Evaluasi Efek Tadalafil pada Saluran Kemih Bagian BawahGejala Hiperplasia Prostat Benigna pada Pasien dengan Pengobatan Standar

Ali Hamidi Madani, Amin Afsharimoghaddam, Ali Roushani, Alireza Farzan, Ahmad Asadollahzade, Maryam ShakibaUrologi Research Center, Fakultas Kedokteran Universitas Guilan, Iran

ABSTRAK

Tujuan: Untuk mengevaluasi keamanan dan efikasi tadalafil pada gejala saluran kemih bagian bawah atau lower urinary tract symptoms (LUTS) sugestif pada pasien hiperplasia prostat benigna/benign prostatic hyperplasia (BPH) dengan pengobatan standar. Bahan dan Metode: Dalam penelitian klinis kasus kontrol acak, yang dilakukan sejak November 2008 sampai Agustus 2009, 132 pasien dengan gejala obstruktif dan iritasi saluran kemih akibat BPH, IPSS ≥ 8, tidak ada indikasi untuk intervensi bedah dan telah mencapai respon tinggi pada pengobatan yang dipilih. Pasien secara acak dialokasikan dalam dua kelompok (masing-masing terdiri dari 66 pasien). Kelompok perlakuan menerima pengobatan standar BPH dan tadalafil (10 mg setiap malam); kelompok plasebo hanya menerima pengobatan standar BPH. IPSS, debit maksimum aliran urine (Qmax) dan kualitas hidup dinilai sebelum dan setelah periode 3-bulan studi.Hasil: Sebelum pengobatan, rerata IPSS, Qmax dan kualitas hidup pada kelompok perlakuan dan kelompok plasebo masing-masing 13,06 ± 4,37; 13,66 ± 4,25; 8,92 ± 2,96 mL/s dan 9,09 ± 2,91 mL/s, 2,93 ± 0,86; 2,66 ± 0,78. Setelah pengobatan, rerata IPSS, Qmax, dan kualitas hidup pada kelompok perlakuan masing-masing adalah 7,66 ± 3,99; 9,99 ± 4,76 mL/s dan 1,80 ± 0,98. Temuan ini dibandingkan dengan untuk kelompok plasebo (masing-masing 11,37 ± 3,64; 8,73 ± 2,22 mL/s dan 2,19 ± 0,53,): IPSS dan kualitas hidup secara signifikan berbeda tetapi Qmax tidak menunjukkan perubahan yang signifikan.Kesimpulan: Tadalafil meningkatkan kualitas hidup dan gejala kemih pada pasien dengan LUTS sugestif BPH, tetapi tidak memiliki efek signifikan pada Qmax. Oleh karena itu, obat ini dapat secara efektif digunakan sebagai kombinasi pada terapi medis standar untuk BPH.Kata kunci: Tadalafil; benign prostatic hyperplasia, kualitas hidup, prostat, disfungsi ereksi

PENDAHULUAN            

Benign prostatic hyperplasia (BPH) adalah suatu proses patologis yang

bertanggung jawab pada sebagian dari gejala-gejala saluran kemih (LUT) pada

pria lanjut usia (1). Selain itu, disfungsi ereksi (erection disfucntion/DE), yang

memiliki efek negatif terhadap kualitas hidup/quality of life (QoL), adalah

masalah utama pada kelompok usia ini (2).

Insiden BPH meningkat seiring dengan bertambahnya usia. BPH diamati

pada sekitar 50% dari pria di atas 50 tahun dengan prevalensi yang meningkat

hingga 90% pada pria lebih dari 80 tahun. Selain itu, 25% sampai 50% pria

dengan histologi yang dikonfirmasi BPH memiliki LUTS (3).

α-blocker dan/atau 5-α reduktase inhibitor sering digunakan untuk

pengobatan BPH. Phosphodiesterase inhibitor digunakan dalam pengobatan ED

(4,5) dan terdapat data yang menunjukkan peningkatan efek dari obat ini pada

relaksasi kandung kemih dan uretra serta otot polos prostat yang bisa

meringankan gejala BPH (6,7). Data awal menunjukkan bahwa pengobatan

dengan PDE-5 inhibitor seperti sildenafil meningkatkan LUTS pada pria dengan

ED mungkin sebagai hasil dari relaksasi otot polos dari saluran kemih bawah (8).

Penelitian ini dilakukan untuk mengevaluasi peran Tadalafil (inhibitor

PDE-5) dalam kombinasi dengan terapi standar untuk pengobatan BPH.

