estudio de la síntesis de cromanos y 2h-cromenos empleando

1

Presentada para obtener el título de

Magister en Ciencias - Química

Estudio de la síntesis de cromanos y

2H-cromenos empleando una reacción

de Pummerer intramolecular

Presentado por:

Alvaro Rodríguez López

Director:

Dr. Diego Gamba-Sánchez

Departamento de Química

Universidad de los Andes

Bogotá-Colombia

Noviembre de 2017

LABORATORIO DE SíNTESIS ORGÁNICA BIO- Y ORGANOCATÁLISIS

ESTUDIO DE LA SÍNTESIS DE CROMANOS Y 2H-CROMENOS EMPLEANDO UNA REACCIÓN DE

PUMMERER INTRAMOLECULAR

Documento presentado como requisito parcial para optar al título de Magister en Ciencias-

Química.

Alvaro Rodríguez López

Director: Diego Alexander Gamba Sánchez

Químico M.Sc, Ph.D

Laboratorio de síntesis Orgánica, Bio- y Organocatálisis

Departamento de Química

Universidad de los Andes

Bogotá D.C

Noviembre de 2017

A mis padres, Luz Marina y Alvaro

y a mi hermano Camilo.

AGRADECIMIENTOS

Deseo expresar mis más sinceros agradecimientos a:

La Universidad de los Andes, y al departamento de Química de la Universidad por la oportunidad de

cursar la Maestría como Asistente Graduado.

Mi maravillosa familia por su apoyo incondicional.

El doctor Diego Gamba por permitirme hacer parte de su grupo de investigación y por los

conocimientos adquiridos bajo su dirección.

Mis compañeros y amigos del grupo de investigación de Síntesis Orgánica Bio y Organocatálisis de

la Universidad de los Andes, especialmente a Paula, Nathaly, Andrés, Yovanny y Milton, por su

magnífica compañía y por sus aportes a la realización de este trabajo.

TABLA DE CONTENIDO

CAPÍTULO I INTRODUCCIÓN 4

1.1. Presentación de trabajo. 4

1.2. Cromanos y cromenos. 5

1.2.1. Síntesis de compuestos tipo cromano y cromeno. 7

1.3. Reacción de Pummerer clásica. 8

1.4. Planteamiento del problema e hipótesis de trabajo. 12

1.5. Objetivos: General y específicos. 13

CAPÍTULO II PLANTEAMIENTO DE LAS RUTAS DE SÍNTESIS Y OBTENCIÓN DE

PRECURSORES DE LA REACCIÓN DE PUMMERER PARA LA OBTENCIÓN

DE SISTEMAS PIRÁNICOS 14

2.1. Planteamiento inicial. 14

2.2. Resultados Obtenidos en la síntesis de sulfóxidos precursores:

Ruta de síntesis 1. 16

2.3. Resultados Obtenidos en la síntesis de sulfóxidos precursores:

Ruta de síntesis 2. 20

CAPÍTULO III ESTUDIO DE LA REACCIÓN DE PUMMERER PARA LA OBTENCIÓN DE

ESTRUCTURAS DERIVADAS DE SISTEMAS PIRÁNICOS 23

3.1. Reacción de Pummerer: Resultados y Discusión Ruta 1. 23

3.2. Reacción de Pummerer: Resultados y Discusión Ruta 2. 26

3.3. Ensayos de transformaciones posteriores de las estructuras benzodihidropiránicas

para la obtención de los sistemas tipo cromano y 2H-cromeno. 28

3.3.1. Ensayos de Eliminación. 28

3.3.2. Ensayo de Reducción. 32

3.4. Conclusiones. 32

3.5. Perspectivas. 33

PARTE EXPERIMENTAL 34

BIBLIOGRAFÍA 71

1

LISTA DE ABREVIACIONES

Ac Grupo acetilo

AcOH Ácido acético

Ar Grupo arilo Grupo bencensulfonilo

BF3.Et2O Etearato de trifluoroborano

Boc terc-Butoxicarbonil

Cat. Catalizador

Cbz Carboxibencil

CHx Ciclohexano

Cuant. Cuantitativo

DCM Diclorometano

DIAD Diisopropilazadicarboxilato

Equiv. Equivalente (relación molar)

EtOAc Acetato de etilo

Et3N Trietilamina

Et2O Éter

EtOH Etanol

LiHMDS Bis-trimetilsilil amiduro de litio

m-CPBA Ácido meta cloro perbenzóico

Me Grupo metilo

MeCN Acetonitrilo

MeOH Metanol

Pd(OAc)2 Acetato de paladio

Ph Grupo fenilo

PPh3 Trifenilfosfina

PhSO2 Grupo bencensulfonilo

PTSA Ácido p-toluenosulfónico

SN Sustitución nucleofílica

t.a Temperatura ambiente

t-BuOK terc-butóxido de potasio

TFAA Anhídrido trifluoroacético

THF Tetrahidrofurano

2

TLC Cromatografía de capa delgada

TsO Grupo tosilo

3

PREFACIO

En el presente documento se describe el trabajo realizado en el periodo comprendido entre enero

y octubre de 2017 en el laboratorio de síntesis orgánica bio- y organocatálisis de la universidad de

los Andes. Esta investigación se realizó bajo la dirección del Doctor Diego Gamba Sánchez y tuvo

como objetivo principal el estudio de la reacción de Pummerer en la síntesis de estructuras tipo

cromano y 2H-cromeno.

En el primer capítulo se presenta la propuesta de trabajo, seguida por una breve revisión

bibliográfica en donde se describe la importancia de los sistemas piránicos como moléculas con

importante actividad biológica y algunas rutas de síntesis empleadas en su obtención.

Adicionalmente se describe la versión clásica de la reacción de Pummerer, el mecanismo

actualmente aceptado y algunos antecedentes del uso de esta reacción en la síntesis de sistemas

heterocíclicos. Finalmente, se observa el planteamiento del problema de investigación e hipótesis

de trabajo y los objetivos de este estudio (general y específicos).

En el segundo capítulo se plantean los análisis retrosintéticos propuestos para la obtención de

estructuras tipo cromano y 2H-cromeno empleando dos rutas diferentes con el fin de comprobar la

generalidad de la reacción de Pummerer en la síntesis de estos sistemas. Posteriormente se

presentan los resultados obtenidos en las reacciones realizadas con el fin de sintetizar los sulfóxidos

precursores con estructura apropiada para realizar una reacción de Pummerer clásica

intramolecular en la etapa de ciclación de las síntesis propuestas.

Por último, el tercer capítulo comprende los resultados obtenidos en el estudio de la reacción de

Pummerer, las moléculas sintetizadas bajo esta metodología y los ensayos posteriores realizados

encaminados a la obtención de los sistemas benzopiránicos cromano y 2H-cromeno. Finalmente, se

presentan las conclusiones de la investigación y las perspectivas planteadas a partir de los resultados

obtenidos.

Los resultados de esta investigación fueron presentados en el “45th National Organic Chemistry

Symposium” realizado en junio de 2017 en la Universidad de California en Davis, Estados Unidos, y

en el “1ST Alpine Winter Conference on Medicinal and Synthetic Chemistry” realizado en enero de

2018 en St. Anton, Austria.

4

CAPÍTULO I

INTRODUCCIÓN

1.1. Presentación del trabajo

La importancia de los sistemas heterocíclicos se debe fundamentalmente a que presentan una

variada actividad biológica que puede ser aplicada en diversos campos. Estos sistemas constituyen

más de la mitad de los compuestos orgánicos conocidos y se encuentran ampliamente distribuidos

en productos naturales como vitaminas, hormonas, antibióticos, alcaloides, así como en productos

farmacéuticos, herbicidas, tintes, inhibidores de corrosión, agentes estabilizantes, entre otros.1

Dentro de este grupo de sistemas heterocíclicos biológicamente activos se encuentran los derivados

de sistemas piránicos, como los sistemas fusionados con anillos aromáticos, que además presentan

una gran estabilidad. Debido a las características anteriormente mencionadas, el desarrollo sintético

de este tipo de moléculas es de gran interés en diferentes áreas.

El presente trabajo está dirigido a la síntesis de sistemas heterobicíclicos derivados de sistemas

piránicos, particularmente a la síntesis de estructuras tipo cromano y 2H-cromeno (Figura 1).

Figura 1. Estructuras de los derivados de sistemas piránicos cromano y 2H-cromeno.

Para la obtención de estos sistemas, se propone emplear una reacción de Pummerer clásica

intramolecular en la etapa de ciclación (Esquema 1).

Esquema 1. Análisis retrosintético de la reacción de Pummerer clásica intramolecular.

1 Eicher, T.; Hauptmann, S., The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications, 2nd Edition. John Wiley & Sons, Inc: 2015; pp 661-702.

5

La posibilidad de emplear compuestos precursores sustituidos en los fragmentos aromático y

alifático para la síntesis de los sulfóxidos 4, permitiría obtener una gran variedad de compuestos

con estructura dihidrobenzopiránica tiosustituída tipo 3, que, por transformaciones

posteriores, llevaría a la obtención de diferentes cromanos y cromenos funcionalizados.

1.2. Cromanos y Cromenos

Las subestructuras cromano y cromeno (Figura 2) constituyen el esqueleto básico de ciertos

compuestos de ocurrencia natural como alcaloides, tocoferoles, antocianinas, flavonoides y algunos

polifenoles, muchos de los cuales son biológicamente activos.2 Los cromanos y cromenos, son

compuestos heterobicíclicos producto de la fusión de un anillo aromático con un anillo

dihidropiránico (cromanos) o con un anillo piránico (cromenos). En los cromenos, dependiendo de

la posición del doble enlace en el anillo piránico, estos se pueden clasificar en 2H-cromenos y 4H-

cromenos. La denominación 2H y 4H hace referencia a la posición del único carbono con hibridación

sp3 en la estructura. El cromano es el análogo saturado de los cromenos.3

Figura 2. Estructura de los cromanos y cromenos.

Dentro de las propiedades que exhiben este tipo de compuestos se encuentra su actividad

antifúngica, antileishmanica, hipotensiva, anestésica, antialergénica, diurética, anticancerígena,

antiinflamatoria, antiviral, antibacterial, anti VIH,4 además de actuar como feromonas sexuales,

activadores de canales de potasio e inhibidores enzimáticos, entre muchas otras.5 También, al ser

compuestos de ocurrencia natural, generalmente tienen baja toxicidad.6

2 Ren, Q.; Siau, W.-Y.; Du, Z.; Zhang, K.; Wang, J., Chem Eur J. 2011, 17, 7781–7785. 3 Ferreira, S. B.; da Silva, F. d. C.; Pinto, A. C.; Gonzaga, D. T. G.; Ferreira, V. F. J. Heterocycl. Chem. 2009, 46, 1080 – 1097. 4 Sabry, N. M.; Mohamed, H. M.; Khattab, E. S. A. E. H.; Motlaq, S. S.; El-Agrody, A. M., Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 765-772. 5 Majumdar, N.; Paul, N. D.; Mandal, S.; de Bruin, B.; Wulff, W. D., ACS Catalysis 2015, 5, 2329-2366. 6 Costa, M.; Dias, T. A.; Brito, A.; Proença, F., Eur. J. Med. Chem. 2016, 123, 487-507.

6

Algunos ejemplos representativos de compuestos de ocurrencia natural e importante actividad

biológica con estructuras tipo cromano y 2H-cromeno, son el α-tocoferol, la catequina, el ácido

cumanénsico y el myriacromeno cuyas estructuras se presentan en la figura 3.

Figura 3. Estructuras del α-tocoferol, la catequina (cromanos), el ácido cumanénsico y el

Myriacromeno (2H-cromenos), compuestos con actividad biológica.

El α-tocoferol es un cromano quiral y es el compuesto más importante del grupo de la vitamina E.

Actúa como antioxidante lipofílico natural y como neutralizador de radicales libres. La catequina

tiene la propiedad de inhibir la formación de tumores intestinales y también actúa como inhibidor

enzimático.3 El ácido cumanénsico es un compuesto con estructura de 2H-cromeno aislado de

especies del género Piper que mostró tener actividad antifúngica contra Fusarium oxysporum f. sp.

dianthi que causa daños severos en productos de agricultura como ciertas frutas.7 El myriacromeno

es un compuesto aislado de la planta Myriactis humilis con actividad citotóxica.8

A pesar de la gran variedad de propiedades que presentan los compuestos tipo cromano y 2H-

cromeno de ocurrencia natural, en ciertas ocasiones su uso se ve afectado por su baja

disponibilidad; por esta razón, se hace necesario recurrir a técnicas de síntesis que permitan obtener

cantidades considerables de estas sustancias para ser empleadas en diferentes estudios. A

continuación, se mencionan algunas de las rutas sintéticas desarrolladas recientemente para la

obtención de compuestos con estas estructuras.

7 Parra, J. E.; Delgado, W. A.; Cuca, L. E., Phytochem. Lett. 2011, 4, 280-282. 8 Pratap, R.; Ram, V. J., Chem. Rev. 2014, 114, 10476-10526.

7

1.2.1. Síntesis de compuestos tipo Cromano y Cromeno

Paramasivan et. al. reportaron en 2009 la obtención de derivados de 3-bromo-2H-cromenos a través

de la ciclación de éteres propargílicos en presencia de cantidades catalíticas de Pd(OAc)2 y CuBr2 con

buenos rendimientos (Esquema 2). El mismo protocolo fue extendido a la síntesis de derivados de

2H-cromenos 3-bromo-benzofusionados.8

Esquema 2. Reacción de ciclación de éteres propargílicos catalizada por paladio.

En el año 2015 Majumdar et. al. reportaron la obtención 2H-cromenos 3-sustituidos con buenos

rendimientos por metátesis alquino-carbonilo intramolecular cuando reaccionan alquinil éteres de

salicilaldehído en presencia de FeCl3 como catalizador en acetonitrilo (Esquema 3). La metátesis

alquino-carbonilo procede en condiciones suaves con una variedad de sustituyentes en el anillo

aromático y en el alquino. Se destaca que la incorporación de los grupos Cl, Br, OMe y Ph en el

salicilaldehído, no altera la formación de los productos.5

Esquema 3. Reacción de metátesis intramolecular alquino-carbonilo catalizada por hierro.

Posteriormente, en el año 2016, Xiao et. al. reportaron una estrategia para la obtención de 3-

nitrocromanos mediante una reacción tricomponente en cascada en presencia de un catalizador de

escuaramida (Esquema 4).9

9 Xiao, Y.; Lin, J.; Zhao, Y.; Liu, J.; Xu, P., Org. Lett., 2016, 18, 6276–6279.

8

Esquema 4. Reacción tricomponente en cascada catalizada por una escuaramida.

En 2017, Wang et. al. reportaron la síntesis de cromanos quirales mediante una reacción de

cicloadición [4 + 2] catalizada por compuestos quirales derivados del ácido fosfórico, entre

compuestos derivados de quinonas y sulfuros vinílicos (Esquema 5).10

Esquema 5. Reacción de cicloadición [4+2] entre derivados de quinonas y sulfuros vinílicos.

