epilepside etiyolojiye farklı bir bakış açısı olarak otoimmunite ve...
TRANSCRIPT
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
ANKARA ÜNİVERSİTESİ
BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ
SONUÇ RAPORU
Proje Başlığı
Epilepside Etiyolojiye Farklı Bir Bakış Açısı Olarak
Otoimmunite ve İmmun Reaksiyonlar
Proje Yürütücüsünün İsmi
Prof. Dr. Gülhis Deda
Yardımcı Araştırmacıların İsmi
Prof. Dr. Hüseyin Tutkak
Uzm. Dr. Ömer Bektaş
Uzm. Dr. Arzu Yılmaz
Proje Numarası
12B3330004
Başlama Tarihi
02.01.2012
Bitiş Tarihi
02.07.2013
Rapor Tarihi
20.01.2014
Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri
Ankara - 2014
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
EPİLEPSİDE ETİYOLOJİYE FARKLI BİR BAKIŞ
AÇISI OLARAK OTOİMMUNİTE VE İMMUN REAKSİYONLAR
EPILEPSY AND AUTOIMMUNITIY IN PEDIATRIC PATIENTS
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
1. ÖZET
Epilepsili hastalarda ana tedavi olarak anti epileptikler kullanılmaktadır. Buna rağmen
hastaların 1/3’ünün antiepileptik ilaçlara yanıt vermediği görülmektedir. Ayrıca epilepsilerin büyük bir
kısmının etiyolojisi hala bilinmemektedir. Otoimmunite etiyolojide üzerinde durulan bir teoridir.
Etiyolojideki yerinin %5-6 olduğu bildirilmiştir.
Biz çalışmamızda Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Nöroloji Bilim Dalında takip
edilen yeni tanı ve daha önce tanı almış etiyolojisi belli olmayan epilepsili hastalarda otoimmunitenin
yerini araştırmayı planladık.
Çalışma Ankara Üniversitesi Çocuk Nöroloji polikliniğine başvuran yaşları 0-18 arasında olan
hastalarda, kasım 2011 ile temmuz 2012 tarihleri arasında yapıldı. Çalışmaya 80 epilepsi hastası 20
sağlıklı kontrol olacak şekilde 100 kişi dahil edildi. Çalışmaya alınan her hastadan ANA,
Antikardiyolipin Ig G, Anti- TPO, Antifosfolipid, Glutamik Asit Dekarboksilaz, Onkonöral (anti-Hu,
Ri, Yo, Ma2, CV2/CRMP5, amphiphysin) ve anti-NMDAR antikorları çalışıldı.
Çalışmaya alınan toplam 100 kişinin 44’ü kız (%44), 56’sı erkek (%56), yaş sınırları 9 ay ile 18
yaş (8.6±4.53) arasında değişiyordu. Epilepsili hastaların 15’inde (%18.8), kontrol grubu hastaların
1’inde (%5) ANA pozitifliği mevcuttu (p=0,183). Epilepsili 3 hastada antifosfolipid antikoru (%3.75),
1 (%1.25) hastada antikardiyolipin antikoru, 3 hastada anti-TPO antikoru (%3.75) pozitifti. Çalışmaya
dahil edilen toplam 100 hastanın 7’sinde anti-GAD antikoru pozitifti ve bu hastaların hepsi epilepsili
hastalardı. Epilepsili 3 hastada (%3.75) anti-Ma2/Ta2 pozitifliği ve Yo antikoru pozitifliği mevcuttu.
Anti-NMDAR antikoru çalışmaya alınan kişilerin hiçbirinde pozitif saptanmadı. Epilepsili 80 hastanın
27’sinde (%33.8) en az bir antikor pozitifliği gözlenirken kontrol hastalarının 1’inde (%5) antikor
pozitifliği vardı (p=0,011).
Biz otoimmunite ve epilepsi birlikteliğini araştırmak için öncü bir çalışma yaptık.
Hastalarımızın %33.8’inde en az bir antikorun pozitif olması en önemli bulgularımızdan birisidir.
Ancak bu birlikteliğin daha iyi açıklanabilmesi için özellikle yeni antikorlarla çok merkezli geniş bir
çalışmaya ihtiyaç vardır.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
2. SUMMARY
For the treatment of epilepsy mainly anti-epileptic drugs are used. However, one-third of
epilepsy patients do not respond to antiepileptic drugs. In addition, a large portion of epilepsy etiology
is still unknown. We aim to determine the role of the autoantibody, and autoimmunity in epileptic
patients with undetermined etiology.
One hundred patients, who were referred to the Pediatric Neurology Department at Ankara
University between November 2011 and April 2012, were enrolled in the study. This study group
included 80 patients with epilepsy and 20 healthy subjects as controls. ANA, anticardiolipin Ig M, Ig
G, antiphospholipid Ab, anti-thyroid peroxidase, anti-paraneoplastic antibodies (Hu, Ma2,
CV2/CRMP5 anti –Yo, anti- Ri ve ampicilin), glutamic acid decarboxylase, and anti-N-methyl-D-
aspartate receptor antibodies within the laboratory of the university were studied from each patient.
The study included 44 girls (44%) and 56 boys (56%) with a mean symptom age of 8.6 ±4.53
years (range: 9 months-18 years). ANA was positive in 15 (18.8%), antiphospholipid Ab in 3 (3.75%),
anticardiolipin Ab in 1 (1.25%), anti-thyroid peroxidase in 3 (3.75%) epilepsy patients. Additionaly
anti-glutamic acid decarboxylase Ab was positive in 7 (8.75%), anti –Yo Ab in 3 (3.75%), and anti-
Ma2 in 3 (3.75%) epilepsy patients. In 27 of the epilepsy (33.8%) patients at least one antibody
positivity was observed, whereas in 1 of 20 healthy controls (5%) (p=0,011).
We performed a pioneer study to investigate the association of autoimmunity and pediatric
epilepsy. Multicenter studies with more patients is need for further information.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
3. AMAÇ VE KAPSAM
Nöbet çocukluk çağının en sık karşılaşılan nörolojik bulgusudur. Çocukluk çağında nöbet
görülme sıklığı %3-5’dir. Epilepsi toplumda %0,5-1 oranında görülürken, hastalık %60 oranında
çocukluk çağında başlar (1).
Epilepsilerde tedavide ana ilaç olarak antiepileptikler kullanılmaktadır. Buna rağmen hastaların
1/3’ünün antiepileptik ilaçlara yanıt vermediği görülmektedir (2). Ayrıca epilepsilerin büyük bir
kısmının etiyolojisi hala bilinmemektedir (3). Otoimmunite etiyolojide üzerinde durulan bir teoridir.
Etiyolojideki yerinin %5-6 olduğu bildirilmiştir (4).
Belli otoimmun hastalıklar [sistemik lupus eritamatozus (SLE), antifosfolipid antikor sendromu, stiff
person sendromu v.b.] ve epilepsi arasında ilişki vardır. Epilepsili hastalarda antikardiyolipin antikor ve
ANA yüksekliği gösterilmiş (5). Özellikle antikardiyolipin antikoru ile epilepsi arasında ilişki vardır (6,
7). Yine otoimmun epilepsilerden bahsederken ana semptomlarından biri nöbet olan haşimoto
ensefalopatisini unutmamak gerekir (6). Özellikle sistemik otoimmun hastalıklarla epilepsi arasındaki
ilişki bilinir (4, 6). Tersi bir ilişki olan epilepsi ile otoantikor ilişkisinin saptanmasına ihtiyaç vardır.
Son yirmi yılda tekniğin de gelişmesiyle kanser tanısı ve buna bağlı nörolojik semptomlar
tanımlandı. Bu nörolojik semptomlara otoantikorlar neden olmaktaydı. Bu duruma paraneoplastik
sendrom, antikorlara da onkonöral antikor adı verildi (8). Yine son yirmi yılda ana semptomu nöbet
olan (%70-80) limbik ensefalit tanımlandı (9). Bu sendromun nedeni olarak önce onkonöral antikorlar,
daha sonra da nöronların hücre yüzeyine karşı gelişen antikorlar tanımlandı (10).
İki bin sekiz yılında önce hücre yüzeyi antikoru olan N-Methyl-D-Aspartat Reseptörü
(NMDAR) antikorunun neoplastik olmayan hastalarda da olduğu gösterildi (8). Daha sonra glutamik
asit dekarboksilaz (GAD) ve voltaj kapılı potasyum kanal kompleksi (VGKC) antijenlerine karşı
gelişen antikorların, çok yüksek oranda neoplastik olmayan hastalarda olduğu gösterildi (12-16).
