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Transtornos do Humor
Transtorno afetivo unipolar • episódios de depressão
Transtorno afetivo bipolar • episódios recorrentes de depressão e mania
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Episódio de Mania - Critérios Diagnósticos - DMS-IV
auto-estima inflada ou grandiosidade
diminuição da necessidade de sono
loquacidade
fuga de idéias
dispersão
aumento da atividade física ou agitação psicomotora
envolvimento excessivo em atividades prazerosas,
comportamento de risco
Transtorno Afetivo Bipolar
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Transtorno Bipolar TRANSTORNO BIPOLAR
DEPRESSÃO MANIA
Humor deprimido
Diminuição de interesse ou
prazer Perda ou ganho de peso,
Sentimento de inutilidade
Insônia ou hipersonia
Fadiga, perda de energia ↓ libido,
ideação de
morte ou suicídio,
agitação ou retardo
psicomotor
Auto-estima inflada ou grandiosidade
↓ necessidade de sono,
Maior loquacidade
Fuga de idéias ou de
pensamentos
Distração
hiperatividade
agitação
psicomotora Comportamento
de risco
DSM-IV
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Fatores de Risco Índices de concordância para transtornos de humor
entre gemeos idênticos e fraternos
Qualquer transtorno
Depressão grave
Depressão
Transtorno bipolar
Índ
ice
de
co
nc
ord
ân
cia
(%
)
Gêmeos idênticos
Gêmeos fraternos
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Estabilizadores de Humor
lítio
anticonvulsivantes
– ácido valpróico
– carbamazepina
– novos anticonvulsivantes (?):
• lamotrigina
• topiramato
• gabapentina
antipsicóticos
– clássicos (haloperidol)
– atípicos (clozapina, risperidona, olanzapina)
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Efeito antimania do Lítio
1949 - Efeitos terapêuticos do
lítio em pacientes com
transtorno bipolar
JOHN CADE
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Efeitos em eletrólitos e transporte iônico
• Li e Na têm um raio iônico semelhante
• Li pode substituir o Na na geração de potenciais de ação
• não é bombeado com a mesma rapidez pela bomba Na+/K+-
ATPase, acumulando-se dentro da célula mais do que o sódio
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Lítio Mecanismo de ação - teorias
Efeitos sobre neurotransmissores: NA, ACh, 5-HT
efeitos complexos e variáveis
sistema endócrino
neuropeptídeos
kindling
sensibilização comportamental
ritmos biológicos
vias de transdução de sinal
Kaplan & Sadock, 2000
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Hidrólise de Fosfoinositídeos
• Li inibe as enzimas envolvidas na via dos
fosfoinositídeos
• bloqueia a formação do IP3
Efeitos sobre Segundos Mensageiros
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Hidrólise de Fosfoinositídeos
• Li inibe as enzimas envolvidas na via dos fosfoinositídeos
• a enzima primariamente inibida é a responsável pela conversão de IP2 para IP1
• bloqueia a enzima que converte IP em I, impedindo a regeneração do PI na membrana, levando a sua depleção e provocando acúmulo do IP intracelular
• bloqueio da formação do IP3
Nahorski et al, 1991
Efeitos sobre Segundos Mensageiros
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R
L
G PLC
PIP2 PIP
IP3
PI
IP2 IP1
inositol
lítio influxo de Ca2+
fosforilação
DAG
proteína quinase C
intracelular
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Farmacocinética do Lítio
absorção oral é completa (6-8 h)
pico de níveis plasmáticos: 0,5 - 2 h
distribui-se na água corpórea total
não se liga a proteínas plasmáticas
excretado inalterado na urina (t½~20 h)
em duas etapas: - metade da dose oral eliminada em 12 h
- restante captado pelas células em 1 ou 2 semanas
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Lítio Efeitos colaterais mais freqüentes
polidipsia (sede excessiva) 35,5%
poliuria (excessiva sec. urina) 30,4%
alteração de memória 28,2%
tremor 26,6%
ganho de peso 18,9%
sonolência/cansaço 12,4%
diarréia 8,6%
Goodwin & Jamison, 1990
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Lítio - Efeitos Adversos Neurológicos e Psicológicos
• tremor
• coreoatetose (movimentos involuntários da pupila)
• hiperatividade motora
• afasia (perda da expressão pela fala, escrita)
• disartria (dificuldade na articulação das palavras)
• ataxia (falta de coordenação de movimentos
voluntários)
- maioria desses efeitos são raros
- qualquer sintoma novo é considerado como possível indicação de toxicidade ao Li
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Lítio
Alterações da tireóide (5-35%)
bócio
hipotireoidismo (11,1 - 29,6%)
hipertireoidismo (raro)
Lítio
Função renal