La obtención del compuesto 19 con un grupo sulfuro que puede removerse o transformarse en otra

funcionalidad, permite acceder a diferentes cromanos y cromenos con estructuras

funcionalizadas.10

Además de los métodos mencionados, se han reportado otras metodologías con reacciones de

ciclación catalizadas por carbenos de cromo, complejos de cobalto, oro, renio, iterbio, zinc, galio,

renio, cloruro de aluminio, zinc metálico y níquel metálico.5

1.3. Reacción de Pummerer Clásica

Desde comienzos de los años 60, la reacción de Pummerer ha evolucionado para llegar a ser una

herramienta indispensable en síntesis orgánica. En años recientes, muchos avances importantes en

10 Wang, Z.; Sun, J., Org. Lett., 2017, 19, 2334–2337.

9

esta área han ampliado la aplicación y utilidad sintética de la metodología Pummerer y la

versatilidad de los iones tionio intermediarios.11

La reacción de Pummerer o rearreglo de Pummerer, se reportó por primera vez en 1909, y es una

transformación de un sulfóxido (con un hidrógeno alfa en su estructura) en un sulfuro alfa-sustituido

a través de un intermediario tionio.12 En el esquema 6 se observa la reacción general. En algunas

ocasiones, se usa la ciclación tipo Pummerer para formar heterociclos por la adición intramolecular

de un nucleófilo al ión tionio formado.

Esquema 6. Esquema general de la reacción de Pummerer clásica.

El uso de sustratos sulfóxido con fracciones insaturadas adyacentes o distales13, el uso de nucleófilos

variados (átomos de carbono o heteroátomos)14, así como el desarrollo de una amplia gama de

iniciadores en condiciones suaves (como reactivos de silicio electrofílicos y compuestos de yodo

hipervalente)13, han llevado a modos novedosos de la reacción y han extendido su alcance,

encontrando una gran variedad de moléculas que pueden experimentar la reacción de forma inter

e intramolecular.

El que la reacción de Pummerer pueda proporcionar intermediarios catiónicos útiles bajo

condiciones suaves, esencialmente neutras o ligeramente ácidas, abre nuevas oportunidades para

diseñar estrategias sintéticas en la formación de enlaces C-Nu entre electrófilos de carbono y una

gran variedad de nucleófilos con un alto grado de quimioselectividad.13

En el esquema 7 se presenta el mecanismo aceptado de la reacción de Pummerer clásica empleando

anhídrido acético como agente activante.14

11 Smith, L. H. S.; Coote, S. C.; Sneddon, H. F.; Procter, D. J., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5832-5844. 12 Wang, Z., Pummerer Rearrangement. In Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, John Wiley & Sons, Inc.: 2010. 13 Feldman, K. S., Tetrahedron 2006, 62, 5003-5034. 14 Gamba-Sánchez, D.; Garzón-Posse, F., Pummerer-Type Reactions as Powerful Tools in Organic Synthesis. In Molecular Rearrangements in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc: 2015; pp 661-702.

10

Esquema 7. Mecanismo aceptado de la reacción de Pummerer clásica.

El mecanismo comienza con la acetilación del oxígeno del sulfóxido 22 y la posterior eliminación de

un ión acetato. Este paso resulta ser el paso determinante de la velocidad de reacción según

estudios computacionales.14 El ión acetato liberado se coordina con el azufre cargado positivamente

en la sal de sulfonio 23 para formar el sulfurano aquiral 26. A la formación de este sulfurano aquiral

se le atribuye la pobre enantioselectividad mostrada en las reacciones de Pummerer con sulfóxidos

quirales. La eliminación de ácido acético en 26 lleva a la obtención de la mezcla racémica de iluros

27, que por una transferencia interna 1,2-acetoxi permite la obtención del sulfuro α-oxigenado 29

a través del estado de transición cíclico 28. Una ruta alterna involucra la formación del iluro quiral

24 por acción del ión acetato liberado en la primera etapa que actúa como base sobre la sal de

sulfonio 23. La subsiguiente pérdida del ión acetato en 24, forma el par iónico íntimo 31 entre los

iones tionio y acetato; el ión tionio puede ser atrapado por nucleófilos internos o externos con

posibilidad de enantioselectividad. Sin embargo, este par iónico íntimo 31 se puede disociar

generando una mezcla racémica de productos de adición. Para tener cierto control de la

estereoquímica de la reacción, es importante evitar la formación del sulfurano aquiral 26 mediante

la adición de trampas de acetatos como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida.14

11

Dentro de las aplicaciones de la reacción de Pummerer, se encuentra su uso en la protección de

grupos hidroxilo en alcoholes,15 en el desarrollo de antibióticos β-lactámicos y en general, en la

química de productos naturales, debido a las condiciones suaves de reacción que se requieren y a

su compatibilidad con otros grupos funcionales presentes en las moléculas. Algunos ejemplos

representativos son su uso en la síntesis de la berberastina, leucotrienos, iludinas, olivacina y varios

sacáridos.15 Una aplicación reciente de la reacción de Pummerer en la síntesis de heterociclos es la

obtención de oxazolinas 5-tiosustituidas a partir de sulfóxidos.16 A través de esta metodología se

obtuvo una gran variedad de compuestos con buenos rendimientos como se observa en el esquema

8.

Esquema 8. Reacción de Pummerer para obtención de Oxazolinas.

Bernard et. al. reportaron en 2002 el uso de una reacción tipo Pummerer clásica para la obtención

de diferentes sistemas piránicos (Esquema 9).17 En este ejemplo se observa que es posible la

ciclación intramolecular en sistemas heterobicíclicos oxigenados a partir de la generación de un ión

tionio como electrófilo y la adición del anillo aromático nucleofílico sobre este ión tionio.

15 de Lucchi, O.; Miotti, U.; Modena, G., The Pummerer Reaction of Sulfinyl Compounds. In Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc.: 2004. 16 Becerra-Cely, L.; Rueda-Espinosa, J.; Ojeda-Porras, A.; Gamba-Sanchez, D., Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 8474-8485. 17 Bernard, A.; Cadoni, E.; Frongia, A.; Piras, P.; Secci, F., Org. Lett., 2002, 4, 2565–2567.

12

Esquema 9. Ciclación tipo Pummerer para la obtención de sistemas piránicos.

1.4. Planteamiento del problema e hipótesis de trabajo

Teniendo en cuenta la importancia de los compuestos derivados de sistemas piránicos de ocurrencia

natural con actividad biológica y que una de las mayores limitaciones para su uso en investigaciones

específicas sobre este tipo de compuestos es la baja cantidad que puede ser aislada de la fuente

natural, se hace necesario el uso de otras estrategias para el diseño y desarrollo de metodologías

de síntesis que permitan obtener con buenos rendimientos una serie de compuestos análogos y

derivados. Sin embargo, en el desarrollo de estas estrategias para la síntesis en cantidades

significativas, también se debe tener en cuenta la sostenibilidad de la reacción (procesos químicos

eficientes, efectivos, seguros y ambientalmente amigables).

Esquema 10. Hipótesis de trabajo.

Considerando la gran aplicabilidad y versatilidad de la reacción de Pummerer y la experiencia del

grupo de investigación empleando esta reacción en la síntesis de sistemas heterocíclicos, se planteó

la posibilidad de sintetizar núcleos estructurales benzodihidropiránicos tiosustituídos (3, esquema

10) empleando una reacción de Pummerer intramolecular en la etapa de ciclación. Este tipo de

núcleos posteriormente serían sometidos a condiciones reductivas o de eliminación para la

obtención de compuestos con estructura tipo cromano o 2H-cromeno, respectivamente.

13

Adicionalmente, el uso de reactivos comercialmente disponibles con sustituyentes de reactividad

variada en los fragmentos aromático y alifático, en la síntesis de los sulfóxidos precursores 4,

permitiría la obtención de una gran variedad de compuestos sustituidos derivados de sistemas

piránicos.

1.5. Objetivos

Objetivo General

Estudiar una ruta sintética para la obtención de cromanos y 2H-cromenos empleando una reacción

de Pummerer clásica intramolecular en la etapa de ciclación.

Objetivos Específicos

✓ Sintetizar los compuestos tipo sulfóxido precursores en la reacción de Pummerer

intramolecular (4, esquema 10).

✓ Optimizar las condiciones para la ciclación de los sulfóxidos precursores mediante la reacción

de Pummerer intramolecular para obtener estructuras dihidrobenzopiránicas tiosustituídas

(3, esquema 10).

✓ Efectuar las reacciones de reducción y eliminación para la obtención de las estructuras tipo

cromano (37, esquema 10) y 2H-cromeno (38, esquema 10).

✓ Purificar y caracterizar los compuestos sintetizados.

14

CAPÍTULO II

PLANTEAMIENTO DE LAS RUTAS DE SÍNTESIS Y OBTENCIÓN DE PRECURSORES DE LA REACCIÓN

DE PUMMERER PARA LA OBTENCIÓN DE SISTEMAS PIRÁNICOS

2.1. Planteamiento inicial

A continuación, se presenta el análisis retrosintético y la descripción de las dos rutas de síntesis

planteadas para la obtención de estructuras tipo cromano y 2H-cromeno. La primera ruta se

propone con el fin de obtener compuestos con la fracción aromática funcionalizada en la estructura

heterobicíclica y la segunda para la obtención de estructuras tipo cromano 3-amino funcionalizadas

en la fracción alifática. En adelante, se hará referencia a cada una de ellas como ruta 1 y 2

respectivamente en todo el documento.

En el esquema 11 se presenta el análisis retrosintético de la ruta 1, empleando una reacción de

Pummerer clásica intramolecular en la etapa de ciclación.

Esquema 11. Análisis retrosintético propuesto para la ruta 1.

La síntesis propuesta para la ruta 1, inicia con una reacción de tosilación empleando los reactivos A

y B comercialmente disponibles, para la obtención del producto ditosilado C, que pueda

15

experimentar reacciones de sustitución en los dos extremos de la cadena carbonada. La primera

sustitución permitiría obtener el sulfuro E que, por oxidación, llevaría a la obtención del sulfóxido F

en gran cantidad, el cuál puede someterse a reacciones de sustitución con diferentes fenóxidos

sustituidos en el anillo aromático con grupos activadores, desactivadores o estéricamente

impedidos, para obtener éteres aromáticos tipo H. Debido a la naturaleza nucleofílica del anillo

aromático del fenóxido, en condiciones de una reacción de Pummerer clásica, se espera obtener a

partir de H el compuesto benzodihidropiránico I a través de una ciclación intramolecular.

Transformaciones posteriores de los compuestos I, llevarían a la obtención de estructuras tipo

cromano J y 2H-cromeno L.

Adicionalmente, se propuso la obtención de estructuras tipo cromano 3-amino sustituidas en la

fracción alifática del heterociclo, según el análisis retrosintético presentado en el esquema 12 para

la ruta 2 de síntesis. La obtención del alcohol T (esquema 11) es similar al procedimiento empleado

en la ruta reportada en 2003 por Pavé et. al para la síntesis estereocontrolada de derivados de 3-

amino cromanos por ciclación radicalaria.18 En este procedimiento, los autores obtienen un

halogenuro de alquilo a partir de un alcohol con estructura análoga a la del alcohol T, para

posteriormente realizar una ciclación vía radicales libres sobre el anillo aromático.

En el presente estudio se propone una ruta alterna descrita en el análisis retrosintético presentado

en el esquema 12, empleando la reacción de Pummerer clásica en la etapa de ciclación.

Esquema 12. Análisis retrosintéticos propuestos para la ruta 2. A) Síntesis del alcohol T. B) Síntesis

del aminocromano Z empleando una reacción de Pummerer.

18 G. Pavé, S. Usse-Versluys, M.-C. Viaud-Massuard and G. Guillaumet, Org. Lett., 2003, 5, 4253–4256.

16

La ruta de síntesis 2, comienza con la obtención del alcohol Q, siguiendo el procedimiento reportado

por Pavé et. al. El tratamiento de este alcohol con fenol en condiciones de la reacción de sustitución

de Mitsunobu y posterior desprotección, llevaría a la obtención del alcohol T, que de forma análoga

a la ruta de síntesis 1, y como se observa en el esquema 12, a través de reacciones de tosilación,

sustitución con tiofenol y oxidación del sulfuro obtenido, permitiría la obtención del sulfóxido W

con estructura apropiada para experimentar la reacción de Pummerer intramolecular con el fin de

obtener el compuesto heterobicíclico 3-amino sustituido X. La desprotección del grupo amino en X

y posterior reacción de reducción para remover la fracción aromática azufrada sobre la estructura

Y resultante, llevaría a la obtención de la estructura tipo cromano Z con un estereocentro definido,

sustituida en la fracción alifática del heterobiciclo.

2.2. Resultados Obtenidos en la síntesis de sulfóxidos precursores: Ruta de síntesis 1

En el primer paso de la síntesis, se realizó una reacción de tosilación sobre el 1,3-propanodiol para

introducir un buen grupo saliente que posteriormente pueda experimentar reacciones de

sustitución nucleofílica en los dos extremos de la cadena carbonada, empleando reactivos

comercialmente disponibles, para llevar a la obtención del producto ditosilado 41 con buen

rendimiento (Esquema 13).19

Esquema 13. Tosilación del 1,3-propanodiol.

Adicionalmente, se realizaron ensayos empleando cloruro de bencensulfonilo (42, esquema 14) en

lugar del cloruro de p-toluensulfonilo (40, esquema 13) sobre el 1,3-propanodiol. Sin embargo, el

uso de este reactivo, además de presentar un menor rendimiento en la obtención del producto

disustituido 44 comparado con el producto disustituido 41 obtenido en la reacción de tosilación,

llevó a la formación del producto monosustituido 45. Aunque se espera que la reactividad de las dos

sustancias sea similar, este comportamiento se puede deber a que, según lo reportado por Gordon

y Maskill en 1989,20 la naturaleza electrón donadora de los sustituyentes en el anillo aromático del

19 Yamamoto, F.; Oka, H.; Antoku, S.; Ichiya, Y. I.; Masuda, K.; Maeda, M. Biol. Pharm. Bull. 1999, 22, 590. 20 Gordon, I., Maskill, H., Chem. Soc. Rev., 1989,18, 123-151.

17

cloruro de sulfonilo empleado en la sustitución, puede favorecer la reacción independientemente

del mecanismo que esta siga. En un mecanismo tipo SN1, la formación de una especie catiónica

azufrada se podría ver favorecida al ser estabilizada por un grupo donador de electrones en el anillo;

de igual forma, en un mecanismo de reacción tipo SN2, la especie intermediaria azufrada

pentacoordinada también se favorecería debido a que soporta una carga positiva que puede ser

estabilizada por la densidad electrónica proveniente del anillo aromático.

Esquema 14. Bencensulfonilación del 1,3-propanodiol.

Una vez obtenido 41, se realizó la primera sustitución nucleofílica con tiofenolato de sodio generado

In situ a partir de tiofenol e hidruro de sodio (Esquema 15),16 para obtener 46 con buen rendimiento,

considerando que, a estas condiciones, se obtiene el producto disustituido 47 inevitablemente.

Adicionalmente, se hizo reaccionar 44 bajo las mismas condiciones de reacción, para obtener 48 con

un rendimiento más bajo que en el caso anterior. Considerando los inconvenientes anteriormente

mencionados con el uso de cloruro de bencensulfonilo en la primera etapa de la síntesis, se decidió

continuar la ruta empleando únicamente cloruro de p-toluensulfonilo.