Ayrıca onkonöral antikorlarda da neoplastik olmayan vakalar ve vaka serileri yayınlandı (9).
Yeni tanımlanan antikorlar bazı yayınlarda idiopatik dirençli epilepsilerde %14 oranına kadar
bildirilmiştir (17). Ayrıca membran yüzey antijenleri olan anti-NMDAR ve anti-VGKC sebep olduğu
limbik ensefalitler daha çok temporal lob nöbetleri ve buna paralel mesial temporal skleroz ile
birlikteliği gösterilmiştir (18). Yine anti-GAD kriptojenik parsiyel epilepsilerde yüksek oranda
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
saptanmıştır (19).
Epilepsili hastaların %30 kadar önemli bir kısmında tedavi cevabında yetersizlik ve sorunlar
yaşandığı bilinmektedir (2). Otoimmun epilepsiler immunomodülatör tedavi dışındaki tedavi
yöntemlerine cevap vermemekte ve hastaların semptomları progresyon göstermektedir (12, 14). Asıl
önemli olan bunların başka tedavilere yanıt vermemesi ve epileptik semptomları kötüleştirmesidir (20).
Yayınlanan vakaların büyük bir kısmı pediatrik olgulardır (4). Epilepsinin büyük bir kısmının çocukluk
çağı başlangıçlı ve pediatrik vakalardan oluştuğu düşünüldüğünde çocukluk çağında otoantikorlar ve
epilepsi arasındaki ilişkiyi açıklayacak çalışmalara ihtiyaç vardır.
Biz de bu çalışmada Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatri Anabilim Dalı, Pediatrik Nöroloji Bilim
Dalında takip edilen yeni tanı ve daha önce tanı almış, ancak otoimmunite varlığını düşündüren
bulguları olan, etiyolojisi belli olmayan epilepsili hastalarda, etiyolojide otoimmunitenin yerini
araştırmayı planladık.
Bu çalışmanın amaçları:
1) Etiyolojisi saptanamayan epilepsili hastalarda, otoimunite ve immun sistemin rolünü belirlemek için
prospektif çalışma yapmak.
2) Türkiye’de çalışılma deneyimi bulunmayan yeni tanımlanan otoimmun panelin (limbik ensefalit
paneli) immunoloji laboratuvarında rutin olarak çalışılması planlanmaktadır.
4. MATERYAL VE YÖNTEM
Çalışma Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Nöroloji
polikliniğine başvuran yaşları 0-18 arasında olan hastalarda kasım 2011 ile temmuz 2012 tarihleri
arasında yapıldı. Çalışma kriterleri ve çalışma imkanları göz önüne alınarak 80 epilepsi hastası, 20
sağlıklı kontrol olacak şekilde 100 kişi çalışmaya dahil edildi.
4.1. ÇALIŞMAYA DAHİL EDİLME KRİTERLERİ
1. 0-18 yaş arası etiyolojisi belli olmayan epilepsili hastalar,
2. Özellikle immunomodülatör ve steroide iyi yanıt veren epileptik ensefalopati (West, Lennox
Gestaut)
3. Başta temporal lop epilepsileri olmak özellikle MRI’da temporal bölge etkilenmesi olan
hastalar,
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
4. Kriptojenik fokal epilepsiler,
5. Sadece EEG bozukluğu bulunan antiepileptik kullanan psikiyatrik hastalar,
6. İlaca dirençli epileptik hastalar,
7. İmmunolojik hastalık ve epilepsi birlikteliği olan hastalar,
8. Özellikle viral enfeksiyonlar sonrası nöbet görülen hastalar çalışmaya alındı.
4.2. ÇALIŞMADAN DIŞLANMA KRİTERLERİ
1. 18 yaşından büyük hastalar,
2. Migrasyon anomalisi olanlar,
3. Genetik olarak olarak etiyolojisi belli olan hastalar,
4. Neoplazm, inme, tedavi yan etkisi ile nöbet görülenler,
5. Romatolojik hastalığı olanlar,
6. Diyabeti olan hastalar (GADA yüksek olabileceği için) çalışma dışı bırakıldı
4.3. ÇALIŞMAYA ALINAN HASTALARIN GRUPLANDIRMASI
Hastalar 4 gruba ayrıldı;
Grup 1: a) Temporal lop epilepsili hastalar, b) Kriptojenik diğer fokal epilepsili hastalar
Grup 2: 2’den daha fazla antiepileptik kullanan hastalar 2 yılda antiepileptik tedavisi
kesilemeyen epilepsili hastalar
Grup 3: EEG bozukluğu veya epilepsisi ve psikiyatrik semptomlarla (ani kişilik değişikliği,
akut psikiyatrik değişiklik) gelen hastalar
Grup 4: İmmunomodülatör tedaviye yanıt veren epilepsili hastalar (West, Landau- Kleffner,
Lennox-Gestaut Sendromu, Rasmussen Ensefaliti v.b.)
Kontrol grubu: Epilepsi dışı polikliniğe başvuran spesifik tanısı olmayan hastalar (senkop,
kısa süreli başağrısı gibi).
Bu gruplar ayrı antikor pozitifliği olabileceği düşünülerek planlandı. Örneğin Anti-NMDAR
antikorlu hastalar daha çok psikiyatrik bulgularla gelirken, GADA pozitifliği temporal lop
epilepsilerinde daha sıktır. Ayrıca onkolojik hastalarda nörolojik bulgularla bağlantısız olarak da pozitif
olabileceği düşünülerek neoplastik hastalar çalışma dışına alındı.
Hastalardan ve kontrollerden biyokimya tüpüne 5cc venöz kan alındı. Tüp 2000 devirde 5
dakika santrifüj edildi. Daha sonra serum iki eppendorf tüpüne alınarak -20⁰ C’de çalışma gününe
kadar saklandı.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
Çalışmaya alınan her hastadan ANA, Antikardiyolipin IgG, Anti-TPO, Antifosfolipid (anti-β2-
glikoprotein I), Gulutamik Asit Dekarboksilaz antikorları(anti-GAD ya da GADA) üniversitemiz
bünyesindeki merkez laboratuvarında çalışıldı.
ANA, Antikardiyolipin IgG, Anti-TPO, Antifosfolipid (anti-β2-glikoprotein I) Enzyme-Linked
ImmunoSorbent Assay (ELİSA) yöntemi ile rutin laboratuvarda, anti-GAD antikoru radio immün assay
(RIA) yötemi ile endokrin laboratuvarında çalışıldı. Anti-GAD antikoru >1 U/mL olan hastalar Anti-
GAD pozitif kabul edildi.
Onkonöral antikorlar anti-Hu, Ri, Yo, Ma2, CV2/CRMP5, amphiphysin ve anti-NMDAR
antikorları immünoloji Alerji Bilim Dalı Öğretim Üyesi, İbni Sina hastanesi merkez laboratuvarı
koordinatörü Prof. Dr Hüseyin Tutkak ile birlikte çalışıldı. Onkonöral antikorlar immunodot blot
analizi ile, anti-NMDAR antikoru ise immun florasan antikor yöntemi ile çalışıldı. Çalışma için Ankara
Üniversitesi Bilimsel Araştırma Koordinasyon Birimine proje verildi.
4.4. İNDREKT İMMUN FLORESAN YÖNTEMİ İLE ANTİ- NMDAR ANTİKORLARININ
SAPTANMASI
Yöntem floresan veren özel boyalı antijenlerle, spesifik antikorların birleşmesi (aglitunasyon)
ve floresan mikrosropta incelenmesi esasına dayanan bir test yöntemdir. Deneyimli bir gözle spesifitesi
ve sensitivesi yüksektir. Bu yöntemin doğru değerlendirmesi için çok deneyimli olmak gerekir.
Hasta örnekleri 1/10 oranında dilüe edildi. Seyreltilmiş hasta örneğinden 25 μL reaksiyon
alanına alındı. Euroimmun BIOCHIP (NMDA reseptörü içeren hücreler) 30 dakika oda sıcaklığında
inkübe edildi. İnkübasyondan sonra bağlanmamış antijenleri çıkarmak için yıkandı. 20 μL floreseinle
işaretli anti-insan Ig G reaksiyon alanına eklendi. 30 dakika oda sıcaklığında inkübe edildi ve tekrar
yıkandı. Örnekler florasan mikroskopta okundu.