BAHAN DAN METODE

Penelitian ini adalah uji klinis acak plasebo terkontrol multiblind yang

telah disetujui oleh dewan peninjau etik dari Guilan Medical University. Semua

pasien yang berpartisipasi menandatangani informed consent.

Pada awal penelitian, 132 pasien dengan diagnosis definitif BPH yang

memiliki respon terhadap terapi medis dengan pengobatan standar yang dipilih

telah mencapai tingkat jenuh (gejala pasien tidak berubah dalam tiga bulan

terakhir). Pada kelompok plasebo, 23 pasien menerima α-blocker dan 43 pasien

menerima α-blocker ditambah Finasteride, serta plasebo. Pada kelompok

perlakuan, selain Tadalafil, 16 pasien menerima α-blocker dan 50 pasien

menerima α-blocker ditambah Finasteride.

Kriteria inklusi adalah IPSS sebesar ≥ 8, Qmax dari 5 mL/s sampai 15

mL/s dan respon pengobatan medis rutin BPH mencapai tingkat jenuh.

Kriteria eksklusi meliputi pasien dengan riwayat retensi urin refrakter,

gross hematuria persisten, infeksi saluran kemih berulang (ISK), insufisiensi

ginjal, hidronefrosis bilateral dan batu kandung kemih semua sekunder untuk

BPH, cedera tulang belakang, prostatitis, kanker kandung kemih atau prostat,

leher kandung kemih atau striktur uretra, volume post voided residual (PVR) urine

lebih dari 120 CC, trauma panggul atau pembedahan, infark jantung baru (dalam 6

bulan terakhir), angina tidak stabil, penggunaan nitrat atau donor NO, dan

androgen atau anti-androgen, antikoagulan, sitokrom p-450 inhibitor 3A4. Juga,

jika terjadi komplikasi apapun selama masa studi yang membutuhkan intervensi

bedah, pasien dikeluarkan dari penelitian.

Riwayat lengkap dan pemeriksaan fisik, analisis urin, pengukuran serum

kreatinin, serta ultrasonografi ginjal, kandung kemih dan prostat dengan

pengukuran volume PVR; uroflowmetry dengan pengukuran laju aliran

maksimum (Qmax) dan penilaian kualitas hidup (QoL) (Tabel-1) dilakukan.

Kemudian, pasien dipilih secara acak menjadi dua kelompok (66 pasien dalam

setiap kelompok) dengan menggunakan metode blok acak yang dihasilkan oleh

program Excell. Satu kelompok menerima plasebo sekali setiap malam dan

kelompok lain menerima Tadalafil 10 mg setiap malam, yang dikombinasi dengan

pengobatan BPH sebelumnya selama 3 bulan. Setelah 3 bulan, IPSS, Qmax,

volume PVR dan skor kualitas hidup diukur lagi.

Selanjutnya, selama masa studi, efek samping seperti hipotensi ortostatik,

sakit kepala, flushing, nyeri lumbar dan keluhan gastrointestinal dicatat. Semua

pasien dievaluasi 6 minggu setelah awal penelitian dan juga efek sampingnya.

Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS version 16 uji t

berpasangan, uji independent T-Test, Wilcoxon signed rank test, dan Mann-

Whitney. P <0,05 dianggap signifikan.

Penelitian ini disetujui oleh komite peninjau etik dari Ilmu Kedokteran

Universitas Guilan dan penelitian terdaftar di IRCT.IR (IRCT201008094541N1).

HASIL            

Berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi, 132 pasien dipilih secara acak

dalam dua kelompok (66 pasien dalam setiap kelompok). Rerata usia pasien

adalah 64,4 ± 10,33 tahun pada kelompok perlakuan dan 64,87 ± 9,20 tahun pada

kelompok plasebo. Rerata volume prostat adalah 40,29 CC ± 11,18 CC di

kelompok perlakuan dan 42,22 CC ± 12,38 CC pada kelompok plasebo. Tidak ada

perbedaan signifikan dalam IPSS, volume PVR, Qmax dan skor kualitas hidup

(karakteristik awal) sebelum pengobatan antara kedua kelompok.

Setelah pengobatan, sehubungan dengan awal penelitian, kelompok

plasebo menunjukkan pengurangan rerata IPSS yang signifikan secara statistik.

Rerata volume PVR urinemeningkat tetapi secara statistik tidak signifikan. Rerata

skor kualitas hidup menurun dan secara statistik signifikan. Rerata Qmax menurun

tetapi tidak signifikan secara statistik (Tabel-2).

