La biotecnología representa el futuro de la medicina. En la actualidad, de hecho, los medicamentos biotecno-lógicos se han convertido, tras varias décadas de implantación, en una de las principales alternativas para el tratamiento de variedad de enferme-dades graves y el futuro es aún más prometedor. Estos fármacos, se obtie-nen mediante la implantación de ma-terial genético en organismos vivos, mediante tecnología de ADN recom-binante, que se convierten en produc-tores de la sustancia natural que ne-cesitamos, normalmente una proteína, y que conocemos como proteína re-combinante. Entre los medicamen-tos biotecnológicos empleados en la actualidad podemos citar: hormona del crecimiento, eritropoyetina, insuli-na, factor estimulador de colonias de granulocitos, interferones, etc.

Si queremos ampliar la definición de un medicamento biotecnológico, po-demos decir que son medicamentos que se producen a través de proce-sos biológicos y que estructuralmen-te pueden mimetizar a compuestos propios del organismo humano. Esta definición incluye: oligonucleótidos, proteínas expresadas y producidas mediante métodos de ingeniería gené-tica y tecnología de ADN recombinan-te, anticuerpos poli y monoclonales producidos por tecnología de hibri-dación, vectores para la transferencia génica, fragmentos de anticuerpos, moléculas antisentido, vectores lipídi-cos para la formulación de fármacos, genes terapéuticos y vacunas (1).

La mayoría de los medicamentos bio-tecnológicos abren nuevas expectati-vas para el tratamiento de enfermeda-

Dr. Miguel Ernesto Córdova RuizMédico Neurólogo – Jefe del Departamento de Apoyo al Diagnóstico del Hospital Hermilio Valdizán. Lima - Secretario General del Comité Peruano para el Estudio, Investigación y Tratamiento de la Esclerosis Múltiple (PECTRIMS) – Miembro del Consejo Directi-vo del Comité Latinoamericano para la Investigación y Tratamiento de la Esclerosis Múltiple (LACTRIMS) – Delegado de Perú ante LACTRIMS.

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des ante las cuales, y hasta ahora, los recursos terapéuticos eran limitados. Constituyen pues, la punta de lanza en la innovación de la terapéutica farmacológica. Representan alrede-dor del 15% del arsenal terapéutico disponible y su número aumenta de forma más rápida que la de los medi-camentos convencionales obtenidos por síntesis química. La investigación tanto experimental como clínica con los biotecnológicos duplica a la de los de síntesis química. (1)

El origen y la estructura de los medi-camentos biotecnológicos marcan de manera especial sus características (propiedades farmacológicas, utiliza-ción práctica, aspectos regulatorios, seguridad, etc.) que los diferencian de los de síntesis química. Por ello, muchos de los conceptos que se apli-can a estos últimos no son extrapola-bles a los medicamentos biotecnoló-gicos. Por ejemplo, la sustitución de un fármaco por otro es distinta para un fármaco de síntesis química por un genérico que en el caso de un bio-tecnológico por un biosimilar. Los pe-ligros que caracterizan a esta última sustitución son numerosos y se deben fundamentalmente a las diferencias que existen entre un medicamento biotecnológico y otro similar (1).

Podemos decir pues, que los fár-macos obtenidos por biotecnología constituyen una nueva clase tera-péutica emergente en la clínica, que presenta unas características nove-dosas respecto a los fármacos clási-cos obtenidos por síntesis química, en cuanto a su origen y su estructura, lo que les confiere unas propiedades específicas. Sus principales carac-

terísticas diferenciadoras están en el tamaño molecular (mucho mayor) y en su estructura molecular, normalmente una proteína, lo que les hace poseer determinadas propiedades inheren-tes a las cadenas peptídicas que las forman y la estructura tridimensional en que se constituyen tras los diferen-tes plegamientos y configuraciones espaciales que se pueden producir. Además, las diferentes formas de gli-cosilación que experimentan este tipo de proteínas, una característica clave en el comportamiento de los medica-mentos biotecnológicos parecen estar relacionadas con multitud de factores que pueden variar en el proceso de producción de uno de estos fármacos. Tanto es así, que para los medica-mentos biotecnológicos se emplea la expresión “el producto es el proceso”, haciendo referencia a la diversidad de factores que pueden variar durante el complejo de producción de este tipo de fármacos y que pueden hacer que la actividad in vivo final pueda variar, bien experimentando reducciones del efecto o bien mediante la aparición de inmunogenicidad, aspecto clave éste en el desarrollo de medicamentos bio-tecnológicos. La aparición de inmuno-genicidad, por otro lado imprevisible mediante las técnicas actuales, pue-de desencadenar reacciones graves en el organismo. Parece ser que un aspecto importante en la aparición de estas reacciones de inmunogenicidad es las variaciones en el patrón de gli-cosilación que experimentan este tipo de medicamentos. Pequeñas variacio-nes a ese nivel, que pueden producir-se por multitud de factores (cambios pH, cambios en los estabilizantes em-pleados, etc.) pueden derivar en con-secuencias clínicas imprevisibles(2).

