epidemiologia medica analisi della sopravvivenza ; tempo to event data medicina basata sulle prove...

Epidemiologia Medica

Analisi della Sopravvivenza ;

“tempo to event data”

Medicina basata sulle prove di efficacia

Tassi di Sopravvivenza e Troncamento

Problemi con analisi Ingenua

Onnipresenza di dati censurati

Metodi di adattamento per "censura"

Curve di Sopravvivenza e loro interpretazione

Problemi con analisi Ingenua della Sopravvivenza

La tabella qui sotto (età media alla morte) è stata ottenuta parecchie decadi fa dalle dai certificati di morte di medici che si erano esercitati in nelle specialità differenti.

Categoria età media alla morte (anni)

Radiologi 60.5 Dermatologi 62.3 Pathologi 62.4 Specialità con esposizione a radiazione (gastroenterologi, urologi, etc.)

63.7

Medici senza esposizione a radiazione 65.7

•I ricercatori hanno concluso che ci era un effetto di dose-risposta che associa alta esposizione a radiazione con una più breve speranza di vita.

•Perchè la loro di conclusione era una assurdità?

Problemi con analisi di Sopravvivenza Ingenua

I seguenti titoli, che provengono dalla Campagna-Urbana News-Gazette, provengono da un ricercatore che ha raggiunto conclusioni molto di sorprendenti circa fumo e mortalità.


Questi includono:Le donne sono a maggiore rischio degli uomini di morte relativa al fumo.

Le sigarette col filtro sono più pericolose delle sigarette senza filtro.

Anni fa altri ricercatori, usando uno studio con un simile progetto hanno ricevuto ancor più pubblicità,avendo raggiunto la conclusione che i mancini hanno speranza di vita 9 anni inferiore ai destrimani. Le spiegazioni "plausibili" sono numerose e sono state avanzate per spiegare questa assurdità.

Queste conclusioni sono state raggiunte con lo stesso metodo impiegato dai ricercatori qui sopra. Altri studi simili hanno concluso erroneamente che le innovazioni mediche efficaci non hanno effetto.

Potete spiegare tutta questa ridicola assurdità tramite un singolo difetto nel disegno la ricerca?

Problemi con analisi Ingenua di Sopravvivenza

Gli studi del certificato di morte come quelli sopra possono essere grossolanamente viziati, perché non iniziano il con un gruppo ben definito.

Selezionando nella popolazione di studio soltanto quegli individui già morti, si escludono sistematicamente gli individui che vivono più lungamente.

Se le distribuzioni di età dei due gruppi differiscono prima di cominciare con i confronti, i risultati possono portare alle conclusioni scientifiche ridicole dovute a vizio. Se le distribuzioni di età due gruppi differiscono da per cominciare con, i confronti risultanti possono portare alle conclusioni scientifiche ridicole dovute al “difetto di selezione”


Cosicché, solo quegli studi che iniziano con una coorte definita sono usualmente validi

Ma le coorti devono usualmente essere osservate in un certo periodo di

tempo , poiché le persone non si ammalano tutte insieme, e membri di il coorte uscire dallo studio, o essere persi di vista ,

per numerose ragioni, ed alcuni esperimentano prima di altri l’evento di interesse.

Quindi, alcuni membri del gruppo possono essere osservati in periodi molto più brevi che altri. Metodi che non tengono conto di queste differenze nell'osservazione dei periodi in considerazione sono affetti da “vizio di misurazione”, perché “la durata del follow-up” per la rilevazione del risultato differisce fra gli individui.

Problemi con analisi di Sopravvivenza

Ingenua

Un modo per in considerare il tempo di osservazione è di calcolare la tasso d'incidenza usando gli anni-persona. Questo metodo lavora bene quando tasso d'incidenza è stabile nel periodo di studio.