Setelah pengobatan, sehubungan dengan awal penelitian, pada kelompok

perlakuan rerata IPSS dan skor kualitas hidup menurun, perbedaan bermakna

secara statistik. Rerata Qmax meningkat tetapi secara statistik tidak signifikan.

Rerata volume PVR urine berkurang dan perbedaannya bermakna secara statistik

(Tabel-3).

Pada akhir penelitian, sehubungan dengan awal penelitian, rerata IPSS

kelompok perlakuan dan kelompok plasebo masing-masing 7,66 ± 3,99 dan 11,37

± 3,64. Rerata Qmax masing-masing adalah 9,99 ± 4,76 mL/s dan 8,73 ± 2,22

mL/s pada kelompok perlakuan dan kelompok plasebo. Rerata skor kualitas hidup

masing-masing adalah 1,8 ± 0,98, dan 2,19 ± 0,53 pada kelompok perlakuan dan

kelompok plasebo. Rerata volume PVR masing-masing adalah 22,13 ± 21,65 mL

dan 26,91 ± 23,17 mL pada kelompok perlakuan dan plasebo (Tabel-4).

Efek samping dari Tadalafil meliputi hipotensi ortostatik, sakit kepala atau

muka merah, nyeri pinggang dan efek samping dari plasebo termasuk keluhan

gastrointestinal. 9,1% pasien dari kelompok perlakuan dan 6,1% pasien dari

kelompok plasebo terputus dari studi karena intoleransi obat.

PEMBAHASAN

Gejala saluran kemih bawah (LUTS) mencakup semua gejala kencing seperti

gejala penyimpanan, berkemih dan postmicturation. LUTS pada pria mungkin

berhubungan dengan bladder outlet obstruction (BOO) yang sering dikaitkan

dengan benign prostatic hyperplasia (BPH) pada sekitar 50% dari pria di atas 50

tahun dengan peningkatan prevalensi hingga 90% pada pria dengan usia 80 tahun

lebih. Selain itu, 25 sampai 50% pria dengan BPH memiliki histologi yang

dikonfirmasi memiliki LUTS (3). Demikian juga, LUTS pada pria dapat

disebabkan oleh disfungsi kandung kemih atau kandung kemih terlalu aktif/

overactive bladder (OAB) (9). Bukti epidemiologi memberikan hubungan yang

jelas dan secara klinis bermakna antara LUTS dan berbagai jenis disfungsi seksual

pada pria lanjut usia di seluruh dunia. Hasil dari studi populasi longitudinal pada

428 pria di Brasil tanpa ED pada awal menunjukkan bahwa risiko relatif

disesuaikan pengembangan ED adalah 3,67 pada pria yang melaporkan sendiri

BPH setelah rata-rata tindak lanjut 2 tahun (10).

Patofisiologi LUTS dan disfungsi seksual, khususnya ED dan EjD, telah

menunjukkan beberapa komponen umum yang mungkin terlibat. Kelenjar prostat

berisi komponen epitel dan stroma, pertumbuhan berlebihan dari salah satu atau

kedua komponen ini, meningkatkan tonus otot polos dalam kapsul prostat dan

leher kandung kemih juga dapat memberikan kontribusi pada LUTS terkait

dengan BPH. Meskipun patofisiologi LUTS terkait dengan BPH secara historis

dikaitkan dengan pembesaran kelenjar prostat dan BOO, korelasi yang lemah

antara LUTS dan ukuran prostat (10,11) telah menghasilkan fokus yang lebih

besar pada peran nada peningkatan otot di prostat dan kandung kemih dan

memperjelas kebutuhan untuk menyelidiki mekanisme lain yang mungkin

mendasari. Peningkatan tonus otot polos prostat dengan BPH adalah berkaitan

dengan stimulasi reseptor α1-adrenergik (12).

Reseptor lain yang telah diidentifikasi dalam jaringan prostat manusia

mungkin memainkan peran dalam LUTS terkait dengan BPH, termasuk

dopaminergik, reseptor muskarinik, serotoninergic dan histaminergic (13). Oksida

nitrat (NO) yang hadir dalam prostat manusia (14) dan memodulasi tonus otot

halus prostat (15) juga mungkin memainkan peran dalam patofisiologi LUTS

terkait dengan BPH. Namun mekanisme yang tepat dari aksi PDE-5 inhibitor

dalam mengurangi LUTS tidak sepenuhnya dipahami, mekanisme putatif

beberapa saat ini sedang diselidiki.

