erros inatos do metabolismo camila silva justo. definição determinadas geneticamente determinadas...
TRANSCRIPT
Erros inatos do Erros inatos do metabolismometabolismo
Camila Silva JustoCamila Silva Justo
DefiniçãoDefinição determinadas geneticamentedeterminadas geneticamente defeito enzimáticodefeito enzimático bloqueio de uma determinada rota metabólicabloqueio de uma determinada rota metabólica A conseqüência deste bloqueio é: A conseqüência deste bloqueio é: o o acúmuloacúmulo
do substrato , a do substrato , a deficiênciadeficiência do produto da do produto da reação, o reação, o desviodesvio do substrato para uma rota do substrato para uma rota alternativaalternativa
O quadro clínico é decorrência destas O quadro clínico é decorrência destas conseqüênciasconseqüências
substrato
produto
enzima
produtosubstra
to
enzima
rota alternativa
produto alternativ
o
NORMAL
DEFEITO ENZIMÁTICO
Quadro clínico consequencia do Quadro clínico consequencia do acúmuloacúmulo
Depende do tamanho da moléculaDepende do tamanho da molécula Pequena se difundePequena se difunde Grande acúmulaGrande acúmula
CaracterísticasCaracterísticas Diminuiu o número de doenças Diminuiu o número de doenças
infecciosasinfecciosas doenças genéticas são 50% dos doenças genéticas são 50% dos
leitos pediátricos ( Hem. Norte). leitos pediátricos ( Hem. Norte). 10% das doenças genéticas são EIM10% das doenças genéticas são EIM
HerançaHerança Autossômica recessiva Autossômica recessiva Algumas ligadas ao XAlgumas ligadas ao X Mitocondrias ( 100%)Mitocondrias ( 100%) Sozinhas são raras, mas em conjunto Sozinhas são raras, mas em conjunto
têm um incidência de 1:5000.têm um incidência de 1:5000.
Homologia fenotípicaHomologia fenotípica
As características freqüentemente As características freqüentemente compartilhadascompartilhadas
enzimas diferentes funcionam na mesma enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo área de metabolismo
doenças diferentes originam-se por doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzimadefeitos de uma mesma enzima
enzimas diferentes funcionam enzimas diferentes funcionam na mesma área de na mesma área de
metabolismometabolismoEnzima 1
Enzima 2
Enzima 3
Enzima 4 Produto final
•As enzimas 1, 2 , 3 e 4 atuam conjuntamente para gerar o Produto final.
•Na ausência de qualquer uma destas enzimas o defeito será o mesmo: falta do Produto final
•Logo a clínica será a mesma!
doenças diferentes originam-doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma se por defeitos de uma mesma
enzimaenzimaProduto 1
Produto 2
Produto 3
Produto 4
Enzima Y
•A enzima Y atua em 4 rotas metabólicas, que produzem produtos diferentes
•Logo, na ausência da enzima Y todos os 4 produtos estarão ausentes, o que resulta numa mesma clínica
Manifestações clínicasManifestações clínicas Variadas, desde Variadas, desde
assintomáticos(glicosúria renal) até assintomáticos(glicosúria renal) até fatais ( defeitos no ciclo da uréia)fatais ( defeitos no ciclo da uréia)
Parecem com doenças comuns Parecem com doenças comuns (septicemia)(septicemia)
Podem aparecer ao nascimento ou Podem aparecer ao nascimento ou na infânciana infância
Pode ter qualquer sintomaPode ter qualquer sintoma
Achados clínicos precoses em Achados clínicos precoses em 90 erros metabólicos90 erros metabólicos
AchadoAchado N° de doençasN° de doençasRetardo ou regressão Retardo ou regressão neurológicasneurológicas
3131
HepatomegaliaHepatomegalia 2727Retardo do Retardo do crescimentocrescimento
2525
ConvulsõesConvulsões 2424Vômitos, letargiaVômitos, letargia 2020
