ENFERMEDADES PULMONARES OBSTRUCTIVAS CRNICAS (EPOC)

1. Introduccin.-En sus formas prototpicas, estos trastornos: enfisema, bronquitis crnica, asma y bronquiectasias, muestran unas caractersticas anatmicas y clnicas distintas. En la clnica, el enfisema y la bronquitis crnica por lo comn se renen en un mismo grupo que recibe el nombre de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), ya que muchos pacientes presentan datos coincidentes en cuanto a los daos a nivel acinar (enfisema) y bronquial (bronquitis), casi seguro porque ambos comparten un desencadenante extrnseco: el humo de los cigarrillos.

Adems, hoy se sabe que la enfermedad de las pequeas vas respiratorias, una variante de la bronquiolitis crnica, contribuye a la obstruccin tanto en el enfisema como en la bronquitis crnica. Aunque el asma se diferencia de estos dos ltimos por la existencia de un broncoespasmo reversible, algunos casos de asma, por lo dems tpicos, tambin desarrollan un componente irreversible.

En un estudio reciente se observ que la superposicin de estas tres afecciones es apreciable. En la mayora de los pacientes, la EPOC es la consecuencia del consumo empedernido y prolongado de tabaco; alrededor del 10% de los enfermos no fuman. Sin embargo, tan slo una minora de los fumadores contrae una EPOC y la razn de este hecho an no se conoce. A continuacin, se examina cada uno de sus miembros y los rasgos que los caracterizan en sus variedades puras, pues resulta esencial entender los fundamentos fisiopatolgicos de los posibles orgenes de una obstruccin al flujo del aire.

2. Enfisema.-

El enfisema es un trastorno del pulmn que se expresa con un aumento irreversible de tamao de los espacios areos de situacin distal al bronquolo terminal, unido a la destruccin de sus paredes sin una fibrosis patente.

2.1 Tipos de enfisema.-

El enfisema se clasifica segn su distribucin anatmica dentro del lobulillo, hay cuatro clases principales:

a. centroacinarb. panacinarc. paraseptald. irregular

De ellos, slo los dos primeros generan una obstruccin apreciable desde el punto de vista clnico al paso del aire. El enfisema centroacinar es mucho ms habitual que la forma panacinar, pues representa ms del 95% de los casos.

2.1.1 Enfisema centroacinar (centrolobulillar).-

En este tipo de enfisema se afectan las partes centrales o proximales de los cinos, integradas por bronquolos respiratorios, mientras que los alvolos distales estn conservados. Por tanto, en los mismos cinos y lobulillos coexisten espacios areos normales y enfisematosos. Estas lesiones son ms corrientes y en general ms graves en los lbulos superiores, sobre todo en los segmentos apicales. Las paredes de los espacios enfisematosos suelen contener grandes cantidades de un pigmento negro. La inflamacin alrededor de los bronquios y los bronquolos es algo comn.

En un enfisema centroacinar grave, tambin puede participar el cino distal, por lo que resulta difcil de distinguir de un enfisema panacinar. El centroacinar predomina en los fumadores empedernidos, muchas veces ligado a una bronquitis crnica.

2.1.2 Enfisema panacinar (panlobulillar).-

En este tipo, la dilatacin de los cinos es uniforme desde la altura del bronquolo respiratoriohasta los alvolos ciegos terminales. Al revs que el enfisema centroacinar, el panacinar tiende a situarse ms a menudo en las regiones inferiores y en los bordes anteriores del pulmn, y de ordinario es ms intenso en las bases. Esta clase guarda una relacin con la deficiencia de 1 antitripsina.

2.1.3 Enfisema acinar distal (paraseptal).-

En este tipo, la porcin proximal del cino es normal y la alteracin prevalece en la parte distal. El enfisema es ms llamativo en las inmediaciones de la pleura, a lo largo de los tabiques lobulillares de tejido conjuntivo y en los bordes de los lobulillos. Se da adyacente a zonas de fibrosis, cicatrizacin o atelectasia, y tradicionalmente es ms intenso en la mitad superior de los pulmones.

Los hallazgos caractersticos son mltiples espacios areos agrandados y continuos, cuyo dimetro no llega a 0,5 cm o supera los 2 cm con la produccin espordica de estructuras semejantes a quistes. Esta clase de enfisema probablemente sea la base de muchos de los cuadros de neumotrax espontneo en adultos jvenes.

2.1.4 Enfisema irregular.-

El enfisema irregular, llamado as porque el dao del cino es irregular, casi siempre est vinculado a alguna deformidad cicatricial. As pues, quiz sea la forma ms frecuente de enfisema, pues la inspeccin atenta de la mayora de los pulmones en la autopsia pone de manifiesto una cicatriz o mejor an a la raz de un proceso inflamatorio resuelto. En la mayora de las circunstancias estos focos de enfisema irregular son asintomticos e irrelevantes para la clnica.

3. Patogenia de la EPOC.-

La EPOC se caracteriza por una ligera inflamacin crnica de las vas respiratorias, el parnquima y los vasos pulmonares. Los macrfagos, los linfocitos T CD4 y CD8 y los neutrfilos aumentan en diversos sectores del pulmn. Las clulas inflamatorias activadas liberan toda una serie de mediadores, como leucotrieno B 4, L-8, TNF, etc., capaces de lesionar las estructuras pulmonares o mantener la inflamacin neutrfila.

A pesar de que los detalles sobre el origen de las dos variedades ms habituales de enfisema(centroacinar y panacinar) siguen pendientes, la hiptesis ms verosmil para explicar la destruccin de las paredes alveolares es el mecanismo de la proteinasa-antiproteinasa, secundado e incitado por el desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes.

