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UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3- BENZOXAZINAS) (BISBOAs). JAIRO ALEXANDER CAMACHO UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA FACULTAD DE CIENCIAS DEPARTAMENTO DE QUÍMICA BOGOTÁ, COLOMBIA 2012

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA

NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-

BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

JAIRO ALEXANDER CAMACHO

UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA

FACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

BOGOTÁ, COLOMBIA

2012

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE

3,3’-ETILEN-BIS(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

JAIRO ALEXANDER CAMACHO

Código: 197530

Trabajo presentado como requisito para optar al título de:

Magister en Ciencias-Química

DIRECTOR: Dr. Jaime Ríos Motta

SÍNTESIS DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS

UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA

FACULTAD DE CIENCIAS

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

BOGOTÁ, COLOMBIA

2012

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Agradecimientos

A mis padres, José B. Camacho y Luz M. Ospina por darme fuerzas para salir adelante

cada día, por su apoyo incondicional y por ser el motivo de este logro. También les

agradezco el permitirme avanzar en mis metas profesionales. A mis hermanos Liliana,

Ángela y Pablo por brindarme su compañía y ánimo para proseguir en mi formación

académica.

Al Doctor Augusto Rivera Umaña, por brindarme la oportunidad de trabajar en su grupo

de investigación, donde he recibido formación y orientación en esta instancia de mi vida.

Al Doctor Jaime Ríos, por ser mi director de tesis y la persona que constantemente

orientó este proceso, ofreciéndome su experiencia, conocimiento, consejos, asesoría y

amistad.

Al Doctor Mauricio Maldonado, quien me ha ofrecido su apoyo y enseñanza durante este

proceso de formación.

A todos mis compañeros de laboratorio, quienes me ofrecieron su amistad, compañía, y

conocimiento para que este logro fuera posible.

A la Universidad Nacional de Colombia, por la oportunidad de formarme en el campo de

la investigación, otorgándome el título de Magister en Ciencias-Química.

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I Resumen Gráfico

Resumen Gráfico

N

O O

NR R / 10 minutos

/ 10 minutos

N

O O

N

R = -Cl, -H, -CH3

(CH2O)

n

(CH2O)

n

N N

OO

R R

H H

N N

OH OH

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II

Resumen y Abstract

Resumen

En este trabajo se realizó una revisión de la reacción para la obtención de 3,3’-etilen-bis-

(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) a partir de 1,3-bis-(2’-hidroxi-5’-sustituido-

benzil)imidazolidinas. Se evaluó la influencia del agua en la reacción usando como

fuente de formaldehído paraformaldehído, efectuando la reacción bajo condiciones

“solvent-free”. Los resultados permitieron establecer que bajo las condiciones de trabajo

la participación del agua no es determinante en la reacción, por lo que se planteó una

nueva propuesta para la ruta mecanística.

Palabras Claves: BISBIAs, BISBOAs, síntesis “solvent-free”, paraformaldehído,

difracción de rayos-X.

Abstract

The reaction for the synthesis of 3,3’-ethylen-bis-(3,4-dihydro-6-sustituted-2H-1,3-

benzoxazines) from 1,3-bis-(2’-hydroxy-5’-sustituted-benzyl)imidazolidines was

performed in this research work. To evaluate the influence of the aqueous medium,

paraformaldehyde was used as a formaldehyde source, performing the reaction under

solvent free conditions. The results suggest that, under the conditions used, the

influence of water is not definitive in achieving the reaction, reason for which a new

pathway reaction was proposed.

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III

Contenido

Contenido

Pág.

Resumen gráfico .............................................................................................................. I

Resumen .......................................................................................................................... II

Lista de figuras ............................................................................................................... IV

Lista de tablas ................................................................................................................ IV

Lista de esquemas ......................................................................................................... V

Lista de anexos ............................................................................................................. VII

1. Introducción ................................................................................................................. 8

2.Técnicas generales utilizadas ................................................................................... 18

3 Parte experimental ..................................................................................................... 20

4. Discusión de resultados .......................................................................................... 24

5. Conclusiones ............................................................................................................. 36

Bibliografía .................................................................................................................... 37

Anexos. .......................................................................................................................... 40

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IV

Lista de Figuras y Tablas

Lista de figuras

Pág. Figura 1. Diagrama ORTEP para 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina) (2b) y 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina) (2c). 33

Lista de tablas

Pág.

Tabla 1: Comparación de tiempos y relaciones molares. 27

Tabla 2: Porcentajes de rendimientos obtenidos a 103-105 °C 28

Tabla 3. Distancias de enlace (Å) para el fragmento que presenta efecto anomérico. 34

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V

Lista de Esquemas

Lista de esquemas

Pág.

Esquema 1: Síntesis de BOAs. 9

Esquema 2: Síntesis de BISBOAs. 9

Esquema 3: Reacción de Mannich. 10

Esquema 4: Posible secuencia de pasos para la obtención de BISBOAs 11

Esquema 5: Formación de TATD a partir de la condensación de etilendiamina y

formaldehído. 11

Esquema 6: Síntesis de BISBIAs a partir de la reacción de TATD con

fenoles p-sustituidos. 12

Esquema 7: Síntesis de BISBOAs a partir de BISBIAs 12

Esquema 8: Propuesta mecanística para la formación de BISBOAs a partir

de BISBIAs en presencia de disolvente. 13

Esquema 9: Reacción de descomposición de 1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]

di(2-naftol) en condiciones libres de disolvente. 14

Esquema 10: Obtención de heterocalixarenos a partir de la reacción de

TATD con BISBIAs. 15

Esquema 11: Formación de BISBIAs a partir de la reacción de fenoles

con TATD. 16

Esquema 12. Formación de 2a-c, 9 a partir de 5a-c, 7 con paraformaldehído

por el método “solvent-free”. 17

Esquema 13. Propuesta mecanística para la formación de BISBOAs a partir de

BISBIAs en condiciones “solvent-free”. 30

Esquema 14. Propuesta mecanística vía ion iminio para la formación de

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VI Lista de Esquemas

BISBOAs a partir de BISBIAs en condiciones “solvent-free”. 32

Esquema 15. Efecto anomérico. 34

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VII Lista de Anexos

Lista de anexos

Anexo 1. Espectro FT-IR de 1,3-bis-(2’-hidroxi-5’-clorobencil)imidazolidina. 40

Anexo 2. Espectro FT-IR de 1,3-bis-(2’-hidroxibencil)imidazolidina. 41

Anexo 3. Espectro FT-IR de 1,3-bis-(2’-hidroxi-5’-metilbencil)imidazolidina. 42

Anexo 4. Espectro FT-IR de 1,1’-(imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol). 43

Anexo 5a. Espectro FT-IR de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-

benzoxazina). 44

Anexo 5b. Análisis Elemental de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-

benzoxazina). 45

Anexo 6a: Espectro FT-IR de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina). 46

Anexo 6b: Análisis Elemental de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina). 47

Anexo 7a: Espectro FT-IR de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-

benzoxazina). 48

Anexo 7b: Análisis Elemental de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-

benzoxazina). 49

Anexo 8a: Espectro FT-IR de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-

benzoxazina). 50

Anexo 8b: Análisis Elemental de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-

benzoxazina). 51

Anexo 9: Acta cristalográfica sección E (2012). E68, o 148.

