epi.1991.bjorkman.bulletinwho.susceptibility of pf to different doses of quinine in vivo and to...

8/14/2019 Epi.1991.Bjorkman.bulletinWHO.susceptibility of Pf to Different Doses of Quinine in Vivo and to Quinine and Quinid

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S u s c e p t i b i l i t y o f P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m t o d i f f e r e n td o s e s o f q u i n i n e i n v i v o a n d t o q u i n i n e a n dq u i n i d i n e i n v i t r o i n r e l a t i o n t o c h l o r o q u i n e i nL i b e r i aA . B j b r k m a n , 1 M . W i l l c o x , 2 N . M a r b i a h , 3 & D . P a y n e 4C h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m h a s b e e n s p r e a d i n g r a p i d l y a f t e r i t s e m e r g e n c e i n 1 9 8 8 i nY e k e p a . T h e i n v i v o a n d i n v i t r o s u s c e p t i b i l i t i e s t o q u i n i n e a n d q u i n i d i n e , c o m p a r e d t o c h l o r o q u i n e , w e r es t u d i e d b y i n v e s t i g a t i n g t h e n u m b e r o f t r e a t m e n t d a y s r e q u i r e d f o r r a d i c a l c u r e a n d e s t i m a t i n g t h e q u i n i n ec o n c e n t r a t i o n s c o n c o m i t a n t l y .T h e m i n i m a l i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n s ( M I C ) f o r s c h iz o n t m at u r a t i o n i n a l l s u c c e s s f u l i n v i t r o t e s t sw e r e 5 . 1 2 x 1 0 - 6 m o l / l f o r q u i n i n e a n d 1 . 2 8 x 1 0 - 6 m o l l f o r q u i n i d i n e , i n d i c a t i n g t h a t a l l 5 0 i s o l a t e s w e r es e n s i t i v e t o t h e t w o d r u g s . T h e I C 5 0 a n d I C 9 0 v a l u e s w e r e 0 . 2 2 a n d 0 . 7 8 x 1 0 - 6 m o l / l f o r q u i n i n e a n d0 . 0 7 a n d 0 . 2 6 x 1 0 - 6 m o l / l f o r q u i n i d i n e , r e s p e c t i v e l y . I n v i t r o i n h i b i t i o n o f p a r a s i t e s b y 1 . 6 x 1 0 - 6 m o l / lo f c h l o r o q u i n e was o b t a i n e d i n 3 1 o u t o f 47 i s o l a t e s , 1 6 ( 3 4 % ) b e i n g r e s i s t a n t . T h e I C 5 0 , I C g O a n dg e o m e t r i c a l mean MI C f o r q u i n i n e w e r e a l l a b o u t t w o t i m e s h i g h e r f o r t h e c h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t t h a n f o rt h e c h l o r o q u i n e - s e n s i t i v e i s o l a t e s ( P = 0 . 0 0 6 ) .P . f a l c i p a r u m i n f e c t e d c h i l d r e n ( n = 6 4 ) w e r e r a n d o m l y a l l o c a t e d t o f o u r g r o u p s a n d t r e a t e d w i t hq u i n i n e ( 1 0 m g / k g b o d y w e i g h t t w i c e d a i l y ) f o r 1 d a y ( 3 d o s e s ) , 2 , 4 a n d 7 d a y s , r e s p e c t i v e l y . A l l c l e a r e dt h e i r p a r a s i t a e m i a s b y d a y 4 b u t 5 o u t o f 1 5 o f t h o se t r e a t e d w i t h o n l y t h r e e d o s e s s h o w e d a r e c u r r e n c eo f p a r a s i t a e m i a b e t w e e n d a y s 7 a n d 1 4 ; t h e s e w e r e c o n s i d e r e d t o b e r e c r u d e s c e n c e s . I n t h e o t h e rg r o u p s , r e c u r r e n t p a r a s i t a e m i a s o n l y o c c u r r e d b e t w e e n d a y s 1 7 a n d 2 8 a n d w e r e c o n s i d e r e d t o b er e i n f e c t i o n s . T h e mean b l o o d c o n c e n t r a t i o n s o f q u i n i n e i n 1 0 p a t i e n t s o n t h e f o u r t h d a y o f t r e a t m e n t w e r e1 7 . 0 , 1 2 . 2 a n d 8 . 4 x 1 0 - 6 m o l / l a t , r e s p e c t i v e l y , 2 , 6 a n d 1 2 h o u r s a f t e r t h e l a s t d o s e . T h e s ec o n c e n t r a t i o n s a r e a b o v e t h e i n v i t r o M I C v a l u e s .Q u i n i n e r e m a i n s a h i g h l y e f f e c t i v e a n t i m a l a r i a l d r u g i n L i b e r i a e v e n a f t e r t h e a p p e a r a n c e o fc h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t P . f a l c i p a r u m s t r a i n s ; t h e 3 - d a y c o u r s e a p p e a r s t o b e a n e f f i c a c i o u s r e g i m e n i n t h i ss e m i - i m m u n e p o p u l a t i o n .

I n t r o d u c t i o nR e s i s t a n c e o f P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m t o c h l o r o -q u i n e i s now w i d e s p r e a d i n s u b - S a h a r a n A f r i c a ( 1 ) .Q u i n i n e , t h e m a i n d r u g f o r s e v e r e a n d c o m p l i c a t e dm a l a r i a c a s e s , i s now a n i m p o r t a n t a l t e r n a t i v e f o rp a t i e n t s w i t h e v e n l e s s s e v e r e s y m p t o m s ; h o w e v e r ,t w o d i s a d v a n t a g e s t h a t a f f e c t c o m p l i a n c e a r e t h e

' A s s o c i a t e P r o f e s s o r , D e p a r t m e n t o f I n f e c t i o u s D i s e a s e s , K a r o -l i n s k a I n s t i t u t e , a n d D e p a r t m e n t o f P a r a s i t o l o g y , N a t i o n a l B a c t e -r i o l o g i c a l L a b o r a t o r y , S t o c k h o l m . R e q u e s t s f o r r e p r i n t s s h o u l d b es e n t t o D r A . B j o r k m a n , R o s l a g s t u l l H o s p i t a l , B o x 5 6 5 1 , S - 1 1 4 8 9S t o c k h o l m , S w e d e n .2 M i c r o b i o l o g i s t , D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l M i c r o b i o l o g y , G a v l e H o s -p i t a l , G a v l e , S w e d e n .3 R e s e a r c h P h y s i c i a n , Y e k e p a R e s e a r c h U n i t , L i b e r i a n I n s t i t u t ef o r B i o m e d i c a l R e s e a r c h , R o b e r t s f i e l d , L i b e r i a .4 T e c h n i c a l O f f i c e r , M a l a r i a U n i t , D i v i s i o n o f C o n t r o l o f T r o p i c a lD i s e a s e s , W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n , G e n e v a , S w i t z e r l a n d .R e p r i n t N o . 5 1 9 6

r e q u i r e d t h r e e d o s e s d a i l y f o r s e v e n d a y s i n t h es t a n d a r d r e g i m e n a n d s i d e - e f f e c t s w h i c h a r e c o m -mon b u t t r a n s i e n t .T h e h i g h s e n s i t i v i t y t o q u i n i n e i n W e s t A f r i c a( 2 , 3 ) now a p p e a r s t o b e d e c r e a s i n g , a n d r e s i s t a n c eh a s b e e n r e p o r t e d i n i n v i t r o s t u d i e s i n W e s t a n dC e n t r a l A f r i c a ( 4 - 6 ) a l t h o u g h d i f f e r e n c e s i nm e t h o d o l o g y may a c c o u n t f o r s o m e d i s c r e p a n c i e s i nt h e s e o b s e r v a t i o n s . D e c r e a s e d s e n s i t i v i t y may b ee x p e c t e d t o f o l l o w t h e d e v e l o p m e n t o f r e s i s t a n c e t oc h l o r o q u i n e ( 7 , 8 ) a n d , i n d e e d , s e v e r a l s e n t i n e lc a s e s o f s u s p e c t e d i n v i v o r e s i s t a n t i n f e c t i o n s f r o mA f r i c a h a v e b e e n r e p o r t e d l a t e l y ( 9 - 1 4 ) . H o w e v e r ,f e w c l i n i c a l t r i a l s , e s p e c i a l l y d o s e - f i n d i n g s t u d i e sh a v e b e e n p e r f o r m e d i n A f r i c a , a n d t h e r e -commended t r e a t m e n t r e g i m e n o f q u i n i n e i s b a s e dl a r g e l y o n e x p e r i e n c e s i n s o u t h - e a s t A s i a . F u r t h e r -m o r e , q u i n i d i n e , t h e s t e r e o i s o m e r o f q u i n i n e , w h i c hh a s b e e n f o u n d t o b e m o r e a c t i v e t h a n q u i n i n e i nT h a i l a n d ( 1 5 ) , h a s b e e n l i t t l e s t u d i e d i n A f r i c a .B u l l e t i n o f t h e W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n , 6 9 ( 4 ) : 4 5 9 - 4 6 5 ( 1 9 9 1 ) W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n 1 9 9 1 4 5 9