4.5. İMMUNODOT BLOT YÖNTEMİ İLE ANTİ-PARANEOPLASTİK (HU, Rİ, YO, MA2,
CV2/CRMP5, AMPHİPHYSİN) PANELİN SAPTANMASI
Serum örnekleri 1/2000 dilüsyonel tamponla dilüe edildi. Stripler ile 2 mL serum örneği oda
sıcaklığında 60 dakika inkübe edildi. Dilüe tampon sıvısı ile 5 kez yıkandı. Her bir stripe 2 mL alkalen
fosfatlı konjuge Ig G eklendi. 30 dakika oda sıcaklığında inkübe edildi. 5 kez dilüe tamponla yıkandı.
Kullanıma hazır substrat solüsyonundan her bir stripe 2 mL eklendi. Bandlar görülene kadar 25 dakika
kadar oda sıcaklığında inkübe edildi. Reaksiyon durana kadar distile suda bekletildi. Stripler filtre
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
sayfasının üstüne konup kurutuldu.
4.6. İSTATİSTİKSEL YÖNTEM
Çalışmanın istatistiksel analizleri ‘’Statistical Package for Social Sciences’ (SPSS/PC 13.00)
programı kullanılarak yapıldı. Kategorik değerlendirmeler için ‘’ki-kare testi’’, ‘’Fisher exact ki-kare
testi’’ kullanıldı. Kolmorov-Smirnov (Lilliefors) normalite testi yapıldı. Normal dağılım aralığında
olan; iki gruplu karşılaştırmalarda parametrik test olan ‘’student t testi’’ kullanıldı. Normal dağılım
aralığında olmayan verilere nonparametrik test olan ‘’Mann-Whitney U testi’’ kullanıldı. Dağılım
ortalaması ± standart deviasyon error olarak verildi. İstatistiksel yanılma düzeyi p=0.05’ten küçük
olduğunda anlamlı kabul edildi.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
5. ANALİZ VE BULGULAR
Çalışmaya toplam 100 kişi alındı. Bu kişilerden 15’i (%15) grup 1, 39’u (%39) grup 2, 10’u
(%10) grup 3, 16’sı (%16) grup 4 ve 20’si (%20) kontrol grubuna olarak alındı. Epilepsili 80 hastanın
40’ı (%50) yeni tanı, 40’ı (%50) daha önce takip edilen epilepsi hastasıydı. Çalışmaya alınan toplam
100 kişinin 44’ü kız (%44), 56’sı erkek (%56), yaş sınırları 9 ay ile 18 yaş (8.6±4.53) arasında
değişiyordu. Gruplar arasında yaş ortalamaları açısından, istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu
(p>0.05). Cinsiyet dağılımına göre gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Grupların, cinsiyet ve yaş ortalamaları tablo 1’de görülmektedir.
Tablo 1. Grupların Demografik Özelliklerinin Dağılımı
Grup 1
n=15 (%)
Grup 2
n=39 (%)
Grup 3
n=10 (%)
Grup 4
n=16 (%)
Kontrol
n=20 (%)
p
Yaş
Cinsiyet
Kadın
Erkek
7.3±2.85
5 (%66.7)
10 (%33.3)
9.5±4.53
18 (%53.8)
21 (%46.2)
9.5±3.43
5 (%23.5)
5 (%76.5)
7.0±5.76
7 (%43.8)
9 (%56.2)
8.5±4.72
9 (%23.5)
11 (%76.5)
0.262
0,922
* = P<0.05= Anlamlıdır
Hastalardan kanlar tanıdan ortalama 28,3±33.18 (0-132) ay sonra alındı. Şekil 1’de ortalama
kan alınma süresinin hasta gruplarına göre dağılımı görülmektedir.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
Şekil 1. Hastaların Epilepsi Türlerine Göre Dağılımı.
(*=P<0.05=istatistiksel olarak anlamlı)
[Grup 2 Diğer gruplardan anlamlı derecede yüksek (p=0,01)]
Epilepsili 80 hastanın 11’i temporal lob epilepsisi (%13.8), 5’i (%6.2) kriptojenik fokal epilepsi,
28’i (%35) idiyopatik jeneralize epilepsi, 20’si (%25) miyoklonik epilepsi, 16’sı (%20) epileptik
ensefalopati [11’i (%13.8) Lennox Gastaut sendromu, 5’ i infantil spazm (%6.2)] hastalarından
oluşuyordu (şekil 2).
Şekil 2. Hastaların Epilepsi Türlerine Göre Dağılımı.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
Çalışmaya alınan 80 epilepsili hastanın MRI bulguları: 66’sı (%82.5) normal, 6’sı (%7.5)
mesial temporal skleroz, 6’sı (%7.5) spesifik olmayan gliotik odaklar ve 2’si (%2.5) serebellar atrofi
şeklinde idi (tablo 2). Hastaların 38’i monoterapi (%47.5), 42’si politerapi (%52.5) alıyordu.
Tablo 2. Çalışmaya Alınan Hasta Gruplarının MRI Bulgularına Göre Dağılımı.
MRI BULGULARI
Hasta Sayısı (%)
Normal
Mesial Temporal Skleroz
Spesfik Olmayan Gliotik Odak
Serebellar Atrofi
66 (82.5)
6 (7.5)
6 (7.5)
2 (2.5)
Hastalardan 21’i (%26.2) otoimmuniteyi düşündürecek ek nörolojik bulgular taşıyorlardı.
Hastaların 4’ünde başlangıçta hiponatremi, 3’ünde tremor, 11’inde ani kişilik değişikliği, 2’sinde
ataksik yürüyüş ve 1’inde otonomik bulgu mevcuttu. Bu bulgular şekil 3’de verilmiştir.
Şekil 3. Hastaların Otoimmuniteyi Düşündürecek Ek Nörolojik Bulgulara Göre Dağılımı.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
5.1. ANTİ NÜKLEER ANTİKOR (ANA)
Epilepsili hastaların 15’inde (%18.8), kontrol grubu hastaların 1’inde (%5) ANA pozitifliği
mevcuttu. Ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,183). Hasta grupları ve kontrol
grubunu ANA pozitifliğine göre dağılımı tablo 3’de verilmiştir.
Tablo 3. Grupların ANA Pozitifliğine Göre Dağılımı
Grup 1
Grup 2
Grup 3
Grup 4
Kontrol
p
ANA
Pozitif n (%)
Negatif n (%)
2 (13.3)
13 (86.7)
8 (20.5)
31 (79.5)
1 (10)
9 (90)
4 (25)
12 (75)
1 (5)
19 (95)
0,448
* = P<0.05= Anlamlıdır
5.2. ANTİ-FOSFOLİPİD, ANTİ-KARDİYOLİPİN VE ANTİ-TROİD PEROKSİDAZ (TPO)
ANTİKORLARI
Antifosfolipid antikoru pozitifliği epilepsili 3 hastada (%3.75) mevcuttu. Kontrol grubunda
antifosfolipid antikor pozitifliğine rastlanmadı. Epilepsili 3 hastanın 2‘si grup 1 diğeri ise grup 2
hastalardan oluşuyordu. Antikardiyolipin antikoru sadece epilepsili 1 (%1.25) (grup 4) hastada pozitifti.
Anti-TPO antikoru pozitifliği epilepsili 3 (%3.75) hastada pozitifti. Bu hastalar grup1, grup 2 ve grup
3’ten birer hastaydı (şekil 4).
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
Şekil 4. Çalışma Gruplarının Anti-Kardiyolipin, Anti-Fosfolipid ve Anti- TPO Antikorlarına Göre
Dağılımı.
5.3. ANTİ- GLUTAMİK ASİT DEKARBOKSİLAZ (GAD)
Çalışmaya dahil edilen toplam 100 hastanın 7’sinde anti-GAD antikoru pozitifti ve bu hastaların
hepsi epilepsili hastalardı. Yani epilepsili 80 hastanın 7’sinde (%8.75) anti-GAD pozitifti. Bu hastaların
gruplara göre dağılımı 3’ü grup 1, 3ü grup 2, 1’i grup 3 hastalardı. Şekil 5’de anti-GAD antikoru
pozitifliği dağılımı gösterilmiştir.
Şekil 5. Hastaların Anti-GAD Antikoru Pozitifliğine Göre Dağılımı
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
5.4. ONKONÖRAL ANTİKORLAR
Epilepsili 3 hastada (%3.75) anti-Ma2/Ta2 pozitifliği ve Yo antikoru pozitifliği mevcuttu.
Kontrol grubunda anti-Ma2/Ta2 pozitifliği ve Yo antikoru pozitifliği yoktu (şekil 6). Diğer onkonöral
antikorlar, anti-Ri, anti-Hu, anti-CV2/CRMP5 ve anti-Amphiphysin çalışmaya alınanların hiçbirinde
pozitif değildi.