Anexo 10: Acta cristalográfica sección E (2011). E67, o 2028..

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8

Introducción

1. Introducción

La química orgánica ha avanzado rápidamente en los últimos años debido, especialmente, a

la síntesis orgánica, ya que a través de ésta se han ampliado diferentes aspectos referentes a

la estructura y reactividad de las moléculas. De esta manera, se ha logrado obtener un gran

número de compuestos que han sido, sin duda alguna, útiles en diferentes campos, tales

como la industria química, farmacéutica y agrícola, entre otras.

Las 1,3-benzoxazinas (BOAs) (1) son compuestos heterocíclicos de gran interés en el campo

de la química, dado que tienen aplicación en diferentes áreas1-5. En la actualidad, se muestran

de especial utilidad cuando son transformadas en polímeros, dadas propiedades tales como

su alta resistencia mecánica, elevada estabilidad térmica y una alta durabilidad en ambiente

húmedo.6-8 Uno de los métodos más usados para la síntesis de este tipo de compuestos es la

metodología desarrollada por Burke,9 la cual involucra la reacción de condensación entre

fenoles p-sustituidos disueltos en dioxano, formaldehído y una amina primaria, en una relación

molar 1:2:1 (esquema 1).

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

Esquema 1. Síntesis de BOAs

OH

R

+ CH2O + R'NH2

R

N-R'

O

2

R=Me-, t-Bu-, Ph-, NHCOMe-, Br-

R'= PhCH2-, C

6H

11-, Me-

1

La importancia de estos sistemas heterocíclicos y, en especial su síntesis, ha sido objeto de

estudio para el Grupo de Síntesis de Heterociclos de la Universidad Nacional de Colombia en

los últimos años. Así, mediante una variación de la metodología de Burke, haciendo uso de

etilendiamina, se obtuvieron compuestos simétricos llamados 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-

sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) (BISBOAs) (2), caracterizados por presentar dos sistemas

benzoxazínicos conectados por un fragmento o “linker” (esquema 2).10-14

Esquema 2. Síntesis de BISBOAs

O

HH

NH2

NH2+ 24

dioxano

OH

R

+ N

O O

NR R

R = -H, -Cl, -COOCH3, -CH

3, -NHCOCH

3

2

1

2

345

6

7

8

De acuerdo con su estructura, las benzoxazinas (BOAs) pueden presentar estructuras

isoméricas acordes con la posición del doble enlace. Según las reglas de la IUPAC, 15 dos de

estas formas son las siguientes: 2H-1,3-benzoxazina (1a) y 4H-1,3 benzoxazina (1b). En

cuanto a los sistemas saturados con grupos alquílicos, su nombre se deriva de los anteriores

y se nombra como: 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) (2).

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

N

O

N

O

1a 1b

De otro lado, las BOAs y BISBOAs podrían ser consideradas como bases tipo Mannich

aunque en su reacción se realicen variantes como lo son el uso de fenoles y de dos

equivalentes de formaldehído. La reacción de Mannich se da en dos etapas, donde

inicialmente se origina la condensación de amoniaco, amina primaria o secundaria con un

aldehído, generalmente formaldehído (compuesto carbonílico no enolizable) para producir el

cation iminio; a continuación de una segunda etapa, en la cual un compuesto que posea

hidrógenos activos (forma enólica) realiza una adición nucleofílica sobre el ion imino, da

origen a compuestos β-aminocarbonílicos, conocidos como bases de Mannich (esquema 3).

Esquema 3. Reacción de Mannich

Con base en lo anteriormente descrito, una primera propuesta mecanística para la síntesis de

las BISBOA’s sugirió la participación de N,N,N´,N´-tetrahidroximetiletilendiamina (3) como un

intermediario de la reacción, generado a partir de la adición de cuatro equivalentes de

formaldehído a la etilendiamina, el cual fue propuesto como agente aminometilante del fenol

(esquema 4).13

R N

H

+ O

H

H

+R

N

H

H

C

R1

R2O

R3

H C

R1

R2O

R3

+ OH2

H+

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Esquema 4. Posible secuencia de pasos para la obtención de BISBOAs

O

HHNH2

NH2+

2

4

DIOXANO

5°C, 15 min

OH

X

X = halógeno

N

N

OH

OH

OH

OH

N

O O

Nx x

3

2

Sin embargo, estudios posteriores, en los cuales se realizó una variación en la temperatura de

la reacción, permitieron demostrar que el verdadero intermediario de la reacción es el aminal

macrocíclico 1,3,6,8-tetrazatriciclo[4.4.1.13,8]dodecano (TATD) (4), ya que este compuesto se

puede obtener por condensación entre etilendiamina y formaldehído cuando se usa una

relación 2:4 a bajas temperaturas (esquema 5).

Esquema 5. Formación de TATD a partir de la reacción de etilendiamina y formaldehído

O

HHNH2

NH2 + 4N

N

N

N2

4

A partir de este resultado se decidió explorar el uso de (4) como un agente aminometilante

preformado. Cuando se llevaron a cabo las reacciones entre (4) y diferentes fenoles p-

sustituidos y, sorpresivamente, no se obtuvieron las BISBOAs esperadas, sino una nueva

serie de compuestos conocidos como 1,3-bis-(2’-hidroxi-5’-sustituido-bencil)imidazolidinas

(BISBIAs) (5) (esquema 6),16,17 esto llevó a suponer que dichos compuestos deben ser

intermediarios en la ruta de síntesis de las BISBOAs (2) en la reacción de Burke. Así, es de

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

esperarse que en la metodología de Burke, la reacción entre (5) y el exceso de formaldehído

debe conducir a la formación de (2), lo cual resultó evidente cuando se hicieron sendas

reacciones entre (5) (R= H, Cl, Me y CO2Me) y formaldehído en solución, con rendimientos

que oscilan entre el 72 y el 88% (esquema 7).18

Esquema 6. Síntesis de BISBIAs a partir de la reacción de TATD con fenoles p-sustituidos.

+N

N

N

N

OH

R

2

N N

OHOH

R R

R= H; CO 2Me; CH 3; Cl

Esquema 7. Síntesis de BISBOAs a partir de BISBIAs

N

O O

NR R

HCHO

N N

OHOH

R R

oC

37%

5 2

Con base en estos resultados se propuso un mecanismo que involucra la inserción de una

molécula de formaldehído al sistema heterocíclico, generando un intermediario cíclico

oxadiazepínico (6), donde una posterior participación como catalizador de una molécula de

agua es importante para la apertura y posterior formación de (2) (esquema 8). 18

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Esquema 8. Propuesta mecanística para la formación de BISBOAs a partir de BISBIAs en

presencia de disolvente.

