erros inatos do metabolismo: terapia nutricional prof. dr. josé simon camelo jr. nutrição e...

Erros Inatos do Metabolismo: Erros Inatos do Metabolismo: Terapia NutricionalTerapia Nutricional

Prof. Dr. José Simon Camelo Jr.Prof. Dr. José Simon Camelo Jr.Nutrição e Metabolismo em PediatriaNutrição e Metabolismo em Pediatria

Faculdade de Medicina de Ribeirão PretoFaculdade de Medicina de Ribeirão PretoUniversidade de São PauloUniversidade de São Paulo

[email protected]@fmrp.usp.br

EIM - História EIM - História

Sir Archbald Garrod, 1908: Royal College of Physicians of London: Inborn Errors of Metabolism Alcaptonúria, pentosúria benigna, albinismo e

cistinúria, tratamento não modifica a doença Herança autossômica recessiva, doenças

crônicas e leis Mendelianas Følling, 1934:

Fenilcetonúria (PKU) – retardo mental grave Tratamento com restrição dietética de Phe

EIM - HistóriaEIM - História Scriver, 2001: mais de 500 doenças

atribuíveis a defeitos herdados Raros individualmente MAS

significantes coletivamente Apresentação variada, virtualmente em

QUALQUER tecido ou órgão corporal Diagnóstico preciso é importante para o

TRATAMENTO e PREVENÇÃO em outros membros da família

EIM – Conseqüências EIM – Conseqüências PrimáriasPrimárias

Membrana

A fora A dentro1 B C2

Holoenzima

5

neg

D

3

FE6

Apoenzima + co-fator

4

EIM – FisiopatologiaEIM – Fisiopatologia Acúmulo de substrato:

Envolvem enzimas mutantes responsáveis por processos de degradação

Metabólitos geralmente hidrossolúveis: Aminoacidopatias Acúmulo de Ácidos Orgânicos

Refletem-se em rápidos acúmulos em plasma e urina

Acúmulo de lipídeos complexos hidrofóbicos: Limitam-se a tecidos como o SNC, por exemplo Diagnóstico mais difícil

EIM – FisiopatologiaEIM – Fisiopatologia

Acúmulo de substrato: Mucopolissacaridoses / Doenças de Depósito

O acúmulo é o principal fator fisiopatológico Acúmulo de um mucopolissacáride serve

como screening, mas o metabolismo de 1 MPS envolve pelo menos 10 enzimas lisossomiais Qualquer uma pode estar alterada

Diagnóstico exige demonstração da enzima alterada no tecido apropriado Leucócitos ou cultura de fibroblastos de pele

EIM – FisiopatologiaEIM – Fisiopatologia Acúmulo de metabólito normalmente

menor: Produto em excesso de uma reação de

importância geralmente trivial Galactosemia

Cataratas Acúmulo de Galactitol

Leucodistrofia de células globóides de Krabbe Acúmulo de Psicosina Desmielinização desproporcional ao acúmulo de

galactocerebrosídeo

EIM – FisiopatologiaEIM – Fisiopatologia Deficiência de um produto:

Doença depende da importância do produto Exemplos:

Hipotireoidismo Congênito – deficiência de hormônio tireoidiano – Cretinismo e bócio

Deficiência de Transcobalamina II – deficiência de vitamina B12 – Anemia megaloblástica

Doença de Hartnup – deficiência de niacinamida – condição semelhante à Pelagra

Intolerância Protéica Lisinúrica – deficiência de ornitina – Hiperamonemia recorrente

EIM – FisiopatologiaEIM – Fisiopatologia

Deficiência de um produto pode estar associada ao acúmulo de substrato tóxico (duplo mecanismo fisiopatológico): Acidúria arginino-succínica – UCD

Deficiência de conversão de ácido succínico em arginina

Deficiência de arginina e de ornitina Depleção de ornitina na mitocôndria Acúmulo de carbamil-fosfato e NH3

Hiperamonemia e encefalopatia “Roubo” e “Seqüestro” metabólicos

EIM – FisiopatologiaEIM – Fisiopatologia Fenômenos metabólicos secundários geram

conseqüências que ocorrem além dos efeitos imediatos causados por deficiências enzimáticas ou defeitos de transporte Hiperglicinemia cetótica / Acidemia Propiônica

Acúmulo de glicina secundário a efeitos metabólicos secundários em pacientes com defeitos primários no metabolismo do ácido propiônico

Acidemias Orgânicas (Metilmalônica) Acúmulo acentuado de glicina, cetoacidose grave e

hiperamonemia

Erros Inatos são herdados!Erros Inatos são herdados! Doenças autossômicas recessivas:

Maioria das doenças metabólicas herdadas Mendelianas, defeitos em gene único Doença se expressa em homozigotos, com

2 mutações, nem sempre iguais, no mesmo gene

Raros: Mutação de novo Isodissomia uni-parental

Consangüinidade: Mesma mutação recessiva rara

Erros Inatos são herdados!Erros Inatos são herdados! Doenças recessivas ligadas ao X:

Sexo masculino, mutação de um gene no cromossomo X → DOENÇA

Mutações novas representam até ⅓ dos casos, quando mães NÃO são portadoras

Exemplo: Doença de Hunter Mucopolissacaridose do tipo II Doença de herança recessiva ligada ao X Herança materna ou mutação nova

Erros Inatos são herdados!Erros Inatos são herdados! Doenças autossômicas dominantes:

Contribuem POUCO como causas de doenças metabólicas herdadas, embora sejam causas comuns de doenças genéticas

Enzimas e proteínas de transporte geralmente NÃO são ligados a processos ou interações que envolvam dominância

1 indivíduo – 1 dos pais afetado ou MUTAÇÃO NOVA Sexos igualmente afetados Conceito de PENETRÂNCIA é importante

Exemplos: Síndrome de Marfan, Amiloidose Hereditária,

Esferocitose Hereditária, Porfiria Aguda Intermitente

Erros Inatos são herdados!Erros Inatos são herdados! Herança mitocondrial:

mtDNA: molécula de DNA pequena, circular e de dupla-cadeia

Genes codificando produção de RNA ribossomal e tRNA necessários à síntese de proteínas mitocondrial e algumas proteínas envolvidas no transporte de elétrons na mitocôndria (maioria das proteínas → DNA nuclear)

Origem do mtDNA: ÓVULO MATERNO mtDNA e mitocôndrias do espermatozóide perdem-se HERANÇA MITOCONDRIAL É MATERNA!!!