Şekil 6. Hastaların Anti-Ma2/Ta2 ve Yo Antikoru Pozitifliğine Göre Dağılımı.
5.5. ANTİ- N-METHYL-D-ASPARTAT RESEPTÖR (NMDAR) ANTİKORU
Anti-NMDAR antikoru çalışmaya alınan kişilerin hiçbirinde pozitif saptanmadı.
Epilepsili 80 hastanın 27’sinde (%33.8) en az bir antikor pozitifliği gözlenirken kontrol
hastalarının 1’inde (%5) antikor pozitifliği vardı. Bu fark anlamlıydı (p=0,011). Şekil 7’de en az bir
antikor pozitifliğinin gruplara göre dağılımı verilmiştir.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
Şekil 7. Hasta Gruplarının En Az Bir Antikor Pozitif ya da Negatifliğine Göre Dağılımı.
6. SONUÇ VE ÖNERİLER Epilepsi yaygın olmakla birlikte nöbetlerin büyük bir kısmında neden bilinmez. Sistemik lupus
eritamatozus, antifosfolipid antikor sendromu, stiff person sendromu gibi otoimmun hastalıklar ve
epilepsi arasında ilişki daha önceden gösterilmişti. Epilepsili hastanın ailesinde otoimmun hastalık
olması, tanımlanmış yüzey antijenlerinin varlığı, epilepsinin immunomodülatör tedaviye cevap vermesi
etiyolojide otoimmunitenin bulunabileceğini destekleyen önemli bulgulardır (6).
İlk olarak SLE’si olan hastalarda epilepsinin varlığı gösterildi, daha sonra da epilepsisi olan
uzun süre antiepileptik kullanan hastalarda SLE görüldüğü saptandı (68). SLE’li hastalarda hastalığın
çeşitli evrelerinde %1-20 arasında epileptik nöbet görüldüğü gösterildi. SLE’li hastalarda epilepsinin
prevelansı genel popülasyona göre 8 kat fazladır. Yine SLE’li hastaların % 5-10’u hastalığı başlamadan
önce yıllarca epilepsi olarak takip edilmektedir (69). Bu bulguların ışığında daha sonra yapılan
çalışmalarda, epilepsili hastalarda ANA, antikardiyolipin antikoru ve anti fosfolipid antikoru
düzeylerinin yüksek olduğu gösterilmiştir (70-73).
Kullanılan hasta seçimi ve yönteme bağlı olarak epilepsili hastalarda ANA prevelansı %10-50
arasında değişmektedir (70). Erikson ve ark. epilepsili hastalarda ANA pozitifliğini %25 bularak bu
pozitifliğin jeneralize epilepsili hastalarda fokal epilepsi ve kontrollere göre anlamlı derecede fazla
olduğunu göstermişlerdir (71). Başka bir çalışmada ise fokal epilepsili hastalarda ANA pozitifliği %24
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
iken, bu oran jeneralize epilepsili hastalarda %8, kontrollerde %12 bulunmuştur (72). Biz çalışmamızda
ANA pozitifliğini epilepsili hastalarda %18.8, kontrollerde %5 bulduk. Yine Erikson ve ark.
bulgularına paralel olarak biz de çalışmamızda jeneralize epilepsili hastalarda ANA pozitifliğini [grup
2 (%20.5) ve grup 4 (%25)], fokal epilepsili hastalardan [grup 1 (%13.3)] yüksek bulduk. Bu fark
istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Epilepsili hastalarda antikardiyolipin antikoru düzeyi ile ilgili yapılan çalışmalarda,
antikardiyolipin antikoru düzeylerinin de yüksek olduğu saptanmıştır. Peltola ve ark. yaptıkları
çalışmada epilepsili hastalarda antikardiyolipin Ig M antikor oranları %33-60 arasında değişmekte idi.
Bu oran antikardiyolipin Ig G’de %2-14 arasındaydı ve epilepsili hastalarda antikardiyolipin Ig M, Ig
G’ den anlamlı düzeyde yüksekti (72). Farklı olarak Verrrot ve ark. yaptıkları çalışmada epilepsili
hastalarda antikardiyolipin Ig G oranını %19’unda pozitif saptadılar, antikardiyolipin Ig M pozitifliğini
ise bulamadılar (70). Çocuklarda yapılan başka bir çalışmada antikardiyolipin antikor düzeyi %44
olarak bulunmuştur (71).
Bizim çalışmamızda 1 (%1.25) hastada antikardiyolipin antikor Ig G’si pozitifti. Bu oran önceki
çalışmadaki oranlardan çok düşüktü. Ancak önceki çalışmaların ortak özelliği çalışmaya alınan
hastaların çoğunun otoimmun hastalık (SLE gibi) öyküsü olan hastalardan seçilmesiydi. Nitekim
otoimmunite öyküsünün kriter olmadığı güncel bir çalışmada antikardiyolipin antikor oranı % 10.6
olarak belirtilmiştir (73). Bizim çalışmamızda ise altta yatan romatolojik hastalık dışlanma kriteriydi.
Bizim oranımız sadece epilepsisi olan hastalarda antikardiyolipin antikor pozitifliği oranını göstermesi
açısından değerli olabilir. Ayrıca antikardiyolipin antikoru pozitifliğinin epilepsinin kötü kontrolüne
neden olduğu ve hastalığın süresini uzattığı daha önceden gösterilmiştir (6). Bizim antikardiyolipin
pozitif hastamız 10,5 aylık kriptojenik infantil spazm tanısı ile takip edilen hastadır ve hastanın kanı
yeni tanı döneminde alınmıştır. Tedavi de bir immunomodülatör olan adrenokortikotrop hormon
kullanıldı ve hasta tedaviye iyi yanıt verdi. Ancak şimdi literatürü destekler şekilde, hastanın EEG’si
takibinin birinci yılında ve tekrar modifiye hipsaritmiye dönmüştür. Bu da kötü kontrollü epilepsili
hastalarda antikor düzeyleri bakmanın tedavide bize yardımcı olabileceğinin bir göstergesi olabilir.
İlk yapılan çalışmalarda, antifosfolipid antikor sendromu ve epilepsi birlikteliği bildirilmiştir
(74-76). Daha sonra antikardiyolipin epilepsi birlikteliğini göstermek için yapılan bir çalışmada
epilepsili hastalarda antifosfolipid antikor pozitifliği %19.3 olduğu gözlenmiştir (70). Sonraki
çalışmalar bir antifosfolipid bağlayıcı protein olan anti-β2-glikoprotein I antikoru üzerine
yoğunlaşmıştır. Peltola ve ark. anti-β2-glikoprotein antikor pozitifliğini özellikle yeni tanı epilepsili
hastalarda %9 oranında pozitif bulmuşlardır (72). Cimaz ve ark. medyan yaşı 10 olan 142 hastanın
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
25’inde (%17.6) anti-β2-glikoprotein I antikorunu pozitif bulmuşlardır (73). Çocuklarda yapılan başka
bir çalışmada epilepsili hastalarda bu antikor oranı %10 olarak bulunmuştur (71). Bizim yaptığımız
çalışmada anti-β2-glikoprotein I antikoru kontrol grubunun hiçbirinde saptanmamıştır. Epilepsili
hastalarda pozitiflik oranımız %3.75 olarak bulunmuştur. Antikor pozitifliği olan hastalarımız Peltola
ve ark. serisinde olduğu gibi hepsi yeni tanı alan hastalardan oluşuyordu.
Görüldüğü gibi çalışmamızda da literatürdeki önceki çalışmalarla uyumlu olarak epilepsili
hastalarda ANA, antifosfolipid ve antikardiyolipin antikorları kontrol grubundan daha yüksek oranda
pozitif saptandı. Bu antikorların epilepsideki patofizyolojik rolü hala açıklanamamıştır. Olası
mekanizmalar iskemik olaylara sekonder mikro infarktlar olabilir ya da immun sistem aracılı proçesin
nöronal veya endotelyal hücrelere karşı direkt bir yanıtı olabilir (6). Ancak bu mekanizmayı açıklamak
için gelecekte geniş popülasyonlu prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
Epilepsi ve otoimmunite ilişkisini gözden geçirirken haşimoto ensefalitini unutmamak gerekir.