N N

OHOH

R R

N N

OHOH

R R

O

O

H

H

N

O O

NR R

N

O OH

NR R

OH

H

O

H

6

+ H2O

Recientemente se llevó a cabo un estudio en el cual fue evaluado el efecto del puente de

hidrógeno sobre la reactividad química y estabilidad térmica de 1,1’-[imidazolidin-1,3-

diildi(metilen)]di(naftol) (7). Estos resultados establecieron que la reactividad de (7) se veía

influenciada por la presencia de dos puentes de hidrógeno intramoleculares, los cuales fueron

establecidos por medio de estudios de FT-IR en solución.19 Posteriormente, para el caso de

otras BISBIAs (cuando R= Cl, H), se logró corroborar, por difracción de rayos-X, que el puente

de hidrógeno era de carácter intramolecular y en ambos fragmentos.20,21 Es conocido que

estas interacciones son importantes en este tipo de moléculas, ya que influyen en su

estabilidad termodinámica y propiedades espectroscópicas.22 Para el caso de (7), cuando

Castillo19 llevó a cabo experimentos para evaluar su estabilidad térmica, y cuando el

compuesto se llevó hasta 160°C, temperatura en la cual fundió y se mantuvo durante 10

minutos, el principal producto de la descomposición fue 1,1’-metilendi-(2-naftol) (8). Sin

embargo, aunque en muy bajo rendimiento, también se aisló 2,2´-etilen-1,2-diilbis-(1,2-

dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina) (9) (esquema 9).19 Estos resultados llevaron a concluir

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

que la presencia de esta interacción intramolecular no sólo propicia descomposición térmica

de (7), sino que en los dos grupos amino altera la nucleofília de los nitrógenos. La razón es

que decrece la densidad electrónica sobre estos átomos debido al compromiso con el puente

de hidrógeno.

Esquema 9. Reacción de descomposición de 1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol)

en condiciones libres de disolvente.

N

O O

N+

OH

OH

+ NH NH

N N

OH OH

7 8 9

En este sentido, llamó la atención la presencia de interacciones tipo puente de hidrógeno en la

reacción de (5) con formaldehído en solución acuosa para la obtención de (2), dado que la

presencia del agua (un disolvente prótico) debe generar una influencia en el doble puente de

hidrógeno presente en (5). Lo anterior se dio en virtud de que se debe esperar que, debido al

carácter hidrofóbico de las BISBIAs, la interacción se fortalezca e influya drásticamente en la

nucleofília del nitrógeno. Así, se decidió retomar esta reacción, llevándola a cabo en ausencia

de disolvente “solvent-free,” metodología que ha tenido un gran auge debido a su impacto

ambiental, selectividad y mayor eficiencia.23-27 Además se procedió bajo condiciones anhidras,

haciendo uso de dioxano previamente secado.

Ahora bien, considerando el punto de vista ambiental, la “química verde” se ha convertido en

un tema realmente importante debido a que brinda ventajas tales como la reducción y

eliminación de productos químicos que pueden generar daño al medio ambiente y a las

personas. Un ejemplo de ello son las reacciones llevadas a cabo en condiciones libres de

disolvente “solvent free”,23 porque brindan ventajas en los procesos de síntesis. Algunas de

esas ventajas son la reducción en los tiempos de reacción, facilidad en la metodología, mejora

en los rendimientos, y selectividad.

Las reacciones “solvent-free” se caracterizan principalmente por utilizar variantes como la

nombrada anteriormente, la cual hace referencia a periodos de tiempo corto a una

temperatura establecida,24-27 ya sea que los compuestos permanezcan en estado sólido o que

uno de ellos esté en estado líquido. También pueden ser asistidas por radiación no

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15

NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

convencional, utilizando equipos de microondas28-35 y ultrasonido, lo cual contribuye a que las

reacciones realizadas por esta metodología sean más efectivas.36 Los compuestos se pueden

purificar mediante técnicas comunes como filtración,24,25,36,37 extracción,35 recristalización39,40 y

cromatografía de columna.31,37,38,41,42

Previamente, dentro del Grupo de Investigación de Compuestos Heterocíclicos de la

Universidad Nacional de Colombia, Rivera y Quevedo25 realizaron reacciones tipo Mannich

haciendo uso de la metodología “solvent free” entre TATD (4) y BISBIAs (5), en una relación

molar 1:1, habiendo generado productos del tipo heterocalixarenos (10) con óptimos

rendimientos (esquema 10).

Esquema 10. Obtención de heterocalixarenos a partir de la reacción de TATD con BISBIAs.

OHR

N N

OH R

NN

NN

N

N+

150 oC

solvent free

4 5 10

N N

OO

R R

H H

Del mismo modo, Pacheco43 realizó reacciones entre (4) y fenoles sustituidos con posiciones

orto libres, agregando (4) sobre p-clorofenol (11a), 5-cloro-3,5-dimetilfenol (11b) y p-

tertbutilfenol (11c), previamente fundidos en una relación molar 1:4 de TATD-fenol. Como

resultado de esta reacción se obtuvo (5a) y (5d), en concordancia con lo publicado por

Quevedo.24 Sin embargo, cuando se usó (11c), se obtuvo (5e) N,N’-bis-[2-hidroxi-5-tert-

butilbencil]etilendiamina (12) (salano) (esquema 11) adicional, indicador de una influencia de

este sustituyente voluminoso en el transcurso de la reacción ya que, cuando la reacción se

lleva a cabo en solución, sólo se obtiene (5e). Esto es un ejemplo de cómo, al realizar

reacciones “solvent-free”, puede ocurrir una modificación de la reactividad química y

generarse otros productos diferentes a los obtenidos en solución.

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

Esquema 11. Formación de BISBIAs a partir de la condensación de fenoles con TATD.

NN

N

N

OH

Cl

OH

Cl

OH

N N

OHOH

Cl Cl

N N

OHOH

Cl Cl

N N

OHOH

N

NOH

OH+

4

11a

11b

11c

5a

5d

5e12

H

H

En consonancia con lo anteriormente descrito, en esta tesis se decidió retomar la reacción

entre las BISBIAs (5) y el formaldehído, haciendo uso el paraformaldehído como fuente de

formaldehído, polímero en cuya estructura se encuentra el monómero (-CH2-O-), que al ser

despolimerizado, lentamente libera formaldehído. Los resultados de esta investigación

constituyen un nuevo aporte en el entendimiento de la reacción de (5) y permiten proponer un

nuevo método de síntesis de (2) en un menor tiempo de reacción, eliminando el uso de

disolventes orgánicos como dioxano o etanol (esquema 12).

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Esquema 12. Formación de 2a-c, 9 a partir de 5a-c, 7 con paraformaldehído por el método

“solvent-free”.

.

N

O O

NR R / 10 minutos

5a-c2a-c

/ 10 minutos

N

O O

NN N

OH OH

7 9

R = -Cl, -H, -CH3

(CH2O)

n

(CH2O)

n

N N

OO

RR

H H

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2. TÉCNICAS GENERALES UTILIZADAS

2.1. Puntos de fusión

Puntos de fusión determinados en un fusiómetro Electrothermal 9100 se expresan sin

corregir.

2.2. Espectros de infrarrojo (FT-IR)

Los espectros de infrarrojo (FT-IR) fueron tomados en un espectrofotómetro THERMO

Nicolet IS10, usando pastillas de KBr al 1%.

