ESTADOS DE ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAHIPERCOAGULABILIDA

DD

CESAR GARCIA CASALLASCESAR GARCIA CASALLASMEDICINA INTERNAMEDICINA INTERNA

FARMACOLOGIA CLINICAFARMACOLOGIA CLINICA

Problemas:Problemas:

Confirmar el Diagnóstico.Confirmar el Diagnóstico. Investigar, establecer la causa.Investigar, establecer la causa. Terapia: Warfarina, Heparina, Terapia: Warfarina, Heparina,

ASA.ASA. Corto tiempo vs Largo tiempo.Corto tiempo vs Largo tiempo.

MEDIO INTERNO

Hemostasia

LA PLAQUETA

Agregación. Este mecanismo puede ponerse en marcha por varias vías metabólicas. El ADP y el TXA2 liberado por las plaquetas tiene un papel fundamental en la activación de la agregación de más plaquetas. Si la lesión es pequeña, es reversible.

Endotelio vascular

PGI2

Inductor deagregación

Ac. Araquidónico

PGG2

Tromboxano A2TXA2

Fosoflipasa

Cicloxigenasa

ATP

AMPcAMP

Adenil ciclasa

+

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

Membrana Plaquetar

Cuerposdensos

Trpmboxanosintetasa

+

+

Enfermedades de la Enfermedades de la hemostasiahemostasia Síndromes hemorrágicosSíndromes hemorrágicos

Hemostasia primariaHemostasia primaria Alteraciones cuantitativas de las plaquetasAlteraciones cuantitativas de las plaquetas

TrombocitopeniasTrombocitopenias Alteraciones funcionales de las plaquetasAlteraciones funcionales de las plaquetas

Defectos extrínsecosDefectos extrínsecos Enfermedad de von WillebrandEnfermedad de von Willebrand

Defectos intrínsecosDefectos intrínsecos Alteraciones de agregación-secreciónAlteraciones de agregación-secreción

Hemostasia secundariaHemostasia secundaria Déficit de factores de la coagulaciónDéficit de factores de la coagulación

HemofiliasHemofilias

Síndromes hipercoagulablesSíndromes hipercoagulables AdquiridaAdquirida hereditariahereditaria

Defecto de proteínas anticoagulantes naturalesDefecto de proteínas anticoagulantes naturales

Estudio básico de Estudio básico de hemostasia para hemostasia para

síndromes síndromes hemorrágicoshemorrágicosRecuento de plaquetasRecuento de plaquetas

Tiempo de sangríaTiempo de sangría

Tiempo de protrombinaTiempo de protrombina

Tiempo de tromboplastina parcial Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)activado (TTPA)

Tiempo de Sangría

FVIIaFTFLCa++

FX

FXaFLCa++FVa

Trombina Protrombina

Fibrinógeno

Fibrina

FXII FXIIa

FXI FXIa

FIX

FIXaFLCa++FVIIIa

TPTP

FVIIaFTFLCa++

FX

FXaFLCa++FVa

Trombina Protrombina

Fibrinógeno

Fibrina

FXII FXIIa

FXI FXIa

FIX

FIXaFLCa++FVIIIa

TTPATTPA

Enfermedades Enfermedades hemorrágicashemorrágicas

Hemostasia primariaHemostasia primaria Alteraciones cuantitativas de las plaquetasAlteraciones cuantitativas de las plaquetas

TrombocitopeniasTrombocitopenias Alteraciones funcionales de las plaquetasAlteraciones funcionales de las plaquetas

Defectos extrínsecosDefectos extrínsecos Enfermedad de von WillebrandEnfermedad de von Willebrand

Defectos intrínsecosDefectos intrínsecos Alteraciones de agregación-secreciónAlteraciones de agregación-secreción

Hemostasia secundariaHemostasia secundaria Déficit de factores de la coagulaciónDéficit de factores de la coagulación

HemofiliasHemofilias

SINDROMES SINDROMES HIPERCOAGULABLESHIPERCOAGULABLES

ESTADOS ESTADOS HIPERCOAGULABLESHIPERCOAGULABLES

DefiniciónDefinición““Alteración de los mecanismos hemostáticos Alteración de los mecanismos hemostáticos

que predisponen a la trombosis” (BCSH).que predisponen a la trombosis” (BCSH).

““Desarrollo de trombosis espontánea o de Desarrollo de trombosis espontánea o de gravedad desproporcionada al estímulo, gravedad desproporcionada al estímulo, fenómenos tromboembólicos recurrentes o que fenómenos tromboembólicos recurrentes o que aparecen a edad temprana (USA). aparecen a edad temprana (USA).

Tendencia a desarrollar trombosis como Tendencia a desarrollar trombosis como consecuencia de factores predisponentes que consecuencia de factores predisponentes que pueden ser pueden ser genéticosgenéticos, , adquiridosadquiridos o ambos. o ambos.