Esquema 15. Reacción de sustitución nucleofílica con tiofenolato de sodio.

Continuando con el planteamiento inicial, el producto 46 fue sometido a condiciones de oxidación21

con el fin de obtener el producto 50 (Esquema 16) en gran cantidad buscando tener un

intermediario que pudiera ser usado en la síntesis de todos los productos de partida necesarios para

este estudio. Sin embargo, no se observó el compuesto deseado, en su lugar se observó una mezcla

21 Bakuzis, P.; Bakuzis, M., J. Org. Chem., 1985, 50, 2569 – 2573.

18

compleja de productos polares. Es necesario señalar que la reacción de oxidación se desarrolla en

un medio nucleofílico, lo que puede llevar a productos de solvólisis tanto del material de partida

como del producto de la reacción, siendo esta posiblemente la razón del resultado obtenido.

Esquema 16. Reacción de oxidación del producto de la primera sustitución nucleofílica.

Considerando que el compuesto 46 no pudo ser oxidado (en las condiciones que usamos

normalmente) sin experimentar reacciones indeseadas, se realizó antes de la oxidación una segunda

sustitución del grupo tosilo en 46 por fenolatos de potasio generados In situ mediante la reacción

entre carbonato de potasio y diferentes fenoles, algunos de ellos sustituidos con grupos activadores

y desactivadores del anillo aromático, bajo las condiciones indicadas en la tabla 1,22 para obtener

los sulfuros 47a-j con buenos a excelentes rendimientos.

Por otro lado, teniendo en cuenta que no fue posible obtener el sulfóxido 50 sin degradar el

compuesto 46, se decidió ensayar de forma paralela la primera sustitución nucleofílica sobre el

compuesto ditosilado 41 con fenolato (Tabla 2), considerando que este debería ser menos

nucleofílico en comparación con el tiofenolato y de esta manera, posiblemente se favorecería la

obtención de un compuesto monosustituido. El fenolato de potasio fue generado In situ bajo las

condiciones presentadas en la ecuación de la tabla 1. Como se esperaba, los rendimientos obtenidos

en este ensayo mejoraron con respecto a la primera sustitución con tiofenolato.

22 de Mello, M.B.M. Clososki, G. C., Piovan, L., Oliveira, A.R.M., J. Organomet. Chem., 2015, vol. 794, p. 11-16.

19

Tabla 1. Reacción de sustitución nucleofílica con fenolatos de potasio sustituidos.

Además del fenol, se emplearon algunos fenoles con sustituyentes en el anillo aromático para la

primera sustitución sobre el compuesto ditosilado 41 bajo las mismas condiciones, con el fin de

evaluar la generalidad de la reacción, obteniendo los compuestos mostrados en la tabla 2.

Tabla 2. Reacción de sustitución nucleofílica con fenolatos sobre el compuesto ditosilado.

Los productos de sustitución 51a-f fueron sometidos posteriormente a una segunda sustitución con

tiofenolato como se describe en la tabla 3, obteniendo buenos a excelentes rendimientos en la

síntesis de los sulfuros 47a-f.

20

Tabla 3. Reacción de sustitución nucleofílica con tiofenolato.

Finalmente, los sulfuros de la tabla 1 fueron sometidos a condiciones oxidantes (Tabla 4)21 para

obtener los sulfóxidos 53a-k precursores de la reacción de Pummerer intramolecular con buenos a

excelentes rendimientos.

Tabla 4. Reacción de oxidación de sulfóxidos.

2.3. Resultados Obtenidos en la síntesis de sulfóxidos precursores: Ruta de síntesis 2

La ruta de síntesis 2, inicia con la esterificación de la L-serina 54, seguida por la protección del grupo

amino del serinato de metilo 55, para obtener el compuesto 56 con rendimiento cuantitativo en

cada etapa (Esquema 17).

21

Esquema 17. Esterificación y protección del grupo amino de la L-serina.

Posteriormente, se realizó la protección de los grupos hidroxilo y carbamato en 56 con 2,2-

dimetoxipropano 57, obteniendo el compuesto 58 con buen rendimiento (Esquema 18).

Esquema 18. Reacción de Protección del serinato 56.

La reducción del éster 58, llevó a la formación del alcohol 59 con excelente rendimiento (Esquema

19), el cual, mediante una reacción de sustitución de Mitsunobu con fenol, permitió la síntesis del

compuesto 61. El rompimiento del grupo protector isopropilideno sobre el crudo en 61 con ácido p-

toluensulfónico, permitió la obtención del alcohol 62 con un rendimiento del 45% calculado en dos

etapas (Esquema 20), debido a que el compuesto 61 resultó contaminado con el fenol en exceso

una vez fue purificado por cromatografía en columna.

Esquema 19. Reacción de reducción del éster 53.

Esquema 20. Reacciones de sustitución de Mitsunobu y desprotección.

22

Una vez obtenido el alcohol 62, se llevó a cabo una reacción de tosilación23 seguida por una

sustitución del grupo tosilo por tiofenolato,16 para obtener el sulfuro 64 (Esquema 21).

Esquema 21. Reacciones de tosilación y sustitución con tiofenolato.

El tratamiento de 64 con NaIO4,21 llevó a la obtención del sulfóxido 65 (Esquema 22), el cual tiene la

estructura apropiada para ser usado en la reacción de Pummerer clásica.

Esquema 22. Reacciones de tosilación y sustitución con tiofenolato.

Una vez obtenidos los sulfóxidos precursores de la reacción de Pummerer intramolecular clásica, se

inició el estudio de esta reacción para la obtención de los núcleos derivados de sistemas

benzopiránicos, según se describe en el capítulo III de este documento.

23 Del Valle, D. J.; Krische, M. J., J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 10986–10989.

23

CAPÍTULO III

ESTUDIO DE LA REACCIÓN DE PUMMERER PARA LA OBTENCIÓN DE ESTRUCTURAS DERIVADAS

DE SISTEMAS PIRÁNICOS

En el presente capítulo se presentan los resultados obtenidos en el estudio de la reacción de

Pummerer clásica intramolecular dirigida a la síntesis de estructuras heterobicíclicas derivadas de

sistemas benzopiránicos. Adicionalmente, se presentan los resultados de las reacciones posteriores

a la ciclación, con el propósito de obtener compuestos tipo cromano y 2H-cromeno. Al final del

capítulo, se presentan las conclusiones y perspectivas del trabajo realizado.

3.1. Reacción de Pummerer: Resultados y Discusión Ruta 1

Una vez sintetizado el sulfóxido 53a (Tabla 4), se realizaron ensayos orientados a su activación para

la formación del ión tionio electrofílico que pudiera posteriormente formar un enlace carbono-

carbono intramolecular con el anillo aromático del éter arílico actuando como nucleófilo. Estos

ensayos se realizaron con el compuesto 53a, ya que su estructura no tiene sustituyentes en el anillo

aromático, ni en la cadena alifática y debería presentar una reactividad intermedia en comparación

con los sulfóxidos sustituidos con grupos de diferente naturaleza química presentados en el capítulo

anterior. La optimización de las condiciones de activación y ciclación intramolecular, permitirían

posteriormente emplear la reacción de Pummerer en los diferentes sulfóxidos funcionalizados para

estudiar la generalidad de esta metodología en la obtención de las estructuras objeto de estudio.

Las condiciones ensayadas y resultados obtenidos para la reacción de Pummerer con el sulfóxido

53a, se presentan en la tabla 5.

Cuando el sulfóxido 53a fue tratado con anhídrido trifluoroacético (TFAA) en benceno a 0 °C

(entrada 1, tabla 5), según el procedimiento reportado por Toda et. al. en 1999 para la síntesis de

tetrahidroquinolinas,24 se observó conversión del sulfóxido de partida por cromatografía en placa

delgada (TLC) a las 2 horas del inicio de la reacción. Por 1H-RMN se observó que el producto formado

correspondía al sulfuro 47a, sugiriendo la reducción del sulfóxido 53a. Aunque el resultado no fue

el esperado, se presume que la especie intermediaria de la reacción de Pummerer, el ión tionio

electrofílico, se formó por activación con TFAA, pero las condiciones del medio llevaron a la

obtención del sulfuro precursor 47a. Debido a esto, se decidió evaluar el efecto del disolvente sobre

la reacción empleando inicialmente tolueno en lugar de benceno (entrada 2, tabla 5). 2 horas

24 Toda, J.; Sakagami, M.; Sano, T. Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 1269.

24

después de la adición del TFAA, no se observó conversión del sulfóxido de partida y se adicionó

BF3.OEt2 como ácido de Lewis según lo reportado por Toda et. al. para promover la reacción de

ciclación. Luego de 6 horas de reacción, no se observó transformación del reactivo de partida. Se

realizó un tercer ensayo con diclorometano como disolvente, obteniendo resultados similares a los

obtenidos con el uso de tolueno (entrada 3, tabla 5).

N° Condiciones Rendimiento (%) Observaciones

1 TFAA / Benceno, 0 °C, 2h. - Reducción a sulfuro.

2 TFAA, BF3.OEt2 / Tolueno, 0 °C, 6 h. - Recuperación del producto de

partida.

3 TFAA, BF3.OEt2 / DCM, 0 °C, 6 h. - Recuperación del producto de

partida.

4 (COCl)2, BF3.OEt2 / DCM, 0 °C, 6h. 88 -

Tabla 5. Condiciones y rendimientos de los ensayos de la reacción de Pummerer.

De acuerdo con estudios previos realizados en nuestro grupo de investigación empleando cloruro

de oxalilo como activante de la reacción de Pummerer para la síntesis de oxazolinas,16 se hicieron

ensayos con este reactivo, teniendo en cuenta además que es un agente activante poco usual para

esta reacción. Inicialmente se trató el sulfóxido 53a con cloruro de oxalilo a 0 °C en diclorometano

observando conversión completa después de 15 minutos. La extracción del crudo obtenido con

acetato de etilo y posterior caracterización por RMN llevó a la identificación del sulfuro α-clorado

67 suficientemente limpio como para que no fuera necesaria su purificación (Esquema 23). Sin

embargo, el seguimiento por RMN de la muestra, permitió determinar que en aproximadamente 10

horas, el compuesto está completamente degradado.

25

Esquema 23. Obtención del sulfuro α-clorado a partir del sulfóxido 53a.

Teniendo en cuenta el resultado obtenido empleando cloruro de oxalilo anteriormente descrito, se

decidió adicionar un ácido de Lewis a la reacción, una vez se observara la formación de 67 por TLC,

de acuerdo con las condiciones reportadas en la entrada 4 de la tabla 1. 6 horas después del inicio

de la reacción, se observó la formación de un producto mayoritario, el cual, una vez purificado por

cromatografía en columna, fue identificado por RMN como 66a (tabla 5) con buen rendimiento

(entrada 4, tabla 5). El mecanismo propuesto para la formación de la estructura

benzodihidropiránica 66a empleando cloruro de oxalilo para la formación del sulfuro α-clorado vía

reacción de Pummerer clásica seguida por una sustitución electrofílica aromática tipo alquilación de

Friedel-Crafts en presencia de BF3.OEt2, se presenta en el esquema 24.

Esquema 24. Mecanismo propuesto para la reacción de Pummerer empleando cloruro de oxalilo

como activante en presencia de un ácido de Lewis.

A través de la activación del sulfóxido de partida 53a con cloruro de oxalilo de forma análoga a la

reacción de oxidación de Swern, se obtiene el ión tionio intermediario 70 el cual es inicialmente

atrapado por el ión cloruro resultante de la activación, formando el sulfuro clorado 67. La adición

de BF3.OEt2 como ácido de Lewis al sulfuro clorado 67, permite nuevamente la formación del ión

tionio 69 el cual experimenta una reacción de sustitución electrofílica aromática intramolecular al

no tener otra especie nucleofílica en el medio.

26

Al someter los sulfóxidos 53b-k a las condiciones de la reacción de Pummerer descritas en la entrada

4 de la tabla 5, se obtuvieron los resultados presentados en la tabla 6. En esta tabla se observa que

la reacción puede ser aplicada de forma general a sustratos con diferentes sustituyentes en el anillo

aromático de distinta naturaleza química, enlazados en posiciones variadas, para la obtención de

los correspondientes anillos benzodihidropiránicos, en algunos casos con buenos a excelentes

rendimientos. También se observa, que para algunas reacciones con sustratos que tienen anillos

altamente activados como en las entradas 7 y 10 de la tabla 6, el sulfóxido se redujo en su totalidad

al sulfuro correspondiente. Este comportamiento también se observa de forma general al obtener

señales débiles en los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN correspondientes a los respectivos sulfuros

en todos los sustratos evaluados. Las razones de este comportamiento aún son desconocidas,

puesto que en las condiciones de reacción no se identifica ningún agente reductor o fuente de

hidruros que pueda ocasionar la formación del sulfuro.

3.2. Reacción de Pummerer: Resultados y Discusión Ruta 2

Considerando los ensayos realizados para la reacción de Pummerer en la ruta 1 con el fin de obtener

las estructuras benzodihidropiránicas funcionalizadas en el anillo aromático, se evaluó esta reacción

para la ruta 2 bajo las condiciones reportadas en la entrada 4 de la tabla 5, debido a la similitud

estructural de los sulfóxidos precursores en las dos rutas. La ecuación de la reacción de Pummerer

para el sulfóxido quiral 65 se presenta en el esquema 25.

Esquema 25. Reacción de Pummerer para la etapa de ciclación en la ruta 2.

Al tratar el sulfóxido 65 a las condiciones presentadas en el esquema 25, se observaron en los

espectros de 1H-RMN y 13C-RMN las señales correspondientes a los posibles diasteroisómeros 71a y

71b. Debido a los múltiples pasos de esta ruta, y a que se evaluó en la etapa final de la investigación,

solo se hizo un ensayo hasta antes de la escritura del presente documento y actualmente continúa

en evaluación. Sin embargo, del estudio realizado se puede observar que la reacción de Pummerer

procede también para sulfóxidos funcionalizados en la fracción alifática sin presentar dificultades

debidas a factores estéricos o electrónicos, y que el grupo carbamato es reducido a grupo amino

bajo estas condiciones de reacción.

27

N° SULFÓXIDO PRODUCTO RENDIMIENTO

(%) OBSERVACIONES

1

72 -

2

58 El producto no es

puro por RMN.

3


puro por RMN.

4

87 -

5

81 -

6


puro por RMN.

7

Cuantitativo -

8

Cuantitativo -

9

95 -

10

Cuantitativo -

Tabla 6. Compuestos obtenidos en la reacción de Pummerer con (COCl)2 y BF3.OEt2.

28

3.3. Ensayos de transformaciones posteriores de las estructuras benzodihidropiránicas para la

obtención de los sistemas tipo cromano y 2H-cromeno

Habiendo obtenido las estructuras heterobicíclicas de interés a través de la reacción de Pummerer

clásica intramolecular, se continuó con los ensayos de eliminación y reducción orientados a la

obtención de los sistemas tipo cromano y 2H-cromeno objeto de estudio. Estos ensayos fueron

realizados sobre el compuesto 66a considerando que este compuesto tiene una reactividad

intermedia, y que los resultados obtenidos a partir de este sustrato pueden aplicarse a los diferentes

sistemas heterobicíclicos sustituídos sintetizados.