DiagnósticoDiagnóstico Efetivo feito pela determinação da Efetivo feito pela determinação da
atividade enzimática caro atividade enzimática caro só quando há suspeita só quando há suspeita
Diversidade de efeitos- dificuldade Diversidade de efeitos- dificuldade Usa-se testes de triagem (urina, Usa-se testes de triagem (urina,
sangue)- falso positivosangue)- falso positivo
Teste do pezinho
Pelo SUS: fenilcetonúria, hipertiroidismo congênito, homoglobinopatias
CLASSIFICAÇÃOCLASSIFICAÇÃO
GruposGrupos CaracterísticasCaracterísticas DoençasDoenças1- defeito de 1- defeito de síntese ou síntese ou catabolismo de catabolismo de moléculas moléculas complexascomplexas
Sinais e sintomas Sinais e sintomas permanente e permanente e progressivosprogressivos
Doença Doença lisossomais e lisossomais e peroxissomiasperoxissomias
2- defeito no 2- defeito no metabolismo metabolismo intermediáriointermediário
Intoxicação aguda Intoxicação aguda e crônica;intervalo e crônica;intervalo livre de sintomas; livre de sintomas; relação com relação com ingestão ingestão alimentaralimentar
Aminoacidopatias; Aminoacidopatias; acidurias acidurias orgâncias; orgâncias; defeitos do ciclo defeitos do ciclo da uréia e da uréia e intolerância aos intolerância aos açúcaresaçúcares
3- defeito na 3- defeito na produção ou produção ou utilização de utilização de energiaenergia
Metabolismo Metabolismo intermediário de intermediário de fígado, músculo fígado, músculo ou cérebroou cérebro
Doenças de Doenças de depósito de depósito de glicogênio; glicogênio; defeitos de defeitos de ß-ß-oxidação de A.G.; oxidação de A.G.; doenças doenças mitocondriasis e mitocondriasis e hiperlacticemiashiperlacticemias
Grupo I- doenças Grupo I- doenças lisossomaislisossomais
MUCOPOLISSACARIDOSEMUCOPOLISSACARIDOSESS
ESFINGOLIPIDOSESESFINGOLIPIDOSES
HurlerHurler Huler- Huler-
SacheieSacheie ScheieScheie Tay- SachsTay- Sachs Doença de Doença de
FabryFabry doença de doença de
GaucherGaucher Nieman-PickNieman-Pick
MUCOPOLISSACARIMUCOPOLISSACARIDOSESDOSES
acúmulo de acúmulo de glicosaminoglicanoglicosaminoglicanos leva a s leva a desorganização do desorganização do tecido tecido conjuuntivo(fígado, conjuuntivo(fígado, ossos, córnea)ossos, córnea)
ESFINGOLIPIDOSESESFINGOLIPIDOSES Acúmulo de algum Acúmulo de algum
lipídiolipídio Membranas Membranas
celulares ( tecido celulares ( tecido nervoso)nervoso)
clínicaclínica
MPS tipo I ou doença de MPS tipo I ou doença de HurlerHurler
Grupo I- mucolipidosesGrupo I- mucolipidoses GLICOPROTEINOSEGLICOPROTEINOSE
DISTÚRBIOS DO DISTÚRBIOS DO TRANSPORTE DA TRANSPORTE DA MEMBRANAMEMBRANA
FucosidoseFucosidose manosidosemanosidose SialidoseSialidose AspartilglicosaminúriaAspartilglicosaminúria
ss
doença do depósito doença do depósito do ác. Siálicodo ác. Siálico
CistinoseCistinose Doença de sallaDoença de salla
Grupo I- mucolipidosesGrupo I- mucolipidoses DOENÇAS DOS DOENÇAS DOS
PEROXISSOMOSPEROXISSOMOS Síndrome de Síndrome de
ZellwegerZellweger AdrenoleucodistrofiAdrenoleucodistrofi
a (óleo de Lorenzo)a (óleo de Lorenzo) Doença de FersumDoença de Fersum Hiperoxaluria tipo IHiperoxaluria tipo I
Grupo II- metabolismo Grupo II- metabolismo intermediáriointermediário
Intervalos livres de sintomasIntervalos livres de sintomas Ingesta da alimento nocivo causa Ingesta da alimento nocivo causa
crisecrise
Grupo II- doençasGrupo II- doenças AMINOACIDOPATIASAMINOACIDOPATIAS CistinúriaCistinúria
FenilcetonúriaFenilcetonúria TirosinemiaTirosinemia HomocistinúriaHomocistinúria Hiperglicemia não-Hiperglicemia não-
cetóticacetótica Doença da urina do Doença da urina do