La hiptesis del desequilibrio proteinasa-antiproteinasa est basada en la observacin de que los pacientes con una insufi ciencia gentica de la antiproteinasa 1 -antitripsina tienen una tendencia sensiblemente a contraer un enfisema pulmonar, agravada por el tabaco. La 1 -antitripsina, presente normalmente en el suero, los lquidos intersticiales y los macrfagos, es un inhibidor fundamental de las proteinasas (en especial la elastasa) segregadas por los neutrfilos durante la inflamacin.

Esta molcula est codificada por genes de expresin codominante en el locus del inhibidor de las proteinasas (Pi) del cromosoma 14. El locus Pi es sumamente polimorfo, con muchos alelos diferentes. El ms corriente es el alelo normal (M) y su fenotipo correspondiente. La poblacin que es homocigtica para el alelo Z asociado a descenso en la concentracin srica de 1 antitripsina, es ms susceptible de padecer un enfisema panacinar sintomtico, que aparece a una edad ms joven y con una gravedad mayor si adems fuman. Se propone la siguiente secuencia de acontecimientos:

1. Los neutrfilos (la principal fuente de proteinasas celulares) en condiciones normales quedan secuestrados en los capilares perifricos, incluidos los del pulmn, y muy pocos acceden a los espacios alveolares.2. Cualquier estmulo que incremente el nmero de leucocitos (neutrfilos y macrfagos) en el pulmn o la liberacin de sus grnulos cargados de proteinasas acenta la actividad proteoltica.3. A unas concentraciones sricas bajas de 1 -antitripsina, la destruccin del tejido elstico no encuentra obstculos y aparece el enfisema.