3.3.1. Ensayos de Eliminación

Inicialmente se realizó la oxidación de 66a con un peroxiácido para la obtención de la sulfona 72

(Esquema 26) la cual se esperaba que experimentara fácilmente una reacción de eliminación según

el planteamiento inicial presentado en esquema 11. La reacción se realizó con ácido m-cloro

perbenzóico (m-CPBA) como agente oxidante en las condiciones presentadas en el esquema 26

obteniendo el compuesto esperado con buen rendimiento.25

Esquema 26. Reacción de oxidación con m-CPBA para obtener la sulfona 72.

Adicionalmente se empleó la metodología reportada por Jereb en 2012,26 descrita como una

metodología con alta economía atómica para la obtención de sulfonas mediante la oxidación de

sulfuros en una solución acuosa de peróxido de hidrógeno. A través de esta metodología, también

se obtuvo la sulfona 72 con buen rendimiento (Esquema 27).

25 Konduru NK, Dey S, Sajid M, Owais M, Ahmeda N. Eur J Med Chem. 2013;59: 23-30. 26 Jereb, M., Green Chem., 2012,14, 3047-3052.

29

Esquema 27. Reacción de oxidación con H2O2 para obtener la sulfona 72.

Después de haber obtenido la sulfona 72, se realizaron diferentes ensayos de eliminación a partir

de este compuesto, basados en las condiciones reportadas por Simas et. al. para la obtención de

isoflavonoides.27 Se usó terc-butóxido de potasio como base a distintas condiciones como se

describe en la tabla 7. Las variaciones obedecen a que inicialmente, a las mismas condiciones

empleadas por Simas et. al. (entrada 1, tabla 7), la sulfona 72 se degradó totalmente, teniendo en

cuenta que por TLC se observó desaparición total del reactivo de partida y que los espectros de RMN

mostraban múltiples señales que no correspondían con el compuesto esperado 73. En principio, la

degradación fue atribuida a la concentración de la base, por lo cual, se ensayó disminuyendo los

equivalentes de t-BuOK sin obtener los resultados esperados (entradas 2 y 3, tabla 7). Otro factor

que se tuvo en cuenta fue la inestabilidad de la base a la humedad y a los subproductos formados

en su degradación, los cuales podrían haber contribuido a la degradación de 72. Por esta razón, se

purificó la base por sublimación, sin obtener resultados satisfactorios (entrada 4, tabla 7).

N° Condiciones Observaciones

1 t-BuOK (3 eqv.), 0° - t.a. Degradación de 72.

2 t-BuOK (1 eqv.), 0°. Recuperación de 72.

3 t-BuOK (1,5 eqv.), 0°. Degradación de 72.

4 t-BuOK sublimado (1,5 eqv.), 0°. Degradación de 72.

Tabla 7. Reacciones de eliminación con t-BuOK para la obtención de 73.

27 Simas, A. B. C.; Furtado, L. F. O.; Costa, P. R. R. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6893.

30

Debido a que no se obtuvo el compuesto 73 con t-BuOK como base, se realizó un ensayo cambiando

la base a Bis-trimetilsilil amiduro de litio (LiHMDS) observando degradación del reactivo de partida.

De acuerdo con las observaciones de los ensayos de eliminación en medio básico, se presume que

el protón en el átomo de carbono que está enlazado al grupo azufrado es más ácido que el protón

en posición alfa y, en consecuencia, la base empleada lo debe sustraer preferentemente, resultando

en la degradación del compuesto de partida. Esta hipótesis además podría estar soportada por el

desplazamiento químico observado en el espectro de 1H-RMN para este protón, el cual indica que

está más desprotegido comparado con el protón en posición alfa (Figura 4).

Figura 4. Espectro de 1H-RMN de la sulfona 72.

En vista de que no fue posible obtener el producto de eliminación 73 por tratamiento con base, se

ensayó una metodología reportada por Zhou et al. en 2011 como una eliminación pirolítica a partir

de sulfóxidos.28 La reacción consiste en dos etapas: primero se somete el compuesto 66a a

condiciones oxidantes controladas para obtener 74 y posteriormente se cambia el disolvente a uno

de mayor punto de ebullición y se incrementa la temperatura para que suceda una eliminación

térmica (Esquema 28).

28 Zhou, H., Xing, Y., Yao, J., Lu, Y. J. Org. Chem., 2011, 76, 4582–4590.

31

Esquema 28. Reacción de oxidación y eliminación térmica.

Cuando se realizó el ensayo descrito en el esquema 28, se observó la formación del sulfóxido 74

comparando con un patrón por TLC, pero cuando se sometió 74 a calentamiento con tolueno en

reflujo, no se observó ningún cambio en el sulfóxido 74. Se hizo un segundo ensayo empleando

xileno, el cual tiene un punto de ebullición más alto comparado con el tolueno, observando

degradación del reactivo de partida al cabo de 30 minutos del inicio del calentamiento.

Debido a las dificultades presentadas con las reacciones de eliminación anteriormente

mencionadas, y teniendo en cuenta la formación de sulfuros α-clorados a través de sulfóxidos

observada en la reacción de Pummerer con (COCl)2 como agente activante, se planteó la posibilidad

de eliminar el grupo azufrado en 66a, a través de una segunda activación por Pummerer como se

muestra en el esquema 29.

Esquema 29. Planteamiento para la obtención de 73 mediante activación tipo Pummerer.

La idea de la ruta planteada en el esquema 29 era remover el protón ácido al que se le atribuía la

descomposición del compuesto de partida para poder ensayar a las condiciones de eliminación

inicialmente descritas, esperando obtener el compuesto insaturado 76, el cual, por reducción,

llevaría a la obtención del 2H-cromeno 73. Sin embargo, a las condiciones de Pummerer reportadas

en la entrada 4 de la tabla 5, se observó la formación de varios productos por TLC y tras el

tratamiento con t-BuOK para eliminar, el compuesto se degradó según las señales observadas en

los espectros de RMN. De acuerdo con estos resultados, y teniendo en cuenta que los protones en

posición alfa al oxígeno del anillo alifático también son más ácidos que el protón alfa al átomo de

azufre, es posible que el tratamiento con bases siempre lleve a la degradación del compuesto 72

antes de experimentar la eliminación.

32

3.3.2. Ensayo de Reducción

Para la obtención del cromano 77 (esquema 30) se usó el catalizador Raney Niquel ampliamente

empleado en la reducción de enlaces C-S a enlaces C-H de acuerdo con lo reportado por Shibuya et.

al.29

Esquema 30. Reacción de reducción para la obtención del cromano 77.

Aunque se obtuvo el cromano 77 con un rendimiento aceptable, la optimización de la reacción se

dificultó debido a que el Raney Níquel, una vez activado se debe almacenar en etanol absoluto y la

manipulación de la suspensión no permite su cuantificación. Sin embargo, se demostró que a través

de esta metodología es posible obtener compuestos tipo cromano de gran interés por su amplia

actividad biológica.

3.4. Conclusiones

Empleando una secuencia de reacciones de sustitución, se sintetizaron una serie de sulfuros con

diferentes características químicas, los cuales, llevaron a la obtención de los correspondientes

sulfóxidos con estructura apropiada para, mediante una reacción de Pummerer clásica

intramolecular, sintetizar compuestos derivados de sistemas piránicos. El uso del cloruro de oxalilo

como activante no clásico de esta reacción, permitió desarrollar una ruta sintética novedosa bajo

condiciones suaves con buenos a excelentes rendimientos. Al hacer reaccionar sulfóxidos con

diferentes grupos funcionales bajo estas condiciones, se pudo demostrar la generalidad de la

reacción en la síntesis de estos sistemas heterobicíclicos. Mediante esta nueva metodología, se

sintetizaron 31 compuestos, entre precursores y productos de la reacción de Pummerer, los cuales

no han sido reportados hasta la fecha de elaboración del presente documento.

Se estudiaron diferentes condiciones para la transformación de los sistemas heterobicíclicos

obtenidos, con el fin de sintetizar estructuras tipo cromano y 2H-cromeno de gran importancia por

29 Araki, T., Koura, M., Yamazaki, Y., Shibuya, K. Synthesis 2013, 45, 1319–1324.

33

su actividad biológica, sin obtener metodologías apropiadas para dichas transformaciones, por lo

cual siguen siendo objeto de estudio.

3.5. Perspectivas

Con base en las observaciones hechas en el presente estudio, surgen las siguientes perspectivas

orientadas a la obtención de diferentes moléculas con núcleo estructural tipo 2H-cromeno y

cromano.

➢ Continuar el estudio de la reacción de Pummerer con (COCl)2 como agente activante, con el

fin de establecer las causas de la reducción total o parcial de los sustratos de partida a los

correspondientes sulfuros.

➢ Sintetizar sulfóxidos con sustituyentes en posición meta en el anillo aromático y en la

fracción alifática, con el fin de explorar más a fondo la generalidad de la reacción.

➢ Optimizar la ruta 2 de síntesis para obtener los diasteroisómeros 71a y 71b y posteriormente

obtener los 3-aminocromanos correspondientes.

➢ Ensayar otras metodologías de eliminación y reducción como las reportadas por Wang et.

al.10 que se observan en el esquema 31 para la obtención de las estructuras objeto de

estudio.

Esquema 31. Reacciones de reducción y eliminación de sulfonas.

34

PARTE EXPERIMENTAL

En las siguientes páginas se describen detalladamente los procedimientos experimentales de esta

investigación en inglés con el propósito de usar esta información en futuras publicaciones y con el

ánimo de que los experimentos puedan ser mundialmente reproducidos.

GENERAL

1H NMR spectra were recorded on a BRUKER Avance III HD Ascend 400 (400.13 MHz) instrument.

The chemical shifts are expressed in parts per millon (ppm) referenced to TMS. Data are reported

as follows: δ, chemical shift; multiplicity (recorded as br, broad; s, singlet; d, doublet; t, triplet and

m, multiplet), coupling constants (J in Hertz, Hz), integration and assignment (e.g. aromatic: Ar).

Assignments were obtained using J-mod experiments, and when necessary, COSY, HMBC and HSQC

experiments.

13C NMR spectra were recorded on the same instrument at 100.613 MHz. The chemical shift are

expressed in parts per millon (ppm), referenced to TMS.

Infrared spectra (IR) were obtained on a THERMO NICOLET-NEXUS (FT-IR) with PIKE MIRacle ATR

cell and are reported in terms of frequency of absorption (v, cm-1)

High resolution mass spectrometry (HRMS) was performed on a AGILENT TECHNOLOGIES, Q-TOF

GG520 LC/MS instrument. Ionization was obtained by electro spray (ESI). Mass spectrum data are

reported as m/z.

Optical rotation was determined on a Rudolph Research Analytical autopol 1-instrument operating

at the D-line of Na and are reported as follows: [α]20D: (g/10 mL, solvent).

Melting points were determined on a Mel-Temp 1101D apparatus.

Chromatography: Flash chromatography was performed using silica gel 60, 40-63 mesh.

Thin Layer Chromatography (TLC) was performed on precoated plates of silica gel 60F 254.

Visualization was performed with UV light and straining with developing agents, which are shown

below, followed by heating:

• Basic KMnO4 solution was prepared using K2CO3 (40 g) with KMnO4 (6 g) in water (600 mL)

and NaOH 10% (5 mL).

35

• Vainillin solution was prepared in 95% ethanol (250 ml) with vainillin (15 g), concentrated

sulfuric acid (2.5 mL).

• p-Anisaldehyde solution was prepared in 95 % ethanol (250 mL) with p-anisaldehyde (15 g)

and acetic acid (2.5 mL).

• CAM solution was prepared in sulfuric acid solution aq 10 % (400 ml) with ammonium

molybdate (10 g) and ceric ammonium sulfate (4 g).

Solvent distillation

• Tetrahydrofuran (THF), dioxane and diethyl ether were distilled from sodium-

benzophenone.

• Ethanol and methanol were distilled from CaO-Magnesium.

• Acetone was purified by refluxing with KMnO4 and kept on 4 Å molecular sieves.

• Dichloromethane (DCM), chloroform, bencene, amines (triethylamine, pyridine) were

distilled from calcium hydride.

• K2CO3 was dried at 200 °C for 3 hours and kept on dessecator.

Usual procedures

• All air and/or water sensitive reactions were carried out under an argon/nitrogen

atmosphere with dry, freshly distilled solvents using standard syringe-septa techniques. All

corresponding glassware was carefully dried under vacuum with a flameless heat gun.

• Yields refer to chromatographically and spectroscopically homogeneous materials, unless

otherwise stated.

Nomenclature and Numbering

IUPAC nomenclature was used for all compounds (determined by Chembio Draw Ultra 14.0).

For the description of NMR spectra, the numbering used follows the chain extension as described

on the formula, not the IUPAC numbering.

36

PREPARATION OF REAGENTS

Propane-1,3-diyl bis(4-methylbenzenesulfonate)

C17H20O6S2

M = 384.07

g.mol -1

To an ice-cooled (0 °C) solution of p-toluensulfonyl chloride (3.76 g, 19.71 mmol) in dry pyridine (10

mL) was added dropwise 0,5 mL of trimethylene glycol (500 mg, 6.57 mmol). The mixture was stirred

at the same temperature for 6 h and poured into ice-cooled water (50 mL), and extracted with EtOAc

(50 mL X 3). The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhidrous Na2SO4,

filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash cromatography

using DCM:CHx (2 : 1) as eluent to afford the ditosylate (2.39 g, 95%) as a white solid. Melting point:

82-84 °C (lit.19 88-90 °C).

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 4H, Ar-H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 4H, Ar-H),

4.07 (t, J = 6.0 Hz, 4H, CH2-1,3), 2.46 (s, 6H, Ar-CH3-11, 22), 1.96 – 2.06 (m, 2H, CH2-2).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 145.1 (C-quat. Ar), 132.5 (C-quat. Ar), 130.0 (CH-Ar), 127.9

(CH-Ar), 65.9 (C-1,3), 28.6 (C-2), 21.7 (C-11, 22).

IR: 1497, 1423, 1404, 1355 (S(=O)2), 1169 (S(=O)2) 737 (S-O-C) cm -1.

Propane-1,3-diyl dibenzenesulfonate

C15H16O6S2

M = 356.41

g.mol -1

To an ice-cooled (0 °C) solution of benzenesulfonyl chloride (3.48 g, 19.71 mmol) in dry pyridine (3

mL) was added dropwise 0,5 mL of trimethylene glycol (500 mg, 6.57 mmol). The mixture was stirred

37

at the same temperature for 6 h and poured into ice-cooled water (50 mL), and extracted with EtOAc

(50 mL X 3). The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhidrous Na2SO4,

filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by flash cromatography

using DCM:CHx (1 : 1) as eluent to afford 44 (1.57 g, 67%) as a colorless oil.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.82 – 7.93 (m, 4H, Ar-H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Ar-H), 7.56

(t, J = 7.7 Hz, 4H, Ar-H), 4.11 (t, J = 6.0 Hz, 4H, CH2-1,3), 2.03 (m, 2H, CH2-2).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 147,4 (C-quat. Ar) 134.1 (CH-Ar), 129.4 (CH-Ar), 128.0 (CH-

Ar), 66.0 (C-1,3), 28.9 (C-2).