xarope de bordo ou xarope de bordo ou leucinoseleucinose
Grupo II- doençasGrupo II- doenças ACIDÚRIAS ACIDÚRIAS
ORGÂNICASORGÂNICAS Acidemia isovaléricaAcidemia isovalérica Deficiência da 3-Deficiência da 3-
metilcrotonil CoA metilcrotonil CoA carboxilasecarboxilase
Acidemia 3- Acidemia 3- metilglutáricametilglutárica
Acidemia proprionicaAcidemia proprionica Acidemia metilmalônicaAcidemia metilmalônica Defiencia múltipla da Defiencia múltipla da
carboxilasecarboxilase Acidemia glutâmica tipo IAcidemia glutâmica tipo I
Acidurias orgânicasAcidurias orgânicas Acúmulo de ácidos orgânicos em Acúmulo de ácidos orgânicos em
tecidos e fluídos corpóreostecidos e fluídos corpóreos 1:15.0001:15.000 Acidose metabólica grave, vômitos, Acidose metabólica grave, vômitos,
letargia, dificuldade de crescimentoletargia, dificuldade de crescimento Correção da acidose, diminuir Correção da acidose, diminuir
ingesta de proteínasingesta de proteínas
Grupo II- doençasGrupo II- doenças DEFEITOS DO CICLO DEFEITOS DO CICLO
DA URÉIADA URÉIA Deficiencia da Deficiencia da
carbomoil fosfato carbomoil fosfato sintetasesintetase
Deficiencia da ornitina Deficiencia da ornitina transcarbamilasetranscarbamilase
CitrulinemiaCitrulinemia Acidúria Acidúria
arginosuccínicaarginosuccínica ArgininemiaArgininemia Intolerância lisinúrica á Intolerância lisinúrica á
proteínaproteína
Grupo II- doençasGrupo II- doenças INTOLERÂNCIA AOS INTOLERÂNCIA AOS
AÇÚCARESAÇÚCARES Galactosemia Galactosemia
clássicaclássica Deficiência de Deficiência de
galactoquinasegalactoquinase Deficiência da Deficiência da
epimeraseepimerase Intolerância Intolerância
hereditária a hereditária a frutosefrutose
Aminoacidopatias- Aminoacidopatias- fenilcetonuriafenilcetonuria
Mutações fenilalanina-hidroxilase (converte a fenilalanina Mutações fenilalanina-hidroxilase (converte a fenilalanina em tirosina)em tirosina)
A fenilalanina A fenilalanina (acúmulo do substrato)(acúmulo do substrato) é desviada para é desviada para fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato (produtos (produtos alternativos) –alternativos) – tóxicos tóxicos
Causa desmielinizaçãoCausa desmielinização
A falta de tirosina A falta de tirosina (ausência de produto)(ausência de produto) pertuba a pertuba a produção de melaninaprodução de melanina
Incidência de 1:5.000 a 1:16.000 RNIncidência de 1:5.000 a 1:16.000 RN
fenilcetonuriafenilcetonuria
Proteina da dieta
fenilalanina
tirosinaProteinas teciduais
Acido fenolpirúvico
Fenilalanina hidroxilase
Proteínas teciduais
melanina
tiroxina
catecolaminas
HiperfenilalaninemiasHiperfenilalaninemias
fenilcetonúriafenilcetonúria
Tratamento: retirada, não total, da Tratamento: retirada, não total, da fenilalaninafenilalanina
Grávidas que tem FNC, devem ter Grávidas que tem FNC, devem ter cuidado rigoroso com a dietacuidado rigoroso com a dieta
Aminioacidopatias- Aminioacidopatias- homocistinúriahomocistinúria
cistationina cistationina ß- sitase ( enzima da via ß- sitase ( enzima da via metabólica da metionina)metabólica da metionina)
Incidência: 1:58.000- 1:1.000.0000Incidência: 1:58.000- 1:1.000.0000 Diagnóstico: níveis elevados de metionina e Diagnóstico: níveis elevados de metionina e
homocisteínahomocisteína Quadro clínico: luxação de cristalino em Quadro clínico: luxação de cristalino em
97% dos pacientes, miopia, osteoporose, 97% dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, reatrdo mental, distúrbios do escoliose, reatrdo mental, distúrbios do comportamento e fenomenos comportamento e fenomenos tromboembólicos.tromboembólicos.