Fontes de Confusão Fontes de Confusão DiagnósticaDiagnóstica1. Confusão com condições adquiridas comuns:

1. INFECÇÕES Hepatites, enterovírus, mononucleose, toxoplasmose e

CMV congênitos, arbovírus, herpes-vírus2. INTOXICAÇÕES

Depressores SNC, anti-histamínicos, anti-convulsivantes, etanol, salicilismo, amiodarona, cardiomiopatia por ACTH

3. DEFICIÊNCIAS NUTRICIONAIS Deficiência de vitaminas B1 e B12

4. PROBLEMAS HEMATOLÓGICOS Hemoglobinopatias, linfomas, histiocitose com má-

evolução

Fontes de Confusão Fontes de Confusão DiagnósticaDiagnóstica2. Confusão causada por associação com

doenças intercorrentes: OMA resistente ao tratamento:

problema comum em crianças com mucopolissacaridoses

NEUTROPENIA: GSD tipo Ib Algumas Acidemias Orgânicas

SEPSE NEONATAL por E.coli: Galactosemia

Fontes de Confusão Fontes de Confusão DiagnósticaDiagnóstica3. Confusão proveniente de

heterogeneidade genética: Entre as doenças metabólicas herdadas, duas

ou mais doenças clinicamente semelhantes podem ser causadas por mutações em genes completamente diferentes

Exemplo: DOENÇA DE SANFILIPPO: MPS, grupo de doenças clinicamente

indistinguíveis, causadas por defeitos em diferentes enzimas envolvidas na degradação do HEPARAN SULFATO, um glicosaminoglican

Implicação importante: ERRO DIAGNÓSTICO

EIM: Classificação por GruposEIM: Classificação por Grupos GRUPO 1:

Defeito de síntese ou catabolismo de moléculas complexas (doenças de depósito)

Sinais e sintomas permanentes e progressivos Doenças Lisossomiais:

1. Mucopolissacaridoses2. Esfingolipidoses3. Glicoproteinoses4. Distúrbios do transporte da membrana

Doenças Peroxissomiais: Zellweger, Adrenoleucodistrofia, etc


Manifestações clínicas das doenças do Grupo 1 em todas as faixas etárias

Hidropsia fetal, ascite Achados dismórficos

Hepato-esplenomegalia Discrasias sanguíneas

Alterações esqueléticas Alterações oculares

Hipotonia e convulsões Alterações de pele

Fácies grotesco Limitação articular

Neurodegeneração aguda Involução DNPM

Mieloneuropatias subagudas Deficiência auditiva


Defeito no metabolismo intermediário Intoxicação aguda e crônica

Aminoacidopatias1. Fenilcetonúria2. Tirosinemias, etc

Acidemias Orgânicas Doenças do Ciclo da Uréia Intolerância aos Açúcares

1. Galactosemia2. Intolerância à Frutose


Manifestações clínicas de intoxicação aguda das doenças do Grupo 2

Acidose metabólica Desidratação

Alcalose respiratória Vômitos

Hiperamonemia Letargia e coma

Hipoglicemia Cetose

Hiperglicemia Icterícia

Insuficiência hepática Hepatomegalia

Complicações tromboembólicas

Odor anormal


Defeito na produção e utilização de energia Metabolismo intermediário de fígado,

músculo e cérebro Doenças de Depósito de Glicogênio Hiperlacticemias Congênitas Doenças Mitocondriais Defeitos de β-Oxidação de Ácidos Graxos

1. Medium chain (MCAD)2. Short chain3. Long chain4. Very Long chain5. Déficit transporte de carnitina, etc


Manifestações clínicas das doenças do Grupo 3 em todas as faixas etárias

Hipoglicemia Diabetes Alterações oculares

Hepatomegalia Hepatopatia MF cerebral

Hiperlacticemia Hipotonia Abortos repetidos

Cardiomiopatia Miopatia Alterações renais

Acidente vascular cerebral

Surdez Convulsões

Insuficiência cardíaca Morte súbita

Déficit de crescimento Odor anormal

EIM: Classificação ClínicaEIM: Classificação Clínica

Síndrome Neurológico Acidose Metabólica Síndrome Hepático Síndrome Cardíaco Síndrome de Depósito e Dismorfismo Doença Metabólica do Recém-Nascido

Síndrome NeurológicoSíndrome Neurológico

LF, Miopatia MitocondrialLF, Miopatia Mitocondrial

Acidose MetabólicaAcidose MetabólicaAcidose Metabólica

Anion gap normal(hipercloremia)

Anion gap aumentado

Perdas anormais de HCO3-

1. Diarréia2. Acidose tubular renal

Acúmulo de “ácidos fixos”

Acidoselática

Lactatoplasmático

Cetoacidose

β-OH-butiratoAcetoacetato

Acidemiasorgânicas

1. AA plasmáticos2. Ácidos orgânicos urinários3. Amônia plasmática

Acidemia PropiônicaAcidemia Propiônica

Síndrome HepáticoSíndrome Hepático

Icterícia Hepatomegalia Insuficiência Hepática

Galactosemia Tirosinemia tipo 1

Hipoglicemia

Síndrome HepáticoSíndrome HepáticoHIPOGLICEMIA

Substâncias redutoras naurina (não glicose)