Por tanto, se ve que el enfisema obedece al efecto destructivo de la gran actividad de las proteinasas en los individuos con poca actividad antiproteinasa. La hiptesis del desequilibrio proteinasa-antiproteinasa tambin sirve para explicar la repercusin del consumo de cigarrillosen la produccin del enfisema, sobre todo de la forma centroacinar en los casos con cantidades normales de 1 -antitripsina:En los fumadores, los neutrfi los y los macrfagos se acumulan enlos alvolos. El mecanismo de la infl amacin no est claro del todo,pero posiblemente participe de forma directa la accin quimiotcticade la nicotina, as como los efectos de las especies reactivasdel oxgeno contenidas en el humo. Estos activan el factor de transcripcinNF- B, que activa genes que codifi can el TNF y quimiocinas,como la IL-8. Estas, a su vez, atraen y activan neutrfi los.Los neutrfi los acumulados se activan y liberan sus grnulos,con un abanico de abundantes proteinasas celulares (elastasade los neutrfi los, proteinasa 3 y catepsina G), que provocanun dao tisular.Asimismo, el tabaco favorece la actividad de las elastasas en losmacrfagos; su accin no est inhibida por la _1 -antitripsina y,en realidad, puede ejercer una digestin proteoltica de esta antiproteinasa.Cada vez hay ms pruebas de que, aparte de la elastasa,las metaloproteinasas de la matriz (MMP) derivadas de los macrfagosy los neutrfi los intervienen en la destruccin tisular.Adems, el tabaquismo ocupa un lugar capital como medio deperpetuar el desequilibrio oxidantes-antioxidantes en la patogeniadel enfi sema. En condiciones basales, el pulmn contiene una dotacinsaludable de antioxidantes (superxido-dismutasa, glutatin)que mantienen reducidas al mnimo las alteraciones oxidativas. Elhumo del tabaco lleva cuantiosas especies reactivas del oxgeno(radicales libres), que agotan estos mecanismos antioxidantes, lo quesuscita la lesin tisular (v. captulo 1 ). Los neutrfi los activados sesuman igualmente al conjunto de las especies reactivas del oxgenoen los alvolos. Una consecuencia secundaria de la afectacin oxidativaes la desactivacin de las antiproteinasas naturales, lo quedesemboca en una defi ciencia funcional de _ 1 -antitripsina hastaen los pacientes sin un dfi cit enzimtico.Como las vas respiratorias pequeas habitualmente estn sujetas porla retraccin elstica del parnquima pulmonar, la prdida de tejidoelstico en las paredes de los alvolos que rodean a los bronquolos respiratoriosreduce la traccin radial, y as hace que estos tramos se cierrendurante la espiracin. Todo ello conduce a una obstruccin funcionaldel fl ujo areo pese a la ausencia de una obstruccin mecnica.Hasta hace poco, la desaparicin del retroceso elstico se tenapor el nico mecanismo de oclusin al paso del aire en el enfi sema.Sin embargo, los estudios detallados con fumadores jvenes quefallecieron en accidentes han revelado que al principio de la evolucinde una EPOC existe una inflamacin en las pequeas vasrespiratorias, defi nidas como los bronquolos cuyo dimetro no llegaa 2 mm. Se observan varios cambios:1. metaplasia de clulas caliciformes con tapones de moco en la luz;2. infi ltracin infl amatoria de las paredes por neutrfi los, macrfagos,linfocitos B (que en ocasiones confi guran folculos)y T CD4 y CD8, y3. engrosamiento de la pared bronquiolar debido a la hipertrofi adel msculo liso y la fi brosis peribronquial.En suma, estas transformaciones estrechan la luz de los bronquolosy ayudan a obstruir las vas respiratorias. 21,25Uno de los rasgos desconcertantes de la EPOC es que la infl amacinsolapada y la lenta destruccin progresiva del parnquima pulmonarsuelen continuar durante dcadas despus de abandonar el tabaco. 22Aunque no pueda darse una contestacin clara, los datos ms recientessealan que la agresin inicial bajo la forma del humo del tabaco u otrosirritantes dispara una respuesta inmunitaria contraproducente que seautoperpeta, en la que intervienen los componentes innato y adaptativo.Todo apunta hacia los linfocitos T H 17 CD4 patgenos, similares alos que participan en otras enfermedades infl amatorias de origen inmunitariocomo la de Crohn, pero an queda mucho por saber.Morfologa . El enfi sema evolucionado provoca unos pulmonesvoluminosos, que muchas veces se superponen al corazny lo ocultan al retirar la pared anterior del trax. Por reglageneral, la afectacin es ms intensa en los dos tercios pulmonaressuperiores. Las grandes vesculas y bullas son mscaractersticas del enfi sema irregular secundario a una cicatrizy del enfi sema acinar distal. En la superfi cie cortada deun pulmn infl ado y fi jado con formol es posible ver grandesalvolos sin ningn problema (v. fi g. 15-7 ).A un nivel microscpico, los alvolos tienen un tamaodemasiado grande y estn separados por delgados tabiquesexclusivamente con una fi brosis centroacinar focal. Estasestructuras han perdido su conexin con la pared externa delas vas areas pequeas. Los poros de Kohn adquieren talesdimensiones que los tabiques parecen fl otar o protruir haciael espacio alveolar con el extremo en forma de bastn. Amedida que desaparecen las paredes alveolares, disminuyeel lecho capilar. Con la evolucin de la enfermedad, los espaciosareos anormales todava ganan ms tamao, lomismo quiz que las vesculas y las bullas, que a menudodeforman y comprimen los bronquolos respiratorios y losvasos pulmonares. Los cambios infl amatorios de las pequeasvas respiratorias se describieron antes.Evolucin clnica . Las manifestaciones clnicas del enfi sema nosurgen hasta verse alterado un tercio del parnquima pulmonarfuncional como mnimo. La disnea habitualmente es el primer sntoma;empieza de manera gradual pero su progresin es constante.En algunos pacientes, la tos o las sibilancias constituyen el datofundamental, por lo que resulta fcil de confundir con el asma. Latos y la expectoracin son sumamente variables y dependen del alcancede la bronquitis asociada. La prdida de peso es frecuente ypuede acentuarse tanto como para hacer pensar en un tumor malignoencubierto. Normalmente, el paciente presenta un trax en tonely disnea, con una fase espiratoria claramente prolongada, se sientahacia delante en una posicin encorvada, y respira frunciendo loslabios. La limitacin del fl ujo de aire en la espiracin, mejor an si semide por espirometra, representa la clave para llegar al diagnstico.En las personas con un enfi sema grave, la tos suele ser escasa, lahiperinsufl acin intensa, la capacidad de difusin baja y los valoresde la gasometra relativamente normales en reposo. A veces estoscasos hiperventilan y conservan una buena oxigenacin, por lo quereciben la denominacin un tanto ignominiosa de sopladores rosados( tabla 15-4 ). La aparicin de un cor pulmonale, y a la larga de unainsufi ciencia cardaca congestiva, ligada a la hipertensin vascularpulmonar secundaria, acarrea un pronstico malo. La muerte en lamayora de los pacientes con enfi sema se debe a las siguientes circunstancias:1) acidosis respiratoria y coma; 2) insufi ciencia cardacaderecha, y 3) colapso masivo de los pulmones a raz de un neumotrax.Las opciones teraputicas consisten en broncodilatadores,corticoesteroides, una bullectoma, y en determinadas ocasiones unaoperacin para reducir el volumen pulmonar y un trasplantede pulmn. El tratamiento de sustitucin con _ 1 -AT est enexamen. 