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A . B j o r k m a n e t a l .C h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t P . f a l c i p a r u m f i r s te m e r g e d i n Y e k e p a , L i b e r i a , i n 1 9 8 8 a n d i s s p r e a d -i n g r a p i d l y . We t h e r e f o r e s t u die d t h e s u s c e p t i b i l i t yt o q u i n i n e a n d q u i n i d i n e i n t h i s a r e a w i t h as t a n d a r d i z e d i n v i t r o m e t h o d o l o g y a n d p e r f o r m e da n i n v i v o d o s e - f i n d i n g i n v e s t i g a t i o n o n t h e n u m b e r

o f t r e a t m e n t d a y s w i t h q u i n i n e r e q u i r e d f o r a r a d i c a lc u r e a n d t h e d r u g c o n c e n t r a t i o n s t h u s o b t a i n e d .M a t e r i a l a n d m e t h o d sS t u d y a r e a and p o p u l a t i o nY e k e p a t o w n w i t h a b o u t 1 5 0 0 0 i n h a b i t a n t s i ss i t u a t e d i n t h e n o r t h - e a s t o f L i b e r i a a n d s u r r o u n d e db y v i l l a g e s . J a m e s D o l o ' s Farm ( J D F ) , o n e o f t h e s ev i l l a g e s , i s a b o u t 1 0 km f r o m Y e k e p a . M a l a r i a i sh y p o e n d e m i c t o m e s o e n d e m i c i n Y e k e p a t o w n a n dh o l o e n d e m i c i n JDF ( 1 6 ) .

I n December 1 9 8 8 , a t t h e e n d o f t h e r a i n ys e a s o n , b l o o d f i l m s w e r e t a k e n f r o m 7 8 c h i l d r e n i nJDF ( a g e 1 t o 1 2 ) a n d f r o m 1 0 0 s c h o o l c h i l d r e n i nY e k e p a ( a r e a T ) . A l l a s y m p t o m a t i c c h i l d r e n w i t hp u r e P . f a l c i p a r u m i n f e c t i o n s w i t h a p a r a s i t e d e n s i t yb e t w e e n 1 0 0 0 a n d 1 0 0 0 0 0 a s e x u a l p a r a s i t e s p e r , u la n d w i t h n o h i s t o r y o f d r u g i n t a k e f o r t h e p r e v i o u st w o w e e k s w e r e i n c l u d e d i n t h e s t u d y . F u l l y i n -f o r m e d c o n s e n t w a s o b t a i n e d f r o m t h e p a t i e n t sa n d / o r t h e i r p a r e n t s b e f o r e i n c l u s i o n i n t h e s t u d y .I n v i v o t e s t sS i x t y - f o u r c h i l d r e n f r o m JDF w ho f u l f i l l e d t h ei n c l u s i o n c r i t e r i a f o r t h e s t u d y w e r e , a f t e r a g es t r a t i f i c a t i o n , r a n d o m l y d i v i d e d i n f o u r g r o u p s .G r o u p I r e c e i v e d 1 0 mg q u i n i n e p e r k g b o d y w e i g h tt h r e e t i m e s e v e r y 1 2 h o u r s f o r 2 4 h o u r s ; g r o u p s I I ,I I I a n d I V r e c e i v e d t h e same d o s e o f q u i n i n e t w i c ed a i l y f o r 2 , 4 , a n d 7 d a y s , r e s p e c t i v e l y . Q u i n i n e wasg i v e n a s t a b l e t s o f 1 0 0 mg a n d 2 5 0 mg q u i n i n eh y d r o c h l o r i d e , d i v i d e d i n t o h a l v e s a n d q u a r t e r sw h e n r e q u i r e d . T h e d r u g w a s a d m i n i s t e r e d u n d e rc l o s e s u p e r v i s i o n . E v e r y d a y t h e c h i l d r e n w e r e a s k e da b o u t a n y s y m p t o m s p o s s i b l y r e l a t e d t o m a l a r i a o rt h e d r u g t a k e n .T h i c k b l o o d f i l m s w e r e made d a i l y f r o m d a y s 0t o 5 a n d t h e n o n d a y s 7 , 1 0 , 1 4 , 1 7 , 2 1 , 2 4 a n d 2 8 .T h e f i l m s s t a i n e d w i t h G i e m s a w e r e c o n s i d e r e d a sn e g a t i v e i f n o a s e x u a l p a r a s i t e w a s f o u n d a f t e r 1 0m i n u t e s o f e x a m i n a t i o n u n d e r l i g h t m i c r o s c o p y ;p a r a s i t e c o u n t s w e r e d e t e r m i n e d b y c o u n t i n g t h ep a r a s i t e s a g a i n s t 1 0 0 0 l e u k o c y t e s , a s s u m i n g a na v e r a g e l e u k o c y t e c o u n t o f 8 0 0 0 p e r , u l o f b l o o d .I n v i t r o t e s t sI s o l a t e s f r o m 3 3 c h i l d r e n i n JDF a n d 2 5 s c h o o l c h i l d -r e n i n Y e k e p a w e r e i n c l u d e d i n a s t u d y o n t h e i n

v i t r o s u s c e p t i b i l i t y o f P . f a l c i p a r u m t o q u i n i n e a n dc h l o r o q u i n e . I s o l a t e s f r o m 2 4 c h i l d r e n i n JDF w e r ea l s o t e s t e d f o r t h e i r s u s c e p t i b i l i t y t o q u i n i d i n e .A m o d i f i e d R i e c k m a n n ' s i n v i t r o m i c r o t e s t ( 1 7 )w a s u s e d t o d e t e r m i n e t h e s e n s i t i v i t y o f P . f a l c i -parum i s o l a t e s t o c h l o r o q u i n e a n d q u i n i n e . A

s t a n d a r d p r o c e d u r e a w a s f o l l o w e d u s i n g RPMIc u l t u r e medium a n d m i c r o t i t r a t i o n p l a t e s p r o v i d e db y WHO. D r u g c o n c e n t r a t i o n s w e r e e x p r e s s e d a sa m o u n t s o f c h l o r o q u i n e p e r v o l u m e o f b l o o d a n da m o u n t s o f q u i n i n e o r q u i n i d i n e p e r v o l u m e o fb l o o d - m e d i u m m i x t u r e , i n a c c o r d w i t h p r e v i o u sp r a c t i c e s d e s c r i b e d i n t h e l i t e r a t u r e . I s o l a t e s s h o w -i n g s c h i z o n t m a t u r a t i o n a t 1 . 6 x 1 0 - 6 m o l A c h l o r o -q u i n e o r a t 5 . 1 2 x 1 0 - 6 m o l A q u i n i n e / q u i n i d i n ew e r e c o n s i d e r e d r e s i s t a n t t o t h e r e s p e c t i v e d r u g( 1 8 ) . a A p r o b i t a n a l y s i s o f t h e l o g d o s e - r e s p o n s ew a s p e r f o r m e d t o e s t i m a t e t h e e f f e c t i v e d r u g c o n -c e n t r a t i o n s f o r 50% ( E C 5 0 ) , 90% ( E C 9 0 ) a n d 99%( E C 9 9 ) i n h i b i t i o n o f s c h i z o n t m a t u r a t i o n . bD r u g c o n c e n t r a t i o n sS a m p l e s o f f i n g e r p r i c k w h o l e b l o o d ( 1 0 0 , l ) w e r et a k e n f r o m t w e l v e c h i l d r e n w h i l e s t i l l o n t r e a t m e n to n t h e f o u r t h d a y , a t 2 , 6 a n d 1 2 h o u r s a f t e r i n t a k e o ft h e r e p e a t e d s t a n d a r d d o s e o f 1 0 mg q u i n i n e p e r k gb o d y w e i g h t . T h e b l o o d w a s t r a n s f e r r e d i n t o p l a s t i cE p p e n d o r f t u b e s a n d k e p t f r o z e n a t - 2 0 C b e f o r ed e t e r m i n a t i o n o f q u i n i n e c o n c e n t r a t i o n s b y HPLC.R e s u l t sI n v i v o t e s t sA l l 6 4 c h i l d r e n f r o m JDF i n t h e i n v i v o s t u d y h a dp u r e P . f a l c i p a r u m i n f e c t i o n s w i t h a g e o m e t r i c a lmean o f 4 8 9 5 p a r a s i t e s p e r , u l ( r a n g e , 1 0 0 0 t o 6 8 0 0 0p a r a s i t e s p e r , l ) . F i v e o f t h e m w e r e e x c l u d e d f r o mt h e s t u d y b e c a u s e t h e y d i d n o t t a k e t h e i r s t i p u l a t e dc o u r s e o f q u i n i n e o r a t t e n d t h e f o l l o w - u p a c c o r d i n gt o s c h e d u l e . T h e y w e r e n o t e x c l u d e d b e c a u s e o f l a c ko f e f f i c a c y o r s i d e - e f f e c t s f r o m t h e t r e a t m e n t . , T h er e m a i n i n g 5 9 c h i l d r e n h a d c l e a r e d t h e i r p a r a s i t a e m i ab y d a y 4 ( T a b l e s 1 a n d 2 ) . B e t w e e n d a y s 7 a n d 1 4 ,f i v e i n g r o u p 1 , h o w e v e r , s h o w e d a r e c u r r e n c e( c o n s i d e r e d a s r e c r u d e s c e n c e o f p a r a s i t a e m i a )w h e r e a s r e c u r r e n t p a r a s i t a e m i a ( c o n s i d e r e d a s r e i n -a I n v i t r o m i c r o t e s t ( M a r k / I ) f o r t h e a s s e s s m e n t o f t h e r e s p o n s eo f P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m t o c h l o r o q u i n e , m e f l o q u i n e , q u i n i n e ,s u l f a d o x i n e / p y r i m e t h a m i n e a n d a m o d i a q u i n e . U n p u b l i s h e d WHOd o c u m e n t M A P / 8 7 . 2 , 1 9 8 7 .b G r a b , B . & W e r n s d o r f e r , W . H . E v a l u a t i o n o f i n v i t r o t e s t s f o rd r u g s e n s i t i v i t y i n P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m : p r o b i t a n a l y s i s o f l o gd o s e / r e s p o n s e t e s t f r o m 3-8 p o i n t s a s s a y . U n p u b l i s h e d d o c u -m e n t W H O / M A L / 8 3 . 9 9 0 .