Haşimoto ensefaliti ilk olarak Brain tarafından 1966 yılında tanımlandı (77). Tanı kriterleri ilk kez
1999 yılında Peschen-Rosin ve ark. tarafından, açıklanamayan miyoklonus, jeneralize nöbetler, ani
psikiyatrik değişiklikler ve EEG bozukluğu olarak tariflendi. Haşimoto ensefalitli hastalarda beyin
omirilik sıvısında veya kanda antitiroid antikoru pozitifliği tanıyı koydurur (78). Pediatrik yaş
grubunda en sık görülen semptom ise nöbettir (78). Bu hastalardaki nöbetler immunomodülatör
tedaviye çok iyi yanıt verir (79).
Epilepsi ve anti-TPO ilişkisini gösteren direkt prospektif bir çalışma yoktur (67). Anti-TPO
ensefalitli hastalarda yapılan taramalarda diğer antikorlarla birlikte çalışılmıştır (79).
Bizim hastaların hiçbirisinde aile öyküsü olarak hipotiroidi yoktu. Epilepsili 80 hastanın 3’ünde
(%3.75) anti-TPO antikorunu pozitif saptadık. Haşimoto tiroiditinin erişkin kadın hastalığı olduğu
bilinir (78). Bizim çalışmamızda antikor pozitifliği olan iki hastanın erkek olması dikkate değer bir
bulgudur. Bizim daha önceden takip ettiğimiz haşimoto ensefalitli immunomodülatör tedaviye yanıt
veren hastamızın erkek olması ve dirençli epilepsiyle seyretmesi, bize özellikle epilepsili erkek
hastalarda anti-TPO pozitifliğnin daha fazla olabileceğini düşündürdü (80).
Son yıllarda nedeni bilinmeyen epilepsili hastalarda otoimmunite temelli araştırmalar çok
artmıştır (6). Özellikle araştırmalar limbik ensefalit, stiff-person sendromu ve serebellar ataksi gibi çok
geniş bir nörolojik tabloya sebep olan anti-GAD antikoru üzerine yoğunlaşmıştır (81). Antiepileptiklere
dirençli fokal epilepsilerde bu antikorun pozitiflik oranının %2-5 arasında olduğu belirtilmiştir (82).
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
Anti-GAD antikorunun genel populasyonda %0,4-1 arasında pozitif olabildiği gösterilmiştir
(83). Anti-GAD antikoru tip 1 diabetes mellituslu hastaların major otoantikorudur ve yeni tanı alan
hastaların %80’inde pozitif olarak saptanır (84). Bu antikorın 1998’de stiff person sendromlu hastaların
%80’inde pozitif olduğu gösterildi (44). 2001 yılında geç başlangıçlı serebellar ataksili hastalarda da
pozitif olduğu gösterildi (45). 2000 yılında Peltola ve ark. birkaç epilepsi hastasında anti-GAD antikoru
pozitifliğini göstermiştir (16). Saiz ve ark. yüksek titrede anti-GAD antikoru pozitif olan 61 hastanın
22’sinde (%36) stiff person sendromu, 17’sinde (%28) serebellar ataksi, 4’ünde (%6.5) epilepsi, 4’ünde
(%6.5) paraneoplastik nörolojik semptomlar, 2’sinde (%3.2) idiopatik limbik ensefalit, 1’inde (%1.6)
miyastenia gravis ve 11’inde (18) tip 1 diabetes mellitus saptadılar (81).
Yapılan çalışmalarda anti-GAD antikoru epilepsili hastalarda iki farklı şekilde bulunuyordu.
Akut ve subakut başlangıçlı formu başlangıcında değişik derecelerde kognitif ve psikiyatrik
bozukluklar ile birlikte olan kasılma, MRI’da mesial temporal yapıların inflamasyonu (limbik ensefalit)
şeklinde görülürken, kronik başlangıçlı olanlarda inflamasyon ve MRI bulguları olmadan sadece kronik
epilepsi şeklindeydi (85).
Güncel bir çalışmada ilaca dirençli farklı tiplerde kronik epilepsili hastaların %2.8’inde anti-
GAD antikoru pozitif bulunmuştur (15). Başka çalışmalarda epilepsili hastalarda anti-GAD antikoru
pozitifliği daha çok temporal lob epilepsililerde olduğu gösterilmiştir (46, 79, 86). Pozitif olan
hastalarda diğer klinik otoimmun hastalık birlikteliği ve otoantikor poziflikleri (antitiroid, ANA gibi)
mevcut olduğu gösterilmiştir (53). Yine Errichiello ve ark. farklı tiplerde kronik epilepsili hastalarda
yaptıkları çalışmada hastaların %2.58’inde pozitiflik saptamışlardır. Antikor pozitifliği saptadıkları 6
hastanın 4’ü kriptojenik temporal lop epilepsisiydi (87). Başka bir çalışmada anti-GAD antikoru
pozitifliği epilepsili hastalarda %5.9 iken kontrollerde %1.5 bulunmuştur. Bu çalışmada da temporal
lob nöbetlerinde diğer nöbetlere göre pozitiflik daha fazla saptanmıştır (79). Ancak bu çalışmaların
ortak özelliği hasta popülasyonunun uzun süre takipli erişkin hastalardan oluşmasıdır. Akut başlangıçlı
vakalar genellikle limbik ensefalit tablosunda görülmekte ve anti-GAD antikoru pozitifliği %17’ye
kadar çıkmaktadır (79, 86).
Çalışmamızda anti-GAD antikoru pozitifliğini sadece epilepsili grupta 7 hastada (%8.75)
saptadık. Hastaların antikor titreleri düşük titrede pozitifti (1,1-1,94 U/mL). Grup 1’deki 15 hastanın
11’i temporal nöbetli, 4’ü kriptojenik parsiyel epilepsili hastalardı ve bu grup anti-GAD antikoru
pozitifliği düşünülerek oluşturulmuştu. Grup 1’de 6 hastanın MRI’ında mesial temporal skleroz
mevcuttu. Anti-GAD antikoru pozitifliği grup 1’de %20 (3 hasta) ile en yüksek olan gruptu. Grup 2
hastalar yani ilaca dirençli grupta bu oranın %7.7 (3 hasta) olduğu görüldü. Grup 3 ise ani kişilik
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
değişikliği, psikoz ve nöbetle akut dönemde gelen hastalardan oluşuyordu. Bu grup limbik ensefalit
semptomları düşünülerek oluşturuldu. Grup 3’te antikor oranının %10 (1 hasta) olduğu görüldü. Bizim
bulgularımız genel olarak literatürle uyumlu idi.
Klasik onkonöral antikorları anti- Hu, Yo, Ma2, CRMP-5, Amphiphysin ve Ri antikorları
oluşturur. Bunlar direkt intrasellüler antijenlere karşı oluşur. Çok büyük bir olasılıkla altta yatan bir
malignite vardır. Bunlar santral ve periferik sinir sistemine karşı direkt antikorlardır. Önceleri adları
paraneoplastik antikorlar olarak adlandırılırken, daha sonra normal bireylerde saptanması nedeniyle
onkonöral antikorlar olarak adlandırılmıştır (88). Örneğin bir çalışmada anti-hu küçük hücreli akciğer
kanserli hastalarda çok sık bulunurken, kanser olmayan bireylerde düşük titrelerde %15 pozitif
olabileceği gösterilmiştir (89). Onkonöral antikorlar daha çok erişkin kanserlerinde paraneoplastik
sendrom olarak gösterilmiştir. Kanser olmadan görülme oranı %2-5 arasında değişmektedir (88). Yine
kanser olmayan antikor pozitif hastalarda 5 yıl içinde kanser gelişebilir (88).
Bizim yaptığımız çalışmada 5 hastada onkonöral antikorlar pozitifti. İki hastamızda anti-Yo, iki
hastamızda Ma2, bir hastamızda hem Ma2 hem de Yo antikorları pozitifti. Bu iki antikorun (Ma2 ve
Yo) epilepsi ile birlikteliği oldukça nadirdir.
Anti-Yo antikoru pozitifliği genellikle erişkin meme ve genital sistem karsinomları ile
birliktedir. Bugüne kadar jinekomastisi olan erişkin üç erkek hastada bildirilmiş. Anti-Yo antikoru
genellikle paraneoplastik olarak serebellar dejenerasyonlu, serebellar atrofili hastalarda bildirilmiştir
(90-92). Epilepsi ile birlikteliği temporal nöbeti olan sadece bir vakada bildirilmiştir (93). Bizim anti-
Yo pozitif hastalarımızdan ilki 9 yaşında kız hasta temporal nöbeti mevcut olup, yeni tanı almış olan
hastanın kanları ilaca yeni başlandığı dönemde alındı. MRI ve nörolojik muayenesi normaldi. İkinci
hasta 12 yaşında erkek hasta idiyopatik jeneralize epilepsisi mevcut olup, tanıdan 5 ay sonra kanı
alındı. Hastaya 5 ay gibi bir kısa bir sürede iki antiepileptik başlanarak nöbetleri kontrol altına alındı.