Relações entre FHRelações entre FH44, B12 e SAM, B12 e SAM
homocistinúriahomocistinúria Tratamento: um grupo responde a Tratamento: um grupo responde a
piridoxina (B6), outro a betaína e o piridoxina (B6), outro a betaína e o restante só a dieta pobre em restante só a dieta pobre em metionina. Todos se beneficiam com metionina. Todos se beneficiam com o uso do ácido fólicoo uso do ácido fólico
Resposta variável ao tratamento. Até Resposta variável ao tratamento. Até 6 meses de vida diminui risco de 6 meses de vida diminui risco de complicaçõescomplicações
Doença da urina do xarope de Doença da urina do xarope de bordo ou leucinosebordo ou leucinose
Enzima deficiente:Enzima deficiente:αα-cetoácido -cetoácido desidrogenase de cadeia ramificadadesidrogenase de cadeia ramificada
Incidencia: 1:200.000Incidencia: 1:200.000 Diagnóstico: elevação dos níveis Diagnóstico: elevação dos níveis
plamáticos de leucina, isoleucina e valinaplamáticos de leucina, isoleucina e valina Existem quatro variantesExistem quatro variantes Odor na urina característico de carameloOdor na urina característico de caramelo Evolução rápida, grave cetoacidoseEvolução rápida, grave cetoacidose Tratamento: medidas de urgência (diálise)Tratamento: medidas de urgência (diálise)
Metabolismo de AA de C.R.
Metabolismo de aminoacidos ramificados
Defeitos do ciclo da uréiaDefeitos do ciclo da uréia Via metabólica que metaboliza a amônia Via metabólica que metaboliza a amônia
pela síntese de arginina e uréiapela síntese de arginina e uréia Incidência: 1:30.000Incidência: 1:30.000 Diagnóstico: hiperamonemia, níveis Diagnóstico: hiperamonemia, níveis
elavados plasmáticos de glutamina e alanina elavados plasmáticos de glutamina e alanina e a presença de ácido orótico e oritidina na e a presença de ácido orótico e oritidina na urinaurina
Quadro clínico: encefalopatia, alcalose Quadro clínico: encefalopatia, alcalose respiratória e hiperamonemiarespiratória e hiperamonemia
Mais frequente deficiência da Mais frequente deficiência da transcarbamilase, menos arginasetranscarbamilase, menos arginase
Deficiência das enzimas do Ciclo da UréiaDeficiência das enzimas do Ciclo da Uréia
Defeitos do ciclo da uréiaDefeitos do ciclo da uréia Sintomas têm inicio após 24h de vida: Sintomas têm inicio após 24h de vida:
diminuição da aceitação alimentar, diminuição da aceitação alimentar, letargia que progride para comaletargia que progride para coma
Tratamento( aguda): evitar efeitos Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos da amônia( hemodiálise, tóxicos da amônia( hemodiálise, benzoato e fenilacetato)benzoato e fenilacetato)
Tratamento:restrição protéica, Tratamento:restrição protéica, fórmulasfórmulas
Intolerância aos açúcares- Intolerância aos açúcares- galactosemia clássicagalactosemia clássica
Grupo III- defeito na produção Grupo III- defeito na produção ou utilização de energiaou utilização de energia
Manifestações clínicas: Manifestações clínicas: HipoglicemiaHipoglicemia HipotoniaHipotonia HepatomegaliaHepatomegalia MiopatiaMiopatia HiperlacticemiaHiperlacticemia entre outrosentre outros
Grupo III- doençasGrupo III- doenças DEFEITO DE DEFEITO DE ß-ß-
OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOSGRAXOS
Deficiência da Acil-Deficiência da Acil-CoA desidrogenase CoA desidrogenase de cadeia média de cadeia média ( MACD)( MACD)
