
•
Armes–
opioïdes
–
néfopam
–
ANESTHÉSIQUES LOCAUX–
paracétamol
–
AINS
–
opioïdes et hyperalgésie: rôle de la kétamine
–
gabapentine
/ prégabaline
–
cannabinoïdes
•
Conclusion
![Page 70: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/70.jpg)
ANESTHÉSIQUES LOCAUX•
Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac
conjonctival.•
En 1885, Halstead
utilise de la cocaïne pour faire des
blocs périphériques.•
Bier
décrit la rachi‐anesthésie
en 1898
•
Les esters–
la benzocaïne
en 1890
–
la procaïne en 1905
•
Les amides–
la lidocaïne
en 1943 (Löfgren)
–
la bupivacaïne et la ropivacaïne
en 1963
![Page 71: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/71.jpg)
Nerf et membrane neurale
![Page 72: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/72.jpg)
Nerf et membrane neurale
Repos Ouvert Inactivé
Dépolarisation
+ + +
+ + + +
Repolarisation
↑AL s’y fixe de
préférence
Anesthésiques locaux bloquent les canaux sodiques
![Page 73: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/73.jpg)
Bloc différentiel
•
Capacité
des anesthésiques locaux de causer une inhibition inégale des voies sensitives et motrices.
–
Associé
au bloc incomplet•
Bloc qui progresse
•
Bloc stable mais avec une faible conc. d’AL
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![Page 75: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/75.jpg)
ANALGÉSIE PÉRIDURALE
![Page 76: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/76.jpg)
![Page 77: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/77.jpg)
![Page 78: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/78.jpg)
19 articles ‐
603 patients
![Page 79: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/79.jpg)
Techniques d’analgésie par infiltration d’anesthésiques locaux
•
L'infiltration cicatricielle s'intègre dans une stratégie de prise en charge multimodale de la douleur
postopératoire•
Efficaces dans de nombreuses indications: hernie
inguinale, thyroïde, proctologie, mammaire, ORL–
Intra‐péritonéal après cœlioscopie
–
Intra‐articulaire après chirurgie orthopédique (pas genou)•
Ropivacaïne
mieux adaptée: moins de toxicité
et de
vasodilatation•
Cathéter
multiperforé
mis en place par chirurgien
–
pas ↑
du risque d’infection, ni défaut de cicatrisation–
laparotomie sous‐costale, hystérectomie, chir. cardiaque
Liu et al. J Am Coll
Surg
2006; Beaussier
& El'Ayoubi
SFAR 2008
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PLAN•
Approche multimodale
•
Douleur aiguë
postopératoire –
chronique ?
•
Armes–
opioïdes
–
néfopam
–
anesthésiques locaux
–
PARACÉTAMOL–
AINS
–
kétamine
–
gabapentine
/ prégabaline
–
cannabinoïdes
•
Conclusion
![Page 81: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/81.jpg)
Paracétamol
•
Médicament ancien•
Mécanismes d’action (incertain)–
faible inhibition des cyclooxygénases
(COX‐3)
–
action centrale–
implication de NO
–
par les récepteurs sérotoninergiques–
cannabinoïdes
endogènes (FAAH) ‐
récepteurs TRPV1
•
Très bien absorbé
par voie orale•
Formes intraveineuses
disponibles
•
Effet d’épargne opioïde quand associé•
Problème: toxicité
hépatique
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Mallet et al Pain
2008
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TOXICITÉ
HÉPATIQUE DE L’ACÉTAMINOPHÈNE
•
Réactions de conjuguaison
saturées•
Métabolite toxique = N‐acétyl‐p‐benzoquinone
est inactivé
par conjuguaison
avec le glutathion•