2.3. Difracción de rayos-X

Los análisis de difracción de rayos X de monocristal se realizaron en un difractómetro X

calibur, Atlas, Gemini ultra, usando la radiación Kα del Cu ( =1.5418Å).

2.4. Análisis elemental

Los análisis elementales (C, H, N, y O) se realizaron en un microanalizador orgánico

elemental Thermo Scientific Flash 2000 CHN S-O, con detector de conductividad térmica,

usando helio como gas de arrastre y oxígeno como gas de reacción. El estándar usado

fue: 2,5-bis-(5-tert-butil-benzoxazol-2-il)tiofeno.

2.5. Cromatografía en placa delgada (CCD)

Se usó como fase estacionaria sílica gel (Merck), en cromatoplacas con espesor de 0,25

mm y 10 µm de diámetro de partícula. Las fases móviles usadas fueron mezclas

benceno-acetato de etilo de proporciones variables, y como agente de revelado se

emplearon vapores de yodo.

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2.6. Cromatografía en columna (CC)

Como fase estacionaria, se usó sílica gel para columna (Merck), con un tamaño de

partícula de 0,2-0,063 mm (70-230 mesh ASTM), y los eluyentes empleados fueron

mezclas benceno-acetato de etilo de polaridad variable.

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3. PARTE EXPERIMENTAL

3.1. Obtención de 1,3,6,8-tetrazatriciclo-[ 4.4.1.13,8] dodecano (TATD)

A una solución acuosa de formaldehido al 40% (0,22 mol), previamente enfriada en un baño

de hielo, se adicionó lentamente, gota a gota y con agitación constante, etilendiamina al 98%

(0,11 mol). Posteriormente se agregó una solución de NaOH 0,25N (0,125 mol), manteniendo

la reacción durante una hora en baño de hielo, al término de la cual se evaporó el disolvente a

presión reducida. El sólido resultante se recristalizó en benceno, obteniendo un producto

cristalino en forma de agujas, con punto de fusión 196°C, y rendimiento del 92%. (Lit.44= 90%).

El producto obtenido se caracterizó por punto de fusión y espectroscopia IR.44

3.2. Obtención de 1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-(sustituidas)(bencil)]imidazolidinas (BISBIAs).

A una solución de TATD (3 mmol) en agua (5 mL), se adicionó el respectivo fenol-p-sustituido

(6 mmol) en etanol (5 mL). Esta mezcla se llevó a un baño de agua entre 40-42°C, haciendo

seguimiento por CCD, hasta lograr total conversión de los reactivos hacia los productos

deseados. Posteriormente, se retiró el disolvente a presión reducida y se realizó CC eluyendo

con benceno-acetato de etilo (90-10). El producto obtenido fue recristalizado en metanol, Así

se obtuvieron:

1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-clorobencil]imidazolidina: (5a)

FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 126-128°C (literatura 125-126°C).45 3426.32, 2970.24,

2931.38, 2892.52, 2833.22, 2684.35, 1607.88, 1581.36, 1480.23, 1581.36, 1446.47, 1389.37,

1346.00, 1317.88, 1270.76, 1248.23, 1180.45, 1116.92, 1090.17, 1069.40, 1004.21, 953.42,

888.42, 829.66, 817.44, 768.59, 724.79, 675.21, 653.64, 551.20, 464.84, 446.23, 417.74.

(Anexo 1).

1,3-bis-[2’-hidroxibencil]imidazolidina: (5b)

FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 103-105°C (literatura 103-105°C).45 3425.30, 3042.81,

2967.46, 2919.83, 2826.09, 1816.87, 1587.34, 1488.89, 1396.33, 1247.32, 1151.01, 1121.10,

1087.03, 1066.96, 1034.08, 1001.55, 951.67, 936.46, 863.32, 755.96, 707.56, 656.92, 613.40,

544.93, 464.55, 452.74, 417.42, 405.23. (Anexo 2).

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1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-metilbencil]imidazolidina: (5c)

FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 80-82°C (literatura 80-82°C).45 3022.98, 2964.69,

2914.08, 2818.36, 1899.24, 1618.50, 1598.82, 1498.53, 1433.89, 1391.88, 1344.71, 1316.64,

1244.32, 1149.05, 1119.13, 1090.14, 1067.64, 1037.71, 1000.49, 954.09, 893.16, 813.95,

770.07, 704.76, 662.38, 554.63, 486.33, 486.33, 459.97, 413.98. (Anexo 3).

1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol): (7)

FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 151-153°C (literatura 152-153°C).45 3053.46, 2992.44,

2914.73, 2884.19, 2861.41, 1668.95, 1621.80, 1596.04, 1519.22, 1449.46, 1409.46, 1359.74,

1313.58, 1267.02, 1227.59, 1196.11, 1160.77, 1109.79, 1039.59, 995.35, 920.26, 855.29,

810.44, 769.11, 742.60, 709.83, 642.53, 609.34, 517.74, 481.99, 437.49, 409.78. (Anexo 4).

3.3. Obtención de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina).

La 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina), fue preparada por el método

descrito por Rivera y colaboradores.18 La 1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol) fue

disuelta en una disolución de 1,4-dioxano y, posteriormente, mezclada con una disolución de

formaldehído al 40% en un baño de agua a 40-42°C hasta obtener la formación de un

precipitado, producto que fue filtrado y lavado con etanol. La caracterización se realizó por

punto de fusión y espectroscopia FT-IR. Punto de fusión 189-190°C (literatura12 189-190°C),

rendimiento: 91%.

3.4. Obtención de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-benzoxazina) con disolvente

previamente secado.

La 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-benzoxazina) fue obtenida a partir de la reacción

de (5a) con paraformaldehído en dioxano seco y bajo condiciones anhidras, se sometió esta

mezcla a un baño de agua (40-42°C) durante 72 horas, luego se hicieron lavados con etanol y

finalmente se caracterizó por punto de fusión, espectroscopia FT-IR y análisis elemental.

3.5. Obtención de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) por el

método (solvent-free)

Las 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) fueron obtenidas a partir de

la reacción de (5a-c) y (7) con paraformaldehído, sometiendo esta mezcla a un baño de aceite

(punto de fusión aproximado de las BISBIAs) durante 10 minutos. Luego se hicieron lavados

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con etanol y, finalmente, se caracterizaron por punto de fusión, espectroscopia FT-IR y

análisis elemental.

3.6. Obtención de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) por el

método (solvent-free) a temperatura estándar de 103-105°C.

Las 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-sustituido-2H-1,3-benzoxazinas) fueron obtenidas a partir de

la reacción de (5a-c), (7) con paraformaldehído, sometiendo esta mezcla a un baño de aceite

(temperatura de 103-105°C) durante 10 minutos, luego se hicieron lavados con etanol y,

finalmente, se caracterizaron por punto de fusión, espectroscopia FT-IR y análisis elemental.

Así se obtuvieron:

3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-benzoxazina): (2a)

FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 172-173°C (literatura 170-173°C).45 3424.86, 2994.36,

2952.96, 2913.55, 2851.80, 1857.57, 1600.16, 1576.01, 1443.64, 1409.99, 1290.29, 1124.29,

1105.40, 1024.81, 977.61, 931.23, 876.19, 809.04, 749.51, 735.29, 704.64, 634.57, 590.99,

542.93, 497.48, 440.08. (Anexo 5a).