460 WHO B u l l e t i n OMS. V o l 6 9 1 9 9 1 .


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S u s c e p t i b i l i t y o f P . f a l c i p a r u m t o q u i n i n e i n L i b e r i a1 : P . f a l c i p a r u m c l e a r a n c e i n 5 9 c h i l d r e n a f t e r t r e a t -w i t h q u i n i n e ( 1 0 m g / k g b o d y w e i g h t o r a l l y t w i c e d a i l y )o r 1 , 2 , 4 o r 7 d a y s i n JDF v i l l a g e , 1 9 8 8

N o . o f d a y s o f t r e a t m e n t1 2 4 7

o . o f c h i l d r e n 1 5 1 4 1 5 1 5a g e ( y e a r s ) 5 . 3 5 . 4 5 . 4 5 . 0( 1 - 1 1 ) a ( 2 - 1 0 ) ( 1 - 1 0 ) ( 1 - 1 0 )p a r a s i t ed e n s i t y o n d a y 0 4 5 1 0 5 8 9 0 4 5 3 0 5 2 4 0t i m e f o rp a r a s i t e c l e a r - 2 . 2 2 . 4 2 . 3 2 . 2a n c e ( d a y s )F i g u r e s i n p a r e n t h e s e s a r e t h e a g e r a n g e i n y e a r s .

o c c u r r e d i n t h e o t h e r t h r e e g r o u p s b e t w e e n1 7 a n d 2 8 ( T a b l e 2 ) .No s e r i o u s a d v e r s e d r u g r e a c t i o n s w e r e r e -e x c e p t t h a t 4 o f t h e 1 5 c h i l d r e n o v e r 4 y e a r sf a g e who t o o k q u i n i n e f o r f o u r o r s e v e n d a y s ,q u e s t i o n e d s p e c i f i c a l l y on t h e t h i r d d a y ,t r a n s i e n t s y m p t o m s : t w o r e p o r t e d n a u s e a ,n e h a d s t o m a c h a c h e , a n d t w o h a d t i n n i t u s .n v i t r o t e s t so r q u i n i n e , t h e i n v i t r o m i c r o t e s t w a s a t t e m p t e d on8 i s o l a t e s w i t h i n t e r p r e t a b l e r e s u l t s f r o m 5 0 ( 8 6 % )f o r q u i n i n e ( 3 0 f r o m JDF a n d 2 0 f r o m Y e k e p a )n d 4 7 t e s t s ( 8 1 % ) f o r c h l o r o q u i n e . F o r q u i n i d i n e ,3 o f 2 4 ( 9 6 % ) i s o l a t e s f r o m JDF g a v e i n t e r p r e t a b l e

S c h i z o n t m a t u r a t i o n was i n h i b i t e d i n a l l 5 0 t e s t sy 5 . 1 2 x 1 0 - 6 m o l A q u i n i n e ( T a b l e 3 ) . T h i s i n d i -f u l l s e n s i t i v i t y ( M I C o f - - 2 5 . 6 x 1 0 - 6 m o l A ) i nl l i s o l a t e s . T h e g e o m e t r i c a l me an M I C wasx 1 0 - 6 m o l / l ( r a n g e 0 . 1 6 t o 5 . 1 2 x 1 0 - 6 m o l I A ) .h e t w o i s o l a t e s w i t h h i g h e s t MICs ( 2 . 5 6 a n d2 : C u m u l a t i v e i n c i d e n c e o f p a r a s i t a e m i a i n 5 9 c h i l d r e nt r e a t m e n t w i t h q u i n i n e ( 1 0 m g / k g b o d y w e i g h t o r a l l yd a i l y ) f o r 1 , 2 , 4 o r 7 d a y s i n JD F v i l l a g e , 1 9 8 8

N o . o f d a y s o f t r e a t m e n t1 2 4 7

o . o f c h i l d r e n 1 5 1 4 1 5 1 5o . o f c h i l d r e n w i t h p a r a s i t e s o n :Day4 0 0 0 0Day7 2 0 0 0D a y 1 0 3 0 0 0D a y 1 4 5 0 0 0D a y 1 7 6 2 4 1D a y 2 1 1 0 7 6 4D a y 2 4 1 1 1 0 9 7D a y 2 8 1 2 1 1 1 0 9

T a b l e 3 : I n h i b i t i o n o f s c h i z o n t d e v e l o p m e n t i n i n v i t r o t e s t so f P . f a l c i p a r u m s u s c e p t i b i l i t y t o q u i n i n e ( n = 5 0 ) a n d t oq u i n i d i n e ( n = 2 3 ) i n Y e k e p a a r e a , 1 9 8 8D r u g c o n c e n t r a - N o . o f t e s t s i n h i b i t e d N o . o f t e s t s i n h i b i t e dt i o n ( x 1 0 - 6 b y q u i n i n e b y q u i n i d i n em o l / l )0 . 0 8 0 ( 0 ) 0 ( 0 )0 . 1 6 1 ( 2 ) 9 ( 3 9 )0 . 3 2 1 0 ( 2 0 ) 1 7 ( 7 4 )0 . 6 4 2 9 ( 3 8 ) 2 1 ( 9 1 )1 . 2 8 4 5 ( 9 0 ) 2 3 ( 1 0 0 )2 . 5 6 4 9 ( 9 8 ) 2 3 ( 1 0 0 )5 . 1 2 5 0 ( 1 0 0 ) 2 3 ( 1 0 0 )a F i g u r e s i n p a r e n t h e s e s a r e p e r c e n t a g e s .