Tuttavia, usualmente questo assunto è falso. In uno studio di Sopravvivenza a lungo-termine , è noto che il tasso d'incidenza della morte (il tasso di mortalità) cresce con l’età e quindi con il tempo in tempo.

studi di esiti chirurgici devono deal con mortalità perioperative, which è often much higher than later mortalità.

mortalità rates dallo cancer cambia sostanzialmente dopo trattamento; 5-anno Sopravvivenza per some tumori è considerata una guarigione.

Il tasso di complicazioni di certe malattie, come diabete, cresce con la durata di malattia.

per questei situazioni, calcolo il tasso d'incidenza usando l’ informazione degli anni-persona dai differenti tempoi in an inappropriate way.

Altri Metodi sono necessari.

onnipresenza di dati censurati

Il termine “dati di sopravvivenza” è usato in Medicina e Demografia per descrivere il “tempo all’evento” , dove l’evento è ogni evento importante per la salute.

tempo al… decesso,insufficienza renale, infarto miocardico, primo attacco d’asma dopo aver cambiato terapia, tempo alla reciciva, sono “i dati di sopravvivenza” in senso tecnico. (CAUTELA)

I dati di sopravvivenza in Medicina e Demografia sono usualmente "dati censurati," Poichè per certi soggetti si conosce solo quel che hanno sopravvissuto dopo un certo periodo di tempo, ma si conosce quando decesso o altri esito avvengono.

We stop most clinical trials or vaccine field trials before most soggetti muoiono or experience an unfavorable esito.

Altrimenti, si dovrebbe attendere troppo a lungo to get an answer e researchers non ha potuto ottenere il possesso.


Per interpretare dati censored di sopravvivenza, si deve … evitare di mettere insieme informazioni da differenti

soggetti in modo inappropriato evitare di mettere insieme informazioni a differenti tempi

in modo inappropriato prendere in conserazione la "censura" senza introducing

bias into il Analisi .

We use one di two Metodi actuarial (Cutler-Ederer) prodotto -limit (Kaplan-Meier)

Entrambi usano lo stesso approccio fondamentale: la equazione fondamentale della “Analisi della sopravvivenza”.

Probabilità di sopravvivere 2 Periodi (esempio 2 anni)

Probabilità di sopravvivere 1st anno (e.g. 80%)

Probabilità di sopravvivere 2nd anno ( not 2 anni. solo il 2nd anno) i.e. di quelli vivi dopo 1 anno quale è la Probabilità di sopravvivere il 2nd anno. (e.g. 70%)

Then Probabilità di sopravvivere 2 anni è 80% X 70% = 56%

Possiamo dividere il numero di di sopravissuti 2 anni per il numero iniziale? NO

Curva di Sopravvivenza

0

20

40

60

80

100

120

Perc

en

to d

i viv

i

So all we need is:

Percentuale di sopravviventi ogni periodo di tempo.

da ciò si deriva la Percentuale di morti durante il periodo di tempo.

esempio Ci sono all'inizio 90 pazienti. durante il primo anno 20 usciti vivi e 16 muoiono.

Probabilità di morire durante il 1st è 16 diviso per 90 or 70 ?

a meta periodo.

Metodo Attuariale

Numero di morti durante il periodo diviso per numero di vivi at all'inizio del periodo meno metà dei usciti vivi .

16/80= 20% so 80% sopravvive

2nd anno

Ci sono all'inizio 90-20-16=54

durante il 2nd anno 8 sono persi di vista al follow-up e 15 muoiono.

Probabilità di morire in il 2nd anno è

15/(54-4)=30%. Cosi’ 70% sopravvive il 2nd anno.

Cosi’ la Probabilità di sopravvivere 2 anni è 80% X 70% = 56%


Dati di sopravvivenza, convertiti da tempo cronolo-gico a tempo biologico:

Equazione fondamentale di analisi di sopravvivenza

Supponiamo di selezionare un gruppo di tempi s, identificati con t1, t2, ... , tk. Essi non rappresentano un tempo di calendario, ma la durata dopo punto iniziale clinically definito come diagnosi o trattamento.