Análisis elemental (%): Calculado. C: 59,1294; O: 8,7599; N: 7,6649; H: 4,9274. Experimental.

C: 57,7192; O: 11,7339; N: 6,9350; H: 5,0509. Fórmula molecular: C18H18Cl2N2O2 (Anexo 5b).

3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina): (2b)

FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 107-109°C (literatura 107-109°C).45 3425.56, 3072.16,

3016.63, 2959.64, 2901.55, 2848.19, 1605.01, 1581.39, 1487.20, 1454.80, 1386.87, 1343.85,

1329.89, 1251.59, 1225.30, 1172.11, 1136.55, 1107.38, 1055.48, 1034.41, 1022.13, 975.66,

917.51, 862.64, 757.40, 700.69, 587.78, 536.28, 491.22, 459.08, 439.03. (Anexo 6a).

Análisis elemental (%): Calculado. C: 72,9729; O: 10,8108; N: 9,4594; H: 6,7567.

Experimental. C: 72,3581; O: 10,9843; N: 8,6102; H: 6,8438. Fórmula molecular: C18H20N2O2

(Anexo 6b).

3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina): (2c)

FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 116-118°C (literatura 116-118°C).45 3425.74, 3057.94,

2987.84, 2950.24, 2903.33, 2846.67, 1615.21, 1586.26, 1501.70, 1414.61, 1391.44, 1349.12,

1334.08, 1315.19, 1286.03, 1231.16, 1210.85, 1157.23, 1140.80, 1122.00, 1100.01, 1027.64,

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977.34, 940.15, 915.69, 881.36, 862.67, 819.16, 761.19, 742.99, 695.41, 597.56, 547.61,

514.09, 483.13, 445.37, 416.65. (Anexo 7a)

Análisis elemental (%): Calculado. C: 74,0740; O: 9,8765; N: 8,6419; H: 7,4074. Experimental.

C: 73,9010; O: 9,9815; N: 7,9163; H: 7,4881. Fórmula molecular: C20H24N2O2 (Anexo 7b).

2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina): (9)

FT-IR (KBr): ʋ (cm-1): Punto de fusión 189-190°C (literatura 189-190°C).45 3425.69, 3050.78,

2992.47, 2955.76, 2890.45, 2845.68, 1897.82, 1624.07, 1595.23, 1511.57, 1469.33, 1433.80,

1397.1397.13, 1339.19, 1305.78, 1277.53, 1263.78, 1226.84, 1181.33, 1143.70, 1117.90,

1054.66, 1038.66, 983.05, 946.94, 907.13, 862.58, 813.69, 770.34, 750.55, 700.20, 681.60,

528.36, 500.73, 468.87, 444.49. (Anexo 8a)

Análisis elemental (%): Calculado. C: 78,7878; O: 8,0808; N: 7,0707; H: 6,0606. Experimental.

C: 78,7609; O: 8,2354; N: 6,5823; H: 6,0975. Formula molecular: C26H24N2O2 (Anexo 8b).

3.6.1. Obtención de monocristales de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina).

Se obtuvieron monocristales de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina) (2b) por

evaporación lenta en etanol. Los datos fueron colectados en un difractómetro Agilent Xcalibur

con un detector Atlas (Gemini ultra Cu). M = 296.4, monoclínico, P21, a = 10.868 (2) Å, b =

5.1693 (13) Å, c = 13.327 (3) Å, V = 730.6 (3) Å3, Z = 2, Dx = 1.347 Mg m-3, radiación Cu Kα, λ

= 1,5418 Å, F(000) = 316, agujas incoloras. 0.97 X 0.10 X 0.04 mm. (Anexo 9)

3.6.2. Obtención de monocristales de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-

benzoxazina).

Se obtuvieron monocristales de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina) (2c)

por evaporación lenta en etanol. Los datos fueron colectados en un difractómetro Agilent

Xcalibur con un detector Atlas (Gemini ultra Cu). M = 324.41, monoclínico, P21/n, a = 8.5042

(1) Å, b = 5.8558 (1) Å, c = 16.5519 (2) Å, V = 819.90 (2) Å3, Z = 2, Dx = 1.314 Mg m-3,

radiación Cu Kα, λ = 1,5418 Å, F(000) = 348, prismas incoloras. 0.50 X 0.33 X 0.20 mm.

(Anexo 10)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

4. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

Los trabajos recientes realizados en el grupo de investigación por parte de Castillo19 y

Mendoza46 permitieron evidenciar que la presencia de puentes de hidrógeno intramoleculares

en las estructuras de las 1,3-bis-[2’hidroxi-5’-(sustituído)bencil]imidazolidinas (BISBIAs)

afectan su reactividad química y son responsables por el comportamiento químico de las

mismas. La presencia de estos puentes de hidrógeno fue comprobada en este tipo de

estructuras en los últimos trabajos del grupo de investigación realizados por difracción de

rayos X para 1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-clorobencil]imidazolidina (5a)20 y, previamente, por FT-IR

para 1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol) (7).19 La influencia de este tipo de puentes

de hidrógeno en las BISBIAs fue más evidente cuando Castillo encontró que (7) sufrió

descomposición térmica al fundirse y mantenerse a la temperatura del punto de fusión durante

10 minutos. Esta descomposición térmica generó como productos 1,1’-metilendi(2-naftol) (8) y

2,2´-etilen-1,2-diil-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina) (9) (esquema 9) (página 14).

Lo anterior demuestra que, para el caso de (7) esta interacción, afecta considerablemente su

estructura y reactividad. Teniendo en cuenta que este tipo de interacción se debe ver afectada

por el uso de disolventes polares próticos y que su presencia, en principio, debe afectar la

nucleofília de los nitrógenos, dado su compromiso con la formación del puente de hidrógeno,

se decidió revisitar las reacciones efectuadas entre las BISBIAs y formaldehído en solución

acuosa (formalina), donde, a pesar que la reacción se llevó a cabo en un disolvente prótico

polar y con un comportamiento anfóterico en reacciones ácido-base, los rendimientos

obtenidos fueron adecuados.

En el sentido de lo anteriormente descrito, este trabajo busca evaluar el efecto de realizar

estas reacciones en disolventes polares apróticos o en ausencia de disolvente, y el papel de

los puentes de hidrógeno intramolelculares presentes en las BISBIAs, al igual que la manera

en que los mismos pueden afectar la reacción. Inicialmente, se llevaron a cabo reacciones

haciendo uso de dioxano previamente seco como medio de reacción, un disolvente con

polaridad apreciable pero aprótico. Sin embargo, manteniendo las mismas condiciones de

reacción publicadas por Rivera y colaboradores, 18 el seguimiento cromatográfico por placa

indicó que no ocurrió conversión total de las BISBIAs. Por ejemplo, cuando se llevó a cabo la

reacción entre (5a) y paraformaldehído, en dioxano seco en una relación 1:1, el rendimiento

fue sólo del 37% después de 72 horas a temperatura de 40-42 ºC. Al igual la conversión

completa de la BISBIAs no se logró y tras este tiempo se pudo recuperar (5a) sin reaccionar.