3-(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate

C16H18O3S2

M = 322,44

g.mol -1

To a suspension of NaH (60% in oil) (23 mg, 0.94 mmol) in dried THF (5 mL), thiophenol (0.08 mL,

0.82 mmol) was slowly added at 0°C. The mixture was stirred at the same temperature for 30 min,

and then, Propane-1,3-diyl bis(4-methylbenzenesulfonate) (300 mg, 0,94 mmol) was slowly added.

The reaction mixture was stirred at 0°C for 2 h followed by water addition (10 mL) and extraction

with EtOAc (20 mL X 3). The organic layer was dried and evaporated to dryness. The residue was

purified by flash cromatography using DCM:CHx (1 : 4) as eluent to afford 46 (73 mg, 68%) as a

colorless oil.


7.27 (d, J = 8.0 Hz, 4H, Ar-H), 7.16 – 7.23 (m, 1H, Ar-H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2-1), 2.92 (t, J = 7.0

Hz, 2H, CH2-3), 2.45 (s, 3H, CH3-11), 1.89 – 1.99 (m, 2H, CH2-2).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 144.9 (C-quat. Ar), 135.3 (C-quat. Ar), 132.9 (C-quat. Ar),

129.9 (CH-Ar), 129.7 (CH-Ar), 129.0 (CH-Ar), 127.9 (CH-Ar), 126.4 (CH-Ar), 68.6 (C-1), 29.7 (C-3), 28.4

(C-2), 21.7 (C-11).

IR: 1597, 1477, 1439, 1358 (S(=O)2), 1173 (S(=O)2), 783 (S-O-C), 756 (S-C) cm -1.

38

3-(phenylthio)propyl benzenesulfonate

C15H16O3S2

M = 308,41

g.mol -1

To a suspension of NaH (60% in oil) (123 mg, 3.1 mmol) in dried THF (15 mL), thiophenol (0.26 mL,


and then, Propane-1,3-diyl dibenzenesulfonate (1 g, 2.82 mmol) was slowly added. The reaction

mixture was stirred at 0°C for 20 h followed by water addition (10 mL) and extraction with EtOAc

(20 mL X 3). The organic layer was dried and evaporated to dryness. The residue was purified by

flash cromatography using DCM:CHx (1 : 2) as eluent to afford 48 (384 mg, 45%) as a colorless oil.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar-H),

7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 4H, Ar-H), 7.19 (m, 1H, Ar-H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H,

CH2-1), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2-3), 1.95 (m, J = 6.4 Hz, 2H, CH2-2).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 136.00 (C-quat. Ar), 135.30 (C-quat. Ar), 133.86 (CH-Ar),

129.75 (CH-Ar), 129.33 (CH-Ar), 129.05 (CH-Ar), 127.90 (CH-Ar), 126.45 (CH-Ar), 68.84 (C-1), 29.67

(C-3), 28.39 (C-2).

L-serine methyl ester hydrochloride

C4H9NO3

M = 119,12

g.mol -1

L-serine (2.00 g, 19 mmol) was suspended on 30 mL of dry MeOH and cooled to 0°C, then acetyl

chloride (2.00 mL, 28 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was refluxed for 24 hours,

cooled to room temperature and the solvent was evapotared in vacuo, then a mixture of

ethanol:ether (30 mL, 8:2) was added, the white solid formed was filtered and washed with ether

39

to afford virtually pure product as a white solid (2.95 g, quantitaive yield). Melting point: 156 °C.

(lit.30 156°).

1H NMR (400.13 MHz, DMSO) δ (ppm) 8.61 (s, 2H, NH2), 4.50 (s, 1H, OH), 4.16 (dd, J = 4.4, 3.6 Hz,

1H, CH-3), 3.82 (m, 2H, CH2-2), 3.73 (s, 3H, CH3-8).

13C NMR (100.613 MHz, DMSO) δ (ppm) 169.4 (C-4), 60.7 (C-2), 56.1 (C-8), 53.7 (C-3) ppm.

[α ]20D: + 3.9 (c 1.2, CH3OH).

IR: 3302(O-H), 2979, 2364, 1735 (C=O), 1049, 932, 702 cm -1.

HRMS: Calculated for C4H11NO3Cl, 156.5860; found, 156.5865.

Methyl (tert-butoxycarbonyl)-L-serinate

C9H17NO5

M = 219,24

g.mol -1

L-Serine methyl ester hydrochloride (2.07 g, 13.34 mmol) and NaHCO3 (3.01 g, 35.8 mmol) were

dissolved in methanol: water (24 mL, 1:1), then Boc2O (3.80 g, 17.4 mmol) was added and the

solution was stirred at room temperature for 20 h. The mixture was concentrated and acidified to

pH ~4.5 with 1 M aqueous citric acid. The mixture was then extracted with EtOAc and the combined

organic phases were dried over anhydrous MgSO4, filtered and concentrated in vacuo to afford Boc-

protected serine derivative as a colourless oil (2.92 g, quantitative yield).

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.46 (s, 1H, NH), 4.39 (s, 1H, CH-2), 3.84-4.06 (m, 2H, CH-2,

CH-3), 3.79 (s, 3H, CH3-8), 2.42 (s, 1H, OH), 1.46 (s, 9H, (CH3)3-Boc).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 171.5 (C-4), 155.8 (C-carbamate), 80.1 (C-quat-Boc), 62.8

(C-2), 55.7 (C-3), 52.4 (C-8), 28.2 (C-Boc).

30 Richmond, E.; Ling, K. B.; Duguet, N.; Manton, L. B.; Celebi-Olcum, N.; Lam, Y.-H.; Alsancak, S.; Slawin, A. M. Z.; Houk, K. N.; Smith, A. D., Org. Bio. Chem. 2015, 13, 1807-1817.

40

[α ]20D: +8.0 (c 0.42, CHCl3) (lit.31 7.79).

IR: 3412 (OH), 2979, 2364, 1743 (C=O), 1693, 1506, 1392, 1249, 1030, 853, 780, 702 cm -1.

HRMS: Calculated for C9H17NO5Na, 242.0999; found, 242.1003.

SUBSTRATE SYNTHESIS

General procedure for sulfides synthesis

3-(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate (1 eqv.) was disolved in acetone (10 mL), then

phenol (1.05 Eqv.) and K2CO3 (2.1 Eqv.) were added and the reaction mixture was stirred under

reflux at 100 °C for 24 hours. Then, the mixture was cooled to room temperature, followed by water

addition (10 mL) and extraction with EtOAc (20 mL X 3). The combined organic extracts were washed

with brine, dried over anhidrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure.

(3-phenoxypropyl)(phenyl)sulfane

C15H16OS

M = 244,35

g.mol -1

The general procedure to sulfides synthesis was applied to 670 mg (2.19 mmol) of 3-

(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate and 216 mg (2.3 mmol) of phenol. The residue was

31 Gao, Y.-R.; Guo, S.-H.; Zhang, Z.-X.; Mao, S.; Zhang, Y.-L.; Wang, Y.-Q., Tetrahedron Lett. 2013, 54, 6511-6513.

41

purified by flash cromatography using CHx as eluent to afford 47a (534 mg, quantitative yield) as a

colorless oil.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.35 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 2H, Ar-H), 7.23 – 7.32 (m, 4H, Ar-H),

7.17 (m, 1H, Ar-H), 6.82 – 7.01 (m, 3H, Ar-H), 4.08 (t, J = 6.0 Hz 2H, CH2-4), 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H,

CH2-2), 2.06 – 2.16 (m, 2H, CH2-3).


(CH-Ar), 128.9 (CH-Ar), 126.0 (CH-Ar), 120.8 (CH-Ar), 114.5 (CH-Ar), 65.9 (C-4), 30.2 (C-2), 28.9 (C-3).

IR: 2928, 1601, 1585, 1481, 1470, 1439, 1242 (C-O-C), 1038 (C-O-C), 781, 750 (S-C) cm -1.

(3-(4-phenoxyphenoxy)propyl)(phenyl)sulfane

C21H20O2S

M = 336,45

g.mol -1


(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate and 125 mg (0.67 mmol) of p-phenoxyphenol. The

residue was purified by flash cromatography using DCM:CHx (1 : 4) as eluent to afford 47b (175 mg,

82%) as a colorless oil.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.23 – 7.33 (m, 4H, Ar-H), 7.17

(t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar-H), 6.95 (t, J = 9.0 Hz, 4H, Ar-H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz,

2H, Ar-H), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2-2), 3.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2-4), 2.05 – 2.16 (m, 2H, CH2-3).


136.2 (C-quat. Ar), 129.6 (CH-Ar), 129.3 (CH-Ar), 128.9 (CH-Ar), 126.1 (CH-Ar), 122.5 (CH-Ar), 120.8

(CH-Ar), 117.7 (CH-Ar), 115.6 (CH-Ar), 66.6 (C-2), 30.3 (C-4), 29.0 (C-3).

42

(3-(4-nitrophenoxy)propyl)(phenyl)sulfane

C15H15NO3S

M = 289,35

g.mol -1


(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate and 146 mg (1.05 mmol) of p-nitrophenol. The

residue was purified by flash cromatography using CHx as eluent to afford 47c (141 mg, 60%) as a

colorless oil.


7.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 4.17 (t, J =

5.9 Hz, 2H, CH2-2), 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2-4), 2.08 – 2.20 (m, 2H, CH2-3).



(C-3).

tert-butyl (4-hydroxyphenyl)carbamate

C11H15NO3

M = 209,25

g.mol -1

Boc2O (2.2 g, 10.08 mmol) was taken with 10 mL THF at 0 °C. To this disolution, p-aminophenol (1.0

g, 9.16 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 0 °C for 16 h. Excess THF was

evaporated under reduced pressure and the solid mass was dissolved in CH2Cl2 (10 mL) and washed

with water (2 x 10 mL). The organic layer was passed through Na2SO4 and the solvent was

43

evaporated to obtain a light brown solid (1917 mg, quantitative yield) which was carried to the next

step without further purification.32


6.35 (s, 1H, OH), 5.46 (s, 1H, NH), 1.51 (s, 9H, CH3-11, 12, 13).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 153.6 (C-quat. Ar), 152.1 (C- quat. 14), 130.9 (C-quat. Ar),

121.5 (CH-Ar), 115.8 (CH-Ar), 85.3 (C-quat. 10), 28.4 (C-11, 12, 13).

tert-butyl (4-(3-(phenylthio)propoxy)phenyl)carbamate

C20H25NO3S

M = 359,48

g.mol -1


(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate and 193 mg (0.924 mmol) of tert-butyl (4-

hydroxyphenyl)carbamate to afford 47d (317 mg, quantitative yield) as a colorless oil without

purification.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.12 – 7.40 (m, 7H, Ar-H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 4.03

(t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2-2), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2-4), 2.03 – 2.13 (m, 2H, CH2-3), 1.51 (s, 9H, CH3-

25, 26, 27).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 154.9 (C- 21 carbamate), 154.8 (C- quat. Ar), 136.3 (C- quat.

Ar), 131.7 (C-quat. Ar), 129.3 (CH-Ar), 126.0 (CH-Ar), 115.0 (CH-Ar), 80.3 (C-24), 64.7 (C-2), 32.3 (C-

4), 29.0 (C-3), 28.5 (C-25, 26, 27).

32 Das, A., Maity, B., Koley, D., Gosh, S. Chem. Commun., 2013,49, 5757-5759.

44

(3-(4-chlorophenoxy)propyl)(phenyl)sulfane

C15H15ClOS

M = 278.79

g.mol -1


(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate and 150 mg (1.17 mmol) of p-chlorophenol to afford

47e (309 mg, quantitative yield) as a colorless oil without purification.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.25 – 7.32 (m, 2H, Ar-H), 7.14 –

7.24 (m, 3H, Ar-H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2-2), 3.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H,

CH2-4), 2.04 – 2.15 (m, 2H, CH2-3).


(CH-Ar), 126.1 (CH-Ar), 125.7 (C-quat. Ar), 115.8 (CH-Ar), 66.4 (C-2), 30.2 (C-4), 28.9 (C-3).

IR: 1582, 1489, 1439, 1389, 1238 (C-Cl), 1169, 1092, 783 (C-S), 737 cm -1.

(3-(2-(tert-butyl)phenoxy)propyl)(phenyl)sulfane

C19H24OS

M = 300.46

g.mol -1


(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate and 0.17 mL (1.09 mmol) of o-tert-butilphenol to

afford 47f (314 mg, quantitative yield) as a colorless oil without purification.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Ar-H) 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H, Ar-H), 7.13

– 7.23 (m, 2H, Ar-H), 6.83 – 6.93 (m, 2H, Ar-H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2-2), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H,

CH2-4), 2.13 – 2.23 (m, 2H, CH2-3), 1.39 (s, 9H, CH3-19, 20, 21).

45


129.3 (CH-Ar), 129.0 (CH-Ar), 127.0 (CH-Ar), 126.7 (CH-Ar), 126.0 (CH-Ar), 120.4 (CH-Ar), 111.9 (CH-

Ar), 66.0 (C-2), 34.9 (C-18), 30.8 (C-4), 29.9 (C-19, 20, 21), 29.3 (C-3).

IR: 1582, 1485, 1439, 1389, 1357, 1230, 1169, 1092, 783 (C-S), 740 cm -1.

(3-(2-iodophenoxy)propyl)(phenyl)sulfane

C15H15IOS

M = 370.25

g.mol -1


(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate and 249 mg (1.13 mmol) of o-Iodophenol to afford

47g (364 mg, 91%) as a yellow oil without purification.


7.28 (d, J = 7.6 Hz, 4H, Ar-H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar-H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.71 (t, J =

7.5 Hz, 1H, Ar-H), 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2-2), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2-4), 2.09 – 2.22 (m, 2H,

CH2-3).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 157.3 (C-quat. Ar), 139.5 (CH-Ar), 136.2 (C-quat. Ar), 129.5

(CH-Ar), 129.0 (CH-Ar), 128.9 (CH-Ar), 125.9 (CH-Ar), 122.7 (CH-Ar), 112.5 (CH-Ar), 86.7 (C-quat. Ar),

67.4 (C-2), 30.0 (C-4), 28.9 (C-3).

(3-(naphthalen-2-yloxy)propyl)(phenyl)sulfane

C19H18OS

M = 294.41

g.mol -1

46

The general procedure to sulfides synthesis was applied to 300 mg (0,98 mmol) of 3-

(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate and 148 mg (1.03 mmol) of 2-naphtol. The residue

was purified by flash cromatography using DCM:CHx (1 : 1) as eluent to afford 47h (253 mg, 88%) as

a colorless oil.


7.61 (m, 1H, Ar-H), 7.32 – 7.45 (m, 4H, Ar-H), 7.25 (t, J = 8.2 Hz, 3H, Ar-H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar-

H), 4.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2-2), 3.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2-4), 2.14 – 2.25 (m, 2H, CH2-3).