LCAD, SCADLCAD, SCAD Defeito do transporte Defeito do transporte
plasmático de plasmático de carnitinacarnitina
Deficiência de Deficiência de carnitina palmitoil carnitina palmitoil transferasetransferase
Grupo III- doençasGrupo III- doenças DOENÇAS DOENÇAS
MITOCONDRIAS E MITOCONDRIAS E HIPERLACTICEMIAS HIPERLACTICEMIAS CONGÊNITASCONGÊNITAS
Defeitos da Defeitos da fosforilação oxidativafosforilação oxidativa
Deficiência da Deficiência da carboxiquinase carboxiquinase fosfoenolpiruvatofosfoenolpiruvato
Deficiência do Deficiência do comlexo da piruvato comlexo da piruvato desidrogenasedesidrogenase
Deficiência da Deficiência da piruvato carboxilasepiruvato carboxilase
Grupo III- doençasGrupo III- doenças DOENÇAS DE DOENÇAS DE
DEPÓSITO DE DEPÓSITO DE GLICOGÊNIOGLICOGÊNIO
Formas hepáticasFormas hepáticas Formas muscularesFormas musculares
Quando suspeitar de Quando suspeitar de EIM?EIM?
SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNCSINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC Desaceleração e parada do Desaceleração e parada do
desenvolvimento psicomotordesenvolvimento psicomotor Ocorrência de sinais neurológicos Ocorrência de sinais neurológicos
anormais (ataxia, espasticidades, anormais (ataxia, espasticidades, convulsões)convulsões)
Progressão de piora inexorávelProgressão de piora inexorável
Estratégias de Estratégias de tratamento dos EIMtratamento dos EIM Restrição alimentarRestrição alimentarReposiçãoReposiçãoDesvioDesvio
Restrição alimentarRestrição alimentar
não ingerir o substrato não ingerir o substrato altamente eficazaltamente eficaz Requer o cumprimento vitalício de Requer o cumprimento vitalício de
uma dieta restrita, artificial e carauma dieta restrita, artificial e cara Exemplo : hiperfenilalaninemia (PKU), Exemplo : hiperfenilalaninemia (PKU),
ReposiçãoReposição administrar a enzima ausenteadministrar a enzima ausente É a forma que tem mais êxito no É a forma que tem mais êxito no
tratamentotratamento Mas existem poucas doenças Mas existem poucas doenças
tratáveis por este mecanismotratáveis por este mecanismo Exemplo : Doença de Gaucher tipo Exemplo : Doença de Gaucher tipo
I e mucopolissacaridosesI e mucopolissacaridoses
DesvioDesvio Consiste em desviar a rota metabólica Consiste em desviar a rota metabólica
alterada para uma alterada para uma rota alternativarota alternativa desde que o produto da rota desde que o produto da rota alternativa alternativa não seja tóxiconão seja tóxico
Exemplo : distúrbios do ciclo da uréiaExemplo : distúrbios do ciclo da uréia benzoato de sódio+amônia=hipurato. benzoato de sódio+amônia=hipurato.
bibliografiabibliografia Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Biochemistry Biochemistry
and disease. and disease. Ed. Williams e Wilkins, 1996.Ed. Williams e Wilkins, 1996. Martins, Ana Maria. Martins, Ana Maria. ErrosErros Inatos do Inatos do
metabolismo-abrodagem clínica.metabolismo-abrodagem clínica. Giugliani, Roberto. Erros inatos do Giugliani, Roberto. Erros inatos do
metabolismo:uma visão panorâmicametabolismo:uma visão panorâmica Marshall, William J.. Marshall, William J.. Clinical ChemistryClinical Chemistry. .
1995, Ed. Mosby1995, Ed. Mosby www.fleury.com.brwww.fleury.com.br www.nlm.nih.gov/medlinepluswww.nlm.nih.gov/medlineplus