ESCLEROSIS MÚLTIPLE, MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS Y BIOSIMILARES

BOLETIN 01 AñO 01- 2011

En neurología desde hace aproxima-damente veinte años disponemos de medicamentos biotecnológicos para el tratamiento de una de las enfermeda-des más enigmáticas y devastadoras en esta especialidad, nos referimos a la Esclerosis Múltiple.

Los primeros medicamentos biotecno-lógicos que se desarrollaron para esta enfermedad fueron los Interferones beta, que revolucionaron históricamen-te el tratamiento de esta enfermedad a tal punto que luego de tantos años si-guen siendo, a la fecha, los fármacos de primera línea de tratamiento.

Una vez vencida las patentes de es-tos medicamentos, han dejado ca-mino libre para que se empiece a desarrollar, lo que en el caso de los medicamentos de síntesis química son los genéricos, llamándose en este caso: Biosimilares, que vendrían a ser en el mejor de los casos, una copia del medicamento innovador. Pero lo fraseado anteriormente, puede sonar muy fácil, pero en la práctica resulta un tema sumamente complejo y con múltiples repercusiones. A continua-ción procederemos a mencionar los puntos más álgidos de este tema.

Para la fabricación de los Interfero-nes beta, siendo estos medicamentos biotecnológicos, están sujeto a todas las consideraciones mencionadas lí-neas arriba y como mencionamos, pequeñas variaciones en dicho pro-ceso puede cambiar categóricamente el producto final. Entonces el punto inicial, sería garantizar un adecuado proceso de producción biotecnológi-co que de por resultado un producto biosimilar de las mismas caracterís-ticas que el medicamento innovador. En el supuesto de que el paso anterior sea superado correctamente, la tec-nología actual no permite detectar in vitro, o en modelos biológicos están-dares, las interacciones que se dan entre la molécula obtenida y el cuer-po humano y sus diferentes sistemas, especialmente el sistema inmune, una vez que dicho producto ha ingresado por cualquier vía al organismo de una persona. Estas interacciones tienen directa implicancia en lo referente a seguridad, tolerabilidad y eficacia del medicamento producido. Es por este motivo que el producto final de un proceso biotecnológico, es decir un medicamentos biotecnológico, debe de demostrar los puntos menciona-dos (seguridad, tolerabilidad y efica-cia) en estudios clínicos fase I, II y III, debidamente diseñados y válidos, de acuerdo con los estándares mundia-les para el desarrollo de estos estu-dios clínicos.

Otro caso particular lo constituyen los anticuerpos monoclonales, que son una nueva familia de medicamentos biotecnológicos para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple, que se ha-

CARACTERÍSTICAS DE LA OBTENCIÓN DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS Y BIOSIMILARES

Fármaco

Original Características asociadas al proceso:- Síntesis química- Molécula sencilla- Peso molecular bajo- Requisito: pruebas de biodisponibilidad

Características asociadas al proceso:- Proceso biotecnológico- Molécula altamente compleja- Peso molecular muy alto- Requisito: pruebas de biodisponibilidad, estudios clínicos fase I II III, otros.

Proceso de elaboración

Proceso de elaboración

Genérico

Original

Biosimilar

Obtenido por síntesis

química

Obtenido por biotecnología

llan en pleno apogeo de su desarrollo, en los que su varia-bilidad puede estar dada por sus niveles de glucosilación, formación de puentes disulfuros alternativos, desamida-ciones y formación de residuos isoaspartilos, oxidaciones de metionina, ciclación de residuos de glutamina amino-terminales e hidrólisis parcial de residuos de lisina en el carboxilo-terminal (16).