Investigación:Investigación: HCHC Historia FamiliarHistoria Familiar Medicamentos Medicamentos (hormonas).(hormonas). Evento Reciente.Evento Reciente. Examen Físico.Examen Físico. Factores de RiesgoFactores de Riesgo

Factor V LeidenProtrombina 20210AProteina C deficiencyProteina S deficiencyAntitrombina deficiencia

Plaqueta Pagajosa

Antifosfolipid AnticuerposMalignidadInmobilizacionCirugíaEmbarazoEstrogenosHiperhomocisteinemiaHeparina-inducida Trombocitopenia

EstímulosProthromboticos

Adquiridos

Mutaciones Heredadas

Protromboticas

Thrombosis

ESTADOS ESTADOS HIPERCOAGULABLESHIPERCOAGULABLES

Factores de riesgo Factores de riesgo asociados a trombosis asociados a trombosis

Arterial y/o VenosaArterial y/o VenosaDiabetesDiabetesTabaquismoTabaquismoHipertensiónHipertensiónHipercolesterolemiaHipercolesterolemiaHipertrigliceridemiaHipertrigliceridemiaPostoperatorioPostoperatorioTraumatismoTraumatismoCáncerCáncerEmbarazoEmbarazoInsuficiencia cardíacaInsuficiencia cardíacaSíndrome nefróticoSíndrome nefróticoEdadEdadAnticonceptivos oralesAnticonceptivos oralesObesidadObesidad

+++++

+++

+++

++++++

Venosa Arterial

Resistencia a la PCa Resistencia a la PCa (FV Leiden)(FV Leiden)

Alteraciones de ATAlteraciones de AT--IIIIII Disminución (tipo I)Disminución (tipo I) Disfunción (tipo II)Disfunción (tipo II)

Alteraciones de PC Alteraciones de PC (tipo I y II)(tipo I y II)

Alteraciones de PSAlteraciones de PS Aumento de Protombina Aumento de Protombina (G2021(G202100A)A)

Alteraciones de la FibrinolisisAlteraciones de la Fibrinolisis Alteración de plasminógeno (disminución y disfunción)Alteración de plasminógeno (disminución y disfunción) Disminución de activadores del Plasminógeno, etc.Disminución de activadores del Plasminógeno, etc.

HiperHiperhhomocisteinemiaomocisteinemia

S. HIPERCOAGULABILIDAD S. HIPERCOAGULABILIDAD HEREDADAHEREDADA

S. HIPERCOAGULABILIDAD S. HIPERCOAGULABILIDAD HEREDITARIOSHEREDITARIOS

Prevalencia y riesgo de trombosisPrevalencia y riesgo de trombosis

Prevalencia (%)Prevalencia (%)

Población Población generalgeneral

Trombosis Trombosis venosavenosa

Riesgo Riesgo relativo de relativo de trombosistrombosis

Deficiencia Deficiencia ATAT

0.020.02 0.5-1.00.5-1.0 25-5025-50

Deficiencia Deficiencia PCPC

0.2-0.30.2-0.3 3.03.0 10-1510-15

Deficiencia Deficiencia PSPS

?? 3.03.0

FV LeidenFV Leiden 2-152-15 20-5020-50 88

PT PT G20210AG20210A

1.01.0 7-87-8 3.03.0

Síndrome de Plaqueta Síndrome de Plaqueta Pegajosa Pegajosa ::

Holliday y Mammen 1983: ACV I. Adulto Holliday y Mammen 1983: ACV I. Adulto jovenjoven

Autosómica dominanteAutosómica dominante Formas plaquetas: Redonda o inactiva: 10%Formas plaquetas: Redonda o inactiva: 10%

Dendrítica o Activación intermedia: 80%Dendrítica o Activación intermedia: 80% Extendida y diseminada o Activación máxima: Extendida y diseminada o Activación máxima:

10%10% Estudio actual por agregometríaEstudio actual por agregometría Patologías con Hiperagregabilidad: DM, Patologías con Hiperagregabilidad: DM,

Síndrome nefrítico, fobrosis quística, Síndrome nefrítico, fobrosis quística, anorexia n.anorexia n.

Elevación: Factor 4-plaq, TXA2, B-Elevación: Factor 4-plaq, TXA2, B-tromboglobulina.tromboglobulina.

Síndrome de Plaqueta Síndrome de Plaqueta Pegajosa Pegajosa ::

Especialmente en Trombosis Arterial Especialmente en Trombosis Arterial (IAM, AIT) y recurrencia a pesar del uso (IAM, AIT) y recurrencia a pesar del uso de Warfarina.de Warfarina.

Dx: Hiperagregabilidad:Dx: Hiperagregabilidad: Epinefrina: 11, 1.1, 0.6 mcM/mlEpinefrina: 11, 1.1, 0.6 mcM/ml ADP: 2.3, 1.2, 0.6 mcM/mlADP: 2.3, 1.2, 0.6 mcM/ml

Trasmisión de la luz: 100% agregaciónTrasmisión de la luz: 100% agregación 3 Formas:3 Formas:

Tipo I: Hiperagregabilidad Epinefrina y ADPTipo I: Hiperagregabilidad Epinefrina y ADP Tipo II: Hiperagregabilidad EpinefrinaTipo II: Hiperagregabilidad Epinefrina Tipo III: Hiperagregabilidad ADPTipo III: Hiperagregabilidad ADP

Si utiliza ASA, debe suspenderla por 14 Si utiliza ASA, debe suspenderla por 14 días previo al examendías previo al examen

Síndrome de Plaqueta Síndrome de Plaqueta Pegajosa Pegajosa ::

Dx sugestivo:Dx sugestivo: Hiperagregabilidad (1 conc) e historia de trombosis. Hiperagregabilidad (1 conc) e historia de trombosis.