IR: 1624, 1593, 1504,1462, 1435, 1354, 1334, 1269, 1242, 1215, 1149, 1060, 783 (C-S), 736, 690 cm

-1.

L – tyrosine methyl ester hydrochloride

C10H13NO3

M = 195.22

g.mol -1

1.09 mL (16.01 mmol) of acetyl chloride were suspended on 14 mL of dry MeOH and cooled to 0°C.

Then, L-tyrosine (1.00 g, 5.52 mmol) was added, and the reaction mixture was refluxed for 24 hours

at 80 °C, cooled to room temperature and the solvent was evapotared in vacuo. Then a mixture of

ethanol:ether (30 mL, 8:2) was added, the white solid formed was filtered and washed with ether

to afford virtually pure product as a white solid (1.78 g, quantitaive yield). Melting point: 189-190

°C.

1H NMR (400.13 MHz, DMSO) δ (ppm) 9.54 (br, 1H, OH), 8.71 (br, 3H, NH3), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H,

Ar-H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar-H), 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 1H, CH-8), 3.66 (s, 3H, CH3-14), 3.09 (dd, J =

14.1, 5.6 Hz, 1H, CH2-7), 3.00 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H, CH2-7).

47

13C NMR (100.613 MHz, DMSO) δ (ppm) 169.4 (C-4), 156.6 (C-quat. Ar), 130.0 (CH-Ar), 124.1 (C-

quat. Ar), 115.4 (CH-Ar), 53.5 (C-8), 52.4 (C-14), 35.0 (C-7).

[α ]20D: 26.0 (c 0.2, CH3OH).

methyl ((benzyloxy)carbonyl)tyrosinate

C18H19NO5

M = 329.35

g.mol -1

Methyl tyrosinate (1.00 g, 5.12 mmol) and Na2CO3 (542.67 mg, 5.12 mmol) were dissolved in

acetone: water (32 mL, 1:1), then benzyl chloroformate (0.8 mL, 5.63 mmol) was added and the

solution was stirred at room temperature for 24 h. The mixture was then extracted with EtOAc (60

mL) and dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified

by flash cromatography using EtOAc:DCM (1 : 9) as eluent to afford 80 as a white solid ( 1.3154 g,

78%). Melting point: 75 – 77 °C.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.28 – 7.40 (m, 5H, Ar-H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar-H), 6.71

(d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar-H), 5.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H, N-H), 5.03 – 5.16 (m, 2H, CH-22), 4.56 – 4.67 (br, 1H,

CH-8), 3.72 (s, 3H, CH-14), 2.86 – 3.14 (m, 2H, CH-7).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 176.4 (C-quat. 9), 157.6 (C-19), 157.6 (C-quat. Ar), 139.3 (C-

quat. Ar), 130.5 (CH-Ar), 128.6 (s), 128.2 (CH-Ar), 115.6 (CH-Ar), 67.1 (C-22), 55.0 (C-8), 52.4 (C-14),

37.5 (C-7).

[α ]20D: 53.9 (c 0.1, CHCl3).

48

Methyl 2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-3-(4-(3-(phenylthio)propoxy)phenyl) propanoate

C27H29NO5S

M = 479.59

g.mol -1


(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate and 113 mg (0.34 mmol) of methyl

((benzyloxy)carbonyl)tyrosinate. The residue was purified by flash cromatography using DCM:CHx

(2 : 1) as eluent to afford 47i (103 mg, 66%) as a colorless oil.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.25 – 7.51 (m, 9H, Ar-H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.99

(dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.79 (t, J = 8.5 Hz, 2H, Ar-H), 5.09 (s, 2H, CH2-28), 4.57 – 4.69 (m, 1H,

CH-19), 4.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2-2), 3.72 (s, 3H, CH2-23), 2.94 – 3.16 (m, 4H, CH2-4, CH2-18), 2.02

– 2.14 (m, 2H, CH2-3).

1-(2-(3-(phenylthio)propoxy)phenyl)ethan-1-one

C17H18O2S

M = 286.239

g.mol -1


(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate and 0.08 mL (0.69 mmol) of 2-acetylphenol. The

residue was purified by flash cromatography using DCM:CHx (1 : 1) as eluent to afford 47j (105.5

mg, 56%) as a colorless oil.


7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H, , Ar-H), 7.23 – 7.33 (m, 2H, Ar-H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H, , Ar-H), 6.89 - 7.04

(m, 2H, Ar-H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2-2), 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2-4), 2.60 (s, 3H, CH3-19), 2.12

– 2.23 (m, 2H, CH2-3).

49

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 199.7 (C-18), 158.1 (C-quat. Ar), 135.8 (C-quat. Ar), 133.6

(CH-Ar), 130.4 (CH-Ar), 129.7 (CH-Ar), 129.1 (CH-Ar), 128.5 (C-quat. Ar), 126.4 (CH-Ar), 120.8 (CH-

Ar), 112.4 (CH-Ar), 66.7 (C-2), 32.0 (C-4), 30.7 (C-19), 28.9 (C-3).

IR: 2928, 1670 (C=O), 1597, 1481, 1450, 1358, 1292, 1234, 1161, 1126, 1026, 736 (C-S), 690 cm -1.

(3-(3,5-dimethoxyphenoxy)propyl)(phenyl)sulfane

C17H20O3S

M = 304.40

g.mol -1


(phenylthio)propyl 4-methylbenzenesulfonate and 0.08 mL (0.69 mmol) of 2-acetylphenol. The

residue was purified by flash cromatography using DCM:CHx (1 : 1) as eluent to afford 47j (106 mg,

56%) as a colorless oil.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H, Ar-H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Ar-H) 7.17

(t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar-H) 6.04 – 6.11 (m, 3H, Ar-H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2-2), 3.76 (s, 6H, CH3-20,

21), 3.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2-4), 2.02 – 2.15 (m, 2H, CH2-3).

General procedure for tosylated ethers synthesis

Propane-1,3-diyl bis(4-methylbenzenesulfonate) (1.05 eqv.) was disolved in acetone (10 mL), then

phenol (1 Eqv.) and K2CO3 (2.1 Eqv.) were added and the reaction mixture was stirred under reflux

at 100 °C for 24 hours. Then, the mixture was cooled to room temperature, followed by water

addition (10 mL) and extraction with EtOAc (20 mL X 3). The combined organic extracts were washed

with brine, dried over anhidrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure.

50

3-phenoxypropyl 4-methylbenzenesulfonate

C16H18O4S

M = 306.38

g.mol -1

The general procedure to tosylated ethers synthesis was applied to 500 mg (1.3 mmol) of propane-

1,3-diyl bis(4-methylbenzenesulfonate) and 117 mg (1.24 mmol) of phenol. The residue was purified

by flash cromatography using DCM:CHx (1 : 4) as eluent to afford 51a (302 mg, 76%) as a colorless

oil.


(t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2-3), 3.94 (t, J = 5.8 Hz,

2H, CH2-1), 2.37 (s, 3H, CH3-11), 2.11 (m, 2H, CH2-2).



(C-2), 21.6 (C-11).

IR: 1597, 1497, 1469, 1358 (S(=O)2), 1173 (S(=O)2), 783 (S-O-C), 752 (S-C) cm -1.

3-(4-phenoxyphenoxy)propyl 4-methylbenzenesulfonate

C22H22O5S

M =

398.47

g.mol -1


1,3-diyl bis(4-methylbenzenesulfonate) and 231 mg (1.24 mmol) of p-phenoxyphenol. The residue

was purified by flash cromatography using DCM:CHx (1 : 4) as eluent to afford 51b (321 mg, 65%) as

a white solid. Melting point: 80 – 81 °C.

51


(d, J = 8.8 Hz, 4H, Ar-H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Ar-H), 4.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH2-3), 3.94 (t, J = 5.8

Hz, 2H, CH2-1), 2.40 (s, 3H, CH3-11), 2.08 – 2.16 (m, 2H, CH2-2).


144.9 (C-quat. Ar), 132.8 (C-quat. Ar), 129.9 (CH-Ar), 129.7 (CH-Ar), 127.9 (CH-Ar), 122.6 (CH-Ar),

120.7 (CH-Ar), 117.7 (CH-Ar), 115.4 (CH-Ar), 67.1 (C-1), 63.6 (C-3), 28.9 (C-2), 21.7 (C-11).

IR: 1589, 1489, 1388, 1327 (S(=O)2), 1288, 1222, 1169 (S(=O)2), 1099, 1041, 930, 898, 853, 813, 771

(S-O-C), 748 (S-C) cm -1.

3-(2-(tert-butyl)phenoxy)propyl 4-methylbenzenesulfonate

C20H26O4S

M = 362.48

g.mol -1


1,3-diyl bis(4-methylbenzenesulfonate) and 0.19 mL (1.24 mmol) of 2-tert-butilphenol. The residue

was purified by flash cromatography using DCM:CHx (1 : 4) as eluent to afford 51f (323 mg, 72%) as

a colorless oil.


7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar-H), 4.28 (t, J =

6.1 Hz, 2H, CH2-3), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2-1), 2.39 (s, 3H, CH3-11), 2.14 – 2.24 (m, 2H, CH2-2), 1.27

(s, 9H, CH3-23, 24, 25).



(CH-Ar), 68.7 (C-1), 64.3 (C-3), 35.9 (C-22), 31.0 (C-23, 24, 25), 30.4 (C-2), 22.8 (C-11).

IR: 1597, 1489, 1442, 1361 (S(=O)2), 1176 (S(=O)2), 1042, 979, 933, 945, 783 (S-O-C), 748 (S-C) cm -1.

52

3-(p-tolyloxy)propyl 4-methylbenzenesulfonate

C20H26O4S

M = 362.48

g.mol -1


1,3-diyl bis(4-methylbenzenesulfonate) and 0.19 mL (1.24 mmol) of 2-tert-butilphenol. The residue

was purified by flash cromatography using DCM:CHx (1 : 4) as eluent to afford 51c (323.3 mg, 72%)

as a white solid. Melting point: 114 – 116 °C.


(d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 4.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2-3), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2-1), 2.38 (s, 3H, CH3-

11), 2.05 – 2.15 (m, 2H, CH2-2).

IR: 1593, 1493, 1442, 1346 (S(=O)2), 1249 (C-Cl), 1169 (S(=O)2), 1087, 941, 894, 826, 810 (S-O-C), 756

(S-C) cm -1.

General procedure for sulfoxyde synthesis

NaIO4 (1.5 equiv) was added to a solution of sulfide (1.0 equiv) in methanol (10 mL). This mixture

was stirred at room temperature for 30 to 32 hours until complete conversion of the starting reagent

was achieved. Then, the reaction mixture was concentrated in vacuo, and the residue was extracted

three times with AcOEt (20 mL X 3). The combined organic extracts were washed with brine, dried

over anhidrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure.

((3-phenoxypropyl)sulfinyl)benzene

C15H16O2S

M = 260.35

g.mol -1

53

The general procedure to sulfoxyde synthesis was applied to 200 mg (0.82 mmol) of (3-

phenoxypropyl)(phenyl)sulfane to afford 53a (213 mg, quantitative yield) as a yellow oil without

purification.


7.27 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar-H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 3.96 –

4.15 (m, 2H, CH2-2), 2.88 – 3.15 (m, 2H, CH2-4), 2.02 – 2.36 (m, 2H, CH2-3).


(CH-Ar), 129.3 (CH-Ar), 124.1 (s), 121.0 (CH-Ar), 114.5 (CH-Ar), 66.0 (C-2), 53.9 (C-4), 22.3 (C-3).

IR: 2932, 1593, 1481, 1473, 1445, 1242 (C-O-C), 1065 (S=O), 1040 (C-O-C), 781, 762, 753 (S-C) cm -1.

HRMS: Calculated for C15H17O2S 261.0949, Found 261.0922.

1-phenoxy-4-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)benzene

C21H20O3S

M = 352.11

g.mol -1

The general procedure to sulfoxyde synthesis was applied to 131 mg (0.39 mmol) of (3-(4-

phenoxyphenoxy)propyl)(phenyl)sulfane The residue was purified by flash cromatography using

DCM as eluent to afford 53b (119 mg, 87%) as a colorless oil.


7.23 – 7.33 (m, 3H, Ar-H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar-H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 3H, Ar-H), 6.83 (d, J = 9.0

Hz, 2H, Ar-H), 3.97 – 4.12 (m, 2H, CH2-2), 2.90 – 3.14 (m, 2H, CH2-2), 2.02 – 2.34 (m, 2H, CH2-3).




IR: 2924, 1589, 1500, 1485, 1215 (C-O-C), 1161 (S=O), 1022 (C-O-C), 783, 762, 748 (S-C) cm -1.

54

1-nitro-4-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)benzene

C15H15NO4S

M = 260.35

g.mol -1


nitrophenoxy)propyl)(phenyl)sulfane. The residue was purified by flash cromatography using EtOAc

as eluent to afford 53c (106 mg, 72%) as a colorless oil.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.15 – 8.23 (m, 2H, Ar-H), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H, Ar-H),

7.47 – 7.59 (m, 3H, Ar-H), 6.87 – 6.95 (m, 2H, Ar-H), 4.07 – 4.26 (m, 2H, CH2-2), 2.87 – 3.17 (m, 2H,

CH2-4), 2.08 – 2.41 (m, 2H, CH2-3).


129.4 (CH-Ar), 126.0 (CH-Ar), 124.0 (CH-Ar), 114.4 (CH-Ar), 67.0 (C-2), 53.2 (C-4), 22.0 (C-3).

tert-butyl (4-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)phenyl)carbamate

C20H25NO4S

M =

375.48

g.mol -1

The general procedure to sulfoxyde synthesis was applied to 320 mg (0.89 mmol) of tert-butyl (4-

(3-(phenylthio)propoxy)phenyl)carbamate. The residue was purified by flash cromatography using

pentane:EtOAc (1 : 1) as eluent to afford 53d (273 mg, 82%) as an orange oil.


7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.75 – 6.82 (m, 2H, Ar-H), 3.92 – 4.12 (m, 2H, CH2-2), 2.86 – 3.14 (m,

2H, CH2-4), 1.97 – 2.32 (m, 2H, CH2-3), 1.50 (s, 9H, CH3-24, 25, 26).

55

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 154.6 (C-quat. Ar), 153.0 (C- 20 carbamate), 143.6 (C-quat.

Ar), 131.8 (C-quat. Ar), 131.2 (CH-Ar), 129.4 (CH-Ar), 124.1 (CH-Ar), 120.4 (CH-Ar), 115.0 (CH-Ar),

80.5 (C-23), 66.5 (C-2), 54.0 (C-4), 28.3 (C-24, 25, 26), 22.2 (C-3).

1-chloro-4-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)benzene

C15H15ClO2S

M = 294.79

g.mol -1

The general procedure to sulfoxyde synthesis was applied to 335 mg (1.2 mmol) of 47e to afford (3-

(4-chlorophenoxy)propyl)(phenyl)sulfane (354 mg, quantitative yield) as a yellow-brownish solid

without purification. Melting point: 53 – 55 °C.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.61 – 7.68 (m, 1H, Ar-H), 7.48 – 7.57 (m, 2H, Ar-H), 7.16 –

7.29 (m, 4H, Ar-H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 3.92 – 4.12 (m, 2H, CH2-2), 2.85 – 3.15 (m, 2H, CH2-

4), 2.02 – 2.34 (m, 2H, CH2-3).