Descartar:doença sistêmica grave, sepse, RCIU, FMD

Positivo:IF, galactosemia,tirosinemia Negativo

Corpos Cetônicos urina AA plasmáticos, Ácidos Orgânicos urinários, NH3

Anormal: Desordens AA ou metabolismo de AOBaixo Elevad

oÁcidos Graxos plasma Hepatomegalia

Elevado:FAOD

Baixo:Hiperinsulinismo

Presente Ausente

Lactato plasma hGH, cortisol, T4 plasma

Adequado:Hipoglicemia

cetótica

Anormal:EndocrinopatiasAumentado:

GSD I, DeficiênciaFDPase

Normal:Deficiência deβ-ketotiolase


M, Insuficiência Hepática, com Deficiência da Glicogênio-sintetase tipo 0;DOENÇA MITOCONDRIAL ???


RN L, Síndrome da Depleção do DNA Mitocondrial (mtDNA) ???

Síndrome Cardíaco / Doenças de Síndrome Cardíaco / Doenças de DepósitoDepósito

KS, Doença de PompeGSD tipo II

Causas de MorteCausas de MorteSúbita na Infância!Súbita na Infância!

Síndrome CardíacoSíndrome Cardíaco

Cardiomiopatias Mitocondriais

EIM x DismorfismoEIM x Dismorfismo Grandes MF não eram

consideradas sinais de uma doença ou alteração metabólica subjacente

Descobriu-se, então, um defeito na síntese do colesterol, potencialmente causador de Dismorfismos Novo Paradigma !!

R, Síndrome de Smith-Lemli-Optiz

Doença Metabólica do RNDoença Metabólica do RN

Quatro “Síndromes” Clínicas:

Encefalopatia sem Acidose Metabólica Encefalopatia com Acidose Metabólica Síndrome Hepática Hidropsia Fetal não-imune

Doença Metabólica do RNDoença Metabólica do RNPRINCÍPIO INICIATIVA ESPECÍFICAMinimizar aporte e produção endógena de metabólitos tóxicos

Eliminar PROTEÍNA e GORDURA da dieta, hidratação EV com teor alto de calorias / CHO, 1,5x a manutenção, KCl com bom débito urinário(CUIDADO COM EXCESSO DE VOLUME NAS ENCEFALOPATIAS)

Corrigir acidose Administrar NaHCO3 EV; CUIDADOSAMENTE se bicarbonato plasmático < 10 mmol/L

Tratar doença intercorrente

ATB, por exemplo

Convulsões intratáveis, sem hiperamonemia ou acidose

Piridoxina, 100-200 mg EVÁcido folínico

Doença Metabólica do RNDoença Metabólica do RN

PRINCÍPIO INICIATIVA ESPECÍFICAAcelerar a eliminação de metabólitos tóxicos

HemodiáliseHemofiltração veno-venosa contínua

Na presença ou suspeita de defeito enzimático do ciclo da uréia

Administrar Cloridrato de Arginina, 2 – 4 mmol/kg, EV, em no mínimo 1 hora, seguido de 2 – 4 mmol/kg/24 hs, dividido em 4 doses

Administrar Benzoato de Sódio 250 mg/kg EV imediatamente, seguido por 250 mg/kg/24 hs, dividido em 4 dose

Administrar Fenilacetato de Sódio, 250 mg/kg EV, seguido imediatamente por 250 mg/kg/24 hs, dividido em 4 doses

Fluxograma de Tratamento em Fluxograma de Tratamento em Emergências no Período NeonatalEmergências no Período Neonatal

Descompensação no Período Neonatal

Sinais deEncefalopatia

Sinais deHepatopatia

AcidoseMetabólica

Hiperamonemia

Jejum VOVIG 8-12

Convulsões

Piridoxina150 mg

Resposta:Manter 10-100 mg/d

Sem resposta:Outros co-fatoresB1-100 mg/d B2-200 mg/dÁcido folínico

Sem resposta:Benzodiazepínicos Altas doses

Retirar galactose, introduzir soja,2g/kg/d

Correção comBicarbonato de Sódio e Hidratação

Benzoato de Sódio(250-500 mg)Fenilbutirato de Sódio, se disponível

DIÁLISE se amônia> 4x o normal

Fluxograma de Tratamento em Fluxograma de Tratamento em Emergências Fora do Período NeonatalEmergências Fora do Período Neonatal

EMERGÊNCIA

Acidose Metabólica

Sinais de Defeito noCiclo da Uréia

Encefalopatia aguda E / ou hepatopatia

Correção comBicarbonato de Na,Hidratação eL-Carnitina:100-200 mg/kg/d

Benzoato de Na, 250-500 mg/d,Fenilbutirato de Na, se disponível;DIÁLISE se amônia> 4x o normal

Jejum oral, HidrataçãoGlicose VIG 8-12Não utilizar Gorduras eProteínas

Fluxograma de Tratamento em Fluxograma de Tratamento em Emergências em Pacientes com Emergências em Pacientes com Diagnóstico de EIMDiagnóstico de EIM

Descompensações Agudas

AcidúriasOrgânicas eAminoacidopatias

Defeitos noCiclo da Uréia

EIM metabolismodos carboidratos(glicogenoses,galactosemia,frutosemia, etc)

Hiperlacticemias

Jejum oral,Glicose,L-carnitina

Jejum oral,Benzoato de Na,Diálise

Jejum oral,glicose pelo menortempo possível

Jejum oral,Cofatores:B1(100 mg/d)

B2(200 mg/d)

B6(100 mg/d)

B12Biotina (20 mg/d)