Salah satu mekanisme berfokus pada akumulasi intraseluler prostat dan

otot halus kandung kemih monofosfat guanosin siklik pada inhibisi PDE-5 yang

dapat menurunkan ketegangan dari otot polos stroma prostat dan kapsul. Hal ini

menyebabkan relaksasi otot dalam pembukaan leher kandung kemih sehingga

fungsi berkemih meningkat (16).

Mekanisme lain mungkin melibatkan insufisiensi arteri panggul dan

iskemia, yang dapat membahayakan fungsi detrusor kandung kemih normal yang

menyebabkan perubahan dalam struktur prostat (17,18). Perfusi pembuluh darah

meningkat pada saluran kemih yang lebih rendah terutama di leher prostat atau

kandung kemih yang dapat mengakibatkan efek terapi menjadi bermanfaat dan

penurunan LUTS (19).

Teori tambahan tentang penghambatan PDE-5 pada saluran kemih bagi

bawah menunjukkan bahwa penurunan LUTS melalui modifikasi sinyal saraf

aferen dari kandung kemih dan uretra (20).

Dalam penelitian Kevin T. McVary dkk. (21), Setelah periode 4-minggu,

single-blind placebo run-pada 281 pria secara acak (1:1) 5 mg Tadalafil selama 6

minggu, diikuti dengan dosis titrasi hingga 20 mg selama 6 minggu, atau 12

minggu plasebo. Dalam studi tersebut, Tadalafil signifikan meningkatkan IPSS

pada 6 minggu dan 12 minggu dari kelompok Tadalafil. Tidak ada perubahan

volume PVR yang dilaporkan. Mereka menyimpulkan bahwa Tadalafil sekali

sehari dapat ditahan dengan baik dan menunjukkan perbaikan gejala klinis yang

bermakna dan secara statistik signifikan pada LUTS/BPH. Tadalafil juga

memperbaiki fungsi ereksi pada pria dengan gejala-gejala saluran kemih dan

disfungsi ereksi. Dari dosis yang diteliti, 5 mg Tadalafil memberikan profil risiko-

manfaat yang positif. Pengobatan efek samping seperti dispepsia, nyeri punggung,

infeksi saluran sakit kepala, naso-faringitis dan pernapasan atas. Dalam studi saat

ini, 6 pasien pada kelompok perlakuan mengalami efek samping yang merugikan

seperti hipotensi ortostatik, sakit kepala atau nyeri lumbal dan 2 pasien pada

kelompok plasebo mengalami gangguan pencernaan.

Dalam studi lain (22), dengan masa studi 12 minggu, 369 pria dengan ED

dan LUTS (IPSS> 12, rerata umur 50 tahun) menerima Sildenafil 50 mg sehari

atau plasebo. Hasil penelitian menunjukkan bahwa Sildenafil signifikan

meningkatkan IPSS dan kualitas skor kehidupan. Menariknya, tidak ada

perubahan laju alir maksimum.

Dalam studi oleh Christian dkk. (23), pria berusia 45-64 tahun dengan

BPH/LUTS dan IPSS> 12 diacak untuk menerima baik 10 mg Vardenafil atau

plasebo dua kali sehari. Setelah 8 minggu pengobatan, ada peningkatan yang

signifikan dalam total skor IPSS pada kelompok vardenafil dibandingkan dengan

plasebo (masing-masing -5,9 dan -3,6; p = 0,0013). Perbaikan yang signifikan

pada subscores nominl IPSS iritasi dan obstruktif (masing-masing p = 0,0017 dan

p = 0,0081), EF erection function (fungsi ereksi) (p = 0,0001), dan kualitas hidup

Urolife-9 (p <0,0001) juga dikaitkan dengan pengobatan vardenafil. Qmax dan

volume PVR urin tidak berubah secara signifikan dengan pengobatan, meskipun

nilai-nilai dasar sudah dianggap mendekati normal. Vardenafil secara umum

ditoleransi, dengan efek samping yang dianggap paling ringan atau dengan tingkat

keparahan sedang. Mereka menyimpulkan bahwa pengobatan vardenafil

signifikan meningkatkan LUTS, EF, dan kualitas hidup pada pria dengan

BPH/LUTS dan vardenafil dapat dianggap sebagai pilihan pengobatan yang

menjanjikan untuk pria dengan gejala sekunder untuk BPH.