Nörolojik muayenede tremoru ve hafif mental retardasyonu mevcuttu, MRI ise normaldi. Üçüncü hasta
11 yaşında erkek hasta, aynı zamanda anti-Ma2 antikoru pozitifti. Tanı konulduktan 6 ay sonra kanı
alındı. Hastanın ani kişilik değişikliği ve gece korkuları ile birlikte miyoklonik nöbetleri mevcuttu,
MRI’ı normaldi. Çocuk deneyimi sınırlı olduğu için bizim vakalarımızın katkısı önemli olabilir. Bizim
literatürden farklı olarak iki erkek vakamız mevcuttu, MRI bulguları normaldi, serebellar atrofileri
yoktu, kanser öyküsü yoktu, ataksileri yoktu. Ancak bu hastaların üçü de yeni tanı konan çocuk
hastalardı, zaman içinde serebellar atrofi ve ataksi gelişmesi açısından takipleri önemli olabilir.
Hastalarda kanser öyküsü yoktu, ancak erişkinlerde 5 yıl içinde kanser gelişebileceği bildirilmiştir,
çocukta deneyim az olduğu için bu süre daha uzun olabilir. Bir farklılık da iki vakanın erkek olmasıydı.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
Diğer kız hasta ise limbik ensefalit tablosuna benzer temporal nöbetli bir hastaydı. Bu hastaların
takipleri bu konudaki deneyimleri arttırması açısından önemli olabilir.
Testis, over, meme, kolon ve akciğer adenokarsinomlu hastalarda anti-Ma2 antikoru pozitifliği
bildirilmiştir. En sık testis karsinomu ile birliktedir. Genellikle 40 yaş altında görülür. Limbik ensefalit,
beyin sapı ensefaliti ve diensefalik semptomlar (yukarı bakış paralizisi, atipik parkinsonizm, dizartri,
disfaji) ile birlikteliği mevcuttur (94, 95). Epilepsi ile birlikteliği nadir olarak bildirilmiştir (96).
Anti Ma2 antikoru pozitif olan üç vakamız mevcuttu. Bir vakada anti-Yo pozitifliği olduğu için
yukarıda tanımlandı. Diğer iki vakanın birincisi 2,5 yaşında kız hasta, tanı aldıktan 4 ay sonra kanı
alındı, konuşma bozukluğu, ani huy ve kişilik değişikliği mevcut olup, EEG’si uykuda ortaya çıkan
elektriksel status epileptikus ile uyumlu idi ve hastanın miyoklonik tarzda nöbetleri mevcuttu. İkinci
vaka 16 yaşında idiyopatik jeneralize epilepsi tanısı ile 3 yıldır takipliydi, MRI normaldi. Takibinin 36.
ayında çalışma için kan alındı, bu hastada aynı zamanda anti-GAD antikoru pozitifti.
Anti-NMDAR antikoru ilk olarak ovaryan teratomu olan kadınlarda tanımlanmıştır (10). Daha
sonra hem erkekleri hem de kadınları etkileyen paraneoplastik olmayan vakalar tanımlanmıştır (10).
Tipik olarak nöbetler, nöropsikiyatrik değişiklikler, özellikle koreatetozun ön planda olduğu hareket
bozuklukları, otonom disfonksiyon ve bilinç kaybı ile seyreden tablolar tanımlanmıştır. Anti-NMDAR
antikoru pozitif vakalarda, nöbetin %80 oranında görüldüğü bildirilmiştir (10). Nöropsikiyatrik
bozukluk olmadan sadece nöbetle görülme oranı %5 olarak saptanmıştır. Non-konvulsif status
epileptikus ve ilaca dirençli temporal nöbetli hastalarda da tanımlanmıştır (53).
Biz çalışmamızda anti-NMDAR antikoru pozitif hasta saptayamadık. Özellikle grup 3 anti-
NMDAR pozitifliği düşünülerek ani psikiyatrik semptomlu hastalardan oluşturulmuştu. Ancak bu
grupta anti-GAD pozitif vaka saptandı, anti-NMDAR pozitif vaka saptanamadı. Bu antikorun
çalışılması konusunda merkezimizin deneyimi azdı. Hiç bir semptom olmadan epilepsili hastalarda %5
oranında görülmesine rağmen (53), anti-NMDAR antikoru daha sonraki deneyimlerimize de dayanarak
koreatetoz olmadan pozitifliğinin nadir olduğuna inanıyoruz. Bizim çalışmamızda koreatetoz ve
epilepsi birlikteliği olan vaka yoktu.
Biz otoimmunite ve epilepsi birlikteliğini gösterebilmek için prospektif kontrollü bir çalışma
yaptık. Çalışmamızda çeşitli kısıtlamalar mevcuttu, en önemlisi bu antikorlar erişkin yaşta daha iyi
tanımlanmıştı ve çocuk yaş grubunda bu antikorların oluşması için yeterli süre yoktu. Çalışmadaki
hastaların yarısı yeni tanı olması, diğer antikor pozitifliği olasılığı yüksek hastalardan titiz bir şekilde
seçilmesine ve merkezin köklü bir merkez olmasına rağmen, tek merkezli pediatrik bir çalışmaydı. Ek
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
olarak onkonöral antikorlar konusunda deneyimli bir laboratuarımız olmasına rağmen, anti-NMDAR
antikoru gibi yeni antikorlar üzerinde deneyimimiz yoktu. Yine anti-VGKA, AMPA, mGLuR1,
GABAb antikorları gibi epilepside sık görülen antikorlar ülkemizde çalışılamadığı için çalışamadık.
Örneğin anti-VGKA antikoru kiti için atom enerjisi kurumundan izinli belli kurumların ithalatına izin
veriliyordu.
Biz çalışmamızda otoimmunite ve epilepsi birlikteliğini araştırmayı planladık. Hastalarımızın
%33.8’inde en az bir antikorun pozitif olması en önemli bulgularımızdan birisidir. Yine anti-GAD
pozitifliği oranı literatüre yakın çıkmıştır. Anti- Yo ve Ma2 gibi daha önce çoğunlukla onkolojik
hastalarda paraneoplastik olarak bulunan antikorların pozitifliği önemli bulgularımızdandır. Ancak bu
birlikteliğin daha iyi açıklanabilmesi için özellikle yeni antikorlarla çok merkezli geniş bir çalışmaya
ihtiyaç vardır.
7. GELECEĞE İLİŞKİN ÖNGÖRÜLEN KATKILAR
Bu çalışma etiyolojisi %70 oranında saptanamayan epilepsilerin etiyolojiye ışık tutmak için
yapıldı. Bu çalışma çok güncel otoantikorlarla yapılan ilk çalışmadır. Çalışma sonuçları bu alan önemli
bir söz sahibi olan Oxford Üniversitesi Nörobilim ABD onursal başkanı Prof. Dr. Angela Vincent ile
paylaşıldı. Bu çalışmadan ayrılan ikinci kısım kanlar İngiltere’ye gönderildi. Ülkemizde çalışma
imkanı bulamadığımız anti-VGKC, CASPR2 ve LGI-1 Oxford Üniversitesi Nöroimmunoloji
laboratuarında ücretsiz olarak çalışıldı.
Bu çalışmada çocuklarda ender bulunan ve genellikle onkolojik hastalarda olduğuna inanılan
anti_ma2 ve anti_yo antikorları 5 hastada pozitif saptandı. Ayrıca yurtdışına gönderilen kanlarda 13
hastada anti_VGKC pozitif saptandı. %40 hastada en az bir antikor pozitif saptandı. Eldeki kanıtlar
geliştiridiğinde özellikle epilepsi en az %6 hastanın antiepileptikler dışında tedavilerle tedavi edilmesi
uygun olduğu görülecek. Bir bölüm epilepsi hastaların tedavisi tamamen farklı bir metod ile tedavi
edilecektir.
Bu sonuçlar 10. Avrupa Nöroloji Topluluğu Kongresinde sunulmuştur.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
8. KAYNAKLAR
1. Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB. Nelson textbook of pediatrics. In: Haslem RHA editor.
The nervous system: Seizures in childhood. 16th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company,
2000; 1813-1814.
2. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342(5): 314-
9.
3. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, et al. Revised terminology and concepts for organization of
seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology,
2005-2009. Epilepsia 2010; 51: 676-85.