(CH-Ar), 125.9 (C-quat. Ar), 124.0 (CH-Ar), 115.8 (CH-Ar), 66.5 (C-2), 53.7 (C-4), 22.2 (C-3).

1-(tert-butyl)-2-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)benzene

C19H24O2S

M = 316.46

g.mol -1

The general procedure to sulfoxyde synthesis was applied to 128 mg (0.43 mmol) of (3-(2-(tert-

butyl)phenoxy)propyl)(phenyl)sulfane to afford 53f (115 mg, 86%) as a colorless oil without

purification.

56


(d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar-H), 6.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz,

1H, Ar-H), 4.01 – 4.18 (m, 2H, CH2-2), 2.94 – 3.23 (m, 2H, CH2-4), 2.07 – 2.40 (m, 2H, CH2-3), 1.34 (s,

9H, CH3-19, 20, 21).


131.0 (CH-Ar), 129.3 (CH-Ar), 127.1 (CH-Ar), 126.7 (CH-Ar), 124.0 (CH-Ar), 120.6 (CH-Ar), 111.9 (CH-

Ar), 66.0 (C-2), 54.0 (C-4), 34.8 (C-quat. 17), 29.9 (C-19, 20, 21), 22.3 (C-3).

1-iodo-2-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)benzene

C15H15IO2S

M = 386.25

g.mol -1


iodophenoxy)propyl)(phenyl)sulfane to afford 53g (365 mg, quantitative yield) as a yellow oil

without purification.


7.46 – 7.57 (m, 2H, Ar-H), 7.23 – 7.31 (m, 2H, Ar-H), 6.66 – 6.80 (m, 2H, Ar-H), 3.98 – 4.22 (m, 2H,

CH2-2), 2.93 – 3.35 (m, 2H, CH2-4), 2.07 – 2.40 (m, 2H, CH2-3).


(CH-Ar), 129.4 (CH-Ar), 129.2 (CH-Ar), 124.0 (CH-Ar), 122.8 (CH-Ar), 112.1 (CH-Ar), 86.7 (C-quat. Ar

13), 67.1 (C-2), 53.4 (C-4), 22.0 (C-3).

IR: 2241, 1717, 1582, 1466, 1439, 1277, 1246, 1161 (S=O), 1088, 1018, 721 (S-C), 690 (C-I) cm -1.

57

2-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)naphthalene

C19H18O2S

M = 310.41

g.mol -1

The general procedure to sulfoxyde synthesis was applied to 240 mg (0.82 mmol) of (3-(naphthalen-

2-yloxy)propyl)(phenyl)sulfane to afford 53h (176 mg, 56%) as a yellow oil without purification.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.58 – 7.79 (m, 5H, Ar-H), 7.38 – 7.56 (m, 4H, Ar-H), 7.33 (t, J

= 7.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.08 – 7.14 (m, 2H, Ar-H), 4.03 – 4.27 (m, 2H, CH2-2), 2.87 – 3.20 (m, 2H, CH2-4),

2.03 – 2.42 (m, 2H, CH2-3).


130.9 (CH-Ar), 130.9 (CH-Ar), 128.5 (C-quat. Ar), 125.1 (C-quat. Ar), 118.6 (CH-Ar), 106.8 (CH-Ar),

66.1 (C-2), 53.8 (C-4), 22.2 (C-3).

IR: 3055, 2237, 1628, 1597, 1512, 1466, 1443, 1389, 1258, 1215, 1180 (S=O), 1022, 910, 837, 744

(S-C), 729, 690 cm -1.

Methyl 2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-3-(4-(3 (phenylsulfinyl)propoxy)phenyl) propanoate

C27H29NO6S

M = 495.59

g.mol -1

The general procedure to sulfoxyde synthesis was applied to 100 mg (0.21 mmol) of methyl 2-

(((benzyloxy)carbonyl)amino)-3-(4-(3-(phenylthio)propoxy)phenyl)propanoate. The residue was

purified by flash cromatography using DCM:EtOAc (9 : 1) as eluent to afford 53i (62 mg, 60%) as a

colorless oil and as a mixture of diastereomers.


7.33 (s, 4H, Ar-H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 5.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H,

58

N-H), 4.94 – 5.16 (m, 2H, CH2-33), 4.61 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H, CH-19), 3.92 – 4.09 (m, 2H, CH2-2),

3.71 (s, 3H, CH3-23), 2.77 – 3.16 (m, 4H, CH2-4, 18), 1.97 – 2.37 (m, 2H, CH2-3).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 171.7 (C-quat. 20), 157.3 (C-quat. Ar), 155.3 (C-quat. 30),


127.8 (CH-Ar), 127.7 (C-quat. Ar), 123.7 (CH-Ar), 114.2 (CH-Ar), 66.6 (C-2), 65.7 (C-33), 54.5 (C-19),

53.4 (C-4) 52.0 (C-23), 36.9 (C-18), 21.8 (C-3).

[α ]20D: 28.7 (c 0.8, CHCl3).

1-(2-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)phenyl)ethan-1-one

C17H18O3S

M = 302.39

g.mol -1

The general procedure to sulfoxyde synthesis was applied to 100 mg (0.35 mmol) of 1-(2-(3-

(phenylthio)propoxy)phenyl)ethan-1-one. The residue was purified by flash cromatography using

DCM:EtOAc (1 : 1) as eluent to afford 53j (72 mg, 60%) as a colorless oil.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.70 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H, Ar-

H), 7.48 – 7.58 (m, 3H, Ar-H), 7.40 – 7.47 (m, 1H, Ar-H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.90 (d, J = 8.4

Hz, 1H, Ar-H), 4.10 – 4.24 (m, 2H, CH2-2), 2.89 – 3.17 (m, 2H, CH2-4), 2.54 (s, 3H, CH3-19), 2.10 – 2.43

(m, 2H, CH2-3).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 199.6 (C-quat. 18), 157.6 (C-quat. Ar), 143.4 (C-quat. Ar),

133.7 (CH-Ar), 131.2 (CH-Ar), 130.5 (CH-Ar), 129.4 (CH-Ar), 128.5 (C-quat. Ar), 124.0 (CH-Ar), 121.0

(CH-Ar), 112.3 (CH-Ar), 66.8 (C-2), 53.4 (C-4), 31.9 (C-19), 22.0 (C-3).

IR: 2245, 1670 (C=O), 1597, 1485, 1450, 1358, 1296, 1238, 1165 (S=O), 1041, 1022, 907, 729 (C-S),

690 cm -1.

59

1,3-dimethoxy-5-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)benzene

C17H20O4S

M = 320.40

g.mol -1

The general procedure to sulfoxyde synthesis was applied to 127 mg (0.42 mmol) of (3-(3,5-

dimethoxyphenoxy)propyl)(phenyl)sulfane. The residue was purified by flash cromatography using

DCM as eluent to afford 53k (134 mg, quantitative yield) as a colorless oil.


6.08 (t, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.03 (d, J = 2.0 Hz, 2H, Ar-H), 3.91 – 4.09 (m, 2H, CH2-2), 3.76 (s, 6H,

CH3-20, 21), 2.87 – 3.11 (m, 2H, CH2-4), 2.00 – 2.33 (m, 2H, CH2-3).

tert-butyl (S)-(1-hydroxy-3-phenoxypropan-2-yl)carbamate

C14H21NO4

M = 367.33

g.mol -1

Tert-butyl (R)-4-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyloxazolidine-3-carboxylate (830 mg, 3.59 mmol) was

disolved in toluene (40 mL) then PPh3 (753 mg, 2.87 mmol) and phenol (225 mg, 2.39 mmol) were

added and the solution was stirred at room temperature for 5 min. Later, DIAD (0.56 mL, 2.87 mmol)

was slowly added and the mixture was refluxed for 48 h. Then, the reaction mixture was

concentrated in vacuo, cold pentane was added, the residue was filtered and the filtrate was

concentrated in vacuo. The residue was purified by flash cromatography using DCM:CHx (1 : 1) as

eluent to obtain a product mixed with phenol. This mixture was then dissolved in MeOH (12 mL)

then PTSA (181 mg, 0.95 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 24

hours. Later, NHCO3 was added to pH 9, the mixture was concentrated in vacuo and the residue

extracted three times with AcOEt (20 mL X 3). The combined organic extracts were washed with

brine, dried over anhidrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue

60

was purified by flash cromatography using DCM as eluent to obtain 62 (290 mg, 45%) as a colorless

oil.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Ar-H), 6.91

(d, J = 7.9 Hz, 2H, Ar-H) 5.20 (br, 1H, N-H), 3.76 – 4.17 (m, 5H, CH-3, CH2-2, 4), 2.20 (br, 1H, O-H),

1.46 (s, 9H, CH3-18, 19, 20).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 158.4 (C-quat. Ar), 156.0 (C-quat. 13), 129.6 (CH-Ar), 121.4

(CH-Ar), 114.6 (CH-Ar), 80.1 (C-quat. 16), 67.4 (C-4), 63.1 (C-2), 51.4 (C-3), 28.4 (C-17, 18, 19).

IR: 3441 (O-H), 2978, 2931, 1690 (N-H, C=O), 1597, 1492 (O-H), 1238 (C-O-C), 1165 (C-O), 1041 (C-

O-C), 783, 752, 690 cm -1.

(R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenoxypropyl 4-methylbenzenesulfonate

C21H27NO6S

M = 421.51

g.mol -1

To an ice-cooled (0 °C) solution of tert-butyl (S)-(1-hydroxy-3-phenoxypropan-2-yl)carbamate (280

mg, 1.05 mmol) in THF (8 mL), NaH (63 mg of a suspension 60% in oil, 1.58 mmol) was added and

the mixture was stirred for 5 min. Then, a solution of p-toluensulfonyl chloride (200 mg, 1.05 mmol

in 10 mL of THF) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 6 h.

Later, the mixture was poured into ice-cooled water (50 mL), and extracted with EtOAc (20 mL X 3).

The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhidrous Na2SO4, filtered and

concentrated under reduced pressure, to afford 63 (413 mg, 94%) as a white solid. Melting point:

100 – 101 °C.


(t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar-H), 4.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H, N-H), 3.80 – 4.31 (m, 5H,

CH-3, CH2-2, 4), 2.37 (s, 3H, CH3-34), 1.44 (s, 9H, CH3-18, 19, 20).

61

tert-butyl (R)-(1-phenoxy-3-(phenylthio)propan-2-yl)carbamate

C20H25NO3S

M = 359.48

g.mol -1

To a suspension of NaH (60% in oil) (22.56 mg, 0.56 mmol) in dried THF (5 mL), thiophenol (0.05 mL,


and then, (R)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-phenoxypropyl 4-methylbenzenesulfonate (200 mg,

0.47 mmol) was slowly added. The reaction mixture was stirred at 0°C for 24 h followed by water

addition (5 mL) and extraction with EtOAc (10 mL X 3). The organic layer was dried and evaporated

to dryness. The residue was purified by flash cromatography using DCM:CHx (2 : 1) as eluent to

afford 64 (125 mg, 73%) as a white solid.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 4H, Ar-

H) 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 5.08 (d, J

= 4.9 Hz, 1H, N-H), 3.79 – 4.44 (m, 3H, CH-3, CH2-4), 3.04 – 3.48 (m, 2H, CH2-2), 1.45 (s, 9H, CH3-23,

24, 25).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 158.7 (C-quat. Ar), 155.3 (C-quat. 19), 129.4 (C-quat. Ar),

129.1 (CH-Ar), 126.3 (CH-Ar), 121.2 (CH-Ar), 114.6 (CH-Ar), 80.5 (C-quat. 22), 67.4 (C-4), 63.7 (C-2),

49.7 (C-3), 28.4 (C-23, 24, 25).

tert-butyl ((2R)-1-phenoxy-3-(phenylsulfinyl)propan-2-yl)carbamate

C20H25NO4S

M = 375.48

g.mol -1

The general procedure to sulfoxyde synthesis was applied to 115 mg (0.32 mmol) of tert-butyl (R)-

(1-phenoxy-3-(phenylthio)propan-2-yl)carbamate. The residue was purified by flash cromatography

62

using DCM:EtOAc (1 : 1) as eluent to afford 65 (84 mg, 69%) as a colorless oil and as a mixture of

diastereomers.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.61 – 7.77 (m, 2H, Ar-H), 7.46 – 7.57 (m, 3H, Ar-H), 7.29 (d, J

= 7.3 Hz, 2H, Ar-H), 6.83 – 7.03 (m, 3H, Ar-H), 5.71 (d, J = 7.3 Hz, 0.5H, N-H), 5.26 (d, J = 5.5 Hz, 0.5H,

N-H), 3.94 – 4.60 (m, 3H, CH-3, CH2-4), 3.00 – 3.31 (m, 2H, CH2-2), 1.46 (d, J = 4.2 Hz, 9H, CH3-23, 24,

25).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 158.2 (C-quat. Ar), 155.0 (C-quat. 19), 143.9 (C-quat. Ar),

131.2 (CH-Ar), 129.5 (CH-Ar), 124.1 (CH-Ar), 123.9 (CH-Ar), 121.5 (CH-Ar), 114.6 (CH-Ar), 80.1 (C-

quat. 22), 68.8 (C-4), 59.5 (C-2), 47.5 (C-3), 28.4 (C-23, 24, 25).

(1-chloro-3-phenoxypropyl)(phenyl)sulfane

C15H15ClOS

M = 278.79

g.mol -1

To a solution of ((3-phenoxypropyl)sulfinyl)benzene (50 mg, 0.19 mmol) in DCM (1 mL) at 0°C, oxalyl

chloride was added (0.02 mL, 0.23 mmol). The mixture was stirred for 15 min. And complete

conversion was observed. The reaction mixture was extracted with EtOAc (5 mL X 3) and the

combined organic extracts were washed with brine, dried over anhidrous Na2SO4, filtered and

concentrated under reduced pressure, to afford 67 (53 mg, quantitative yield) as a yellow oil.


7.00 (m, 3H, Ar-H), 5.49 – 5.62 (m, 1H, CH-4), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H, CH2-2), 2.38 – 2.65 (m, 2H, CH2-

3).


(CH-Ar), 129.1 (CH-Ar), 128.7 (CH-Ar), 121.1 (CH-Ar), 114.7 (CH-Ar), 67.4 (C-4), 64.7 (C-2), 39.4 (C-3).

63

General procedure for dihydrobenzopyranic systems synthesis by Pummerer reaction

To a solution of sulfoxide (1 equiv.) in DCM (5 mL) at 0°C, oxalyl chloride (1.2 equiv.) was added

dropwise. The mixture was stirred for 30 min, and BF3.OEt2 was added at the same conditions. After

1 h, the reaction mixture was neutralized with NaOH 1M and extracted with EtAcO (5 mL X 3). The

combined organic extracts were washed with brine, dried over anhidrous Na2SO4, filtered and

concentrated under reduced pressure.