5 . 1 2 x 1 0 - 6 m o l A ) w e r e s u c c e s s f u l l y t r e a t e d w i t hf o u r a n d s e v e n d a y s o f q u i n i n e , r e s p e c t i v e l y . Whena l l i s o l a t e s w e r e a d d e d , t h e c a l c u l a t e d mean I C 5 0a n d I C 9 0 w e r e 0 . 2 2 a n d 0 . 7 8 x 1 0 - 6 m o l / l , r e s p e c t -i v e l y . T h e i n d i v i d u a l I C 5 0 v a lu e s v a r i ed b e t w e e n al o w e s t v a l u e o f l e s s t h a n 0 . 1 x 1 0 - 6 m o l A a n d ah i g h e s t v a l u e o f 1 . 8 x 1 0 - 6 m o l A ; 1 5 / 5 0 i s o l a t e s( 3 0 % ) h a d I C 5 0 v a l u e s > 0 . 3 x 1 0 - 6 m o l A . Q u i n i -d i n e i n h i b i t e d a l l i s o l a t e s a t 1 . 2 8 x 1 0 - 6 m o l A( T a b l e 3 ) w i t h a mean M I C o f 0 . 3 1 x 1 0 - 6 m o l / l( r a n g e , 0 . 1 6 t o 1 . 2 8 x 1 0 - 6 m o l A ) a n d w i t h c a l c u l -a t e d mean I C 5 o a n d I C 9 0 o f 0 . 0 7 a n d 0 . 2 6 x 1 0 - 6m o l / l , r e s p e c t i v e l y .C h l o r o q u i n e i n h i b i t e d 3 1 / 4 7 i s o l a t e s a t a c o n -c e n t r a t i o n o f 1 . 6 x 1 0 - 6 m o l A i n d i c a t i n g t h a t 1 6( 3 4 % ) i s o l a t e s w e r e r e s i s t a n t . One o u t o f t h e 1 6r e s i s t a n t i s o l a t e s s h o w e d s c h i z o n t m a t u r a t i o n e v e na t t h e h i g h e s t c o n c e n t r a t i o n t e s t e d , 1 2 . 8 x 1 0 - 6m o l / l . I n T a b l e 4 a n d F i g . 1 t h e r e s u l t s o f q ui n i n e i nv i t r o t e s t s a r e p r e s e n t e d s e p a r a t e l y f o r c h l o r o q u i n e -s e n s i t i v e a n d r e s i s t a n t i s o l a t e s . T h e I C 5 0 , I C 9 0 a n dg e o m e t r i c mean M I C f o r q u i n i n e w e r e a l l a b o u t t w ot i m e s h i g h e r f o r t h e c h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t t h a n f o rt h e c h l o r o q u i n e - s e n s i t i v e i s o l a t e s . T h i s r e l a t i o n s h i pb e t w e e n c h l o r o q u i n e r e s i s t a n c e a n d d e c r e a s e d s u s -c e p t i b i l i t y t o q u i n i n e w a s h i g h l y s i g n i f i c a n t f o r t h (I C 5 0 a n d I C 9 0 v a l u e s ( P = 0 . 0 0 6 ) a c c o r d i n g t o t h eM a n n - W h i t n e y n o n - p a r a m e t r i c t e s t .D r u g c o n c e n t r a t i o n sT h e w h o l e b l o o d q u i n i n e c o n c e n t r a t i o n s o f 1 0p a t i e n t s a r e s h o w n i n T a b l e 5 . T h e me an 2 - h o u r( " p e a k " ) c o n c e n t r a t i o n , 1 7 . 0 x 1 0 - 6 m o l A , was w e l la b o v e t h e mean M I C , a b o u t 1 . 0 x 1 0 - 6 m o l A , o r t h eh i g h e s t M I C , 5 . 1 2 x 1 0 - 6 m o l / l , f o u n d f o r onei s o l a t e . E v e n t h e t r o u g h c o n c e n t r a t i o n s a t 1 2 h o u r s ,r a n g i n g f r o m 4 . 9 t o 1 1 . 8 x 1 0 - 6 m o l A , were a t o ra b o v e t h e c o n c e n t r a t i o n s r e q u i r e d t o i n h i b i t p a r a s i t eg r o w t h i n v i t r o . Tw o c h i l d r e n w i t h s y m p t o m s r e l a t e d

B u l l e t i n OMS. V o l 6 9 1 9 9 1 . 4 6 1


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A . B j o r k m a n e t a l .T a b l e 4 : M i n i m a l i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n s ( M I C ) , I C 5 0 a n d I C 9 0 o f q u i n i n e i n r e l a t i o n t o s u s c e p t i b i l i t y t o c h l o r o q u i n e ( C Q ) o f 4 7i s o l a t e s i n c h i l d r e n f r o m Y e k e p a a r e a , 1 9 8 8

Q u i n i n e( x 1 0 - 6 m o l / I )C h l o r o q u i n e M I C a Q u i n i n e M l C aI s o l a t e s ( x 1 0 - 6 m o l / 1 ) ( x 1 0 - 6 m o l ! ) I C 5 0 I C 9 0C Q s e n s i t i v e ( n = 3 1 ) 0 . 6 0 . 3 ( 0 . 4 - 0 . 8 ) b 0 . 6 4 0 . 0 4 ( 0 . 1 6 - 5 . 1 2 ) 0 . 1 8 0 . 6 1C Q r e s i s t a n t ( n = 1 6 ) 1 0 . 4 0 . 4 ( 1 . 6 - 2 5 . 6 ) 1 . 2 3 0 . 0 3 ( 0 . 6 4 - 2 . 5 6 ) 0 . 3 5 1 . 1 3a F i g u r e s a r e m e a n s s t a n d a r d d e v i a t i o n s .b F i g u r e s i n p a r e n t h e s e s a r e t h e r a n g e s .t o c i n c h o n i s m w e r e t e s t e d f o r t h e i r d r u g c o n c e n t r a -t i o n s ; b o t h h a d h i g h p e a k l e v e l s , 2 0 . 2 a n d2 6 . 8 x 1 0 - 6 m o l / l .D i s c u s s i o nI n v i v o r e s u l t sT h e i n v i v o r e s u l t s s u g g e s t t h a t e v e n t w o d a y s o fq u i n i n e t r e a t m e n t may b e s a t i s f a c t o r y , w h e r e a st h r e e d o s e s d u r i n g 2 4 h o u r s may o n l y b e p a r t l yc u r a t i v e w i t h a h i g h r a t e o f R I r e s p o n s e s a l t h o u g h a l lp a r a s i t a e m i a s w e r e r e d u c e d t o s u b p a t e n t l e v e l s b yd a y 4 ( T a b l e 2 ) . T h e p a r a s i t a e m i a s f r o m d a y 1 7o n w a r d s i n t h e g r o u p s t r e a t e d f o r t w o , f o u r a n ds e v e n d a y s w e r e c o n s i d e r e d a s r e i n f e c t i o n s , a s t h er a t e s o f r e c u r r e n c e s i n t h e g r o u p s t r e a t e d f o r t w oa n d f o u r d a y s w e r e s i m i l a r t o t h e r a t e i n t h e g r o u pt r e a t e d f o r s e v e n d a y s , e x c e p t f o r a m i n o r s h i f t o fa b o u t t h r e e d a y s c o r r e s p o n d i n g t o c l e a r a n c e o f t h ed r u g a b o u t t h r e e d a y s l a t e r i n t h e g r o u p t r e a t e d f o rs e v e n d a y s . F u r t h e r m o r e , t h e r a t e o f r e i n f e c t i o n w a ss i m i l a r t o t h a t p r e v i o u s l y o b s e r v e d a f t e r r a d i c a l c u r eF i g . 1 . I n v i t r o s u s c e p t i b i l i t y t o q u i n i n e ( c o n c e n t r a t i o n s i nb l o o d ) o f c h l o r o q u i n e - s e n s i t i v e ( 1 ) a n d c h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t( 2 ) P . f a l c i p a r u m i s o l a t e s f r o m Y e k e p a a r e a , L i b e r i a , i n 1 9 8 8 .

9 9 .

9 0 .EC o .0X 1 0 .

1 .

( 1 )

0 . 1 1 i 0C o n c e n t r a t i o n ( X 1 0 o 6 m o l / l )

w i t h c h l o r o q u i n e ( 1 9 ) , w h i c h a l s o c o r r e s p o n d s t o t h ei n o c u l a t i o n r a t e o b s e r v e d i n t h i s v i l l a g e ( 2 0 ) .As t h e s t u d y w a s p e r f o r m e d i n c h i l d r e n , manyo f t h e m s i g n i f i c a n t l y s e m i - i m m u n e , t h e r e s u l t s h a v et o b e t r e a t e d w it h c au t i o n a s r e g a r d s i n d i v i d u a l s w i t hl o w i m m u n i t y a n d s h o u l d n o t b e i n t e r p r e t e d a s ar e c o m m e n d a t i o n f o r n o n - i m m u n e s . I n t w o p r e v i o u ss t u d i e s w i t h q u i n i n e i n Z a i r e ( 2 1 ) a n d Q u i n i m a x( q u i n i n e - q u i n i d i n e - c h i n o n i n e ) i n M a d a g a s c a r ( 2 2 ) ,t h r e e d a y s o f t r e a t m e n t g a v e 1 0 0 % c le ar an c e o fp a r a s i t a e m i a a f t e r 6 0 a n d 5 2 h o u r s , r e s p e c t i v e l y ,s i m i l a r t o t h e p a r a s i t i c c l e a r a n c e o f 2 . 2 t o 2 . 4 d a y s i no u r s t u d y . H o w e v e r , f o l l o w - u p w a s f o r o n ly s e v e nd a y s a n d f a i l u r e s w o u l d h a v e b e e n m i s s e d a s R Ir e s p o n s e s a r o u n d d a y 1 4 r e p r e s e n t e d t h e m a j o r p a r to f t h e r a p e u t i c f a i l u r e s i n p r e v i o u s s t u d i e s w i t hq u i n i n e t r e a t m e n t i n T h a i l a n d ( 2 3 ) a n d C a m b o d i a( 2 4 ) . T h e r e a r e a f e w s e n t i n e l r e p o r t s o f i n v i v oq u i n i n e f a i l u r e s i n A f r i c a ( 1 ) among p a t i e n t s n o tt a k i n g t h e c o m p l e t e s e v e n - d a y s t a n d a r d t r e a t m e n t ,i n d i c a t i n g t h a t s e v e n d a y s may b e r e q u i r e d f o r a1 0 0 % c u r e r a t e , o r t h a t o d d m a r g i n a l l y r e s i s t a n ts t r a i n s may b e p r e s e n t i n A f r i c a , o r t h a t somei n d i v i d u a l s may a c h i e v e a b n o r m a l l y l o w q u i n i n ev a l u e s i n t h e b l o o d . I t ma y b e n o t e d , h o w e v e r , t h a tt h e y a l l h a d h i g h r e s i d u a l l e v e l s o f c h l o r o q u i n e f r o me i t h e r p r e v i o u s p r o p h y l a x i s o r t r e a t m e n t a n d t h a ta n t a g o n i s m b e t w e e n q u i n i n e a n d c h l o r o q u i n e . h a sb e e n r e p o r t e d i n v i t r o ( 2 5 ) . I n t h e m o s t r e c e n tr e p o r t o f q u i n i n e f a i l u r e ( 1 4 ) t w o p a t i e n t s f r o mT a b l e 5 : C o n c e n t r a t i o n s o f q u i n i n e i n w h o l e b l o o d i n 1 0L i b e r i a n c h i l d r e n on t h i r d d a y o f t r e a t m e n t ( 1 0 m g / k g b o d yw e i g h t t w i c e d a i l y ) 2 , 6 a n d 1 2 h o u r s a f t e r t h e l a s t d o s eH o u r s a f t e r i n - N o . o f c h i l d r e n Q u i n i n e c o n c e n t r a t i o n s at a k e o f l a s t d o s e ( x 1 0 - 6 m o l A )2 1 0 1 7 . 0 5 . 6 ( 9 . 9 - 2 6 . 8 ) b6 1 0 1 2 . 2 3 . 7 ( 7 . 3 - 1 7 . 2 )1 2 1 0 8 . 4 2 . 2 ( 4 . 9 - 1 1 . 8 )