Ante esta coyuntura y para salvaguardar en primer lugar la salud de las personas usuarias de los medicamentos biotecnológicos, en este caso específico usuarias de In-terferones beta, las entidades regulatorias a nivel mundial y especialmente las de los países desarrollados, luego de una ardua tarea de organización y reglamentación de una situación totalmente nueva que empezó a presentarse en las últimas décadas a nivel de la industria farmacéutica, de-sarrollaron normas para reglamentar, los estándares de los procesos de producción y los requisitos necesarios para la aprobación del producto final de estos procesos, categori-zados como biosimilares, para su comercialización. Es así que EMEA, en Europa , desarrolla todo el sistema de re-glamentación correspondiente al proceso descrito, el cual sigue siendo hasta la fecha términos de referencia a nivel mundial (3,4,5,6,7,8,17). Seguidamente FDA, hace lo mismo, re-glamentando el tema de la biotecnología, medicamentos biotecnológicos y biosimilares en Estados Unidos y países que se rigen a nivel sanitario con las normas del país del norte(13). Aunque estas normativas, han tenido varias ver-siones, con el fin de tener un producto final lo más adecua-do posible en cuanto a rigor científico y aún algunos con-sideran que tienen puntos débiles y son objeto de críticas frecuentes, han logrado frenar la proliferación indiscrimina-da en Europa y Estados Unidos de medicamentos que no cumplen con la normatividad establecida por las entidades mencionadas, mal llamados “biosimilares”.

En aquellos países que han suscrito los acuerdos de la OMS referentes a la fabricación de genéricos para la inter-cambiabilidad, las autoridades exigirán, además de los antecedentes bibliográficos, pruebas de biodisponibilidad para demostrar bioequivalencia con el original o bien, si las circunstancias lo ameritan, estudios clínicos, farmacodiná-micos o pruebas fisicoquímicas, dependiendo de la natu-raleza de la droga y de la forma farmacéutica que tendrán los futuros genéricos. Con ello se persigue, además de bajar los costos del tra-tamiento, asegurar al médico y al paciente que el gené-rico en estudio cuenta con la misma seguridad y eficacia demostrada en los estudios clínicos multicéntricos por el medicamento original (9).

Otra realidad totalmente diferente es la que ocurre en va-rios países en vías de desarrollo, con sistemas de salud que no cuentan con las normativas adecuadas para re-gular la aprobación y entrada a sus mercados sanitarios

CARACTERÍSTICAS DE LA OBTENCIÓN DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS Y BIOSIMILARES

Fármaco

Original Características asociadas al proceso:- Síntesis química- Molécula sencilla- Peso molecular bajo- Requisito: pruebas de biodisponibilidad

Características asociadas al proceso:- Proceso biotecnológico- Molécula altamente compleja- Peso molecular muy alto- Requisito: pruebas de biodisponibilidad, estudios clínicos fase I II III, otros.

Proceso de elaboración

Proceso de elaboración

Genérico

Original

Biosimilar

Obtenido por síntesis

química

Obtenido por biotecnología

de los medicamentos biotecnológicos, como los que es-tán destinados a tratamiento de la Esclerosis Múltiple, ri-giéndose para este tema de los mismas normativas que se aplican para la reglamentación de la aprobación de los ge-néricos de los medicamentos de síntesis química. Lamen-tablemente nuestro país pertenece a este grupo de países anteriormente descritos, enfrentándonos actualmente a la invasión de supuestos “biosimilares” de los Interfero-nes beta, los cuales están siendo utilizados actualmente, por algunas de las entidades de salud con capacidad de brindar elementos terapéuticos para los pacientes con Es-clerosis Múltiples, exponiendo a muchos seres humanos a serios riesgos de salud, propios de la enfermedad de fondo y propios de uso de estos supuestos “biosimilares”. A nuestro país han ingresados los supuestos “biosimilares” de los Interferones beta, de manufactura mexicana, que no cuentan con estudios clínicos fase I, II y III, con la propia molécula, en los que se hayan podido demostrar la segu-ridad, tolerabilidad y eficacia clínica de estas moléculas (supuestamente “biosimilares”).

La inmunogenicidad es una de las mayores preocupa-ciones en los biosimilares, dado que especies alteradas conformacionalmente o pequeñas impurezas del proceso pueden conducir a una respuesta inmune que puede pro-ducir un efecto inhibitorio en la acción del medicamento o una respuesta alérgica (14,15). Los medicamentos biotec-nológicos al ser grandes estructuras proteicas son capa-ces de generar respuesta inmunológica, que constituye un problema importante ya que puede tener graves conse-cuencias clínicas, no se puede predecir ni su incidencia, ni las características de la respuesta inmunológica, ni cómo puede influir sobre el efecto terapéutico (10).