EIM – Tratamento em longo prazoEIM – Tratamento em longo prazo

Depende da doença de base: Suporte para doenças ainda “intratáveis” Dietas de restrição balanceadas

Galactosemia, PKU, acidemias propiônica e metil-malônica, MSUD, etc

Dietas com o nutriente deficiente Colesterol (Smith-Lemli-Optiz), carnitina

Reposição enzimática Fibrose Cística, Gaucher, Pompe (GSD

tipo II), Fabry, MPS I, MPS II, MPS VI

EIM – Tratamento em longo prazoEIM – Tratamento em longo prazo

Depende da doença de base: Remoção de produtos tóxicos

NTBC – Tirosinemia tipo 1

Reposição de cofatores B1, B2, B5, B6, Biotina, B12, Ácido fólico,

Coenzima Q10, Vitamina C, Vitamina D, Ácido lipóico, Vitamina K

Reposição hormonal T4, hormônios adrenais

EIM – Tratamento em longo prazoEIM – Tratamento em longo prazo Depende da doença de base:

Inibição de substrato Gaucher, Niemann-Pick tipo C

Chaperonas Fibrose cística, Gaucher

Suporte para doenças ainda “intratáveis”

Terapia Gênica: Terapia Gênica: Quem se habilita ao Prêmio NobelQuem se habilita ao Prêmio Nobel

De Fisiologia e Medicina?De Fisiologia e Medicina?

Tratamento Tratamento Nutricional dos EIMNutricional dos EIM

Princípios e Princípios e Produtos Produtos

EspecializadosEspecializados

Tratamento Nutricional dos EIMTratamento Nutricional dos EIMPrincípios e Produtos Princípios e Produtos

EspecializadosEspecializados

Introdução Dieta na suspeita de EIM Dieta após confirmação

diagnóstica Manejo em “dias de doença” Serviços e literatura de apoio Considerações finais

Tratamento nutricional dos EIMTratamento nutricional dos EIMPrincípios e produtos especializadosPrincípios e produtos especializados



A Terapia Nutricional nos EIMA Terapia Nutricional nos EIM Única medida terapêutica (ex. PKU, galactosemia, etc) Parte importante do tratamento (ex. MSUD) Princípios gerais:

Reestabelecer o equilíbrio bioquímico Promover crescimento e desenvolvimento Prevenir deficiências nutricionais Prevenir complicações e seqüelas

Manejo da quantidade, qualidade e freqüência alimentar de: Aminoácidos / proteínas Carboidratos / açúcares Lipídios / ácidos graxos Aporte energético Micronutrientes

Shaw & Lawson, 2007. Martins e col, 2006. Turcato & Tanaka, 2007.

EIM mais freqüentes com tratamento EIM mais freqüentes com tratamento nutricional nutricional Fenilcetonúria – 1356 pacientes em Fenilcetonúria – 1356 pacientes em acompanhamento nos SRTNs do Brasil*acompanhamento nos SRTNs do Brasil*

SIEM – Resultados de 5 anos e 5 meses**SIEM – Resultados de 5 anos e 5 meses**

* Vargas PR e col. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana; set. 2007 (supl.1): 71**Dacier Lobato C e col. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana; set. 2007 (supl.1): 191.

aminoacid.20%

acid. org.23%

DLD16%

met. carb.10%

met. energ.10%

peroxiss.6%

outras15%

n = 97

n = 97

SIEM - Group of disordersSIEM - Group of disorders N N Organic aciduriaGlutaricMethylmalonicPropionicFumaric3- methyl-crotonylglycinuriaDesidrogenase 2-metyl-3-OH-butiric deficiency

22963211

Amino acid disorders Maple syrup disease Tyrosinaemia type 1Non – ketotic hyperglycinaemiaHomocystinuria

1911521

Urea Cycle disorders 7

Defect of Energetic metabolismMitochondrial disordersFatty acid oxidation defectsPDH defectLactic acidemia

Carbohydrate Metabolism disordersDisorders ofgalactose and fructose metabolismGycogen storage disorderGlutamate dehydrogenase deficiency

107111

10541

Group of disordersGroup of disorders NNLysosomal DisordersMPSGM 1 gangliosidosisNiemann – PickGM 2 gangliosidosisMetachromatic LeukodystrophyKrabbe disorderMucolipidosesCeroid LipofuscinosesCystinosis

15432111111

Peroxisomal disordersX-linked adrenoleukodystrophyZelweger syndromePseudo-Zelweger syndrome

641 1

OthersCDGByotinidase deficiencyAlexander disorderLypoprotein disorderDisorder of lypid metabolims25-OH-calciferol deficiencyMenkes syndrome

82111111

TOTAL 97

Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias OrgânicasAcidemias Orgânicas

Princípios gerais da terapia Princípios gerais da terapia nutricionalnutricional

1. Restrição do(s) aminoácido(s) não tolerado(s)

2. Suplementação dos aminoácidos tolerados

3. Suplementação de nutrientes específicos4. Prevenção do catabolismo5. Prevenção de deficiências nutricionais6. Manutenção do crescimento e

desenvolvimento normaisShaw & Lawson, 2007. Martins e col, 2006. Turcato & Tanaka, 2007.

IdadeNíveis seguros (g proteína/kg/dia)

* **

0 - 1 m - 2,69

1 - 2 m - 2,04

2 - 3 m - 1,53

3 - 4 m 1,86 1,37

4 - 5 m 1,86 1,25

5 - 6 m 1,86 1,19

6 - 9 m 1,65 1,09

9 - 12 m 1,48 1,02

1 - 1,5 a 1,26 1

1,5 - 2 a 1,17 0,94

2 - 3 a 1,13 0,92

3 - 4 a 1,09 0,9

4 - 5 a 1,06 0,88

5 - 6 a 1,02 0,86

6 - 9 a 1,01 0,86

9 - 10 a 0,99 0,86

Níveis seguros de ingestão de Níveis seguros de ingestão de proteínasproteínas

* Energy and protein requirements. Report of a joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation. WHO Technical Report no. 724. Geneva, 1985.