4. Irani SR, Bien CG, Lang B. Autoimmune epilepsies. Curr Opin Neurol 2011; 24: 146-53.
5. Granata T, Cross H, Theodore W, Avanzini G. Immune-mediated epilepsies. Epilepsia 2011; 52:
5-11.
6. Cojocaru IN, Cojocaru M. Reactions of the immune system in epilepsy. Journal of Clinical
Medicine 2010; 5: 201-206.
7. Arnson Y, Shoenfeld Y, Alon E, Amital H. The antiphospholipid syndrome as a neurological
disease. Semin Arthritis Rheum 2010; 40: 97-108.
8. Honnorat J, Antoine JC. Paraneoplastic neurological syndromes. Orphanet J Rare Dis 2007;2: 22.
9. Alamowitch S, Graus F, Uchuya M, Reñé R, Bescansa E, Delattre JY. Limbic encephalitis and
small cell lung cancer. Clinical and immunological features. Brain 1997; 120: 923-928.
10. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and
analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7:1091-8.
11. Honnorat J, Viaccoz A. New concepts in paraneoplastic neurological syndromes. Rev Neurol
(Paris). 2011; 167(10): 729-36.
12. Barajas RF, Collins DE, Cha S, Geschwind MD. Adult-onset drug-refractory seizure disorder
associated with anti-voltage-gated potassium-channel antibody. Epilepsia 2010; 51(3):473-7.
13. Majoie HJ, de Baets M, Renier W, Lang B, Vincent A. Antibodies to voltage-gated potassium
and calcium channels in epilepsy. Epilepsy Res 2006;71(2-3): 135-41.
14. Irani SR, Buckley C, Vincent A, et al. Immunotherapy-responsive seizure-like episodes with
potassium channel antibodies. Neurology 2008; 71(20): 1647-8.
15. Liimatainen S, Peltola M, Sabater L, et al. Clinical significance of glutamic acid decarboxylase
antibodies in patients with epilepsy. Epilepsia 2010; 51(5): 760-7.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
16. Peltola J, Kulmala P, Isojärvi J, et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients
with therapy-resistant epilepsy. Neurology 2000; 55(1): 46-50.
17. McKnight K, Jiang Y, Hart Y, et al. Serum antibodies in epilepsy and seizure-associated
disorders. Neurology 2005; 65(11): 1730-6.
18. Tüzün E, Dalmau J. Limbic encephalitis and variants: classification, diagnosis and treatment.
Neurologist 2007;13: 261-71.
19. Hoerth MT, Drazkowski JF, Noe KH, Wingerchuk DM, Joseph I. Autoimmune Epilepsy: An
Under-Recognized. Cause of Epilepsy American Neurological Association (ANA) 135th Annual
Meeting: Abstract T-5. Presented September 14, 2010.
20. Irani SR, Michell AW, Lang B, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody
limbic encephalitis. Ann Neurol 2011; 69(5): 892-900.
21. Panaytiopulos CP. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. 2nd Ed. London:
Springer; 2010.
22. Serdaroğlu A, Ozkan S, Aydin K, Gucuyener K, Tezcan S, Aycan S. Prevalence of epilepsy in
Turkish children between the ages of 0 and 16years. J Child Neurol 2004; 19(4): 271-4.
23. Stafstrom CE, Rho JM. Neurophysiology of seizures and epilepsy. In: Swaiman KF, Ashwal S,
Ferriero DM, Schor NF, eds, Swaiman’s Pediatric Neurology. 5th ed. Minneapolis, MN: Elsevier
Saunders; 2012: 711-27.
24. Shorvon SD. The etiologic classification of epilepsy. Epilepsia 2011;52(6):1052-7.
25. Gastaut H. Clinical and electroencephalographical classification of epileptic seizures. Epilepsia
1969; 10(suppl): 2–13.
26. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy.
Proposal for revised clinical and electrographic classification of epileptic seizures. Epilepsia
1981; 22: 489–501.
27. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy.
Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30:
389–399.
28. Engel J. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy:
report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001; 42: 796-803.
29. Serdaroğlu A. Epilepsi Genetiği. Türkiye Çocuk Nörolojisi Derneği Kitabı 2. baskı. Anıl Grup
Matbacılık A.Ş. Ankara 2010; 279-287.
30. Granata T, Cross H, Theodore W, Avanzini G. Immune-mediated epilepsies. Epilepsia 2011;
52(Suppl 3): 5-11.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
31. Choi J, Nordli DR Jr, Alden TD, et al. Cellular injury and neuroinflammation in children with
chronic intractable epilepsy. J Neuroinflammation 2009; 6: 38.
32. Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. Nat Rev Neurol
2011; 7: 31–40.
33. Vezzani A, Rüegg S. The pivotal role of immunity and inflammatory processes in epilepsy is
increasingly recognized: introduction. Epilepsia 2011; 52(Suppl 3):1-4.
34. Graus F, Saiz A, Dalmau J. Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS. J Neurol
2010; 257(4): 509-17.
35. de Beukelaar JW, Sillevis Smitt PA. Managing paraneoplastic neurological disorders. Oncologist
2006; 11 (3): 292-305.
36. Dropcho EJ. Update on paraneoplastic syndromes. Curr Opin Neurol 2005; 18 (3): 331-336.
37. Sillevis Smitt PA. Neuro-oncology: diagnosis in the spotlight. Lancet Neurol 2004; 3 (1): 14.
38. Llado A, Mannucci P, Carpentier AF, et al. Value of Hu antibody determinations in the follow-up
of paraneoplastic neurologic syndromes. Neurology 2004; 63 (10): 1947-1949.
39. Giannopoulou C. Navigating the paraneoplastic neurological syndromes. Eur J Nucl Med Mol
Imaging 2003; 30 (3): 333-338.
40. Benyahia B, Carpentier AF, Delattre JY. Antineuron antibodies and paraneoplastic neurological
syndromes. [French]. Rev Neurol (Paris) 2003; 159 (4): 463-465.
41. Vianello M, Tavolato B, Giometto B. Glutamic acid decarboxylase autoantibodies and
neurological disorders. Neurol Sci 2002; 23 (4): 145-151.
42. Giometto B, Taraloto B, Graus F. Autoimmunity in paraneoplastic neurological syndromes. Brain
Pathol 1999; 9 (2): 261-273.
43. Posner JB, Dalmau JO. Paraneoplastic syndromes affecting the central nervous system. Annu Rev
Med 1997; 48: 157-166.
44. Walikonis JE, Lennon VA. Radioimmunoassay for glutamic acid decarboxylase (GAD65)
autoantibodies as a diagnostic aid for stiff-man syndrome and a correlate of susceptibility to type
I diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 1998; 73: 1161–6.
45. Honnorat J, Saiz A, Giometto B, Vincent A, et al. Cerebellar ataxia with anti-glutamic acid
decarboxylase antibodies: study of 14 patients. Arch Neurol 2001; 58(2): 225-30.
46. Mata S, Muscas GC, Naldi I, et al. Non-paraneoplastic limbic encephalitis associated with anti-
glutamic acid decarboxylase antibodies. J Neuroimmunol 2008; 199(1-2): 155-9.
47. Liimatainen S, Peltola M, Sabater L, et al. Clinical significance of glutamic acid decarboxylase
antibodies in patients with epilepsy. Epilepsia 2010; 51: 760-7.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
48. Takenoshita H, Shizuka-Ikeda M, Mitoma H, et al. Presynaptic inhibition of cerebellar
GABAergic transmission by glutamate decarboxylase autoantibodies in progressive cerebellar
ataxia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70(3): 386-9.
49. Zuliani L, Graus F, Giometto B, Bien C, Vincent A. Central nervous system neuronal surface
antibody associated syndromes: review and guidelines for recognition. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2012; 83(6): 638-45.
50. Irani SR, Vincent A. NMDA receptor antibody encephalitis. Curr Neurol Neurosci Rep 2011;
11(3): 298-304.
51. Irani SR, Bera K, Waters P, et al. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal
progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic
disorder of both sexes. Brain 2010; 133: 1655-67.
52. Irani SR, Sian Alexander S, Waters P, et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex
proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic
encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain 2010; 133 (9): 2734-2748.
53. Bien CG, Scheffer IE. Autoantibodies and epilepsy. Epilepsia 2011; 52 (Suppl 3): 18-22.
54. Brierley JB, Corsellis JA, Hierons R, Nevin S. Subacute encephalitis of later adult life, mainly
affecting the limbic areas. Brain 1960; 83: 357–68
55. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, Eichen J, Posner JB, Dalmau J. Paraneoplastic limbic
encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumour association in 50
patients. Brain 2000; 123(Pt 7): 1481-94.