A su vez, la inmunogenicidad se sitúa como el principal pro-blema al que se enfrentan los biosimilares. Es posible que por métodos analíticos no se detecten modificaciones en las moléculas de los biosimilares en relación con los origina-les, pero el sistema inmunológico humano es más selectivo y puede reaccionar ante ellas con consecuencias clínicas difícilmente previsibles. En la inmunogenicidad pueden in-tervenir diversos factores, algunos dependen de las propie-dades estructurales como la glicosilación o las variaciones en las secuencias de estructuras, pero otros obedecen a diversos factores como: impurezas, vías de administración, dosis y duración del tratamiento, ensayo, características del paciente y otros factores desconocidos (11).

Los factores que más frecuentemente influyen en la pro-ducción de inmunogenicidad son:• La naturaleza de la proteína: En general las proteí-

nas endógenas son menos inmunogénicas que las no endógenas.

• La vía de administración: La inmunogenicidad se pre-senta con mayor frecuencia con la vía subcutánea que

con la intravenosa. También puede estar relacionado con el sistema de administración que se emplee (12).

• La distribución: Las proteínas endógenas que actúan de manera paracrina son más inmunogénicas que las proteínas activas sistémicamente.

• La dosis: Generan más inmunogenicidad los fármacos que se administran a dosis altas que a dosis más bajas.

• La duración del tratamiento: A medida que se prolon-ga el tratamiento existen más posibilidades de que se produzca inmunogenicidad.

• Presencia de agregados y contaminantes: La pre-sencia de más factores contaminantes aumenta la po-sibilidad de generar inmunogenicidad, e incluso puede producirse que una molécula no inmunogénica se con-vierta en inmunogénica.

En nuestro país se han reportado casos de reacciones alérgicas severas de pacientes con diagnóstico de Escle-rosis Múltiple que habiendo estado recibiendo en forma regular Interferon beta original, sin ninguna complicación durante el tratamiento y respuesta terapéutica favorable, fueron cambiados de medicamento, empezando a recibir el Interferon Beta “biosimilar”, presentándose las reac-ciones alérgicas luego de la aplicación de la primera o segunda dosis del supuesto “biosimilar”. En otros países de la región, que tienen la misma problemática sanitaria que la nuestra, se han reportado casos de pacientes que habiendo estado recibiendo en forma regular Interferones beta originales, sin ninguna complicación y con una buena respuesta terapéutica, al ser cambiados en el tratamiento a recibir los supuestos “biosimilares”, estos pacientes han empezado a tener exacerbaciones (brotes) de la enferme-dad en una frecuencia mayor a dos por año, no encontrán-dose otra explicación para dichos eventos, que el cambio de terapéutica.

La gran problemática en nuestro país es que no existen aún ni siquiera proyectos de cambiar las normativas vigen-tes para el caso de la aprobación de los medicamentos biotecnológicos, tal vez porque por la baja incidencia y prevalencia de ciertas enfermedades, como la Esclero-sis Múltiple, frente a otras patologías de alta incidencia y prevalencia, que se convierten en prioridades para los lineamientos de las políticas de salud. Pero no hay que olvidar que el hecho de que una patología tenga menos in-cidencia y prevalencia que otra, no la convierte en menos importante, por el contrario para el caso de la Esclerosis Múltiple, la repercusión que tiene esta enfermedad en la salud del paciente, el impacto familiar y socioeconómico, es muchísimo mayor que la de otras enfermedades con alta incidencia y prevalencia.

Uno de los objetivos del desarrollo de los biosimilares, es abaratar costos de producción y por consecuencia de comercialización, en beneficio de los consumidores, pero curiosamente en la gran mayoría de países que viven la problemática descrita anteriormente, la diferencia de cos-tos entre el Interferon beta y el supuesto “biosimilar” no se diferencian significativamente y en algunos casos el costo de estos últimos llegan a superar al del medicamento ori-ginal. Y por el hecho de que los Interferones beta “biosimi-lares”, no cuentan con el respaldo científico necesario que asegure su seguridad, tolerabilidad y eficacia clínica, las complicaciones clínicas que estos pueden causar, incre-mentan muchísimo más el costo final del tratamiento de un paciente con Esclerosis Múltiple.