[renal] - geralmente reversível
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• edema
• ganho de peso
• náuseas, vômitos, diarréia
• fraqueza, confusão
• leucocitose
• foliculite
• erupções acneiformes transitórias
• efeitos cardíacos: achatamento da onda T,
taquicardia
Lítio - Outros efeitos adversos
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Índice Terapêutico Muito Estreito
• níveis plasmáticos terapêuticos (Kaplan & Sadock, 2000) : mania 0,5 - 1,5 mEq/l
manutenção 1,0 - 1,5
casos especiais > 1,5
• sexo, idade, peso e função renal podem alterar a dosagem • acima da faixa terapêutica há risco de intoxicação
• primeiros sinais de intoxicação: >1,5 mEq/l
• precaução: monitorização dos níveis séricos
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Intoxicação / Superdosagem
Pode ser decorrente de:
superdosagem deliberada (suicídio)
perda de sódio ou fluídos (desidratação)
excreção renal (doença renal, Na,
interação de drogas)
volume sensibilidade (idoso / orgânica)
Sintomas neurológicos:
• progridem de confusão e deterioração
motora para coma e morte (3-5 mmol/l)
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Sintomas de intoxicação e superdosagem
• Sinais iniciais • fala pastosa
• sonolência
• fraqueza muscular
• tremor ou contração
muscular
• disartria
• vômitos e diarréia
• ataxia
• confusão
• movimentos distônicos
• Sinais tardios
• prejuízo de consciência
• fasciculação
• ataques de aumento do tonus
muscular com hiperextensão
de braços e pernas
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hemodiálise ou diálise peritoneal
diálise deve ser continuada até que a [lítio] plasmática
esteja abaixo dos níveis terapêuticos
Tratamento da Intoxicação / Superdosagem
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Uso Clínico do Lítio
profilaxia do transtorno bipolar ou controle da fase
de mania
potencializar os efeitos de antidepressivos no
transtorno unipolar
latência: 10-14 dias para efeito terapêutico
20-40% dos pacientes bipolares não respondem
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Lítio no Transtorno Bipolar
Com lítio
Sem lítio
Episódio Maníaco
Episódio Depressivo
Te
mp
o e
ntr
e e
pis
ód
ios
(a
no
s)
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Otimização terapêutica
Li sozinho é muitas vezes insuficiente para
manter o paciente eutímico
associação com anticonvulsivantes tem-se
mostrado eficaz, embora os anticonvulsivantes
possam ser utilizados também como
tratamento único.
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Drogas Anticonvulsivantes
• ácido valpróico
• carbamazepina
• novos anticonvulsivantes (?):
• lamotrigina
• topiramato
• gabapentina
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Mecanismo de ação do ácido valpróico
níveis de GABA
inibição fraca de duas enzimas que metabolizam GABA
• GABA-transaminase
• succinil semialdeído desidrogenase
inativação dos canais de sódio - interfere com
neurotransmissão excitatória e inibitória
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GABA
exocitose exocitose
ATP
AMPc
(+)
(-)
ATP ATP
Recaptação
Liberação
MAO
SUCINIL-SEMIALDEIDO
METABÓLITOS
VALPROATO
GABA-T
SEMI-ALDEÍDO
DESIDROGENASE
+
-
-
-
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Efeitos Colaterais do Ácido Valpróico
náusea
sedação
elevação transaminases hepáticas
tremor
queda de cabelo
ganho de peso
trombocitopenia (idosos)
teratogênico
Efeitos colaterais menos comuns:
neutropenia; coagulopatias, função plaquetária
alterações endócrinas: amenorréia, hipotiroidismo, hipocortisolemia
ovário policístico, pancreatite
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• sozinha ou em combinação com Li
• dose, efeitos colaterais e toxicidade são os mesmos
que quando usada como anticonvulsivante
• sedação, tontura, ataxia
• turvação visual, diplopia
• distúrbios mentais e retenção de água
• menos problemas cognitivos e ganho de peso do que o Li
• leucopenia, trombocitopenia
• agranulocitose
Carbamazepina
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Carbamazepina
bloqueio de canais de sódio (tipo dependente de despolarização)
a neurotransmissão GABAérgica
metabolizada no fígado e forte indutor enzimático (3-4 semanas) - risco de interação com outras drogas
efeitos colaterais: ganho de peso, tremores, ataxia, náusea
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P
Na+
I
Na+
I
A A
ABERTO INATIVO
CARBAMAZEPINA FENITOÍNA LAMOTRIGINA VALPROATO
Na+ Na+
Na+
Na+
INATIVAÇÃO DO CANAL DE SÓDIO
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Mecanismo de ação do ácido valpróico e carbamazepina