Supponiamo quei pazienti siano osservati per differenti durate dopo questo punto iniziale, usualmente in differenti intervalli di tempo di calendario , as in il precedenti slide.

siamo interessati alla probabilità che quel paziente sopravviva finché ogni dato tempo t1, t2, ... , tk dopo il punto iniziale. Why?

Essi sono misure di prognosi utili in pratica clinica, entrambi per se stessi, e come complementi di CI’s della morte at t1, t2, ... , tk possiamo anche usarli per

confrontare le esposizioni differenti del con del coorte in studi epidemiologico d'osservazione

per confrontare gli effetti di trattamento nelle prove cliniche sperimentali


Per stimare la loro probabilità , usiamo la

equazione fondamentale della Analisi della sopravvivenza

Pr{sopravvivere through tempo tj} =

1 - Pr{decesso per tempo tj} =

Pr{sopravvivere through tempo t1}

Pr{sopravvivere tempo t2|la sopravvivenza through t1}

Pr{sopravvivere through t3|la sopravvivenza through t2}

Pr{sopravvivere through t4|la sopravvivenza through t3}

... ... ...

X Pr{sopravvivere through tj|la sopravvivenza through tj-1}


Cosicché, la probabilità di sopravvivere una data durata è espressa come il prodotto di:

Probabilità di sopravvivere an initial interval

con

conditional probabilità di sopravvivere negli intervalli successivj

avedo sopravissuto a tutti i precedenti intervalli

ogni termine di questi può essere stimato separatamente per mettere insieme data dallo relevant persons con possibly non-concurrent experiences!


Notation

Ox = # vivi all'inizio del’intervallo x

Dx = # morti durante l’intervallo x

Wx = # usciti vivi dallo studio or persi di vista durante l'intervallo x


Cutler-Ederer (Actuarial) Approccio intervalli specified in advance.

Pr{morire durante l'intervallo x} = Dx /(Ox -Wx/2)

Pr{sopravvivere durante l'intervallox} =

1 - Pr{morire durante l'intervallo x}

Kaplan-Meier

Tieni conto di ritirati vivi ai vari timpi.

Non ritoccare le curve finché qualcuno muoia.

Probabilità di morire è numero di morti a questo punto diviso per numero di ancora still disponibili al tempo della morte.

esempio

Si inizia con 15 pazienti.

prendiamo nota dei ritirati vivi .

On 3 Luglio prendiamo nota dei 2 decessi (nello stesso giorno!)

You look al numero di usciti vivi up to quel punto e you find there have been 5.

You divide 2 per 15 minus 5= 20%

Continua

On 3rd July you prendere your line straight down dal 100% al 80%.

Così la Probabilità di morire è il numero di morti at any punto diviso per numero di vivi at all'inizio del periodo precedente meno tutti i ritirati vivi durante quel periodo.

Survival Curve

020406080

100120

Per

cent

aliv

e

Continua

Now we have solo 8 pazienti.

On 23 Dicembre 1 paziente muore.

Tra il 3 Luglio e 23 Dicembre 2 pazienti sono usciti vivi .

Divide 1 per 8 minus 2 = 1/6= 16.7%

Probabilità di sopravvivere il 2nd periodo è 83.3%

Probabilità di sopravvivere 2 periodo di tempoi è 80% X 83.3% =66.6%.

So on 23 Dicembre you prendere il line straight downdallo 80% to 66.6%

Dove leggere ?

Termine.


Approccio prodotto -Limit (Kaplan-Meier)

intervalli sono determinati per tempo s at decesso.

piccolo intervallo infinitesimale intorno a ogni tempo di decesso,

ed, in mezzo ,

intervalli durante il which no decessi occur.