** Dewey KG et al. Protein requirements of infants and children. Eur J Clin Nutr. 1996; 50(suppl 1): 119-50

IdadeNíveis seguros

(g proteína/kg/dia)

* **

Meninas

10 - 11 a 1 0,87

11 - 12 a 0,98 0,86

12 - 13 a 0,96 0,85

13 - 14 a 0,9 0,84

14 - 15 a 0,9 0,81

15 - 16 a 0,87 0,81

16 - 17 a 0,83 0,78

17 - 18 a 0,8 0,7


* Energy and protein requirements. Report of a joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation. WHO Technical Report no. 724. Geneva, 1985.** Dewey KG et al. Protein requirements of infants and children. Eur J Clin Nutr. 1996; 50(suppl 1): 119-50


IdadeNíveis seguros (g proteína/kg/dia)

* **

Meninos

10 - 11 a 0,99 0,86

11 - 12 a 0,98 0,86

12 - 13 a 1 0,88

13 - 14 a 0,97 0,86

14 - 15 a 0,96 0,86

15 - 16 a 0,92 0,84

16 - 17 a 0,9 0,83

17 - 18 a 0,86 0,81

* Energy and protein requirements. Report of a joint FAO/WHO/UNU Expert Consultation. WHO Technical Report no. 724. Geneva, 1985.** Dewey KG et al. Protein requirements of infants and children. Eur J Clin Nutr. 1996; 50(suppl 1): 119-50

Pacientes com Pacientes com SUSPEITASUSPEITA de deAminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias OrgânicasAcidemias Orgânicas


1. Suplementação dos outros aminoácidos

2. Suplementação de nutrientes específicos

• conforme suspeita

• Distúrbios do Ciclo da uréia (exceto deficiência de arginase)– Arginina

• Acidemias Orgânicas (metilmalônica)– Vitamina B12

Barbara K Burton. Pediatrics 1998; 102(6) (online)



3. Prevenção do catabolismo

• Dieta normo ou hipercalórica

• Fracionamento

• Dieta normo ou hipercalórica– Lactente mínimo 120kcal/kg– Glicose e lipídios EV S/N– VO: polímeros de glicose, TCM apenas em malabsorção,

ácidos graxos essenciais• Fracionamento• Evitar jejum prolongado

Shaw & Lawson, 2007. Martins e col, 2006. Turcato & Tanaka, 2007 . Burton 1998.


Princípios gerais da terapia Princípios gerais da terapia nutricionalnutricional4. Prevenção de

deficiências nutricionais

5. Manutenção do crescimento e desenvolvimento normais

• Na dieta de manutenção monitorar aporte protéico, energético, vitaminas, de minerais e de ácidos graxos essenciais

• Níveis mínimos seguros de ingestão protéica• Dieta normo ou hipercalórica• Suplementar vitaminas, minerais e oligoelementos S/N• Monitorar oferta de ácidos graxos essenciais

Shaw & Lawson, 2007. Martins e col, 2006. Turcato & Tanaka, 2007 .

Pacientes com Pacientes com SUSPEITASUSPEITA de deAminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Aminoacidopatias, Distúrbios do Ciclo da Uréia e Acidemias OrgânicasAcidemias OrgânicasAlimentos que compõem a dietaAlimentos que compõem a dieta Lactentes

Não existem no Brasil fórmulas infantis hipoprotéicas Fórmula modulada:

Fórmula infantil ou leite materno dentro do limite permitido para ingestão protéica

Adicionar gorduras (óleos vegetais, TCM) e carboidratos (maltodextrina, dextrose, amidos, açúcar) para complementar a oferta energética

Suplementar vitaminas, minerais e oligoelementos individualmente

Crianças maiores VO: dieta hipoprotéica à base de alimentos naturais SNE: dieta hipoprotéica modulada

Dieta para o paciente com Dieta para o paciente com SUSPEITASUSPEITA de apresentar uma de apresentar uma aminoacidopatia, acidemia aminoacidopatia, acidemia

orgânica ou distúrbio do ciclo orgânica ou distúrbio do ciclo uréiauréia

NUNCANUNCA UTILIZAR UTILIZAR UMA FÓRMULA UMA FÓRMULA

METABÓLICA SEM METABÓLICA SEM A CONFIRMAÇÃO A CONFIRMAÇÃO

DIAGNÓSTICADIAGNÓSTICA

Fenilalanina TirosinaFenilalanina hidroxilase

BH4

Dopamina

Tratamento: dietéticoQuando os níveis de fenilalanina sérica > 8 a 10mg/dl

Ác. Fenilpirúvico, fenilacético e

fenilacetilglutamina

Fenilcetonúria (PKU)

Como calcular a dieta?Como calcular a dieta? Considerar as necessidades:

Proteína Energia Ácidos graxos Essenciais Vitaminas e Minerais

Considerar variações individuais: Evolução peso / estatura Sinais clínicos e laboratoriais de deficiências

Osteoporose, anemia

Recomendação de aporte de Recomendação de aporte de proteína na PKU:proteína na PKU:

A recomendação protéica é maiorque de indivíduos não fenilcetonúricos

g/kg g/dia g/kg (prot.da fórmula) g/kg (prot.total)

0 - 0,5 3,5 - 30,5 - 1 3 - 2,51 - 22 - 34 - 6 ≥ 357 - 10 ≥ 4011 - 14 ≥ 50-55 1,515 - 19 ≥ 50-65 1 (max.80g/dia)

Idade (anos)

Elsas LJ and Acosta PB, 1999 (proteína

total)

≥ 30

3

2,5 (3-5 anos)

2,5

1,7

MRC 1993, MacDonald 2007

2,0 (6-10 anos)

Porque a recomendação protéica é Porque a recomendação protéica é maior?maior?