Quand stocks de glutathions épuisés ‐
réactions
toxiques avec les éléments nucléophiles de la cellule ‐
nécrose hépatique
et des tubules rénaux
•
Symptômes initiaux = nausées et vomissements•
Toxicité
hépatique retardée avec atteinte de la
coagulation•
Traitement:
lavage gastrique ‐
charbon activé
‐
acétylcystéine (i.v.) ou méthionine (per os)
![Page 84: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/84.jpg)
PARACÉTAMOL / AINS
•
Efficacité
analgésique équivalente
en chirurgie majeure et orthopédique, mais les AINS sont supérieurs en
chirurgie dentaire•
Ceci explique les NNT retrouvés dans des études
principalement en chirurgie dentaire–
paracétamol 1000 mg = 4,6
–
ibuprofène 400 mg = 2,7–
diclofénac
50 mg = 2,3
•
Ajout d’AINS au paracétamol confère une meilleure analgésie / paracétamol seul
•
Moins d’effets secondaires avec le paracétamol
Hyllested
et al. Br
J Anaesth
2002
![Page 85: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/85.jpg)
PARACÉTAMOL / AINS
•
Paracétamol par voie parentérale–
effet clinique démontré
avec réduction des autres
analgésiques de 36‐50%
•
Association paracétamol / AINS–
justifiée bien que les évidences soient faibles
•
Le paracétamol
est un analgésique de base important dans le traitement de la douleur postopératoire
Römsing
et al. Br
J Anaesth
2002
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PARACÉTAMOL ET MORPHINIQUES
•
7 études randomisées–
226 patients = PCA morphine
–
265 patients = PCA morphine + paracétamol
•
Effet d’épargne morphinique de 20%
(24 h)
•
Pas de différence dans les effets secondaires
•
Pas de différence dans la satisfaction des patients
Remy et al. Br
J Anaesth
2005
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PLAN•
Approche multimodale
•
Douleur aiguë
postopératoire –
chronique ?•
Armes–
opioïdes
–
néfopam–
anesthésiques locaux
–
paracétamol–
ANTI‐INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS
–
kétamine–
gabapentine
/ prégabaline
–
cannabinoïdes
•
Conclusion
![Page 88: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/88.jpg)
PROPRIÉTÉS DES AINS
•
Excellents –
analgésiques
–
anti‐inflammatoires–
antipyrétiques
•
Indiqués dans le traitement des douleurs faibles à
modérées ou en association pour
les douleurs sévères–
arthrose avec douleur inflammatoire
–
arthrites, polyarthrite rhumatoïde…–
dysménorrhées
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PHARMACO‐ÉCONOMIE ET TOXICITÉ
DES AINS
•
Médicaments les plus prescrits dans le monde–
plus de 30 millions d’individus utilisent un AINS tous les jours
–
40% sont des sujets âgés (Larousse & Veyrac
Thérapie 2000)
•
En France
en 2001, 30 millions de prescriptions d'AINS non sélectifs et 6 millions d ’inhib. COX‐2 = 347 millions (€) remboursés par Ass. Mal. (Thiefin
Gastroenterol
Clin Biol
2003)
•
25‐30% des effets indésirables
des médicaments sont dus aux AINS (Goldstein Eur
J Gastro
Hep 2000)
–
260 000 hospitalisations / an –
26 000 décès / an de complications GI
–
hémorragies GI = 9% des admissions à
l’hôpital (30 M€
France)
Marché m
ondial e
n 2004:
6,4 milliar
ds $US /
an
![Page 90: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/90.jpg)
Hospitalisations dues à
une complication associée
à
l’utilisation des AINS
Seager
& Hawkey
BMJ 2001
![Page 91: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/91.jpg)
Phospholipase
A2Simuli
physique, chimique,inflammatoire et mitogène
Acidearachidonique