El Perú tiene un sistema de salud en el cual sólo las perso-nas que tienen cobertura de ESSALUD, Fuerzas Armadas y Policiales, tienen acceso, vía institucional, al costoso tra-tamiento con inmunomoduladores, entre ellos los Interfe-rones beta, siendo muy contados casos de pacientes que pueden costearse el tratamiento directamente con su pro-pio dinero, esto ya de por sí constituye un problema. Los pacientes que no tienen las coberturas antes menciona-das, ni la posibilidad económica de autocostearse el one-roso tratamiento inmunomodulador, tienen que resignarse a sufrir la historia natural de la enfermedad, llegando rápi-damente a la invalidez y muerte. A este grave problema, se suma el hecho que los pocos pacientes que si tiene acce-so al tratamiento inmunomodulador, en algunas institucio-nes de salud, están empezando a recibir los mal llamados “biosimilares”, exponiéndose a que la Esclerosis Múltiple progrese o se presente serios efectos secundarios.

www.perspectivasalud.com - Boletín 01 Año 01 2011

Bibliografía(1) Sha ND, Hoffman JM, Vermeulen MC, et al. Projecting future drugs expenditures. Am J Health-Syst Pharm 2003; 60: 137-49.(2) “Relevancia de la Biotecnología en España 2007 ” de Fundación Genoma España. www.genes.org/02_cono/docs/Relevanciabiotec-

nologica.pdf(3) EMEA/CHMP/BWP/49348/ 05 Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology Derived Proteins as Acti-

ve Substance: Quality Issues (February 2006).(4) EMEA/CHMP/42832/05 Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Active

Substance: Non-Clinical and Clinical Issues (February 2006).(5) EMEA/CHMP/32775/05 Annex Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology Derived Proteins as Ac-

tive Substance: Non-Clinical and Clinical Issues - Guidance on Similar Medicinal Products containing Recombinant Human Insulin (February 2006).

(6) EMEA/CHMP/94526/05 Annex Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology Derived Proteins as Ac-tive Substance: Non-Clinical and Clinical Issues - Guidance on Similar Medicinal Products containing Recombinant Erythropoietins (March 2006).

(7) EMEA/CHMP/94528/05 Annex Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology Derived Proteins as Ac-tive Substance: Non-Clinical and Clinical Issues - Guidance on Similar Medicinal Products containing Somatropin (February 2006).

(8) EMEA/CHMP/31329/05 Annex Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived Proteins as Ac-tive Substance: Non-Clinical and Clinical Issues - Guidance on Biosimilar Medicinal Products containing Recombinant Granulocyte-Colony Stimulating Factor (February 2006).

(9) OMS. Guideline. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to stablish interchangeabi-lity. WHO Technical Reports Series 863: 114-55.

(10) Kessler M, Goldsmith D, Schellekens H. Immunogenicity of biopharmaceuticals. Nephrol Dial Transplant 2006: 21 (S5); v9-v12.(11) Sharma B. Immunogenicity of therapeutic proteins. Biotechnology Advances 2007; 25: 310- 317.(12) Boven K, Stryker S, Knight J, et al. The increased incidence of pure red cell aplasia with an Eprex formulation in uncoated rubber

stopper syringes. Kidney Int 2005; 67: 2346-53.(13) CHMP/437/04 Guideline on Similar Biological Medicinal Products (CHMP adopted September 2005).(14) Schellekens H. Relationship between biopharmaceutical immunogenicity of epoetin alfa and pure red cell aplasia. Curr Med Res

Opin 2003; 19: 433-4.(15) Haselbeck A. Epoetins: differences and their relevance to immunogenicity. Curr Med Res Opin2003; 19: 430-2.(16) Schellekens H. Follow-on biologics: challenges of the «next generation». Nephrol Dial Transplant 2005; 20(4): iv31-iv36.

(17) Wiecek A. European regulatory guidelines for biosimilars. Nephrol Dial Transplant (2006) 21 [Suppl 5]: v17–v20.

No estamos en contra del desarrollo de biosimilares para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple, al contrario, el desarrollo de biosimilares siguiendo las normativas de EMEA, FDA y OMS, podrían poner al alcance de un mayor número de pacien-tes con Esclerosis Múltiple tratamientos inmunomoduladores adecuados, pero el problema radica en que en nuestro país están siendo aprobados y comercializados, como mencionamos anteriormente, “biosimilares” que no reúnen las condi-ciones establecidas por las entidades mencionadas, no habiendo demostrado seguridad, tolerabilidad y eficacia clínica. Queda pues en manos de las autoridades sanitarias regulatorias y demás instancias correspondientes del gobierno, la industria farmaceútica, el cuerpo médico, los pacientes y el público en general, buscar solución a este grave problema.

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