23Otras formas de enfi sema . A continuacin pasamos a estudiarunos trastornos en los que el trmino enfi sema se aplica de modomenos riguroso, y otros que guardan una relacin muy ntima.Hiperinsufl acin (enfi sema) compensadora . Este nombre seemplea en algn momento para designar una dilatacin de los alvolossin destruccin de las paredes de los tabiques como resultadode la desaparicin del parnquima pulmonar en otro lugar. Su mejorejemplo lo ofrece la hiperexpansin del tejido residual que sigue ala reseccin quirrgica de un lbulo o de todo un rgano enfermo.Hiperinsufl acin obstructiva . En este cuadro el pulmn se ensanchaporque el aire queda retenido en su interior. Una causa corrientees la obstruccin parcial por un tumor o por un cuerpo extrao.Otro ejemplo es la hiperinsufl acin lobular congnita en los lactantes,que probablemente obedece a una hipoplasia de los cartlagos bronquialesy es posible su asociacin a otras anomalas cardacas ypulmonares congnitas. La hiperinsufl acin de las lesiones obstructivassucede por dos razones: 1) debido a la accin valvular del agenteimplicado, por lo que el aire entra durante la inspiracin, pero nopuede salir en la espiracin, o 2) por una oclusin total del bronquiocon una ventilacin a travs de colaterales que introduce aire procedentede un punto distal. Estos colaterales son los poros de Kohn yotras conexiones bronquioloalveolares accesorias directas (los conductosde Lambert). La hiperinsufl acin obstructiva llega a ser unaurgencia potencialmente mortal, porque la porcin afectada seexpande lo suficiente como para comprimir el pulmn normalrestante.Enfisema bulloso . Esta es una expresin descriptiva para lasgrandes vesculas o bullas subpleurales (espacios con un dimetromayor de 1 cm en su estado de distensin) que surgen en cualquiertipo de enfi sema ( fi g. 15-9 ). Representan una acentuacin circunscritadel enfi sema y se dan cerca del vrtice, a veces ligadas a unaantigua cicatriz tuberculosa. La rotura de las bullas puede ser origende un neumotrax.Enfi sema intersticial . La entrada de aire en el estroma de tejidoconjuntivo correspondiente al pulmn, el mediastino o el tejido celularsubcutneo se denomina enfi sema intersticial. En la mayora de loscasos, los desgarros alveolares en un enfi sema pulmonar proporcionanla va para el paso de aire hacia el estroma de este rgano, peroen alguna ocasin una herida torcica que permita su aspiracin ola fractura de una costilla que se clave en el parnquima pulmonarson los elementos subyacentes a este trastorno. Los desgarros alveolaressuelen ocurrir con la combinacin de tos ms una obstruccinbronquiolar, lo que genera una brusca elevacin de las presiones enel interior de los sacos alveolares. Estn en peligro los nios con tosferina y bronquitis, los pacientes con un cierre de las vas respiratorias(por cogulos sanguneos, tejido o cuerpos extraos) o los queestn sometidos a ventilacin artifi cial, y las personas que de repenteinhalen gases irritantes.BRONQUITIS CRNICALa bronquitis crnica se defi ne en la clnica como la presencia de tosconstante con produccin de esputo durante un mnimo de 3 mesesal menos 2 aos consecutivos, sin ninguna otra causa identifi cable.Este cuadro, tan frecuente entre los fumadores empedernidos y loshabitantes de las ciudades con contaminacin industrial, dista muchode ser tan banal como se pensaba en el pasado. Cuando persistedurante aos, puede suceder lo siguiente: 1) evolucionar a una EPOC;2) dar lugar a un cor pulmonale e insufi ciencia cardaca, o 3) provocaruna metaplasia y una displasia atpica del epitelio respiratorio, queofrece un terreno abonado para su transformacin cancerosa.Patogenia . El factor primordial o desencadenante de la gnesisde una bronquitis crnica parece ser una irritacin mantenida por lainhalacin de sustancias, como el humo del tabaco (el 90% de lospacientes fuman) y polvo de cereales, algodn y slice. Su primer rasgoes la hipersecrecin de moco en las grandes vas respiratorias, vinculadaa la hipertrofi a de las glndulas submucosas en la trquea y losbronquios. 24 Las proteinasas liberadas por los neutrfi los, como laelastasa de los neutrfi los y la catepsina, as como las metaloproteinasasde la matriz, estimulan este proceso. Si contina, tambin hayun acusado aumento de las clulas caliciformes en las pequeas vasrespiratorias (los bronquios pequeos y los bronquolos) que conducea la elaboracin excesiva de moco, lo que favorece la obstruccin delas vas respiratorias. Se cree que tanto la hipertrofi a de las glndulassubmucosas como la hiperplasia de las clulas caliciformes son reaccionesmetaplsicas de carcter protector contra el humo del tabacoy otros contaminantes (p. ej., el dixido de azufre y de nitrgeno).Aunque la hipersecrecin de moco en las grandes vas respiratoriases el origen de la hiperproduccin de esputo, hoy en da se creeque las alteraciones acompaantes en las pequeas vas respiratoriasdel pulmn (los bronquios pequeos y los bronquolos, cuyo dimetrono llega a 2 o 3 mm) pueden ser las responsables de las manifestacionestempranas de la oclusin prolongada de las vas respiratoriasprovistas de una importancia funcional . 