Prostaglandine G2
Prostaglandine H2
AINSCoxibs
Prostaglandine G/Hsynthase
2(Cox-2)
Prostaglandine G2
Prostaglandine H2
COX
HOXProstaglandine G/H
synthase
1(Cox-1)
Isomérases spécifiques / tissus
Prostanoïdes Prostacycline Thromboxane
A2 Prostaglandine D2 Prostaglandine E2 Prostaglandine F2
Endothélium,Reins,
PlaquettesCerveau
PlaquettesCellules musculaires
lissesMacrophages
Reins
MastocytesCerveau
Voies respiratoires
CerveauReins
Cellules musculaireslisses
Plaquettes
UtérusVoies respiratoires
Cellules musculaireslissesYeux
RécepteursRécepteurs IPIP TPα
TPβ
TPα
TPβ DP1 DP2
DP1 DP2 EP1
EP2 EP3
EP4
EP1
EP2 EP3
EP4 FPα
FPβ
FPα
FPβ
Phospholipides membranaires
AINS
(peroxydase)
Modifié
d’après Fitzgerald & Patrono
NEJM
20001
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CYCLOOXYGÉNASES
•
Enzymes limitantes dans la cascade de l’acide arachidonique
•
2 isoformes:–
COX‐1: constitutive ‐
exprimée dans presque tous
les tissus, mais surtout, estomac, rein, plaquettes
–
COX‐2: inductible par cytokines, hormones ‐ responsable de la production de PGs
dans
l’inflammation ‐
rein ‐
SNC
![Page 93: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/93.jpg)
Grosser
et al JCI 2006
![Page 94: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/94.jpg)
CLASSIFICATION DES AINS
•
Sélectivité
par rapport aux cyclooxygénases•
AINS classiques: dérivés–
salicylés (AAS, diflunisal)
–
indolés
(indométhacine, sulindac, kétorolac)–
pyrazolés
(phénylbutazone)
–
fénamates
(acide méfénamique)–
acide propionique
(ibuprofène, naproxène, kétoprofène…)
–
oxicams
ou benzothiazines
(piroxicam, meloxicam)
•
Inhibiteurs sélectifs COX‐2–
célécoxib, rofécoxib, valdécoxib
(parécoxib), étoricoxib,
lumiracoxib
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Etor
icox
ib
Lum
iraco
xib
Vald
ecox
ib
COX‐1
sélectifMoins de 5 fois COX‐2 sélectif
Plus de 50fois COX‐2sélectif
De 5 à 50fois COX‐2sélectif
![Page 96: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/96.jpg)
Shi
& Klotz
Eur
J Clin Pharmacol
2008
• Pic sanguin # 2 h• 90‐99% de liaison aux protéines•Métabolisme hépatique
‐
2C9: célécoxib, valdécoxib, lumiracoxib‐
3A4: valdécoxib, étoricoxib
• Conjugaison à
des composés soufrés ou glucuronidés• Excrétion rénale
PHARMACOCINÉTIQUE
![Page 97: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/97.jpg)
EFFETS SECONDAIRES DES AINS
•
Les AINS ont de nombreuses contre‐indications–
plus de 25% des patients en période post‐
opératoire (Benhamou et al. Can J Anaesth
1999)
•
Dose
prescrite, durée
et âge
du patient importants
•
Effets cutanés, gastro‐intestinaux, rénaux, saignement,
ostéogenèse,
cardiaques
(insuffisance cardiaque, hypertension, thrombose ‐ AVC, infarctus)
![Page 98: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/98.jpg)
Inhibiteurs sélectifs de la COX‐2
Mise sur le marché–
Célécoxib
(Célébrex, Pfizer): 1998
–
Rofécoxib
(Vioxx, Merck): 1999 ‐
retiré
en 2004
–
Valdécoxib
(Bextra, Pfizer): 2002 ‐
retiré
en 2005
–
Parécoxib
(Dynastat, Pfizer): 2003 – pas accepté
USA
–
Lumiracoxib
(Prexige, Novartis): 2006 – retiré en 2007
–
Étoricoxib
(Arcoxia, Merck): 2007 – EMA approuvé
![Page 99: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/99.jpg)
RETRAIT DU MARCHÉ
DU ROFÉCOXIB…
•
30 septembre 2004 Merck
retire le rofécocib
(Vioxx®) du marché
mondial (2,5
milliards $US / an)
–
Étude APPROVe
(Adenomatous
Polyp Prevention
on Vioxx):
–