Rápida oxidação dos aminoácidos Aumento da retenção de N2:

crescimento Melhora do controle metabólico:

por prevenção do catabolismo por estímulo ao anabolismo

Tolerância a > ingestão de proteína natural: qualidade de vida

Competição dos AA na barreira hemato-encefálica

Shaw & Lawson, 2007.

Recomendação de ingestão de ácidos Recomendação de ingestão de ácidos graxos essenciais, vitaminas e graxos essenciais, vitaminas e minerais:minerais:

• Normal para a faixa etária• Monitorar deficiências nutricionais / risco• Vitaminas e minerais

• ~25% da dieta natural• ~75% das fórmulas metabólicas

• monitorar adequação às necessidades de cada paciente• exceção: vitaminas = cofatores suplementação via medicamentosa

• Ácidos graxos essenciais• uso de óleos vegetais / TCM só se malabsorção• importância dos LCPufas para o lactente

• leite materno• fórmulas metabólicas adicionadas de LCPufas

Alimentos que compõem a dieta Alimentos que compõem a dieta do fenilcetonúrico:do fenilcetonúrico:

1. Dieta natural vegetariana

2. Alimentos energéticos isentos ou com baixo teor de fenilalanina

3. Fórmula metabólica isenta de fenilalanina

Alimentos que compõem a dieta do Alimentos que compõem a dieta do fenilcetonúrico:fenilcetonúrico:

1. Dieta natural vegetariana 1º meses de vida: Leite materno

ou fórmula infantil Outras faixas etárias: dieta

vegetariana hortaliças, frutas, alguns cereais - controlados Leite materno ou fórmula infantil se necessário

Fornece aprox. 25% das necessidades diárias de proteínas, vitaminas e minerais

LIBERAR Frutas ehortaliças com < 50mg fenil/100g ???


2. Alimentos energéticos isentos ou com baixo teor de fenilalanina:• Óleos, margarinas, açúcar, groselha,

goiabada, tapioca, amidos


3. Fórmula metabólica isenta de fenilalanina e com reposição de tirosina:3. Industrializadas

3. Todos os aminoácidos essenciais e não essenciais (exceto fenilalanina), vitaminas, minerais e oligoelementos. Baixa quantidade de carboidratos. Isentas de gorduras.

4. Algumas (1º ano de vida) contêm carboidratos, ácidos graxos essenciais e LCPufas

4. Fornece cerca de 75% das necessidades diárias de proteínas, vitaminas e minerais

Administração da fórmula Administração da fórmula metabólica:metabólica:

Considerar como “medicamento” Administrar junto a alimentos calóricos e que contenham fenilalanina

(imediatamente antes) Forma:

Líquida Ingerir todo o conteúdo Não coar, não ferver > 1 ano: copo com tampa

Pasta (após 6 meses) Ingerir líquidos

Estabelecer uma rotina, administrar sob supervisão Orientar pais a terem postura firme, consistente e positiva, não aceitar

“desculpas” Fracionamento: 3 a 5 x /dia (ou mais em lactentes)

Shaw & Lawson, 2007.

Administração da fórmula Administração da fórmula 3x/dia3x/dia, em , em intervalos curtos – intervalos curtos – variações amplasvariações amplas dos níveis de fenilalaninados níveis de fenilalanina MacDonald A and col, 1999.

Administração da fórmula Administração da fórmula 3x/dia3x/dia, em , em intervalos maiores – níveis de intervalos maiores – níveis de fenilalanina fenilalanina mais estáveismais estáveis MacDonald A and col, 1999.

Administração da fórmula em Administração da fórmula em várias várias dosesdoses (4/4hs) – (4/4hs) – excelente controle excelente controle metabólicometabólico

MacDonald A and col, 1999.

Fontes de nutrientes na dieta Fontes de nutrientes na dieta para fenilcetonúria:para fenilcetonúria:

Proteínas

Vitaminase Minerais

Energia(carboidratose gorduras)

Alimentos (fórmula infantil, leite materno, vegetais)

Alimentos (vegetais, fórmula infantil, leite materno)

Alimentos (açúcar, óleos, margarina,groselha, goiabada, tapioca, amidos, etc)

Fórmula metabólica (PKU)



Aleitamento materno na Aleitamento materno na fenilcetonúria:fenilcetonúria:

Como fazer ?

Fazer controle freqüente dos níveis séricos de fenil

Diferentes protocolos

Vantagens: baixo teor de fenil do leite materno, contato mãe-filho, qualidade nutricional do LM (LCPufas, fatores imunológicos, etc), minimiza “sentimento de culpa” dos pais, praticidade.

Shaw & Lawson, 2007. Martins e col, 2006.