Pr{sopravvivere intervalli Tra il decessi ) = 1

Pr{morire al xth decesso tempo } =Dx/Ox


Kaplan-Meier (prodotto -limit) e Cutler-Ederer (actuarial) plots della Sopravvivenza degli stessi dati. Quale è l’uno o l’altro ?

anni dall’ entrata nello studio

Vivi in osserva-zione ad inizio intervallo (ox)

Morti durante intervallo (dx )

Ritirati vivi o persi durante l’intervallo (wx )

0-1 146 27 3 1-2 116 18 10 2-3 88 21 10 3-4 57 9 3 4-5 45 1 3 5-6 41 2 11 6-7 28 3 5 7-8 20 1 8 8-9 11 2 1 9-10 8 2 6

Actuarial Metodi di adattamento per "censura"

stima della probabilità che qualcuno who starts il interval will muoiono

within il interval = qx = Dx/(Ox-Wx/2)

stima della probabilità che qualcuno who starts il interval will sopravvive through it = px = 1-qx

probabilità di sopravvivere dallo il all'inizio del di il studio to il end di il interval = Px = pxpx-1 px-2 ... p1 = px Px-1

metodo Attuariale di adattamento per "censura"

years since entry into study

alive under observation at

start of interval (ox)

deaths during

interval (dx )

withdrawn alive or lost

during interval (wx )

0-1 146 27 3 1-2 116 18 10 2-3 88 21 10

q1 = D1/(O1-W1/2) = 27/(146-(3/2)) = .1869

p1 = 1-q1 = 1-.1869 = .8131

Px = pxpx-1 px-2 ... p1 = px Px-1

P1 = p1 = .8131

metodo Attuariale di adattamento per "censura"

YEARS SINCE ENTRY INTO STUDY

ALIVE UNDER OBSERVATION AT START OF

INTERVAL

DEATHS DURING

INTERVAL (DX )

WITHDRAWN ALIVE OR

LOST DURING INTERVAL (WX )

0-1 146 27 3 1-2 116 18 10 2-3 88 21 10

P1 = p1 = .8131

q2 = D2/(O2-W2/2) = 18/(116-(10/2)) = .1622

p2 = 1-q2 = 1-.1622 = .8378

Px = pxpx-1 px-2 ... p1 = px Px-1

P2 = p2 p1=.8378x.8131 = .6812

Modello Proportional Hazards di Cox

Auto going at constant 20 Km/h through varying traffic, curves etc.

Risk di accident varies instantaneously according to traffic, road condition etc.

AnAltri car going through exact same roads e traffic ma at 40 Km/h.

Risk di accident è twice(?) as much at every instant.

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Proportional hazards

Il Rischio varia nel tempo ma il ratio del Rischio remains constant.

Sir David Cox in 1972 introduced a metodo to calcolare proportional Il Rischio senza calculating il actual tempo dependent hazard.

questo proportional Il Rischio can essere “adjusted” per covariates (Cox Regression).Output: HR Il Rischio Ratio (similar to OR)

Breslow introduced a way Per stimare Il Rischio at any particular tempo .


Curve di Sopravvivenza always start at 1.0=100% on il vertical axis, e devono decline. il solo issue è how fast they decline.

inoltre, if one follows pazienti long enough, all curves describing actual la sopravvivenza (in contrast to some Altri esito quel doesn't affect everyone eventually) end at zero. il issue è therefore not dove they end, ma how much higher one curve è relative to anAltri, or il area Tra il il curves.

questo è no surprise, it’s just il cumulative incidence issue in anAltri form, poiché la sopravvivenza “rates” sono just complements, con respect to 1, di cumulative incidences.


Trends in Curve di Sopravvivenza può essere much less accurate towards il right end than al all'inizio , Poichè fewer le persone contribute to il computation al rightend, most soggetti having been osservati per shorterintervalli.

Tuttavia, questo problem di unreliability può essere somequale mitigated per il tendency di il true la sopravvivenza curve to flatten out in many real situazioni.