25,26 Esta caracterstica essemejante a la descrita antes en el enfi sema y aparentemente es undenominador comn de la EPOC.La intervencin de las infecciones da la impresin de ser secundaria.No es responsable de poner en marcha una bronquitis crnica,pero probablemente sea notable para su mantenimiento y decisivapara generar las reagudizaciones. El humo de los cigarrillos predisponea contraerlas de ms de un modo. Interfi ere con la accin delos cilios en el epitelio respiratorio, puede ocasionar un dao directosobre este tejido e inhibe la propiedad de los leucocitos bronquialesy alveolares de eliminar bacterias. Asimismo, las infecciones vricasson otra posible causa que agrava una bronquitis crnica.Morfologa . A escala macroscpica, existe una hiperemia,una tumefaccin y un edema de las mucosas, a menudounido a una secrecin mucinosa o mucopurulenta exagerada.A veces, moldes densos de secreciones y pus llenan losbronquios y los bronquolos. Sus particularidades histolgicastpicas son la infl amacin crnica de las vas respiratorias(de predominio linfoctico) y el aumento de tamao de lasglndulas secretoras de moco en la trquea y en los bronquios.A pesar de que el nmero de clulas caliciformesaumenta un poco, la modifi cacin principal se da en el tamaode las glndulas mucosas (hiperplasia). Este incrementopuede evaluarse mediante el cociente entre el grosor de lacapa que ocupan estas glndulas y el de la pared que va delepitelio al cartlago (ndice de Reid). Su valor (normalmentede 0,4) aumenta en la bronquitis crnica, por regla generalen proporcin a la gravedad y la duracin de la enfermedad.El epitelio bronquial en ocasiones presenta una metaplasiay displasia escamosa. Hay un acusado estrechamiento de losbronquolos provocado por los tapones de moco, la infl amaciny la fi brosis. En los casos ms graves, la luz se puedeobliterar por la fi brosis (bronquiolitis obliterante).Caractersticas clnicas . El sntoma cardinal de la bronquitiscrnica es una tos persistente productiva. A lo largo de muchos aosno se produce ninguna otra perturbacin respiratoria funcional, peroa la larga aparece una disnea de esfuerzo. Con el paso del tiempo, yhabitualmente con el uso ininterrumpido del tabaco, otros elementosde la EPOC hacen su aparicin, como la hipercapnia, la hipoxemia,y una ligera cianosis (abotargado azul). En un ejemplo clsico, esfactible establecer la diferencia de una bronquitis crnica pura conla asociada a un enfi sema (v. tabla 15-4 ), pero, tal como se ha mencionado,muchos pacientes con EPOC tienen ambos procesos. Unabronquitis crnica grave de larga evolucin suele desembocar en uncor pulmonale con insufi ciencia cardaca. En otras circunstancias, lamuerte tambin llega por un deterioro mayor del funcionamientorespiratorio a raz de alguna infeccin aguda superpuesta.ASMAEl asma es un trastorno infl amatorio crnico de las vas respiratoriasque origina episodios repetidos de sibilancias, disnea, opresin torcicay tos, sobre todo por la noche y/o de madrugada. A menudo, estos sntomasestn ligados a una broncoconstriccin y a una limitacin del fl ujode aire generalizada pero variable, que al menos es en parte reversible,de manera espontnea o con tratamiento. Las caractersticas distintivasde la enfermedad son las siguientes: mayor reactividad de las vas respiratoriasfrente a toda una diversidad de estmulos, que se traduce en unabroncoconstriccin episdica; infl amacin de las paredes bronquiales; yaumento de la secrecin de moco. Algunos de los estmulos que desencadenanlas crisis en los pacientes tendran unos efectos escasos o nulosen las personas con unas vas respiratorias normales. Muchas clulasintervienen en la respuesta infl amatoria, en especial los linfocitos,eosinfi los, mastocitos, macrfagos, neutrfi los y clulas epiteliales. 27Los individuos asmticos sufren ataques de disnea, tos y sibilanciascon una intensidad dispar, debidos a un episodio sbito debroncoespasmo. Rara vez, una situacin de crisis incesante, llamadaestado asmtico, resulta mortal; por regla general, estos pacientestienen una enfermedad de larga evolucin. Entre cada ataque, losenfermos pueden estar prcticamente asintomticos. Durante lascuatro ltimas dcadas se ha producido un notable incremento en laincidencia del asma en los pases industrializados.Se puede clasifi car en atpico (con signos de sensibilizacin a alrgenos,habitualmente en un paciente con antecedentes de rinitis alrgicao eccema) y no atpico (sin estos signos de sensibilizacin a alrgenos).En cualquiera de los tipos, los episodios de broncoespasmo se disparanpor diferentes mecanismos, como las infecciones respiratorias (antetodo vricas), la exposicin ambiental frente a irritantes (p. ej., humo,vapores), el aire fro, el estrs y el ejercicio. Los estudios ms recienteshan indicado que puede ser til la identifi cacin de subfenotipos delasma, segn la pauta seguida por la infl amacin de las vas respiratorias.Hay resultados novedosos sobre la diversidad de patrones infl amatoriosen las vas respiratorias: asma eosinfi la, neutrfi la, infl amatoria mixtay paucigranuloctica. Estos subgrupos muestran divergencias en suetiologa, inmunopatologa y respuesta al tratamiento. 28 Tambin cabecatalogar el asma en funcin de los agentes o los fenmenos que suscitanla broncoconstriccin. As hay un asma estacional, provocada porel ejercicio, por frmacos (p. ej., el cido acetilsaliclico) y profesional,adems de la bronquitis asmtica en los fumadores.Asma atpico . Es la clase ms frecuente de asma y un ejemploclsico de reaccin de hipersensibilidad mediada por IgE de tipo I, quese explica con detalle en el captulo 6 . La enfermedad suele comenzaren la infancia y se desencadena a partir de alrgenos ambientales,como el polvo, los plenes, la caspa de procedencia animal o las cucarachas,y los alimentos. Es habitual la existencia de antecedentesfamiliares, y en estos pacientes un examen cutneo con el antgenocausal da lugar a una reaccin inmediata con ronchas y eritema.Asimismo, otra opcin consiste en basar el diagnstico de asmaatpico en datos de sensibilizacin a los alrgenos mediante pruebasde radioalergoadsorcin srica (denominadas RAST), que detectanla presencia de IgE especfi ca para una batera de estos compuestos.Asma no atpico . El segundo grupo de asmticos no muestraindicios de sensibilizacin a los alrgenos, y los resultados de losexmenes cutneos normalmente son negativos. Los antecedentesfamiliares positivos de asma son menos comunes en estos pacientes.Las infecciones respiratorias debidas a virus (p. ej., rinovirus, virusparagripal) son desencadenantes acostumbrados en el asma noatpico.2 9 En estos casos, la hiperirritabilidad del rbol bronquial talvez est detrs de este tipo de asma. Se cree que la