Estos bajos rendimientos y velocidad de la reacción pueden ser explicados con base en el

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fortalecimiento del puente de hidrógeno intramolecular presente en estas estructuras, dada la

ausencia de interacciones fuertes soluto-solvente que compiten con las interacciones

intramoleculares. La baja temperatura de reacción, 40-42 °C, no aplica la energía necesaria

para que se rompan estas interacciones intramoleculares y se empiecen a generar

interacciones intermoleculares que conduzcan a la formación de un estado de transición,

producto del ataque nucleofílico del nitrógeno al carbonilo. Así, es evidente que la presencia

del agua en esta reacción influye en los rendimientos de la misma, actuando como un

catalizador (13) que, debido a su carácter anfótero, debe competir por la interacción

intramolecular liberando al nitrógeno de este compromiso y favoreciendo el ataque nucleofílico

del mismo al carbonilo; así mismo, activan y acercan al formaldehído al centro nucleofílico,

favoreciendo los choques efectivos entre la BISBIA y el formaldehído.

CH3

CH3CH3

CH3

N N

O

HOH

HO

H

O

CH2

13

Considerando estos resultados, en los cuales se evidencia la influencia de los puentes de

hidrógeno y la temperatura, se decidió llevar a cabo la reacción entre el formaldehído y las

BISBIAs en ausencia de disolvente, condiciones en las cuales se espera que ocurra el

contacto directo entre ambos sustratos y se pueda llevar a cabo la reacción a temperaturas

más altas, condiciones que favorecen la ruptura del puente de hidrógeno intramolecular.

El aumento en los rendimientos Inicialmente, se tuvieron en cuenta las condiciones de

reacción desarrolladas por Castillo,19 donde, al mantener (7) su temperatura de fusión durante

10 minutos, empiezan a producirse reacciones tales como la formación de orto-

metilenquinonas, producto de una reacción retro-Mannich, las cuales dan origen a 1,1’-

metilendi(2-naftol) (8) y 2,2´-etilen-1,2-diilbis(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-benzoxazina) (9)

(Esquema No. 9, página 14). Así pues, se decidió llevar a cabo la reacción entre las BISBIAs y

paraformaldehído en una relación 1:1, a la temperatura de fusión de cada una de las BISBIAs

estudiadas, buscando con ello que la reacción se llevara a cabo en fase líquida y que se

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favoreciera la generación de interacciones soluto-soluto. Bajo estas condiciones, excepto para

(2b), se observa que los rendimientos fueron cercanos al 50%, muy por debajo a los

obtenidos en solución, lo cual puede ser explicable debido a la pérdida de formaldehído del

seno de la reacción. Esto llevó a explorar la reacción bajo condiciones de exceso de

paraformaldehído y usar una relación 1:2, misma que fue utilizada en los trabajos realizados

con formalina.18 Evidentemente, los rendimientos mejoran ostensiblemente logrando casi

duplicar los rendimientos. Sin embargo, llamó la atención que, a diferencia de (2b), los demás

rendimientos son comparables y cercanos al 80%. Al comparar estos resultados con los

obtenidos en solución, se puede apreciar que los rendimientos son muy parecidos y que, al

igual que en solución, no se observaron diferencias significativas en los rendimientos de

obtención de BISBOAs (tabla 1). Era de esperarse que la presencia del sustituyente

influenciara los rendimientos, ya fuese por aumento o por disminución del carácter ácido del

fenol y, por consiguiente, en el fortalecimiento del puente de hidrógeno intramolecular, lo que

en principio afectaría la nucleofília del nitrógeno. Sin embargo, de acuerdo con los resultados

obtenidos, los rendimientos indican que no hay una influencia marcada del sustituyente y que,

a pesar de haber diferencias en ácidez entre los fenoles, que deben conducir a un aumento o

disminución de la fuerza de los puentes de hidrógeno intramoleculares, estas diferencias no

afectan los rendimientos.

De la reacción soporta la hipótesis que explica los bajos rendimientos obtenidos en relación

1:1 donde, debido a los puntos de fusión elevados de (5a), (5c) y (7) se presentó una pérdida

de formaldehído del medio de reacción durante su despolimerización, viéndose reflejada en la

menor obtención de (2a),(2c) y (9). Así, el aumento de la cantidad de paraformaldehído

aumenta la presencia de formaldehído en el seno de la solución, permitiendo la formación de

(2a), (2b), (2c) y (9) con mayor eficiencia, lo que podría estar indicando que el formaldehído

hace parte de la etapa determinante de la velocidad de la reacción. Es de resaltar cómo, para

(2b), el rendimiento resultó cercano al 90%, bien fuese en una relación 1:1 o de 1:2.

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Tabla 1. Comparación de tiempos y relaciones molares.

PRODUCTO

RENDIMIENTO SOLVENT-FREE

(%) (1:1) (1:2)

TIEMPO (min)

RENDIMIENTO DISOLVENTE

*

(%) (1:1) (1:2)

TIEMPO (min)

45

82

10

70

88

300

86

95

10

85

89

480

48

79

10

80

82

300

53

80

10

83

91

30

Comparados estos resultados con los obtenidos en solución, el tiempo de reacción (alrededor

de 10 min) es inferior, ya que en solución oscila entre (5 a 8 h) cuando se usó formalina18 y

alrededor de 72 horas cuando se usaron condiciones anhidras con paraformaldehído. Los

resultados sugieren que el incremento en la temperatura debe debilitar los puentes de

hidrógeno intramoleculares en las BISBIAs, favoreciendo la generación de interacciones

intermoleculares entre los dos sustratos vía puente de hidrógeno, una interacción altamente

direccional y responsable de muchas reacciones orgánicas.47 Esto aumenta la probabilidad de

choques moleculares efectivos, alcanzando rápidamente el estado de transición y, por

consiguiente, disminuyendo notablemente el tiempo de reacción. De ahí que el sustituyente en

el anillo fenólico no afecte los rendimientos de la reacción toda vez que el puente de

hidrógeno intramolecular es fragmentado con la temperatura suministrada.

N

O O

NCl Cl

N

O O

N

N

O O

NCH3 CH3

N

O O

N

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De otro lado, los resultados obtenidos para (2b) causaron curiosidad ya que su rendimiento

fue el mayor en relaciones 1:1 y 1:2, frente a las demás BISBIAs estudiadas, lo que podría

estar indicándonos una temperatura óptima de reacción. Entonces se decidió realizar

nuevamente las reacciones para (5a), (5c) y (7), pero esta vez a la temperatura de fusión de

(5b) (103-105°C). Inicialmente, se llevó a cabo en una relación 1:1 y, sorpresivamente, los

rendimientos mejoraron enormemente. Los resultados a esta temperatura permiten evidenciar

que posiblemente el paraformaldehído se despolimeriza más lentamente y que la pérdida del

monómero (formaldehído) en forma gaseosa al sistema es menor respecto a la utilizada en el

primer ensayo (temperatura de fusión de las BISBIAs) (tabla 2). También se puede esperar

que esta sea una temperatura que favorezca las interacciones soluto-soluto en el seno de la

reacción. Por lo tanto, el uso de esta temperatura optimiza el avance de la reacción,

evidenciándose en el aumento de los rendimientos en (2a-c), y (9). Además, cuando la

relación de paraformaldehído es de 1:2, los rendimientos son superiores al 90% para todas las

BISBIAs estudiadas. Por lo tanto, se puede concluir que la temperatura de reacción y la

relación molar óptima son una temperatura de 103-105°C y una relación molar 1:2 (tabla 2).