a F i g u r e s a r e means s t a n d a r d d e v i a t i o n s .b F i g u r e s i n p a r e n t h e s e s a r e t he r a n g e s .WHO B u l l e t i n OMS. V o l 6 9 1 9 9 1 .6 2


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S u s c e p t i b i l i t y o f P . f a l c i p a r u m t o q u i n i n e i n L i b e r i aG h a n a a n d N i g e r i a w e r e u n s u c c e s s f u l l y t r e a t e d f o rd a y s i n t h e U n i t e d K i n g d o m b u t n o i n f o r m a -i o n w a s g i v e n o n p o s s i b l e p r ev i o u s c h lo r o q ui n er o p h y l a x i s , o r q u i n i n e c o n c e n t r a t i o n s d u r i n go r t h e i n v i t r o s u s c e p t i b i l i t y o f t h e p a r a -

n v i t r o r e s u l t sl l i s o l a t e s w e r e c o n s i d e r e d a s h i g h l y s e n s i t i v e t oa n d e v e n t h e i s o l a t e w i t h t h e h i g h e s t M I C5 . 1 2 x 1 0 - 6 m o l A ) w a s s u c c e s s f u l l y t r e a t e d w i t h( 7 - d a y t r e a t m e n t ) . T h i s s u p p o r t s t h e WHOf o r t h e s t a n d a r d i z e d 2 4 - h o u r t e s t , w i t h au t - o f f M I C o f > 5 . 1 2 x 1 0 - 6 m o l / l f o r r e s i s t a n c e . Ch e mean M I C w a s 0 . 7 5 x 1 0 - 6 m o l A c o m p a r e d t ox 1 0 - 6 m o l A i n 1 9 8 3 ( 2 ) . S i m i l a r l y t h e E C 5 0 ,E C 9 0 a n d E C g 9 w e r e a b o u t t w i c e t h o s e r e c o r d e d i n

1 9 8 3 . A l t h o u g h t h e p r e v i o u s s t u d y w a s b a s e d o ns e v e n i s o l a t e s , t h i s may s u g g e s t a p a r t i a li n s e n s i t i v i t y b e t w e e n 1 9 8 3 a n d 1 9 8 8 . T h i ss s u p p o r t e d b y t h e f a c t t h a t t h e i s o l a t e s w i t hp a r a s i t e s , n o t p r e s e n t i n 1 9 8 3 ,l e s s s e n s i t i v e t o q u i n i n e t h a n t h e s e n s i t i v es o l a t e s ( T a b l e 4 , F i g . 1 ) .A c o r r e l a t i o n b e t w e e n d e c r e a s e d s e n s i t i v i t i e s t oa n d q u i n i n e h a s p r e v i o u s l y b e e n s u g -( 6 - 8 ) a n d c h l o r o q u i n e r e s i s t a n c e h a s b e e n

a p r e r e q u i s i t e f o r t h e d e v e l o p m e n t o fr e s i s t a n c e i n s o u t h - e a s t A s i a .C o m p a r i s o n s o f i n v i t r o r e s u l t s w i t h t h o s e f r o ms t u d i e s i s d i f f i c u l t b e c a u s e o f d i f f e r e n c e s i n t h en v i t r o m e t h o d o l o g y ( 1 ) . T h e e x p r e s s i o n s o f i n h i b i -e . g . , M I C o r I C 5 0 , a n d d r u g c o n c e n t r a t i o n s ,b l o o d o r b l o o d - m e d i u m , a l s o v a r y . Whenw i t h s t u d i e s u s i n g t h e s a m e m e t h o d o l o g y ,r e s u l t s w e r e f o u n d i n Z a i r e ( 7 , 2 1 ) a n d( 3 ) , w h e r e a s s i g n i f i c a n t l y m o r e r e s i s t a n c ea s f o u n d i n C a m b o d i a w h e r e many i n d i v i d u a lICs w e r e o v e r 5 . 1 2 x 1 0 - 6 m o l A ( 2 4 ) t o g e t h e ra 60% f a i l u r e r a t e i n v i v o , a n d i n T h a i l a n dt h e mean M I C w a s 3 . 0 x 1 0 - 6 m o l A ( 2 3 ) w i t h1 5 % f a i l u r e r a t e i n v i v o . P r e v i o u s r e s u l t s f r o mi n 1 9 8 4 ( 2 6 ) s h o w e d a n I C 5 0 o f 0 . 2 4 x 1 0 - 6s i m i l a r t o t h e I C 5 0 f r o m L i b e r i a i n 1 9 8 8 .I n f r a n c o p h o n e c o u n t r i e s , t h e h y p o x a n t h i n ef o r e v a l u a t i n g 4 8 - h o u r g r o w t h ( 2 7 ) h a sb e e n u s e d a n d t h e s u s c e p t i b i l i t i e s a r e u s u a l l yas I C 5 0 v a l u e s . A n i n d i v i d u a l I C 5 0 v a l u eo r q u i n i n e o f 0 . 3 x 1 0 - 6 m o l A h a s b e e n c o n s i d e r e ds i n d i c a t i v e o f r e s i s t a n c e ( 4 - 6 ) . T h u s , a l t h o u g h t h eI C 5 0 v a l u e s h a v e b e e n s i m i l a r t o t h a t o b t a i n e dn o u r s t u d y , t h e i n d i v i d u a l r e s u l t s i n C a m e r o o n ( 6 ) ,

S e e f o o t n o t e a o n p a g e 4 6 0 .