Exemplo de cálculo:Exemplo de cálculo:Lactente (fem.) com 6 semanas, 4kg, tolerância Lactente (fem.) com 6 semanas, 4kg, tolerância Fenil Fenil == 200mg/dia, BEG, estável metabolicamente200mg/dia, BEG, estável metabolicamente

Fenil(mg) Prot. da fórm. Metaból. (g)

Prot. total (g)

Energia (kcal)

Água (ml)

Necess./kg/dia 70 - 20 2,5 3 120 150 Necessid./dia 280 - 80 10 12 480 600 Fórmula inf. 42g* 200 - 4,7 219 - PKU 1 20g 0 10 10 56 - Óleo vegetal-8g 0 0 0 72 - Maltodextrina- 25g 0 0 0 97 - Água- 600ml 0 0 0 0 600 Total 200 10 14,7 444 600 * 10 colheres-medida

VCT: 41% Gordura 46% CHO 13% Proteína

O desafio da adesão ao O desafio da adesão ao tratamento por toda a vida:tratamento por toda a vida:

Razões para a baixa adesão ao Razões para a baixa adesão ao tratamento:tratamento:

Fórmula Sabor e odor característicos Necessidade de ingestão em várias doses por dia Inconveniência da manipulação fora do ambiente familiar

Geral Pressão social e a sensação de ser diferente Rebeldia natural da puberdade / pouca percepção de

riscos Pouca disponibilidade de alimentos hipoprotéicos fora do

ambiente familiar Adolescentes e adultos conseqüências menos evidentes

MacDonald A , 2003.

Consequências do abandono da Consequências do abandono da dieta em adolescentes e adultos:dieta em adolescentes e adultos:

• Níveis sanguíneos e cerebrais elevados de fenilalanina e baixos de tirosina e outros aminoácidos

deficiência de neurotransmissores e distúrbios na síntese protéica cerebral

• neurotoxicidade• Déficit de atenção e memória e dificuldade de

aprendizagem Redução da velocidade de processamento de informações

(Moyle JJ et al, 2007) queda do desempenho nos estudos e no trabalho

• Agressividade problemas no convívio familiar e social

• Deficiência de micronutrientes Schultz e Bremer (1995) estudando a ingestão alimentar

de 93 adolescentes e adultos, verificaram que 20% tinham parado de ingerir a fórmula metabólica e a ingestão de vit. B1, B2, ác. fólico, cálcio e ferro estava inadequada.

Perfil etário dos fenilcetonúricos Perfil etário dos fenilcetonúricos do Brasil (2007)*:do Brasil (2007)*:

Faixa etária Brasil

0 - 1 ano 118 (9%)

2 - 5 anos 297 (22%)

6 - 12 anos 500 (37%)

13 - 18 anos 248 (18%)

19 - 25 anos 126 (9%)

26 - 35 anos 61 (4%)

36 - 63 anos 14 (1%)

Total 1.364 (100%)

Dados em arquivo.

* Levantamento realizado pela Support Prod. Nutricionais

Situações especiais –Situações especiais –Gestantes fenilcetonúricas e com Gestantes fenilcetonúricas e com hiperfenilalaninemia:hiperfenilalaninemia:

Efeitos da hiperfenilalaninemia no feto

Microcefalia retardo no crescimento má-formações cardíacas congênitas aborto

Controle metabólico: manter até 4 a 6mg/dlPreferencialmente desde 3 meses antes da concepção

Em 2005 a triagem neonatal detectou no Brasil 96 casos de PKU e 78 de hiperfenil*

* Vargas PR e col. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana; set. 2007 (supl.1): 71

Fórmulas metabólicas - Fórmulas metabólicas - avançosavanços Disponíveis no Brasil

Apresentações isentas de sal Maior adaptação às necessidades das diferentes faixas etárias

Indisponíveis no Brasil: Específicas para gestantes Com adição de AGEs e LCPufas para acima de 1 ano Líquidas, prontos para consumo e com sabores Shakes (em pó), com sabores Gel Comprimidos Em barrinhas Isenta de sabor e odor

Tirosinemia tipo ITirosinemia tipo I Tratamento dietético SEM NTBC não previne

o óbito

Fenil

Tirosina( I )

MaleilacetoacetatoFumarilacetoacetato

FumaratoAcetoacetato

( II )

SuccinilacetatoSuccinilacetona

Urina

Hepato e nefrotóxic

os

MacDonald, 2007.

Fenil

Tirosina( I )



NTBC

Macdonald, 2007.

Tirosinemia tipo ITirosinemia tipo I

• Tratamento dietético COM NTBC bom prognóstico

Tirosinemia tipo IITirosinemia tipo II

Fenil

Tirosina( I )



( II )

( I ) Tipo I( II ) Tipo II

TirosinemiaTirosinemia Tratamento dietético de manutenção:

Tipo I: dieta hipoprotéica + fórmula metabólica isenta de fenil e tirosina. Restringir metionina S/N. Monitorar fenilalanina séria e suplementar S/N

Tipo II: idem acima. Não há necessidade de restrição de metionina.

Tratamento dietético do pacientes recém-diagnosticado: protocolos específicos

MSUD (Maple Syrup Urine Disease - MSUD (Maple Syrup Urine Disease - Doença do Xarope de Bordo na Urina) Doença do Xarope de Bordo na Urina) ou Leucinoseou Leucinose

Leucina Isoleucina Valina

1 1 1

2

3

4

5

Acetoacetato Acetil-CoA

Propionil-CoA

Metil-malonil-CoA

Succinil-CoA

6

7

8

9

10

METABOLISMO DOS AA DE CADEIA RAMIFICADA

BCKDH BCKDH

Tratamento dietético de manutenção: Proteínas naturais: 4 a 7% de leucina

Dieta: dieta hipoprotéica / restrita em leucina + fórmula metabólica isenta de leucina, isoleucina e valina Recomendações de ingestão de nutrientes semelhantes à PKU Aporte energético e fracionamento adequados / hidratação CUIDADO: Leucina é altamente neurotóxica Frequentemente ocorre defic. Isoleucina e valina

Tratamento dietético do pacientes recém-diagnosticado: protocolos específicos

Shaw & Lawson, 2007. Turcato e Tanaka, 2007. Martins e col, 2006.