Tabla 2. Porcentajes de rendimientos obtenidos a 103-105 °C.

PRODUCTO 1:1 1:2

2a 82 96

2b 86 95

2c 80 93

9 90 97

De otro lado, y con el fin de evaluar la estabilidad térmica de las BISBIAs, se decidió evaluar

la estabilidad térmica, siguiendo el procedimiento llevado a cabo previamente por Castillo.19

Sin embargo, a diferencia de lo obtenido en este trabajo, las BISBIAs (5a-c) no sufren

descomposición térmica bajo estas condiciones y, una vez se dejan por 10 minutos a la

temperatura de fusión, se recupera el material de partida, indicando que este comportamiento

de descomposición térmica está relacionado con la estructura propia de 1,1’-[imidazolidin-1,3-

diildi(metilen)]di(naftol) (7), donde el anillo del naftol favorece la formación de las orto-

metilennaftoquinonas (14), intermediarios que, para el caso de los fenoles, involucra la

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pérdida total de la energía de estabilización aromática. Los resultados de este trabajo

permiten establecer que bajo las condiciones usadas (7) no sufre descomposición térmica a

su temperatura de fusión, sino que debido a la presencia del formaldehído en el medio, ocurre

reacción con el formaldehído para obtener muy buenos rendimientos (9). La ausencia de 1,1’-

metilendi(2-naftol) (8), el cual no fue aislado del medio de reacción, indica que las rutas de

reacción son diferentes y que la descomposición sólo ocurre en ausencia del electrófilo.

O

14

Así pues, es de esperarse que las interacciones tipo puente de hidrógeno presentes en las

BISBIAs deban romperse, tanto en solución como en condiciones solvent-free, para que

pueda ocurrir la reacción con formaldehído. Sin embargo, a diferencia de la reacción en

solución, donde la presencia del agua, un disolvente prótico y anfótero, debe generar

interacciones soluto-disolvente, la ausencia del disolvente propicia las interacciones

intermoleculares entre los dos sustratos, donde el grupo hidroxilo fenólico libre acerca la

molécula de formaldehído al centro nucleofílico (átomos de nitrógeno), toda vez que no se

encuentra comprometido con ninguna interacción intramolecular ni intermolecular y puede

iniciar interacciones intermoleculares consigo misma o con otras moléculas en el medio de

reacción, papel que desempeña el agua en las reacciones en solución. De acuerdo con esto,

se propone una nueva ruta mecanística para esta reacción (esquema 13).

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Esquema 13. Propuesta mecanística para la formación de BISBOAs a partir de BISBIAs en

condiciones “solvent-free”.

N

O O-

NR R

O+

H

H

. . . .N N

+O

-OH

OH

R R

. .

N

O+

O-

NR R

OH

H

. .. .

N

O O

NR R

N N

OH

R R

OH

(17)

+ H2O

En la primera etapa, las interacciones tipo puente de hidrógeno entre los hidroxilos fenólicos y

los nitrógenos aminálicos se rompen e interacciones intermoleculares se generan entre este

hidroxilo y el grupo carbonilo del formaldehído, permitiendo, no sólo el acercamiento del

electrófilo sino su activación a una adición nucleofílica, papel que ha desempeñado el puente

de hidrógeno en muchas reacciones orgánicas.47 El ejemplo más representativo es el

observado en el uso de la L-prolina como organocatalizador, donde el protón ácido de la

enamina formada (15), aunque esté comprometido en un puente de hidrógeno intramolecular,

acerca al grupo carbonilo a través de una interacción intermolecular, generando no sólo la

catálisis sino la inducción asimétrica (16).47

N

O

OH

15 16

O R

H

N

O

OH

Esta interacción permite que la reacción sea autocatalizada, logrando la formación de un

nuevo enlace C-N y generando un intermediario cargado sobre el átomo de nitrógeno (17). En

una segunda etapa, este intermediario conduce a la formación del primer anillo oxazínico a

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consecuencia de un ataque nucleofílico del hidroxilo al metileno aminálico polarizado. Tras

una protonación del fragmento metilolamina, en una tercera etapa, se da la formación del

segundo anillo oxazínico, por ataque nucleofílico del fenóxido al catión de la metilolamina

protonada o en su defecto al ión iminio, con eliminación de una molécula de agua.

Otra posible propuesta mecanística alternativa para explicar la formación de las BISBOAs, es

la que involucra la transferencia de protón del grupo hidróxilo del fenol hacia el nitrógeno del

fragmento imidazolidínico, generando una carga positiva sobre el nitrógeno (esquema 14).

causando apertura del anillo heterociclo y la correspondiente formación de un ion iminio, un

muy buen electrófilo, el cual podría ser atacado nucleofílicamente por el otro hidróxilo para

llevar a la generación del primer anillo oxazínico. De esta manera, el segundo nitrógeno, el

cual se encuentra como una amina secundaria, realiza un ataque nucleofílico al formaldehido

formando un nuevo enlace C-N y un nuevo intermediario, el cuál se protona del medio para

generar una metilolamina y, seguidamente, requiere de una transferencia de hidrógeno para

que se forme un nuevo electrófilo, ya sea el ion iminio o la metilolamina protonada, que es

atacada por el fenóxido, generando el segundo anillo oxazínico. Sin embargo, este

mecanismo no explicaría por qué se requiere de agua y por qué la reacción está altamente

asociada a la cantidad de formaldehído en el seno de la solución, dado que estas dos

sustancias están involucrados en los últimos pasos de la reacción, una vez ya se ha formado

el primer anillo oxazínico. Adicionalmente, estudios de transferencia de hidrógeno en

estructuras similares, indican que la migración de protón sólo es posible a bajas temperaturas

y con disolventes de baja polaridad.48,49 Las temperaturas altas rompen la interacción

intramolecular. Así, debido a que los procedimientos utilizados implican temperaturas de

reacción que oscilaron entre 80° y 160 °C, es de esperarse que la transferencia de hidrógeno

no ocurra. Ahora bien, también es conocido que los compuestos carbonílicos (formaldehído)

pueden ser activados por puentes de hidrógeno, con diferentes modelos de coordinación: a)

un solo puente de hidrógeno; b) doble puente de hidrógeno; y c) ácidos de Lewis.47 Una

condición cinética que utiliza la unión del puente de hidrógeno que permite estabilizar otra

molécula, o un estado de transición, favorece la velocidad de la reacción. Así este mecanismo

iónico es menos probable que ocurra.

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Esquema 14. Propuesta mecanística vía ion iminio para la formación de BISBOAs a partir de

BISBIAs en condiciones “solvent-free”.