4-(phenylthio)chromane

C15H14OS

M = 242.34

g.mol -1

The general procedure to benzodihydropiranic systems synthesis was applied to the sulfoxide ((3-

phenoxypropyl)sulfinyl)benzene (270 mg, 0.32 mmol) and the residue was purified by flash

cromatography using DCM:CHx (1 : 2) as eluent to afford 66a (211 mg, 88%) as a colorless oil.


7.19 (m, 1H, Ar-H), 6.79 – 6.92 (m, 2H, Ar-H), 4.47 – 4.56 (m, 2H, CH-10 CH2-8), 4.18 – 4.29 (m, 1H,

CH2-8), 2.18 – 2.33 (m, 1H, CH2-9), 2.03 (ddd, J = 14.4, 5.3, 2.9 Hz, 1H, CH-10 CH2-9).


(CH-Ar), 129.2 (CH-Ar), 129.0 (CH-Ar), 127.5 (CH-Ar), 120.3 (CH-Ar), 117.15 (CH-Ar), 114.4 (C-quat.

Ar), 62.1 (C-8), 43.0 (C-10), 27.62 (C-9).

IR: 2360, 1607, 1581, 1487, 1452, 1436, 1315, 1269 (C-O-C), 1230, 1117, 1045 (C-O-C), 779, 748 (S-

C) cm -1.

64

6-phenoxy-4-(phenylthio)chromane

C21H18O2S

M = 334.43

g.mol -1

The general procedure to benzodihydropiranic systems synthesis was applied to the sulfoxide 1-

phenoxy-4-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)benzene (110 mg, 0.33 mmol) and the residue was purified

by flash cromatography using CHx as eluent to afford 66b (74 mg, 72%) as a colorless oil.


7.09 (m, 2H, Ar-H), 6.95 (t, J = 8.9 Hz, 2H, Ar-H), 6.76 – 6.90 (m, 2H, Ar-H), 4.39 – 4.56 (m, 2H, CH-10

CH2-8), 4.19 – 4.28 (m, 1H, CH2-8), 2.18 – 2.31 (m, 1H, CH2-9), 1.98 - 2.07 (m, 1H, CH2-9).



(CH-Ar), 122.5 (C-quat. Ar), 121.9 (CH-Ar), 120.9 (CH-Ar), 118.1 (CH-Ar), 117.7 (CH-Ar), 115.6 (C-quat.

Ar), 62.4 (C-8), 43.1 (C-10), 27.8 (C-9).

tert-butyl (4-(phenylthio)chroman-6-yl)carbamate

C20H23NO3S

M = 357.47

g.mol -1

The general procedure to benzodihydropiranic systems synthesis was applied to the sulfoxide tert-

butyl (4-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)phenyl)carbamate (273 mg, 0.73 mmol) and the residue was

purified by flash cromatography using DCM:CHx (1 : 3) as eluent to afford 66d (94 mg, 36%) as a

yellow oil.

65

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.27 – 7.54 (m, 6H, Ar-H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 6.70 –

6.84 (m, 1H, Ar-H), 6.26 – 6.39 (br, 1H, N-H), 4.42 – 4.54 (m, 2H, CH-10, CH2-8), 4.20 (dd, J = 11.4,

3.2 Hz, 1H, CH2-8), 2.14 – 2.24 (m, 1H, CH2-9), 1.94 – 2.03 (m, 1H, CH2-9), 1.51 (s, 9H, CH3-24, 25, 26).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 153.1 (C-quat. 20), 151.1 (C-quat. Ar), 134.8 (C-quat. Ar),

132.7 (CH-Ar), 132.1 (CH-Ar), 131.0 (C-quat. Ar), 129.2 (CH-Ar), 127.5 (CH-Ar), 120.9 (C-quat. Ar),

117.5 (CH-Ar), 66.4 (C-quat. 23), 62.2 (C-8), 42.9 (C-10), 28.4 (C-24, 25, 26), 27.6 (C-9).

6-chloro-4-(phenylthio)chromane

C15H13ClOS

M = 276.78

g.mol -1


chloro-4-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)benzene (78 mg, 0.26 mmol) and the residue was purified by

flash cromatography using CHx as eluent to afford 66e (64 mg, 88%) as a colorless oil.


(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H, Ar-H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar-H), 4.37 – 4.54 (m, 2H, CH-10, CH2-8), 4.17 –

4.28 (m, 1H, CH2-8), 2.14 – 2.27 (m, 1H, CH2-9), 1.96 – 2.06 (m, 1H, CH2-9).


(CH-Ar), 129.3 (CH-Ar), 129.0 (CH-Ar), 127.9 (CH-Ar), 125.0 (C-quat. Ar), 122.4 (C-quat. Ar), 118.9

(CH-Ar), 118.5 (CH-Ar), 62.4 (C-8), 42.9 (C-10), 27.5 (C-9).

IR: 2881, 1578, 1481, 1412, 1296 (C-O-C), 1227 (C-Cl), 1177, 1126, 1068, 1038 (C-O-C), 883, 818, 741

(S-C) cm -1.

66

8-(tert-butyl)-4-(phenylthio)chromane

C19H22OS

M = 298.44

g.mol -1


(tert-butyl)-2-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)benzene (60 mg, 0.19 mmol) and the residue was purified

by flash cromatography using CHx as eluent to afford 66f (46 mg, 81%) as a colorless oil.


(d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 6.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar-H), 4.43 – 4.59 (m, 2H, CH-10, CH2-8), 4.30 (d, J =

10.9 Hz, 1H, CH2-8), 2.18 – 2.28 (m, 1H, CH2-9), 2.02 (dd, J = 14.3, 1.9 Hz, 1H, CH2-9), 1.39 (s, 9H, CH3-

22, 23, 24).


132.0 (CH-Ar), 129.3 (CH-Ar), 129.1 (CH-Ar), 127.3 (CH-Ar), 126.1 (CH-Ar), 120.9 (C-quat. Ar), 119.6

(CH-Ar), 61.5 (C-8), 43.7 (C-10), 34.9 (C-quat. 21), 29.7 (C-22, 23, 24), 27.7 (C-9).

8-iodo-4-(phenylthio)chromane

C15H13IOS

M = 368.23

g.mol -1


(tert-butyl)-2-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)benzene (60 mg, 0.19 mmol) and the residue was purified

by flash cromatography using CHx as eluent to afford 66f (46 mg, 81%) as a colorless oil.


7.39 (m, 3H, Ar-H), 6.61 – 6.71 (m, 1H, Ar-H), 4.59 (ddd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H, CH2-8), 4.35 – 4.53 (m,

2H, CH-10, CH2-8), 2.19 – 2.30 (m, 1H, CH2-9), 2.04 (ddd, J = 14.5, 5.0, 2.0 Hz, 1H, CH2-9).

67

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 153.8 (C-quat. Ar), 138.8 (CH-Ar), 134.4 (C-quat. Ar), 134.3

(CH-Ar), 132.6 (CH-Ar), 131.3 (CH-Ar), 130.1 (CH-Ar), 129.4 (CH-Ar), 127.8 (CH-Ar), 122.0 (CH-Ar),

121.9 (C-quat. Ar), 85.4 (C-quat. Ar), 63.4 (C-8), 43.3 (C-10), 27.6 (C-9).

methyl 2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-3-(4-(phenylthio)chroman-6-yl)propanoate

C27H27NO5S

M = 477.58

g.mol -1

The general procedure to benzodihydropiranic systems synthesis was applied to the sulfoxide

methyl 2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-3-(4-(3-(phenylsulfinyl)propoxy)phenyl) propanoate (49

mg, 0.1 mmol) to afford 66i (47 mg, quantitative yield) as a colorless oil without purification and as

a mixture of diastereomers.


7.13 (m, 1H, Ar-H) 6.87 (t, J = 9.1 Hz, 1H, Ar-H), 6.72 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H, Ar-H), 5.26 (t, J = 7.6 Hz,

1H, N-H), 5.00 – 5.18 (m, 2H, CH2-33), 4.54 – 4.70 (m, 1H, CH-10), 4.34 – 4.53 (m, 2H, CH-17, CH2-2),

4.20 (d, J = 10.5 Hz, 1H, CH2-2) 3.74 (d, J = 10.7 Hz, 3H, CH3-14), 2.88 – 3.09 (m, 2H, CH2-9), 2.13 –

2.29 (m, 1H, CH2-16), 1.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CH2-16).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 172.2 (C-quat. 11), 155.7 (C-quat. 30), 154.3 (C-quat. Ar),


129.1 (CH-Ar), 128.6 (CH-Ar), 127.7 (C-quat. Ar), 127.5 (CH-Ar), 120.9 (C-quat. Ar), 117.4 (CH-Ar),

67.0 (C-33), 62.3 (C-2), 54.9 (C-10), 52.5 (C-14), 42.8 (C-17), 37.4 (C-16), 27.6 (C-9).

IR: 3429 (NH), 2253, 1717 (C=O), 1501, 1439, 1346, 1234 (C-O-C), 1211, 1061, 1018 (C-O-C), 907,

725 (S-C), 694 cm -1.

68

1-(4-(phenylthio)chroman-8-yl)ethan-1-one

C17H16O2S

M = 284.37

g.mol -1

The general procedure to benzodihydropiranic systems synthesis was applied to the sulfoxide 1-(2-

(3-(phenylsulfinyl)propoxy)phenyl)ethan-1-one (67 mg, 0.22 mmol) to afford 66j (60 mg, 95%) as a

yellow oil without purification.


7.24 – 7.39 (m, 3H, Ar-H), 6.90 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H, Ar-H), 4.47 – 4.65 (m, 2H, CH-10, CH2-8), 4.37

(d, J = 10.9 Hz, 1H, CH2-8), 2.59 (s, 3H, CH3-19), 2.19 – 2.32 (m, 1H, CH2-9), 2.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H,

CH2-9).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 199.8 (C-quat. 18), 154.7 (C-quat. Ar), 135.4 (CH-Ar), 134.3

(C-quat. Ar), 132.5 (CH-Ar), 130.1 (CH-Ar), 129.3 (CH-Ar), 128.3 (C-quat. Ar), 127.9 (CH-Ar), 122.0 (C-

quat. Ar), 119.9 (CH-Ar), 62.5 (C-8), 43.1 (C-10), 32.0 (C-19), 27.0 (C-9).

IR: 2924, 2249, 1670 (C=O), 1585, 1470, 1438, 1358, 1273, 1234 (C-O-C), 1207, 1084, 1022 (C-O-C),

910, 752 (S-C), 736, 690 cm -1.

4-(phenylsulfonyl)chromane

C15H14O3S

M = 274.33

g.mol -1

Method A: To a solution of 4-(phenylthio)chromane (115 mg, 0.48 mmol) in DCM (5 mL) at 0 °C, 155

mg of 70% m-CPBA (0.63 mmol) were added, and the mixture was stirred for 24 h. Then, 20 mL of

saturated solution of NaHCO3 and 20 mL of saturated solution of NaHSO3 were added and the

mixture was extracted with EtAcO (20 mL X 3). The combined organic extracts were washed with

69

brine, dried over anhidrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue

was purified by flash cromatography using DCM:CHx (3 : 1) as eluent to afford 72 (99 mg, 76%) as a

colorless oil.

Method A: A disolution of 30 % H2O2 (1 mL) was added to 50 mg of 4-(phenylthio)chromane (0.21

mmol) and the reaction mixture was refluxed at 75 °C for 18 h. Then, distilled water was added and

the mixture was extracted with EtAcO (10 mL X 3). The combined organic extracts were washed with

brine, dried over anhidrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford 72

(37 mg, 66%) as a colorless oil without purification.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.54

(t, J = 7.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ar-H), 6.77 – 6.87 (m, 2H,

Ar-H), 4.27 – 4.40 (m, 2H, CH-10, CH2-8), 4.12 – 4.23 (m, 1H, CH2-8), 2.53 (dd, J = 15.2, 2.5 Hz, 1H,

CH2-9), 2.17 – 2.32 (m, 2H, CH2-9).


(CH-Ar), 130.5 (CH-Ar), 129.3 (CH-Ar), 120.2 (CH-Ar), 117.6 (CH-Ar), 112.3 (C-quat. Ar), 62.0 (C-8),

59.8 (C-10), 22.7 (C-9).

IR: 1606, 1581, 1489, 1448, 1303 (S(=O)2), 1271 (C-O-C), 1224, 1144 (S(=O)2), 1076 (C-O-C), 754 (S-

C) cm -1.

HRMS: Calculated for C15H14O3Na, 297.0561; found, 297.0562.

4-(phenylsulfinyl)chromane

C15H14O2S

M = 258.34

g.mol -1

NaIO4 (289 mg, 1.35 mmol) was added to a solution of 4-(phenylthio)chromane (218 mg, 0.9 mmol)

in methanol (15 mL). This mixture was stirred at room temperature for 30 to 32 hours until complete

conversion of the starting reagent was achieved. Then, the reaction mixture was concentrated in

vacuo, and the residue was extracted three times with AcOEt (20 mL X 3). The combined organic

70

extracts were washed with brine, dried over anhidrous Na2SO4, filtered and concentrated under

reduced pressure. The residue was purified by flash cromatography using DCM as eluent to afford

74 (129 mg, 56%) as a yellow oil and as a mixture of diastereomers.


6.31 (m, 1H, Ar-H), 3.83 – 4.39 (m, 3H, CH2-8, CH-10), 1.95 – 2.36 (m, 2H, CH2-9).


(CH-Ar), 130.0 (CH-Ar), 129.9 (CH-Ar), 125.9 (CH-Ar), 125.2 (CH-Ar), 120.6 (CH-Ar), 120.0 (CH-Ar),

117.3 (CH-Ar), 115.0 (C-quat. Ar), 63.1 (C-8), 58.7 (C-10), 21.1 (C-9).

IR: 1604, 1579, 1487, 1452, 1269, 1224 (C-O-C), 1117 (S=O), 1035 (C-O-C), 746 (S-C) cm -1.

HRMS: Calculated for C15H14O2Na, 281.0612; found, 281.0611.

Chromane

C9H10O

M = 134.18

g.mol -1

5 mL of EtOH were added to 50 mg of 4-(phenylthio)chromane (1 eqv.), then activated Raney Nickel

catalyst suspension (17 Eqv.) was added and the reaction mixture was stirred under reflux at 80 °C

for 32 hours. Then, the mixture was cooled to room temperature, filtered under celite and extracted

with EtOAc (20 mL X 3). The combined organic extracts were washed with brine, dried over

anhidrous Na2SO4, filtered and concentrated under reduced pressure to afford 77 (14 mg, 50%) as

a colorless oil without purification.

1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.99 – 7.13 (m, 2H, Ar-H), 6.76 – 6.87 (m, 2H, Ar-H), 4.18 (t, J

= 7.0 Hz, 2H, CH2-8), 2.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H, CH2-10) 1.96 – 2.06 (m, 2H, CH2-9).

13C NMR (100.613 MHz, CDCl3) δ (ppm) 152.0 (C-quat. Ar), 129.0 (CH-Ar), 126.3 (CH-Ar), 121.3 (C-

quat. Ar), 119.0 (CH-Ar), 115.6 (CH-Ar), 65.4 (C-8), 23.9 (C-10), 21.4 (C-9).

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