Dalam studi oleh Broderick et al. (24), pria dengan BPH-LUTS moderat

sampai berat menerima plasebo selama 4 minggu, secara acak dengan plasebo

atau tadalafil 2,5; 5; 10; atau 20 mg sekali sehari selama 12 minggu. Pada akhir

pengobatan, perubahan IPSS pada pria dengan ED dan tanpa ED dievaluasi dan

tidak berbeda nyata. Perubahan IPSS, kualitas hidup dan BPH Impact Index

serupa dalam 2 kelompok. Tadalafil secara umum ditoleransi pada pria dengan

atau tanpa ED. Mereka menyimpulkan bahwa perubahan BPH-LUTS pada

plasebo dan

Dalam studi lain oleh Kim et al. (25), pria dengan Indeks Internasional

Fungsi Ereksi -5/International Index of Erectile Function-5 (IIEF-5) skor kurang

dari 11 dan dengan IPSS lebih dari 8 dilibatkan untuk pengobatan dengan 20 mg

tadalafil (setiap 3 hari) selama 12 minggu. Perubahan skor IPSS dan IIEF-5 yang

signifikan berbeda antara awal dan akhir pengobatan. Selanjutnya, perbedaan skor

ini signifikan antara awal dan 20 minggu setelah perawatan. Kecuali untuk skor

IIEF-5, tidak ada perbedaan signifikan antara 12 minggu dan 20minggu. Mereka

menyimpulkan bahwa pengobatan dengan tadalafil ini berlaku efektif pada LUTS

dan ED pada pasien dengan ED dan LUTS moderat sampai berat.

Mirone dkk. (26) melaporkan percobaan komparatif pertama dengan dosis

alternatif, menyelidiki efikasi pengobatan dan keinginan pasien dengan 20 mg

Tadalafil yang diambil sesuai permintaan (on-demand) dibandingkan selama 3

kali per minggu, dan selama masa studi 6-minggu untuk pengobatan DE.

Penelitian ini menunjukkan bahwa 42,2% pria lebih suka dengan dosis yang

dijadwalkan dibandingkan 57,8% pada dosis yang diminta, rejimen pengobatan

ditoleransi dengan baik dan sukses.

Kajian yang lebih mutakhir telah menunjukkan bahwa dosis konstan

mungkin menguntungkan dibandingkan rejimen on-demand, dan menawarkan

pilihan pengobatan yang berharga untuk ED.

McMahon (27) telah melaporkan efikasi, keamanan, dan tolerabilitas on-

demand Tadalafil soaia 20 mg dengan dosis harian 10 mg pada 145 pria dengan

etiologi ED ringan sampai parah dalam masa studi 26 minggu. Pasien yang

menerima Tadalafil on-demand dan harian mengalami peningkatan rata-rata poin

di IIEF yang signifikan masing-masing sebesar 8,3 dan 11,9 (p <0,001), rata-rata

perubahan secara signifikan lebih tinggi pada Tadalafil dosis harian dibandingkan

dengan on-demand (p <0,05). Aktivitas hubungan seksual secara statistik juga

lebih tinggi pada Tadalafil harian daripada Tadalafil on-demand (p <0,05). Kedua

jenis pengobatan ditoleransi dengan baik. Para penulis menyimpulkan bahwa

pengobatan dengan Tadalafil harian dikaitkan dengan domain skor fungsi ereksi

IIEF yang secara signifikan lebih tinggi dan keberhasilan hubungan intercourse

dibandingkan dengan Tadalafil on-demand (28).

Dalam studi saat ini, meskipun efek Tadafil pada ED dan kualitas ereksi

tidak dinilai, penambahan 10 mg Tadalafil sekali setiap malam selama 3 bulan

pada pasien yang gejalanya telah mencapai tingkat jenuh dengan pengobatan

sebelumnya, α1-blocker dan/atau Finasteride lebih unggul daripada plasebo dalam

perbaikan IPSS dan kualitas hidup. Meskipun volume PVR urin menurun dan

Qmax meningkat pada kelompok 10 mg Tadalafil sekali semalam, perbedaannya

secara statistik tidak signifikan. Tidak adanya peningkatan aliran puncak yang

signifikan pada pria dengan LUTS sugestif BPH yang diobati dengan Tadalafil

menegaskan laporan sebelumnya dari senyawa PDE-5 inhibitor pada Qmax telah

disebutkan di atas.

Kesimpulan

Tadalafil meningkatkan kualitas hidup dan gejala uriner pada pasien

BPH tetapi tidak memiliki pengaruh yang signifikan terhadap Qmax.

Oleh karena itu, mengingat tingginya prevalensi ED pada kelompok usia ini, obat

ini dapat digunakan dalam kombinasi dengan terapi medis standar BPH. Namun,

penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih besar diperlukan untuk

mendukung temuan ini.