N

O OH

NR R

OH

. .N

+CH2

NH

O-

OH

R R

. .

N

O OH

NHR R

. .

. .

N

O O

NR R

N N+

OH

R R

O-H

O

H

H

N

O O-

NR R

O+

H

H

+ H2O

Durante el desarrollo de este trabajo también se logró obtener monocristales de 3,3´-etilen-

bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina) (2c) y 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-

benzoxazina) (2b) (Figura 1). Teniendo en cuenta que, recientemente, en el grupo de

investigación se logró establecer que este tipo de estructuras presentan efecto anomérico, 50

dado que en la estructura molecular de (2a), se manifestó este efecto como un acortamiento

del enlace C-N y alargamiento del enlace C-O, del fragmento hemiaminal (N-CH2-O) de la

BISBOA.51 La obtención de estos monocristales permite dar nuevos aportes a la estructura de

estos sistemas heterocíclicos. Entonces, se decidió estudiar y evaluar el efecto del

sustituyente en el efecto anomérico, comparando las distancias de enlace del fragmento (N-

CH2-O) entre (2a) y (2c), respecto a la BISBOA de marco de referencia que no tiene

sustituyente (2b).

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Figura 1. Diagrama ORTEP para 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina) (2b) y 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina) (2c).

(2b) (2c)

De otro lado, el efecto anomérico es un fenómeno estereoelectrónico que, inicialmente, se

manifestó como la tendencia de los sustituyentes en posición anomérica en azúcares a

disponerse en la orientación axial en vez de la orientación ecuatorial, la cual se esperaría, por

consideraciones estéricas, fuera la favorecida. Una explicación que ha sido muy aceptada por

Efecto anomérico

Efecto anomérico

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la comunidad química es la siguiente: una contribución hiperconjugativa de una estructura

resonante, que implica un aumento del orden de enlace para un enlace C-X y una disminución

para el enlace C-Y en un fragmento X-CH2-Y, donde X y Y son heteroátomos (esquema 15).

Este efecto fue descubierto por primera vez en carbohidratos en el año 1955.52

Posteriormente se demostró que también está presente en otro tipo de compuestos como

aminales,53,54 hemiaminales55,56, entre otros.

Esquema 15. Efecto anomérico

Los análisis por difracción de rayos X para (2b) y (2c) mostraron que al igual que (2a),

presentan efecto anomérico, sin embargo se observó la influencia del sustituyente. Una

comparación de las distancias de enlace (tabla 3), permite concluir que la presencia del

sustituyente en la posición para al hidroxilo, genera una disminución o aumento del efecto

anomérico, ya sea por efecto inductivo o mesomérico, afectando las distancias del fragmento

(O-CH2-N) obtenidos para (2b) estructura que no presenta sustituyente en la posición para.

Para este caso específico cuando comparamos (2a) presenta un sustituyente electroatractor

que es el cloro, el cual genera un aumento del efecto anomérico y para (2c) que posee un

grupo electrodonor que es un metilo lo disminuye con respecto a (2b), y está más cerca de los

valores normales para este tipo de enlaces: C-O (1,42) y C-N (1,47).57

Tabla 3. Distancias de enlace (Å) para el fragmento que presenta efecto anomérico.

ENLACE 2a 2b 2c

CH2-O 1,529 (2) 1.475 (11) 1,452 (13)

N-CH2 1,369 (16) 1,431 (10) 1,429 (14)

Ar-O 1,421 (2) 1,370 (10) 1,375 (14)

En estos resultados, se observa un efecto marcado del sustituyente aromático, el cuál no solo

se extiende al anillo de benceno sino al anillo oxazínico, efecto que no se había observado por

otras técnicas como FT-IR y RMN. En ellas, los valores de las frecuencias de enlace C-O y C-

N no eran diferentes, al igual que el desplazamiento químico en 1H-RMN y 13C-RMN del

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metileno del fragmento hemiaminal (O-CH2-N), los cuales, en todos los casos, estaban

centrados en 4,8-4,9 ppm para hidrógeno y 83 ppm para carbono.

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5. CONCLUSIONES

- En condiciones anhidras, los rendimientos de las BISBOAs disminuyen ostensiblemente al

hacer uso de dioxano seco.

- Las mejores condiciones de reacción entre las BISBIAs estudiadas y el paraformaldehído

son una temperatura entre 103-105°C y una relación 1:2.

- Bajo las condiciones “solvent-free”, los tiempos de reacción son significativamente más

bajos.

- La presencia de agua no es crucial para la reacción entre BISBIAs y el formaldehído cuando

las reacciones se llevan a cabo bajo condiciones solvent-free.

- Las BISBIAs estudiadas en este trabajo no sufren descomposición térmica cuando estas

moléculas son sometidas a sus puntos de fusión durante 10 minutos.

- La difracción de rayox-X de monocristales de 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina)

(2b) y 3,3´-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina) (2c) mostró la presencia de

efecto anomérico.

- Se evaluó la influencia del sustituyente en el efecto anomérico, donde para este caso en

particular el cloro, el sustituyente más electronegativo, presenta el mayor alargamiento del

enlace O-CH2 y acortamiento del enlace CH2-N.

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

Anexo 1. Espectro FT-IR de 1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-clorobencil]imidazolidina (5a)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

Anexo 2. Espectro FT-IR de 1,3-bis-[2’-hidroxibencil]imidazolidina (5b)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

Anexo 3. Espectro FT-IR de 1,3-bis-[2’-hidroxi-5’-metilbencil]imidazolidina (5c)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOAs).

Anexo 4. Espectro FT-IR de 1,1’-[imidazolidin-1,3-diildi(metilen)]di(2-naftol) (7)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3´-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).

Anexo 5a. Espectro FT-IR de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-benzoxazina) (2a)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).

42

Anexo 5b. Análisis elemental de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-

benzoxazina) (2a)

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Anexo 5b. Análisis elemental 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-cloro-2H-1,3-

benzoxazina) (2a)

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Anexo 6a. Espectro FT-IR de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina) (2b)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).

Anexo 6b. Análisis elemental de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina) (2b)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).

Anexo 6b. Análisis elemental de 3,3‘-etilen-bis-(3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina)

(2b)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).

Anexo 7a. Espectro FT-IR de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-benzoxazina)

(2c)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).

Anexo 7b. Análisis elemental de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-

benzoxazina) (2c)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).

Anexo 7b. Análisis elemental de 3,3’-etilen-bis-(3,4-dihidro-6-metil-2H-1,3-

benzoxazina) (2c)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).

Anexo 8a. Espectro FT-IR de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-

benzoxazina) (9)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).

Anexo 8b. Análisis elemental de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-

benzoxazina) (9)

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NUEVOS APORTES A LA ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE 3,3’-ETILEN-BIS-(3,4-DIHIDRO-6-SUSTITUIDO-2H-1,3-BENZOXAZINAS) (BISBOA's).

Anexo 8b. Análisis elemental de 2,2-etilen-bis-(1,2-dihidrobenzo[h]-3H-4,2-

benzoxazina) (9)

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