Repetir la pruebaRepetir la prueba Dx confirmado: Dx confirmado:

Hiperagregabilidad (2 conc). Repetir la prueba.Hiperagregabilidad (2 conc). Repetir la prueba. Hiperagregabilidad (2 conc) e historia de trombosis. Hiperagregabilidad (2 conc) e historia de trombosis.

Recomendaciones:Recomendaciones: Pruebas similares en más de una oportunid:Pruebas similares en más de una oportunid: Hallazgos deben desaparecer con ASAHallazgos deben desaparecer con ASA Hallazgos deben reaparecer cuando se suspenda Hallazgos deben reaparecer cuando se suspenda

ASA por 15 díasASA por 15 días Realizar las demás pruebas de hipercoagulabilidadRealizar las demás pruebas de hipercoagulabilidad Pruebas en eventos agudos: Repetir en 4 a 9 mesesPruebas en eventos agudos: Repetir en 4 a 9 meses

Adhesión y agregación Adhesión y agregación plaquetariaplaquetariaTratamientoTratamiento

ASAASA

Plaqueta

GPIIb-IIIa

Fibrinógeno

GPIb-IX

FvWGPIa-IIa

Endotelio dañado

Endotelio vascular

PGI2

Inductor deagregación

Ac. Araquidónico

PGG2

Tromboxano A2TXA2

Fosoflipasa

Cicloxigenasa

ATP

AMPcAMP

Adenil ciclasa

+

Ca++

Ca++Ca++

Ca++

Ca++

Membrana Plaquetar

Cuerposdensos

Trpmboxanosintetasa

+

+

Polimorfismos de las glicoproteínas de Polimorfismos de las glicoproteínas de membrana plaquetaria, como factor de membrana plaquetaria, como factor de

riesgo de Enf. coronariariesgo de Enf. coronaria Plaquetas contribuyen al trombo arterialPlaquetas contribuyen al trombo arterial Adhesión mediada por proteína adhesivas (GP)Adhesión mediada por proteína adhesivas (GP) GP plaquetarios son polimórficasGP plaquetarios son polimórficas

Sistemas antigénicos (HPA-1, -6)Sistemas antigénicos (HPA-1, -6) Asociación con trombosis arterialAsociación con trombosis arterial

I. miocardio Normales

GPIa C807T 1,5-2 Santoso S y cols

GPIIIa HPA-1b 22% 12% p 0,01 Pereira J y cols

GPIb VNTR* D Murata M y cols

* 4 isoformas: A-D; D más grande; T: número de GPIa

Estudio de laboratorio de Estudio de laboratorio de trombofiliatrombofilia

¿Qué pruebas?¿Qué pruebas?Antitrombina Antitrombina

Proteína CProteína C

Proteína SProteína S

Resistencia a la PCAResistencia a la PCA

Mutación G20210A de PTMutación G20210A de PTAnticuerpos Anticuerpos

antifosfolípidosantifosfolípidos

HomocisteínaHomocisteína

Ensayo funcional (actividad Ensayo funcional (actividad cofactor heparina anti-Xa)cofactor heparina anti-Xa)

Ensayo funcional Ensayo funcional (cromogénico con veneno (cromogénico con veneno de serpiente)de serpiente)

Ensayo funcional Ensayo funcional (inespecífico)(inespecífico)Antígeno total o libreAntígeno total o libre

Método basado en TTPA Método basado en TTPA con o sin plasma deficiente con o sin plasma deficiente en FV. Confirmación de en FV. Confirmación de resultados (+) con genotipo resultados (+) con genotipo de FV.de FV.

GenotipoGenotipoPruebas dependientes de Pruebas dependientes de

FL para ACL (KCT y dRVVT) FL para ACL (KCT y dRVVT) y anticuerpos y anticuerpos anticardiolipinasanticardiolipinas

HPLC, inmunoensayoHPLC, inmunoensayo

Quienes estudiar:Quienes estudiar: Jóvenes: < 50 años, TE Jóvenes: < 50 años, TE

recurrente, sitio inusual, TE recurrente, sitio inusual, TE con Warfarina.con Warfarina.

No estudialr en el episodio No estudialr en el episodio agudo (inhibidores de la agudo (inhibidores de la coagulación pueden estar coagulación pueden estar disminuidos).disminuidos).

Ideal: Estudiar 6 semanas Ideal: Estudiar 6 semanas después del EA.después del EA.

Pacientes con Warfarina: PC & Pacientes con Warfarina: PC & PS son Vit K dependentes, PS son Vit K dependentes, pueden estar bajos falsamente).pueden estar bajos falsamente).

GRACIASGRACIAS