160 000 crises cardiaques et AVC (D. Graham)•
dont 27 785 décès entre 1999‐2003 avec Vioxx®
![Page 100: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/100.jpg)
•
2586 patients
avec adénome colorectal randomisés:
–
1287 ont reçu 25 mg of rofécoxib
par jour
–
1299 ont eu un placebo
•
46 patients dans le groupe rofécoxib
ont eu un événement thrombotique / 26 pts groupe placebo
•
Risque relatif: 1.92
(1.19 to 3.11; P=0.008)
![Page 101: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/101.jpg)
Konstam
& Weir Clev
Clin J Med
2002
![Page 102: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/102.jpg)
![Page 103: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/103.jpg)
COXIBS ET SÉCURITÉ…?•
30 septembre 2004: Merck
retire le rofécoxib
(Vioxx®) du marché
mondial (2,5 milliards $US / an)–
Étude APPROVe
(Adenomatous
Polyp
Prevention
on
Vioxx)–
160 000 crises cardiaques et ACV (D. Graham)•
dont 27 785 décès entre 1999‐2003 avec Vioxx
•
10 décembre 2004: Valdécoxib
(Bextra®)–
Étude de Pfizer sur
plus de 1500 patients après
chirurgie
cardiaque
–
risques
cardiovasculaires
↑
avec valdécoxib
•
17 décembre
2004: Célécoxib
(Célébrex®)–
National Cancer Institute (USA) stoppe
l’étude
(APC) de
3 ans
“Adenoma Prevention with Celecoxib”
car ↑
(x 2,5‐3,4) des risques
cardiovasculaires
(2000 patients)
![Page 104: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/104.jpg)
![Page 105: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/105.jpg)
Degré
de sélectivité
Risque cardiovasculaire Risque gastrointestinal
Évènementsthrombotiques
Insuffisance cardiaqueHypertension
Arrêts de cause cardiovasculaire
Ulcères compliqués
Ulcères non compliqués
Arrêts de cause gastrointestinale
COX-2 COX-1
Fitzgerald TiPS
2007
![Page 106: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/106.jpg)
PRESCRIPTION RESTREINTE DES INHIBITEURS COX‐2
•
Contre‐indications:–
maladie cardiaque (angor, infarctus, insuffisance card.)
–
maladie cérébro‐vasculaire (antécédents d’AVC ou AIT)
•
Utilisés avec prudence si: –
hypertension
–
tabagisme–
hypercholestérolémie
–
diabète
•
Respecter les indications, prescrire un traitement de courte durée, utiliser des doses faibles
Afssaps
–
17 février 2005
![Page 107: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/107.jpg)
PRESCRIPTION DES AINS‐COXIBS
Algorithm Weak GI risk0 risk factor
Moderate GI risk1 to 2 risk factors
High GI risk3 or + risk factors
or ASA
Very high GI riskPrior serious GI
complications
Absence of CV risk nsNSAIDsnsNSAIDs+ PPI or Mor
coxibs
Only if necessarycoxib
+ PPI or M
All NSAIDs
should be
avoidedPresence of CV risk
(hypertension,
hyperlipidemia,
diabetes,
smoking,
peripheral
arterial disease)
Patients on ASA
nsNSAIDs
(naproxen)+ PPI or M
Short term useAvoid ibuprofen,
diclofenac
nsNSAIDs
(naproxen)+ PPI or M
Short term useAvoid ibuprofen,
diclofenac
Only if necessary:nsNSAIDs
(naproxen)+ PPI or M
Short term useAvoid ibuprofen,
diclofenac
All NSAIDs
should be
avoided
Previous strokeIschemic heart
disease
Heart failure
(NYHA
II to IV)
Only if necessary:nsNSAIDs
(naproxen)+ PPI or M
Short term useContraindication
of coxibs
Only if necessary:nsNSAIDs
(naproxen)+ PPI or M
Short term useContraindication
of coxibs
All NSAIDs
should be
avoided
All NSAIDs
should be
avoided
nsNSAIDs
= non selective NSAIDs; GI: gastrointestinal; CV: cardiovascular; ASA: acetylsalicylic acid; PPI: proton‐pump inhibitor; M: misoprostol.