S e n e g a l ( 4 ) a n d G u i n e a ( 5 ) h a v e b e e n i n t e r p r e t e d a si n d i c a t i n g t h e e x i s t e n c e o f s e v e r a l r e s i s t a n t s t r a i n s .I n o u r s t u d y , 1 5 i n d i v i d u a l i s o l a t e s ( 3 0 % ) a l s o h a dI C 5 0 v a l u e s a b o v e 0 . 3 x 1 0 - 6 m o l A a n d y e t w e r es u c c e s s f u l l y t r e a t e d w i t h e v e n s h o r t e r c o u r se s o fq u i n i n e t h a n t h e s t an da r di z e d s ev e n d a y s . T h i si n d i c a t e s t h a t a h i g h e r I C 5 0 v a l u e t h a n 0 . 3 x 1 0 - 6m o l ! i s a m o r e a c c u r a t e c u t - o f f f o r r e s i s t a n c e , a tl e a s t when e v al ua t ed a c c o r d in g t o t h e s t a n d a r d i z e d2 4 - h o u r t e s t .D r u g c o n c e n t r a t i o n sT h e c o n c e n t r a t i o n s o f q u i n i n e s h o w e d u p t ot h r e e f o l d i n d i v i d u a l v a r i a t i o n w h i c h i s i n a c c o r d w i t hp r e v i o u s s t u d i e s ( 2 8 , 2 9 ) . T h e q u i n i n e c o n c e n t r a -t i o n s w e r e m e a su r e d i n w h o l e b l o o d a s c o m p a r e d t op l a s m a i n p r e v i o u s s t u d i e s . C o n s i d e r i n g t h a t t h er a t i o o f r e d c e l l t o p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s i n o n ep r e v i o us s t u dy v a r i e d b e t w e e n 0 . 4 9 a n d 0 . 2 6 ( 3 0 ) ,t h e v a l u e s o b t a i n e d i n o u r s t u d y a r e a s e x p e c t e df r o m d a t a i n p r e v i o u s s t u d i e s b o t h o n p a t i e n t s a n dv o l u n t e e r s ( 2 9 ) .A l l p e a k c o n c e n t r a t i o n s d u r i n g t h e t h i r d d a y o ft r e a t m e n t w e r e w e l l a b o v e M I C v a l u e s i n t h e i n v i t r ot e s t a n d e v e n t h e t r o u g h c o n c e n t r a t i o n s w e r e a b o v et h e M I C s . From p r e v i o u s p h a r m a c o k i n e t i c s t u d i e s i tmay b e a s s u m e d t h a t t h e c o n c e n t r a t i o n s d u r i n g t h ef i r s t d a y o f t r e a t m e n t w e r e a l s o a b o v e t h e s e M I Cl e v e l s ( 3 1 ) . T h i s s u p p o r t s t h e e f f i c a c y o f t h e t r e a t -m e n t , a l t h o ug h e f f e c t i v e d r u g c o n c e n t r a t i o n s i n v i v oi n w h o l e b l o o d o r p l a s m a may n o t n e c e s s a r i l yc o r r e s p o n d e x a c t l y t o e f f e c t i v e d r u g c o n c e n t a t i o n si n v i t r o i n t h e b l o o d - m e d i c i n e m i x t u r e b e c a u s e o ft h e d i f f e r e n t c o n d i t i o n s s u c h as p l a s m a b i n d i n g , e t c .T h at t w o o f t h e o l d e r c h i l d r e n w i t h s i d e - e f f e c t sh a d h i g h p e a k c o n c e n t r a t i o n s c o n f i r ms p r e v io uss t u d i e s w h e r e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s a b o v e 5 m g A( = 1 2 . 5 x 1 0 - 6 m o l A ) w e r e a s s o c i a t e d w it h c in c h o n -i s m ( 3 2 , 3 3 ) a n d w e r e r e p o r t e d m o r e o f t e n i n o l d e rt h a n y o u n g e r c h i l d r e n ( 2 3 ) . To a v o i d t r a n s i e n ts i d e - e f f e c t s s u c h a s c i n c h o n i s m , a l o w e r d o s a g e o fq u i n i n e m i g h t b e c o n s i d e r e d b e c a u s e d o s e s o f1 0 m g / k g b o d y w e i g h t p r o d u c e c o n c e n t r a t i o n s w e l la b o v e t h a t n e e d e d t o i n h i b i t t h e i n v i t r o g r o w t h o fP . f a l c i p a r u m p a r a s i t e s . H o w e v e r , t h i s may n o t b es u i t a b l e i n a r e a s w h e r e q u i n i n e r e s i s t a n c e i s i n c r e a s -i n g , a s i n s o u t h - e a s t A s i a , a n d m i g h t e v e n e n h a n c et h e d e v e l o p m e n t o f q u i n i n e r e s i s t a n c e i n t h e A f r i c a ns i t u a t i o n .Q u i n i d i n e . Q u i n i d i n e h a d t h r e e - t o f o u r f o l d h i g h e ra c t i v i t y t h a n q u i n i n e . T h i s i s p r o b a b l y n o t e q u i v a l e n tt o a h i g h e r d e g r e e o f e f f i c a c y i n v i v o as q u i n i d i n eg i v e s a b o u t t h r e e t i m e s l o w e r c o n c e n t r at io n s t h a nq u i n i n e i n e q u i v a l e n t d o s e s ( 2 3 , 2 8 ) . I n a r e a s l i k e

WHO B u l l e t i n O M S . V o l 6 9 1 9 9 1 . 4 6 3


6/7

A . B j 6 r k m a n e t a l .

L i b e r i a w h e r e q u i n i n e h a s r e t a i n e d s u f f i c i e n t a c t i v -i t y , i t i s p r o b a b l y t o b e p r e f e r r e d f o r a n t i m a l a r i a lt h e r a p y a s i t h a s l e s s c a r d i o t r o p i c a f f i n i t y a n dt h e r e f o r e p o s s i b l y f e w e r s i d e - e f f e c t s o n t h e h e a r tt h a n q u i n i d i n e .C o n c l u s i o nQ u i n i n e r e m a i n s a h i g h l y e f f i c i e n t a n t i m a l a r i a l d r u gi n L i b e r i a e v e n a f t e r t h e a p p e a r a n c e o f c h l o r o q u i n e -r e s i s t a n t P . f a l c i p a r u m s t r a i n s a n d c h a n g e s i n t h es u s c e p t i b i l i t y t o q u i n i n e . As s h o r t a s t w o d a y s o ft h e r a p y w i t h q u i n i n e ( 1 0 m g / k g b o d y w e i g h t t w i c ed a i l y ) a p p e a r e d t o b e e f f i c a c i o u s i n 1 5 c h i l d r e nt e s t e d . A 3 - d a y c o u r s e may t h e r e f o r e b e e x p e c t e d t os a f e l y p r o v i d e r a d i c a l c u r e s i n a l a r g e r s a m p l e a n dmay b e a n a l t e r n a t i v e t r e a t m e n t f o r s e m i - i m m u n ei n d i v i d u a l s i n e n d e m i c a r e a s w i t h a c e r t a i n d e g r e e o fc h l o r o q u i n e r e s i s t a n c e . T h i s d o s a g e r e p r e s e n t s a60% c o s t r e d u c t i o n c o m p a r e d w i t h t h e 7 - d ay c o u r s ea n d i s e x p e c t e d t o h a v e a h i g h e r r a t e o f c o m p l i a n c e .T h a t c h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t p a r a s i t e s a r e l e s ss u s c e p t i b l e t o q u i n i n e , a l t h o u g h n o t t o t h e p o i n t o fs h o w i n g a r e s i s t a n c e p a t t e r n , may b e a n i n d i c a t i o no f a f u r t h e r d e v e l o p m e n t t o w a r d s P . f a l c i p a r u mr e s i s t a n c e t o q u i n i n e i n A f r i c a . I t i s t h e r e f o r ee s s e n t i a l t o c o n t i n u o u s l y m o n i t o r t h e s u s c e p t i b i l i t yo f P . f a l c i p a r u m t o q u i n i n e i n d i f f e r e n t p a r t s o fA f r i c a , p r e f e r a b l y u s i n g b o t h s t a n d a r d i z e d i n v i v oa n d i n v i t r o t e s t s .A c k n o w l e d g e m e n t sT h i s s t u d y w as s u p p o r t e d b y L A M CO J o i n t V e n t u r e , a n d b yg r a n t s f r o m t h e U N D P / W o r l d B a n k / W H O S p e c i a l P r o -gramme f o r R e s e a r c h a n d T r a i n i n g i n T r o p i c a l D i s e a s e s , t h eS w e d i s h A g e n c y f o r R e s e a r c h C o o p e r a t i o n w i t h D e v e l o p i n gC o u n t r i e s ( S A R E C ) , a n d t h e S w e d i s h M e d i c a l R e s e a r c hC o u n c i l .We t h a n k D r 0 . E r i c s o n f o r a n a l y s i s o f q u i n i n e c o n -c e n t r a t i o n s i n b l o o d s a m p l e s , J . E n e g o a n d M o n ic a F r i d e nf o r v a l u a b l e l a b o r a t o r y t e c h n i c a l a s s i s t a n c e , P r o f e s s o r A . P .H a n s o n ( L i b e r i a n I n s t i t u t e f o r B i o m e d i c a l R e s e a r c h ) f o rg e n e r a l s u p p o r t , a n d C h r i s t i n a K a r l s s o n f o r s e c r e t a r i a l a s -s i s t a n c e .ResumeS e n s i b i l i t e d e P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m a d i f -f e r e n t e s d o s e s d e q u i n i n e i n v i v o , e t a l aq u i n i n e e t l a q u i n i d i n e i n v i t r o , p a r r a p p o r t a l ac h l o r o q u i n e , a u L i b 6 r i aP l a s m o d i u m f a l c i p a r u m c h l o r o q u i n o r e s i s t a n t s ' e s t r a -p i d e m e n t e t e n d u a Y e k e p a a p r e s s o n a p p a r i t i o n e n1 9 8 8 . L e s s e n s i b i l i t e s i n v i v o e t i n v i t r o a l a q u i n i n ee t a l a q u i n i d i n e , c o m p a r e e s a l a s e n s i b i l i t e & l ac h l o r o q u i n e , o n t e t e e t u d i e e s e n r e c h e r c h a n t l e n o m -

b r e d e j o u r s d e t r a i t e m e n t n 6 c e s s a i r e s p o u r u n eg u 6 r i s o n r a d i c a l e , e t e n m e s u r a n t , e n meme t e m p s ,l e s c o n c e n t r a t i o n s d e q u i n i n e .L e s c o n c e n t r a t i o n s m i n i m a l e s i n h i b i t r i c e s ( C M I )p o u r l a m a t u r a t i o n d e s s c h i z o n t e s , d a n s t o u s l e st e s t s i n v i t r o r e u s s i s , e t a i e n t d e 5 , 1 2 x 1 0 - 6 m o l / !p o u r l a q u i n i n e e t d e 1 , 2 8 x 1 0 - 6 m o l A p o u r l a q u i n i -d i n e , m o n t r a n t q u e l e s 5 0 i s o l a t s e t u d i e s e t a i e n ts e n s i b l e s a u x d e u x m e d i c a m e n t s . L a C 1 5 0 e t l a C l g oe t a i e n t d e 0 , 2 2 e t d e 0 , 7 8 x 1 0 - 6 m o l / ! p o u r l aq u i n i n e , e t d e 0 , 0 7 e t 0 , 2 6 x 1 0 - 6 m o l / ! p o u r l aq u i n i d i n e . L ' i n h i b i t i o n i n v i t r o d e p a r a s i t e s p a r1 , 6 x 1 0 - 6 m o l / A d e c h l o r o q u i n e e t a i t o b t e n u e p o u r3 1 i s o l a t s s u r 4 7 , 1 6 ( 3 4 % ) e t a n t r 6 s i s t a n t s . L a C l 5 0 ,l a C l g o e t l a C M I m o y e n n e g e o m 6 t r i q u e p o u r l aq u i n i n e e t a i e n t e n v i r o n d e u x f o i s s u p e r i e u r e s p o u r l e si s o l a t s c h l o r o q u i n o r e s i s t a n t s q u e p o u r c e u x q u ie t a i e n t s e n s i b l e s a l a c h l o r o q u i n e ( P = 0 , 0 0 6 ) .