infl amacin de lamucosa respiratoria a partir de un virus reduce el umbral de los receptoresvagales subepiteliales frente a los irritantes. La inhalacin decontaminantes atmosfricos, como el dixido de azufre, el ozono yel dixido de nitrgeno, es otro aspecto que puede contribuir a lainfl amacin crnica y la hiperreactividad de las vas respiratoriasobservadas en algunas circunstancias.Asma provocada por frmacos . Varios productos farmacolgicosocasionan asma. El asma sensible al cido acetilsaliclico es un tipoinslito muy interesante, que se da en personas con rinitis y pliposnasales de repeticin. Su susceptibilidad frente a pequeas dosis deeste frmaco es excepcional, lo mismo que con otros antiinfl amatoriosno esteroideos, y no slo sufren crisis asmticas, sino tambin urticaria.Es probable que el cido acetilsaliclico dispare su asma al inhibir lava de la ciclooxigenasa en el metabolismo del cido araquidnico, sinafectar a la ruta de la lipooxigenasa, lo que decanta el equilibrio haciala elaboracin de los leucotrienos broncoconstrictores.Asma profesional . Esta forma de asma est estimulada por losvapores (epoxirresinas, plsticos), polvos orgnicos y qumicos(madera, algodn, platino), gases (tolueno) y otras sustancias qumicas(formaldehdo, preparados penicilnicos). Bastan unas cantidadesminsculas de estos elementos para propiciar el ataque, quea menudo sucede tras una exposicin repetida. Los mecanismossubyacentes varan en funcin del estmulo y consisten en reaccionesde tipo I, liberacin directa de broncoconstrictores y respuestas dehipersensibilidad de origen desconocido.Patogenia . Los principales factores causales del asma atpico sonuna predisposicin gentica a la hipersensibilidad de tipo I (atopia)y la exposicin a algn detonante ambiental que sigue sin precisarsedel todo. 30 Se plantea que la herencia de genes de riesgo hace al individuopropenso a desarrollar potentes reacciones T H 2 contra antgenosambientales (alrgenos) que en la mayora de las dems personaspasan desapercibidas o despiertan respuestas inocuas. En las vasrespiratorias esta reaccin aparece en situaciones de sensibilizacininicial frente a los alrgenos inhalados, que estimula la induccin delos linfocitos T H 2 ( fi g. 15-10 ). Estas clulas segregan citocinas quefavorecen la infl amacin alrgica y activan los linfocitos B para fabricarIgE y otros anticuerpos. Entre estas citocinas fi guran IL-4, quepone en marcha la sntesis de IgE; IL-5, que activa los eosinfi los deprocedencia local; e IL-13, que induce la secrecin de moco por lasglndulas submucosas bronquiales y adems fomenta la produccinde IgE por los linfocitos B. Al igual que en otras reacciones alrgicas(v. captulo 6 ), la IgE recubre los mastocitos de la submucosa y laexposicin reiterada al alrgeno desencadena la expulsin del contenidode sus grnulos y la produccin de citocinas y otros mediadores,que en conjunto suscitan las reacciones de las fases temprana(hipersensibilidad inmediata) y tarda. La reaccin inmediata vienedominada por la broncoconstriccin, el aumento de la presencia democo y un grado variable de vasodilatacin con mayor permeabilidadvascular. La broncoconstriccin est provocada por estimulacindirecta de los receptores vagales (parasimpticos) subepiteliales atravs de refl ejos tanto centrales como locales (incluidos aquellos enlos que actan fi bras sensitivas C amielnicas).La reaccin de la fase tarda consta en gran medida de una infl amacincon reclutamiento de leucocitos, en particular eosinfi los,neutrfi los y ms linfocitos T. La atraccin de los leucocitos est estimuladapor las quimiocinas generadas por los mastocitos, las clulasepiteliales y los linfocitos, adems de por otras citocinas (v. captulo 2 ).Se sabe que las clulas epiteliales elaboran una gran variedad de citocinasante la llegada de agentes infecciosos, frmacos y gases, ascomo frente a los mediadores infl amatorios. 31 Esta segunda oleadade sustancias pone en marcha la reaccin tarda. Por ejemplo, la eotaxina,elaborada por las clulas epiteliales de las vas respiratorias,es un potente factor quimiotctico y activador de los eosinfi los. 32 Asu vez, la protena bsica mayor de los eosinfi los ocasiona un daoepitelial 31 y una mayor constriccin de las vas respiratorias. 33 La respuestaasmtica se ha achacado a numerosos mediadores, pero cuestadeterminar la importancia relativa de cada supuesto componente enel proceso humano real. La larga lista de sospechosos en el asmaaguda puede subdividirse segn la efi cacia clnica de la intervencinfarmacolgica con inhibidores o antagonistas de los mediadores.El primer grupo (decepcionantemente pequeo) abarca lospresuntos mediadores cuya actuacin en el broncoespasmoest claramente corroborada por los resultados de las medidasfarmacolgicas: 1) l eucotrienos C 4 , D 4 y E 4 , compuestos potentsimosque dan lugar a una broncoconstriccin prolongada,aparte de incrementar la permeabilidad vascular y la secrecinde moco, y 2) acetilcolina, liberada por los nervios motoresintrapulmonares, que es capaz de causar la constriccin delmsculo liso en las vas respiratorias por estimulacin directade los receptores muscarnicos.Un segundo grupo rene los agentes que pueblan la escena delcrimen y ejercen efectos contundentes de carcter asmtico,pero cuya autntica participacin en el asma alrgico agudoparece relativamente secundaria a la vista del escaso rendimientoobtenido con potentes antagonistas o inhibidores de su sntesis:1) h istamina, un enrgico broncoconstrictor; 2) p rostaglandina D 2 ,que induce broncoconstriccin y vasodilatacin, y 3) factoractivador de las plaquetas, responsable de la agregacin plaquetariay la liberacin de histamina y serotonina desde sus grnulos.Con todo, estos mediadores podran resultar importantesen otros tipos de asma crnico o no alrgico.Por ltimo, un gran tercer grupo comprende aquellos sospechosospara los que an no hay inhibidores o antagonistas especfi cosdisponibles o que por ahora no han recibido los estudios sufi cientes.Se trata de numerosas citocinas, como IL-1, TNF e IL-6(algunas de las cuales aparecen en un estado ya formado en el interiorde los grnulos de los mastocitos), 34 quimiocinas (p. ej., eotaxina),neuropptidos, xido ntrico, bradicinina y endotelinas.As pues, queda claro que mltiples sustancias cooperan en larespuesta del asma aguda. Por ende, la composicin de esta sopade mediadores tal vez vare segn los distintos