Note quel it’s not as much il height al end quel’s less accurate as it è il slope al end. questo punto è important in understanding prognostic estimates made near il ends di il curves, as described below.


Later prognosiCurve di Sopravvivenza can essere usato Per stimare il outlook per a paziente who has already sopravvive d a certe length di tempo , per diviso il height di il curve later per its present height.

Cosicché, if a paziente who has sopravvive d a myocardial infarction per 2 anni wants to know il chances di sopravvivere anAltri anno, divide il 3-anno la sopravvivenza rate per il 2-anno la sopravvivenza rate. questo gives il estimated fraction, di quelli who sopravvive d il primo 2 anni, who will make it through anAltri anno.

A partire dalla curva “sfocata” qui sotto, potete determinare approssimativa-mente la probabilità che chi ha sopravvissuto tre anni sopravviva per per altri due?



Reiterating a precedenti punto, la sopravvivenza Analisi è applied to il development di any irreversible esito, not just mortalità.

It è also frequently applied to il primo occurrence di a reversible esito as well.

Curve di Sopravvivenza sono sometempo s plotted con a logarithmic vertical scale, especially quando il mortalità rate è roughly constant. In quel case il Curve di Sopravvivenza look like straight lines. Watch il scale or you can essere badly misled.


In interpreting la sopravvivenza curves, il choice di punto inizialeè critical as well as il shapes di il curves.

For instance, if you evaluate a screening program per iniziale at tempo di diagnosis, e compare la sopravvivenzadallo diagnosis di a screened e unscreened group, then screening will always look good.

Why?


...screening will always look good. Why?

Poichè la sopravvivenza per il screened group è being measured da an punto earlier nel process malattia than per an unscreened group.

questo è called "lead-tempo bias," a measurement bias. It può essere quel an apparent la sopravvivenza advantage in il screened group simply reflects il extent per which screening moved up il date di diagnosis di il malattia, rather than any impact di early detection e trattamento on true la sopravvivenza. Beware questo trap!


The figure above compares three la sopravvivenza curves, ma gives no indication di how reliable Essi curves are. They might bedallo large samples or very piccolo samples, e essere statistically very stable or highly variable. We can't tell.


The graph to il right è more informative. con ogni curve, al end di ogni interval, è il numero di who sopravvive d il interval senza a recurrence (Ox-Dx-Wx), shown as a fraction di il numero di (Ox) who rognied il start di il interval senza a recurrence. We seedallo il curves quel they sono based on solo a few pazienti. Specifically, we see quel even though things look encouraging dopo two anni, there è very little informazionein Essi data about quel periodo di tempo .


questo plot gives informazioneabout variability in a different form, per usando standard error bars per ogni la sopravvivenza rate. Just as means, proporzioni, or any Altri statistic, a la sopravvivenza rate has a standard error quel reflects how variable il statistic è dallo sample to sample under il same condizioni.


The standard error bars give us more direct informazionethan il sample sizes as to how precisely il Sopravvivenza rate at ogni tempo è estimated per il given set di data. The error bars below show il Sopravvivenza rates sono abbastanza imprecise.


The figure below tries to combine il best features di il precedenti two, per including Entrambi

•the numero di di individuals osservati to sopravvive ogni interval, and•standard error bars per il Sopravvivenza rates plotted al end di ogni interval.

questo makes il figure "busy,” ma more informative than il Altris we have seen.


The plot below compares Sopravvivenza di lung cancer pazienti diagnosed durante il three successive decades. Visually, il increase in lungo-termine Sopravvivenza looks abbastanza noticeable.

quale special feature di questo plot makes il visual impression exaggerate il beneficial trend?


The literature è also replete con plots di cumulative probabilità di events in tempo , come il plot below. Essi sono obtained per il same metodo as Sopravvivenza plots. il solo difference è quel, rather than plot il Sopravvivenza Probabilità, il researchers subtract itdallo one primo .

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