D e s e n f a n t s i n f e c t e s p a r P . f a l c i p a r u m ( n = 6 4 )o n t e t e r 6 p a r t i s a u h a s a r d d a n s q u a t r e g r o u p e s e tt r a i t e s p a r l a q u i n i n e ( 1 0 m g / k g d e p o i d s c o r p o r e l ,d e u x f o i s p a r j o u r ) , p e n d a n t 1 j o u r ( 3 d o s e s ) , 2 j o u r s ,4 j o u r s e t 7 j o u r s r e s p e c t i v e m e n t . L e s 5 9 e n f a n t s q u io n t t o u s t e r m i n 6 I ' e t u d e n ' a v a i e n t p l u s d e p a r a -s i t e m i e a u j o u r 4 , m a i s 5 s u r 1 5 d e c e u x t r a i t e s a v e cs e u l e m e n t t r o i s d o s e s o n t p r 6 s e n t e u n e r e c i d i v e d ep a r a s i t e m i e e n t r e l e j o u r 7 e t l e j o u r 1 4 , q u i a ec o n s i d e r e e c o m m e u n e r ec r ude s c en c e . D a n s l e sa u t r e s g r o u p e s , d e s r e c i d i v e s d e p a r a s i t e m i e n ' o n te u l i e u q u ' e n t r e l e s j o u r s 1 7 e t 2 8 , e t o n t e t ec o n s i d e r e e s c o m m e d e s r e i n f e c t i o n s . L e s c o n c e n t r a -t i o n s s a n g u i n e s m o y e n n e s d e q u i n i n e c h e z 1 2 m a l a -d e s l e q u a t r i e m e j o u r d u t r a i t e m e n t e t a i e n t d e 1 7 , 0 ,1 2 , 2 e t 8 , 4 x 1 0 - 6 m o l / l , 2 , 6 e t 1 2 h e u r e s r e s p e c t i -v e m e n t a p r e s l a d e r n i b r e d o s e . C e s c o n c e n t r a t i o n s6 t a i e n t b i e n s u p e r i e u r e s a u x v a l e u r s d e l a C M I i nv i t r o . L a q u i n i n e r e s t e u n a n t i p a l u d e e n e x t r e m e m e n te f f i c a c e a u L i b 6 r i a , meme a p r e s I ' a p p a r i t i o n d e s o u -c h e s d e P . f a l c i p a r u m c h l o r o q u i n o r e s i s t a n t e s ; l e t r a i -t e m e n t d e 3 j o u r s , q u i s e m b l e u n s c h e m a e f f i c a c ed a n s u n e p o p u l a t i o n s e m i - i m m u n e , r e p r 6 s e n t e , u n er e d u c t i o n d e c o O t d e 6 0 % p a r r a p p o r t a u t r a i t e m e n td e 7 j o u r s , e t i l e s t v r a i s e m b l a b l e q u e s o n t a u xd ' o b s e r v a n c e s e r a p l u s e I e v e . L e f a i t q u e d e s p a r a -s i t e s c h l o r o q u i n o r e s i s t a n t s s o i e n t m o i n s s e n s i b l e s al a q u i n i n e , m a i s p a s a u p o i n t d e f a i r e p r e u v e d ' u n er 6 e l l e r e s i s t a n c e , p e u t e t r e l ' i n d i c a t i o n d ' u n e n o u v e l l ee x t e n s i o n d e l a r e s i s t a n c e d e P . f a l c i p a r u m a l aq u i n i n e e n A f r i q u e . I I e s t d e c e f a i t i n d i s p e n s a b l e d es u r v e i l l e r c o n t i n u e l l e m e n t l a s e n s i b i l i t e d e P . f a l c i p a -r u m a l a q u i n i n e d a n s d i f f e r e n t e s p a r t i e s d ' A f r i q u e .R e f e r e n c e s

1 . B j o r k m a n , A . & P h i l l i p s - H o w a r d , P . A . T h e e p i d e -m i o l o g y o f d r u g r e s i s t a n t m a l a r i a . T r a n s . R o y . S o c .464 WHO B u l l e t i n OMS. V o l 6 9 1 9 9 1 .


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S u s c e p t i b i l i t y o f P . f a l c i p a r u m t o q u i n i n e i n L i b e r i aT r o p . M e d . H y g . , 8 4 : 1 7 7 - 1 8 0 ( 1 9 9 0 ) .2 . B j o r k m a n , A . & W i l l c o x , M . I n v i t r o s u s c e p t i b i l i t y o fP l a s m o d i u m f a l c i p a r u m t o a m o d i a q u i n e , m e f l o q u i n e ,q u i n i n e a n d c h l o r o q u i n e i n L i b e r i a , W e s t A f r i c a . T r a n s .R o y . S o c . T r o p . M e d . H y g . , 8 0 : 7 6 1 - 7 6 2 ( 1 9 8 6 ) .3 . S a l a k o , A . e t a l . E v a l u a t i o n o f t h e s e n s i t i v i t y i n v i v o a n di n v i t r o o f P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m m a l a r i a t o q u i n i n e i na n a r e a o f f u l l s e n s i t i v i t y t o c h l o r o q u i n e . T r a n s . R o y .S o c . T r o p . M e d . H y g . , 8 2 : 3 6 6 - 3 6 8 ( 1 9 8 8 ) .4 . B r a n d i c o u r t , 0 . e t a l . D e c r e a s e d s e n s i t i v i t y t o c h l o r o -q u i n e a n d q u i n i n e o f some P l a s m o d i u m f a l c i p a r u ms t r a i n s f r o m S e n e g a l i n S e p t e m b e r 1 9 8 4 . A m . j . t r o p .m e d . h y g . , 3 5 : 7 1 7 - 7 2 1 ( 1 9 8 6 ) .5 . B r a s s e u r , P . e t a l . L o w s e n s i t i v i t y t o c h l o r o q u i n e a n dq u i n i n e o f P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m i s o l a t e s f r o m G u i n e ai n M a r c h 1 9 8 6 . A m . j . t r o p . m e d . h y g . , 3 7 : 4 5 2 - 4 5 4( 1 9 8 7 ) .6 . B r a s s e u r , P . e t a l . P a t t e r n s o f i n v i t r o r e s i s t a n c e t oc h l o r o q u i n e , q u i n i n e a n d m e f l o q u i n e o f P l a s m o d i u mf a l c i p a r u m i n C a m e r o o n , 1 9 8 5 - 1 9 8 6 . A m . j . t r o p . m e d .h y g . , 3 9 : 1 6 6 - 1 7 2 ( 1 9 8 8 ) .7 . W e r y , M . e t a l . E v o l u t i o n d e l a s e n s i b i l i t e d e P . f a l c i -p a r u m a l a c h l o r o q u i n e , a l a q u i n i n e e t a l a m e f l o q u i n ee n t r e 1 9 8 3 e t 1 9 8 5 a u Z a i r e . A n n . S o c . B e i g e M e d .T r o p . , 6 6 : 3 0 9 - 3 2 4 ( 1 9 8 8 ) .8 . K n o w l e s , G . e t a l . T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e i n v i t r or e s p o n s e o f P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m t o c h l o r o q u i n e , q u i -n i n e a n d m e f l o q u i n e . T r a n s . R o y . S o c . T r o p . M e d . H y g . ,7 8 : 1 4 6 - 1 5 0 ( 1 9 8 4 ) .9 . N g u y e n , C . e t a l . F a l c i p a r u m m a l a r i a r e s i s t a n t t oc h l o r o q u i n e , q u i n i n e a n d F a n s i d a r ) i n a n o n - i m m u n ep a t i e n t i n f e c t e d i n G h a n a . T r a n s . R o y . S o c . T r o p . M e d .H y g . , 8 3 : 4 8 5 - 4 8 6 ( 1 9 8 9 ) .