individuos o clasesde asma. La apreciacin de la trascendencia de las clulas y los productosinfl amatorios en el asma ha propiciado una mayor insistenciaen el tratamiento del asma mediante frmacos antiinfl amatorios,como los corticoesteroides.Con el tiempo, las crisis reiteradas de exposicin al alrgeno y reaccionesinmunitarias desembocan en cambios estructurales de la paredbronquial, designados remodelacin de las vas respiratorias. Estasmodifi caciones, descritas ms adelante con gran detalle, engloban unahipertrofi a e hiperplasia del msculo liso bronquial, lesin epitelial,aumento de la vascularizacin en las vas respiratorias, mayor hipertrofia/hiperplasia de las glndulas mucosas subepiteliales y depsitosubepitelial de colgeno. Las enrevesadas interacciones entre el sistemainmunitario, el epitelio de las vas areas y sus tejidos mesenquimatososno se conocen bien. Las infecciones por patgenos respiratorios corrientes,como el virus respiratorio sincitial y el de la gripe, puedenagravar las transformaciones duraderas y provocar un grave empeoramientode las manifestaciones clnicas de la enfermedad.Aunque las infecciones a menudo constituyen un desencadenantedel asma, paradjicamente algunas pueden tener un carcterprotector. Los estudios epidemiolgicos indicaron en primer lugarque la incidencia del asma era superior en las poblaciones que noestaban expuestas a los microbios que en las que vivan en un ambientedonde fueran abundantes, y esta relacin permite explicar sucrecimiento en los pases desarrollados. 35 Estos datos han inspiradola hiptesis de la higiene, que afi rma la posibilidad de que la erradicacinde las infecciones sirva para favorecer las respuestas inmunitariasalrgicas y perjudiciales de otro tipo. Si bien esta idea puederesultar fascinante, no existe una interpretacin convincente para larelacin inversa entre las infecciones y el asma.Gentica del asma . El asma es un rasgo hereditario complejo enel que interaccionan numerosos genes de predisposicin con factoresambientales para poner en marcha la reaccin patolgica. Igual queen otros rasgos complejos (v. captulo 5 ), hay una considerable variabilidaden la expresin de estos genes y en las combinaciones depolimorfi smos presentes en cada paciente, y hasta en el alcance y lareproducibilidad de los polimorfi smos comunicados. De los ms de100 genes cuya asociacin a la enfermedad se ha publicado, relativamentepocos se han repetido en mltiples poblaciones de pacientes.Muchos de ellos repercuten sobre la respuesta inmunitaria o la remodelacintisular. Algunos genes infl uyen sobre la aparicin delasma, mientras que otros trastocan su intensidad o la respuestadel paciente al tratamiento. 36 A continuacin se exponen parte de ellos:Uno de los locus de predisposicin para el asma ms repetidoest en el cromosoma 5q, cerca del complejo gnico que codifi calas citocinas IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, y el receptor de IL-4.El receptor de lipopolisacridos (LPS) (CD14) y otro gen candidato,el receptor adrenrgico _ 2 , tambin se localizan aqu. Estaregin cobra un gran inters debido a la conexin entre variosde los genes situados en ella y los mecanismos de regulacinsobre la IgE y de crecimiento y diferenciacin de los mastocitosy los eosinfi los. De los componentes de este complejo, los polimorfismos en el gen IL-13 ofrecen la vinculacin ms acusada yconstante con el asma o las enfermedades alrgicas.El nexo del asma y otras formas de atopia con un polimorfismo en el gen que codifi ca el receptor de endotoxinas en losmonocitos, CD14, merece mayores comentarios, ya que resultaparadigmtico para los estudios de las interacciones entre losgenes y el ambiente. En algunos trabajos, el genotipo TT deCD14 se ha visto ligado a un descenso en la cantidad de IgE yun menor peligro de asma y de atopia. Otros han revelado locontrario, es decir, un mayor riesgo de atopia. Un anlisis msdetallado ha descubierto que el genotipo TT protege frente alasma o la sensibilizacin alrgica en las personas expuestas aunos niveles bajos (en el hogar) de endotoxinas, mientras queese mismo genotipo va unido a un riesgo ms alto en amboscasos si sus valores son elevados (tal como puede suceder entrelos habitantes de una granja). Estos cambios tal vez guardenuna relacin con la infl uencia de las concentraciones de endotoxinassobre la regulacin de las respuestas de T H 1 y T H 2. Enlos individuos con el genotipo TT, un gran contenido de endotoxinasinclina la respuesta hacia el tipo T H 2, lo que favoreceuna produccin ms rpida de IgE y una predisposicin haciala alergia. Estas investigaciones indican que la relacin entreel genotipo y el fenotipo depende del contexto, y sirven paraexplicar parte de los resultados discrepantes obtenidos con losestudios de asociacin en distintas poblaciones. 37,38La tendencia a elaborar anticuerpos IgE contra ciertos antgenospero no contra todos, como el polen de ambrosa, en ocasionesest vinculada con alelos concretos del HLA de clase II.ADAM-33: ADAM-33 pertenece a una subfamilia de metaloproteinasasque tiene relacin con las MMP, como las colagenasas(v. captulo 3 ). Aunque an no est aclarada la funcinexacta que cumple, se sabe que se expresa en los fi broblastospulmonares y en las clulas musculares lisas bronquiales. Seconjetura que los polimorfi smos de ADAM-33 aceleran la proliferacinde las clulas musculares lisas en los bronquios y losfi broblastos, lo que contribuye a la hiperreactividad bronquialy la fi brosis subepitelial. 39 ADAM-33 tambin est relacionadocon el deterioro de la funcin pulmonar.Gen del receptor adrenrgico _ 2 : otro elemento situado en 5q ycuyas variaciones acompaan a un contraste en la hiperreactividadde las vas respiratorias in vivo y de la respuesta in vitro a la estimulacinagonista _ . Por tanto, el conocimiento del genotipo tieneun posible valor para pronosticar la respuesta al tratamiento. 