Vergne‐Salle & Beneytout
IASP Press
2010
![Page 108: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/108.jpg)
COXIBS en préopératoire et devenir postopératoire
•
22 essais cliniques portant sur 2 246 patients•
Surtout rofécoxib
50 mg ou célécoxib
200 mg per os
–
comparaison avec placebo•
Bénéfices évidents de la prise d’un coxib
/ placebo
–
diminution douleur postopératoire et consommation analgésiques
–
pas d’augmentation du saignement peropératoire–
satisfaction des patients
•
Résultats incertains pour–
épisodes de nausées et vomissements (NNT = 10)
–
récupération après la chirurgie–
bénéfice économique
Straube
et al. Acta Anaesthesiol
Scand
2005
![Page 109: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/109.jpg)
AINS ET DOULEUR POSTOPÉRATOIRE
•
Épargne morphinique de 30‐50% avec les AINS
•
Co‐administration des AINS avec morphine réduit les effets secondaires: 22 études sur 2 307 patients
–
nausées et vomissements 30%
–
sédation 29%
–
pas pour prurit, rétention urinaire et dépression respiratoire
Marret
et al., Anesthesiology
2005
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PLAN
•
Approche multimodale•
Douleur aiguë
postopératoire –
chronique ?
•
Armes–
opioïdes
–
néfopam–
anesthésiques locaux
–
paracétamol –
AINS
–
KÉTAMINE–
gabapentine
/ prégabaline
–
cannabinoïdes
•
Conclusion
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![Page 112: Evaluation et traitement des douleurs postopé · PDF fileComment maîtriser les effets secondaires de l ... Koller, en 1884, s’instille de la cocaïne dans le sac ... inégale des](https://reader036.vdocuments.site/reader036/viewer/2022081323/5a9d16817f8b9a01398bb010/html5/thumbnails/112.jpg)
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KÉTAMINE schéma thérapeutique
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PLAN•
Approche multimodale
•
Douleur aiguë
postopératoire –
chronique ?
•
Armes–
opioïdes
–
néfopam
–
anesthésiques locaux
–
paracétamol
–
AINS
–
kétamine
–
GABAPENTINOÏDES–
cannabinoïdes
•
Conclusion
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• 16 études randomisées contrôlées• Gabapentine
vs. placebo en chirurgie
• Gabapentine
1200 mg préop.‐ ↓
des scores de douleur (EVA) de –16,5 mm à 6 h
et –10,9 mm à 24 h‐ ↓
de la consommation de morphine à 24 h (‐
28 mg)
• Résultats ±
similaires
à
des doses < 1200 mg• ↑
de la sédation
mais moins de prurit et vomissements
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–
22 études randomisées sur la gabapentine
(21) et la prégabaline
(1) pour le soulagement de la douleur
postopératoire
–
Gabapentinoïdes
réduisent douleur postopératoire et consommation d’opioïdes de 20% à
62% (30 ±
4 mg) dans les
premières 24 h après dose de gabapentine
de 300‐1200 mg, et les effets secondaires des opioïdes
–
Effets indésirables des gabapentinoïdes: sédation et étourdissements
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PLAN•
Approche multimodale
•
Douleur aiguë
postopératoire –
chronique ?
•
Armes–
opioïdes
–
néfopam
–
anesthésiques locaux
–
paracétamol
–
AINS
–
kétamine
–
gabapentine
/ prégabaline
–
CANNABINOÏDES
•
Conclusion
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Conclusions
•
Douleurs postopératoires sévères sont suivies de douleurs chroniques (10‐40%)
•
Analgésie multimodale
est la règle
•
Balance entre efficacité
et effets secondaires
•
Comment associer les différentes molécules ?
•
Développer un programme de prise en charge de la douleur postopératoire
–
patient a des options analgésiques
–
réhabilitation
–
programme basé
sur le type de chirurgie, les preuves publiées dans la littérature et un guide de pratique
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RÉFÉRENCES
•
LIVRES–
Pharmacologie de la douleur. P.
Beaulieu, PUM ‐
Chapitre 1 ‐
S. Marchand (2005).
–
Douleurs aiguës. D. Fletcher & M. Chauvin. Arnette
(2006).
–
Douleurs: physiologiem physiopathologie et
pharmacologie. Bouhassira
D. & Calvino B. Arnette
(2009).