0 . S i m o n , F . e t a l . S e v e r e c h l o r o q u i n e - r e s i s t a n t f a l c i p a r u mm a l a r i a i n G a b o n w i t h d e c r e a s e d s e n s i t i v i t y t o q u i n i n e .T r a n s . R o y . S o c . T r o p . M e d . H y g . , 8 0 : 9 9 6 - 9 9 7 ( 1 9 8 6 ) .1 . W a r h u r s t , D . C . e t a l . R I q u i n i n e - f a n s i d a r r e s i s t a n tf a l c i p a r u m m a l a r i a f r o m M a l a w i . L a n c e t , 2 : 3 3 0 ( 1 9 8 5 ) .2 . B i s s e r u , B . Q u i n i n e - r e s i s t a n t P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m i nZ a m b i a . C e n t r . A f r . j . m e d . , 3 4 : 1 7 - 1 8 ( 1 9 8 8 ) .3 . M u t a b i n g w a , T . K . e t a l . R e s p o n s e o f P l a s m o d i u mf a l c i p a r u m t o c h l o r o q u i n e i n h o s p i t a l p a t i e n t s a t M u h e z a ,T a n z a n i a . E a s t A f r . m e d . j . , 6 2 : 1 6 1 - 1 7 1 ( 1 9 8 5 ) .4 . M a l i n , A . S . & H a l l , A . P . F a l c i p a r u m m a l a r i a r e s i s t a n t t oq u i n i n e a n d p y r i m e t h a m i n e - s u l f a d o x i n e s u c c e s s f u l l yt r e a t e d w i t h m e f l o q u i n e . B r i t . m e d . j . , 3 0 0 : 1 1 7 5 ( 1 9 9 0 ) .5 . W h i t e , N . J . e t a l . Q u i n i d i n e i n f a l c i p a r u m m a l a r i a .L a n c e t , 2 : 1 0 6 9 - 1 0 7 1 ( 1 9 8 1 ) .6 . B j o r k m a n , A . e t a l . D i f f e r e n t m a l a r i a c o n t r o l a c t i v i t i e s i na n a r e a o f L i b e r i a - e f f e c t s o n m a l a r i o m e t r i c p a r a m e t e r s .A n n . t r o p . m e d . p a r a s i t o l . , 7 9 : 2 3 9 - 2 4 6 ( 1 9 8 5 ) .7 . R i e c k m a n , K . H . e t a l . D r u g s e n s i t i v i t y o f P l a s m o d i u mf a l c i p a r u m . An i n v i t r o m i c r o t e c h n i q u e . L a n c e t , 1 :2 2 - 2 3 ( 1 9 7 8 ) .8 . K r e m s n e r , P . G . e t a l . I n v i t r o d r u g s e n s i t i v i t y o f P l a s -

modium f a l c i p a r u m i n A c r e , B r a z i l . B u l l . W r l d H l t h O r g . ,6 7 : 2 8 9 - 2 9 3 ( 1 9 8 9 ) .1 9 . B j o r k m a n , A . e t a l . I n v i v o r e s p o n s e o f P l a s m o d i u mf a l c i p a r u m i n s e m i - i m m u n e c h i l d r e n t o d i f f e r e n t d o s e s o fc h l o r o q u i n e i n L i b e r i a , W e s t A f r i c a . A n n . t r o p . m e d .p a r a s i t o l . , 8 0 : 1 - 6 ( 1 9 8 6 ) .2 0 . P e t e r s e n , E . e t a l . A l o n g i t u d i n a l s t u d y o f a n t i b o d i e s t ot h e P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m a n t i g e n P f 1 5 5 / R E S A a n di m m u n i t y t o m a l a r i a i n f e c t i o n i n a d u l t L i b e r i a n s . T r a n s .R o y . S o c . T r o p . M e d . H y g . , 8 4 : 3 3 9 - 3 4 5 ( 1 9 9 0 ) .2 1 . G r e e n b e r g , A . E . e t a l . I n t r a v e n o u s q u i n i n e t h e r a p y o fh o s p i t a l i z e d c h i l d r e n w i t h P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m m a l -a r i a i n K i n s h a s a , Z a i r e . A m . j . t r o p . m e d . h y g . , 4 0 :3 6 0 - 3 6 4 ( 1 9 8 9 ) .2 2 . D e l o r o n , P . e t a l . E f f i c a c y o f 3 - d a y o r a l r e g i m e n o f aq u i n i n e - q u i n i d i n e - c i n c h o n i n e a s s o c i a t i o n ( Q u i n i m a x )f o r t r e a t m e n t o f f a l c i p a r u m m a l a r i a i n M a d a g a s c a r .T r a n s . R o y . S o c . T r o p . M e d . H y g . , 8 3 : 7 5 1 - 7 5 4 ( 1 9 8 9 ) .2 3 . S a b c h a r e o n , A . e t a l . I n v i v o a n d i n v i t r o r e s p o n s e s t oq u i n i n e a n d q u i n i d i n e o f P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m . B u l l .W r l d H l t h O r g . , 6 6 : 3 4 7 - 3 5 2 ( 1 9 8 8 ) .2 4 . G i b o d a , M . & D e n i s , M . B . R e s p o n s e o f K a m p u c h e a ns t r a i n s o f P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m t o a n t i m a l a r i a l s : i nv i v o a s s e s s m e n t o f q u i n i n e a n d q u i n i n e p l u s t e t r a c y -c l i n e ; m u l t i p l e d r u g r e s i s t a n c e i n v i t r o . J . t r o p . m e d .h y g . , 9 1 : 2 0 5 - 2 1 1 ( 1 9 8 8 ) .2 5 . S t a h e l , E . e t a l . A n t a g o n i s m o f c h l o r o q u i n e w i t h o t h e ra n t i m a l a r i a l s . T r a n s . R o y . S o c . T r o p . M e d . H y g . , 8 2 :2 2 1 ( 1 9 8 8 ) .2 6 . S u e b s a e n g , L . e t a l . S e n s i t i v i t y t o q u i n i n e a n d m e f l o -q u i n e o f P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m i n T h a i l a n d . B u l l . W r l dH l t h O r g . , 6 4 : 7 5 9 - 7 6 5 ( 1 9 8 6 ) .2 7 . B r a s s e u r , P . e t a l . H i g h l e v e l o f s e n s i t i v i t y t o c h l o r o -q u i n e o f 7 2 P l a s m o d i u m f a l c i p a r u m i s o l a t e s f r o m s o u t h -e r n C a m e r o o n i n J a n u a r y 1 9 8 5 . A m . I . t r o p . m e d . h y g . ,3 5 : 7 1 1 - 7 1 6 ( 1 9 8 6 ) .2 8 . J a m a l u d i n , A . e t a l . S i n g l e - d o s e c o m p a r a t i v e k i n e t i c sa n d b i o a v a i l a b i l i t y s t u d y o f q u i n i n e h y d r o c h l o r i d e , q u i n i -d i n e s u l f a t e a n d q u i n i d i n e b i s u l f a t e s u s t a i n e d - r e l e a s e i nh e a l t h y m a l e v o l u n t e e r s . A c t a L e i d e n s i a , 5 7 : 3 9 - 4 6( 1 9 8 8 ) .2 9 . W h i t e , N . J . T h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f q u i n i n e a n d q u i n i -d i n e i n m a l a r i a . A c t a L e i d e n s i a , 5 5 : 6 5 - 7 6 ( 1 9 8 7 ) .3 0 . W h i t e , N . J . e t a l . R e d - c e l l q u i n i n e c o n c e n t r a t i o n s i nf a l c i p a r u m m a l a r i a . A m . j . t r o p . m e d . h y g . , 3 1 : 4 5 6 - 4 6 0( 1 9 8 2 ) .3 1 . C h o n g s u p h a j a i s i d d h i , T . e t a l . I n v i v o a n d i n v i t r os e n s i t i v i t y o f f a l c i p a r u m m a l a r i a t o q u i n i n e i n T h a i c h i l d -r e n . A n n . t r o p . p a e d . , 1 : 2 1 - 2 6 ( 1 9 8 1 ) .3 2 . W h i t e , N . J . e t a l . Q u i n i n e p h a r m a c o k i n e t i c s a n d t o x i c i t yi n c e r e b r a l a n d u n c o m p l i c a t e d f a l c i p a r u m m a l a r i a . A m . j .m e d . , 7 3 : 5 6 4 - 5 7 2 ( 1 9 8 2 ) .3 3 . P o w e l l , R . D . & M c N a m a r a , J . V . Q u i n i n e : s i d e - e f f e c t sa n d p l a s m a l e v e l s . P r o c . H e l m i n t h o l . S o c . W a s h i n g t o n ,3 9 : 3 3 1 - 3 3 8 ( 1 9 7 2 ) .

B u l l e t i n OMS. V o l 6 9 1 9 9 1 . 4 6 5

epi.1991.bjorkman.bulletinwho.susceptibility of pf to different doses of quinine in vivo and to...

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