MSUD (Maple Syrup Urine Disease - MSUD (Maple Syrup Urine Disease - Doença do Xarope de Bordo na Urina) Doença do Xarope de Bordo na Urina) ou Leucinoseou Leucinose

Distúrbios do metabolismo do Distúrbios do metabolismo do propionato - propionato - Acidemias Metilmalônica e Acidemias Metilmalônica e Propiônica:Propiônica:

Origens do propionato: 50% do metab. dos AA: Met, Tre, Val, Isoleu 25% fermentação anaeróbia no cólon 25% oxidação de ácidos graxos

MacDonald, 2007. Martins e col, 2006.

Tratamento nutricional de manutenção: Dieta: hipoprotéica + fórmula metabólica

isenta de metionina, treonina, valina e com baixo teor de isoleucina + fracionada e com energia adequada

+ l-carnitina + metronidazol + vit B12 para AMM hidratação Evitar fontes de ác. Graxos de cadeia curta

Tratamento nutricional do paciente recém-diagnosticado: Protocolos específicos

Distúrbios do metabolismo do Distúrbios do metabolismo do propionato - propionato - Acidemias Metilmalônica e Acidemias Metilmalônica e Propiônica:Propiônica:

Shaw & Lawson, 2007. Turcato e Tanaka, 2007. Martins e col, 2006.

Acidemia Glutárica tipo IAcidemia Glutárica tipo I

http://springerlink.metapress.com/content/a7v6118726q13623/fulltext.pdf

www.ssiem.org


http://springerlink.metapress.com/content/a7v6118726q13623/fulltext.pdf

Tratamento dietético de manutenção: dieta hipoprotéica, fórmula metabólica isenta de AA

não-essenciais, arginina / citrulina, energia e fracionamento adequados Prot: 1/3 à metade AA essenciais; metade à 2/3

proteína natural Possível benefício da suplementação de AACR em

alguns pacientes Anorexia pode ser resultante dos altos níveis de

glutamina Dieta no paciente recém-diagnosticado:

Protocolos específicos

Distúrbios do Ciclo da UréiaDistúrbios do Ciclo da Uréia

Martins e col. Erros Inatos do Metabolismo: Abodagem Clínica. 2a ed, 2004; Shaw & Lawson, 2002.

Metabolismo da GalactoseMetabolismo da Galactose

LACTOSE

GALACTOSE GLICOSE

GALACTOSE-1-P

UDP-GALACTOSE

GLICOSE-6-P

GLICOSE-1-P

UDP-GLICOSE

ATP

ADPGalk

Galt UDP-Glicose

Glicose-1-P

Gale

ATP

ADPHex

Pgm

UgpUTP

PPi

Galactitol

Galactonato

Galactosemia – caso Galactosemia – caso encaminhadoencaminhado

JV, encaminhado de São Carlos

Galactosemia - caso triadoGalactosemia - caso triado

SSS, procedente de Canitar, região de Bauru

GalactosemiaGalactosemia

Dieta de exclusão da galactose: Fórmulas à base

de proteína purificada de soja e posteriormente com exclusão da galactose / lactose de outras fontes (leguminosas, por exemplo)


Introdução Dieta na suspeita de EIM Dieta após confirmação diagnóstica Manejo em “dias de doença” Serviços e literatura de apoio Considerações finais

Manejo em “dias de doença”:Manejo em “dias de doença”: Princípios gerais

Dieta normo ou hipercalórica fracionada Dieta hipoprotéica / suspender ingestão protéica S/N

Se infecções recorrentes evitar dieta aprotéica oferecer líquidos energéticos com baixo ou desprezível

teor de proteína e reidratantes (com polímeros de glicose) sempre manter a fórmula metabólica não forçar aceitação VO da fórmula

Observar recomendações específicas para cada doença

MacDonald 2007, Martins e col 2006.

Um serviço gratuito para profissionais de saúde

atendimento personalizado das 9 às 12 e das 14 às 17 horas

conta com médicos e nutricionista do Serviço de Genética Médica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre /

UFRGS

[email protected]

SIEMSERVIÇO DE INFORMAÇÕES SOBREERROS INATOS DO METABOLISMO

0800 510 2858

Um serviço gratuito para profissionais de saúde

Conta com equipe multidisciplinar do Serviço de Genética Médica do CREIM / EPM / UNIFESP

www.igeim.org.br

IGEIMInstituto de Genética e Erros Inatos do Metabolismo

0800 770 1006

Ações do Terceiro Setorde apoio aos EIM

Apoio a familiares e profissionais de saúde

0800 [email protected]

www.institutocanguru.org.br

Ações do Terceiro Setorde apoio aos EIM

Associaçõesde Pais

SAFE BrasilSAFE Brasil(Sociedade dos Amigos(Sociedade dos Amigos

dos Fenilcetonúricos do Brasil)dos Fenilcetonúricos do Brasil)(11) 9943 7911(11) 9943 7911

Literatura

WebsiteWebsitewww.metabolicpartners.comwww.metabolicpartners.com

www.genetests.org

www.ssiem.org

www.sbtn.org.br

www.igeim.org.br

www.pkup.com.br

http://www.fcf.usp.br/fenilcetonuricos

Outros websites:Outros websites:

Considerações Considerações finaisfinais

O monitoramento freqüente é fundamentalAs dietas são individualizadas e dinâmicasConsiderar protocolos + avaliação do indivíduo Já existe um protocolo brasileiro para tratamento

dietético em EIM, mas faltam políticas públicas

Toda a família deve ser envolvida

O trabalho multiprofissional é essencial

Agradecimento:Agradecimento:Vanessa CastroVanessa CastroSUPPORTSUPPORT

Gratos pela Paciência e Atenção!Gratos pela Paciência e Atenção!

erros inatos do metabolismo: terapia nutricional prof. dr. josé simon camelo jr. nutrição e...

Documents

eim fisiopatologia acmulo

arginina e

circular e

phe slide

famlia slide

galactocerebrosdeo slide

pele slide

eim fisiopatologia deficincia