56. Vincent A, Irani SR, Lang B. The growing recognition of immunotherapy-responsive seizure
disorders with autoantibodies to specific neuronal proteins. Curr Opin Neurol 2010; 23: 144e50.
57. Vernino S, Geschwind M, Boeve B. Autoimmune encephalopathies. Neurologist 2007;13:140e7.
58. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical
experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet
Neurol 2011; 10(1): 63-74.
59. Vitaliani R, Mason W, Ances B, et al. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and
hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol 2005; 58: 594–604.
60. Dalmau J, Graus F, Rosenblum MK, et al. Anti-Hu–associated paraneoplastic
encephalomyelitis/sensory neuronopathy. A clinical study of 71 patients. Medicine (Baltimore).
1992; 71: 59–72.
61. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic
neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1135-40.7
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
62. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy:
a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004; 127(Pt 3): 701-
12.
63. Thieben MJ, Lennon VA, Boeve BF, Aksamit AJ, Keegan M, Vernino S. Potentially reversible
autoimmune limbic encephalitis with neuronal potassium channel antibody. Neurology 2004;
62(7): 1177-82.
64. Whitley RJ. Herpes simplex encephalitis: adolescents and adults. Antiviral Res 2006; 71: 141–
148.
65. Bien CG, Bauer J, Deckwerth TL, et al. Destruction of neurons by cytotoxic T cells: a new
pathogenic mechanism in Rasmussen’s encephalitis. Ann Neurol 2002; 51: 311–318.
66. Vincent A, Crino PB. Systemic and neurologic autoimmune disorders associated with seizures or
epilepsy. Epilepsia 2011; 52(Suppl 3):912-7.
67. Schiess N, Pardo CA. Hashimoto's encephalopathy. Ann N Y Acad Sci 2008;1142:254-65.
68. Mackworth-Young CG, Hughes GR. Epilepsy: an early symptom of systemic lupus
erythematosus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985; 48(2): 185.
69. Pardo A, González-Porque P, Gobernado JM, Jiménez-Escrig A, Lousa M. Study of
antiphospholipid antibodies in patients treated with antiepileptic drugs. Neurologia 2001; 16(1):
7-10.
70. Verrot D, San-Marco M, Dravet C, et al. Prevalence and signification of antinuclear and
anticardiolipin antibodies in patients with epilepsy. Am J Med 1997; 103(1): 33-7.
71. Eriksson K, Peltola J, Keränen T, Haapala AM, Koivikko M. High prevalence of
antiphospholipid antibodies in children with epilepsy: a controlled study of 50 cases. Epilepsy
Res 20014; 6(2): 129-37.
72. Peltola JT, Haapala A, Isojärvi JI, et al. Antiphospholipid and antinuclear antibodies in patients
with epilepsy or new-onset seizure disorders. Am J Med 2000; 109(9): 712-7.
73. Cimaz R, Romeo A, Scarano A, et al. Prevalence of anti cardiolipin, anti-beta2 glycoprotein I,
and anti-prothrombin antibodies in young patients with epilepsy. Epilepsia 2002; 43: 52-9.
74. Inzelberg R, Korczyn AD. Lupus anticoagulant and late onset seizures. Acta Neurol Scand 1989;
79(2): 114-8.
75. Spreafico R, Binelli S, Bruzzone MG, Croci D, Rumi V, Angelini L. Primary antiphospholipid
syndrome (PAPS) and isolated partial seizures in adolescence. A case report. Ital J Neurol Sci
1994; 15(6): 297-301.
76. Angelini L, Granata T, Zibordi F, Binelli S, Zorzi G, Besana C. Partial seizures associated with
antiphospholipid antibodies in childhood. Neuropediatrics 1998; 29(5): 249-53.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
77. Brain L, Jellinek EH, Ball K. Hashimoto's disease and encephalopathy. Lancet 1966; 2(7462):
512-4.
78. Peschen-Rosin R, Schabet M, Dichgans J: Manifestation of Hashimoto's encephalopathy years
before onset of thyroid disease. Eur Neurol 1999, 41: 79-84.
79. Falip M, Carreño M, Miró J, et al. Prevalence and immunological spectrum of temporal lobe
epilepsy with glutamic acid decarboxylase antibodies. Eur J Neurol 2012; 19(6): 827-33.
80. Bektas Ö, Yılmaz A, Kendirli T, Sıklar Z, Deda G. Hashimoto encephalopathy causing drug-
resistant status epilepticus treated with plasmapheresis. Pediatr Neurol 2012; 46(2): 132-5.
81. Saiz A, Blanco Y, Sabater L, et al. Spectrum of neurological syndromes associated with glutamic
acid decarboxylase antibodies: diagnostic clues for this association. Brain 2008; 131(Pt 10):
2553-63.
82. Lang B, Hart Y. Autoimmune epilepsy. In: Panayiotopoulos CP, editor. Atlas of epilepsy, chapter
21. London: Springer London Ltd; 2010: 153-64.
83. Errichiello L, Striano S, Zara F, Striano P. Temporal lobe epilepsy and anti glutamic acid
decarboxylase autoimmunity. Neurol Sci 2011; 32: 547-50.
84. Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, et al. Identification of the 64K autoantigen in insulin-
dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature
1990; 347: 151-6.
85. Manto MU, Laute MA, Aguera M, Rogemond V, Pandolfo M, Honnorat J. Effects of anti-
glutamic acid decarboxylase antibodies associated with neurological diseases. Ann Neurol 2007;
61(6): 544-51.
86. Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H, Vincent A, Bien CG. Antibodies to glutamic acid
decarboxylase define a form of limbic encephalitis. Ann Neurol 2010; 67(4): 470-8.
87. Errichiello L, Perruolo G, Pascarella A, et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase
(GAD) in focal and generalized epilepsy: A study on 233 patients. J Neuroimmunol 2009; 211(1-
2): 120-3.
88. Gozzard P, Maddison P. Which antibody and which cancer in which paraneoplastic syndromes?
Pract Neurol 2010; 10(5): 260-70.
89. Titulaer MJ, Klooster R, Potman M, et al. SOX antibodies in small-cell lung cancer and Lambert-
Eaton myasthenic syndrome: frequency and relation with survival. J Clin Oncol 2009; 27(26):
4260-7.
90. Peterson K, Rosenblum MK, Posner JB. Paraneoplastic cerebellar degeneration: a clinical
analysis of 55 anti-Yo antibody-positive patients. Neurology 1992; 42: 1931-37.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
91. MasonWP, Graus F, Lang B, et al. Small-cell lung cancer, paraneoplastic cerebellar degeneration
and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Brain 1997; 120:1279-300.
92. Shams'ili S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with
antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain 2003; 126(Pt 6): 1409-18.
93. Petit T, Janser JC, Achour NR, Borel C, Haegele P. Paraneoplastic temporal lobe epilepsy and
anti-Yo autoantibody. Ann Oncol 1997; 8(9): 919.
94. Voltz R, Gultekin SH, Rosenfeld MR, et al. A serologic marker of paraneoplastic limbic and
brain-stem encephalitis in patients with testicular cancer. N Engl J Med 1999; 340(23): 1788-95.
95. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis. Brain
2004; 127(Pt 8): 1831-44.
96. Quek AM, Britton JW, McKeon A, et al. Autoimmune epilepsy: clinical characteristics and
response to immunotherapy. Arch Neurol 2012; 69: 582-93.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı
9. EKLER
9. a. Mali Bilanço ve Açıklamaları
Proje No Ödenek Alımlı Gelir
Miktarı
Ödenek Alımlı Gider Miktarı
Bütçeden Kalan Miktar
Toplam Miktar
12B3330004 16 218.00 TL 15 409.00 TL 809.00 TL 16 218.00 TL
9. b. Yayınlar (hakemli bilimsel dergiler) ve tezler
TEZ: Epilepside etiyolojiye farklı bir bakış açısı olarak otoimmunite ve immun reaksiyonlar
(Uzman Dr. Ömer Bektaş-Uzmanlık Tezi-Nisan 2013)
BİLDİRİ: Bektas ̧ Ö, Jacobson L, Tutkak H, Karagöl S, Lang B, Clover L, Vincent A, Deda G.
Epilepsy and autoimmunitiy in pediatric patients. 10th European Paediatric Neurology Society
Congress 2013, 25-28 September 2013.
EK-11 Sonuç Raporu Formatı