40Gen del receptor de IL-4: mltiples variantes polimorfas del genque codifi ca la cadena _ en el receptor de IL-4 estn vinculadascon la atopia, el incremento de la IgE srica total y el asma.Familia de las quitinasas de los mamferos: las quitinasas son enzimasque degradan la quitina, un polisacrido contenido en muchosparsitos humanos y en las paredes celulares de los hongos.En el hombre, la familia de las quitinasas cuenta con miembrosque poseen actividad enzimtica o no. Uno de los activos, la quitinasacida de los mamferos, est aumentado en la infl amacin porT H 2 y coopera con ella. Otro componente sin actividad enzimtica,YKL-40, est ligado con el asma. Las concentraciones sricas deYKL-40 guardan una correlacin con la gravedad del asma. 41Morfologa. En los pacientes que mueren a causa de un estadoasmtico, los pulmones se encuentran hiperdistendidos debidoa una hiperinsufl acin, con pequeas zonas de atelectasia.El dato macroscpico ms llamativo es la oclusin de losbronquios y los bronquolos por tapones mucosos espesos yadherentes. Desde el punto de vista histolgico, estos taponesde moco incluyen remolinos de epitelio desprendido, que danorigen a los clebres tapones mucosos con forma helicoidalllamados espirales de Curschmann (producidos por el mocoque obstruye los conductos de las glndulas mucosas subepitelialesy ms tarde sufre su extrusin o por los tapones delos bronquolos). Existen numerosos eosinfi los y cristalesde Charcot-Leyden ; estos ltimos son acumulaciones de cristaloidesensamblados por una protena fi jadora de la lisofosfolipasade los eosinfi los denominada galectina 10. 42 Lasotras observaciones histolgicas caractersticas del asma, queen conjunto llevan el nombre de remodelacin de las vasrespiratorias ( fi g. 15-10B ) son las siguientes:_ Engrosamiento global de las paredes de las vas respiratorias_ Fibrosis bajo la membrana basal (debida al depsito decolgeno de tipo I y III a un nivel inferior a la clsica membranabasal compuesta por colgeno de tipo IV y laminina)( fi g. 15-11 )_ Mayor vascularizacin_ Aumento del tamao de las glndulas submucosas y metaplasiamucosa de las clulas epiteliales en las vasrespiratorias_ Hipertrofi a y/o hiperplasia muscular en la pared bronquial(esto ha dado lugar a tratamientos innovadores como latermoplastia bronquial, en la que se aplica una corrientede radiofrecuencia sobre las paredes de las vas respiratoriascentrales a travs de una sonda introducida por broncoscopia,que reduce la hiperreactividad hasta un plazomnimo de un ao). 43Aunque la oclusin aguda de las vas respiratorias puedeatribuirse fundamentalmente a una broncoconstriccin muscular,al edema agudo y a los tapones de moco, tambincontribuye la remodelacin. En general, se cree que esteproceso interviene asimismo en su obstruccin irreversiblecrnica, aunque esto sea difcil de comprobar.Evolucin clnica . La crisis asmtica sbita tpica dura variashoras como mximo. En algunos pacientes estos sntomas de opresintorcica, disnea, sibilancias y tos, productiva o no, persistenconstantemente en un grado atenuado. En su forma ms grave, elestado asmtico, el paroxismo repentino e intenso, dura das y hastasemanas, y en tales circunstancias el impedimento al fl ujo del airepodra ser tan extremo como para provocar una gran cianosis e inclusola muerte. El diagnstico clnico se ve facilitado si se demuestraque el obstculo al paso del aire se ha acentuado (a partir de la situacininicial), hay problemas para exhalar el aire (espiracin prolongada,sibilancias) y un incremento de la cifra de eosinfi los en lasangre perifrica, as como el descubrimiento de eosinfi los, espiralesde Curschmann y cristales de Charcot-Leyden en el esputo (sobretodo en los pacientes con asma atpico). En el caso ms habitual, consus intervalos sin difi cultades respiratorias, la enfermedad es msdesmoralizadora e incapacitante que mortal, afectando en los adultosms a menudo a las mujeres que a los hombres. Con el tratamientooportuno para calmar las crisis, la mayora de los asmticos soncapaces de llevar una vida productiva. Hasta el 50% del asma infantilremite al llegar a la adolescencia, aunque en una cantidad apreciablede pacientes reaparece en la edad adulta. En otras ocasiones, existeun deterioro variable en el funcionamiento basal del pulmn.BRONQUIECTASIASLas bronquiectasias son una enfermedad caracterizada por una dilatacinpermanente de los bronquios y los bronquolos originada porla destruccin del tejido muscular y elstico, que deriva de una infeccinnecrosante crnica o est asociada a ella. Para considerarla comotal, la dilatacin debe ser permanente; las alteraciones bronquialesreversibles suelen acompaar a las neumonas vricas y bacterianas.Sin embargo, dado que las infecciones pulmonares ya se controlanmejor, en la actualidad se trata de un trastorno infrecuente. Lasbronquiectasias surgen en conexin con toda una serie de entidades,entre las que fi guran las siguientes: 44,45Procesos congnitos o hereditarios, como la fi brosis qustica,el secuestro intralobular del pulmn, los estados de inmunodeficiencia 46 y los sndromes de discinesia ciliar primaria y deKartagener.Los cuadros postinfecciosos, como la neumona necrosanteocasionada por bacterias (Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcusaureus, Haemophilus infl uenzae, Pseudomonas),virus (adenovirus, virus de la gripe, virus de la inmunodefi -ciencia humana [VIH]) y hongos (gnero Aspergillus ).Una obstruccin bronquial, debida a un tumor, a cuerpos extraosy de vez en cuando a la retencin de moco, en la que las bronquiectasiasquedan limitadas al segmento pulmonar taponado.Otras afecciones, como la artritis reumatoide, el lupus eritematososistmico y la enfermedad infl amatoria intestinal, ascomo los trasplantes (rechazo pulmonar tardo y enfermedadcrnica del injerto contra el anfi trin despus de un trasplantede mdula sea).Etiologa y patogenia . La obstruccin y la infeccin son los principalesproblemas ligados a las bronquiectasias, y es probable que seanecesaria la presencia de ambos para que se constituya una lesincompletamente desarrollada, aunque cualquiera de ellos pueda serel primero en aparecer. Tras la obstruccin bronquial, los mecanismosde limpieza normal se ven perturbados y se produce una aglutinacinde las secreciones en las zonas distales a su nivel, as como una inflamacin de las vas respiratorias. Al revs, las infecciones intensasde los bronquios conducen a una infl amacin, a menudo con necrosis,fi brosis y, a la larga, dilatacin de las vas respiratorias.Estos mecanismos de la infeccin y la obstruccin quedan demanifi esto con mayor facilidad en la forma grave de las bronquiectasiasvinculada a la fi brosis qustica (v. captulo 10 ). En este caso, eldefecto primario en el transporte inico da lugar a un funcionamientomucociliar deficiente y una acumulacin de secrecionesviscosas y espesas que ocluyen las vas respiratorias. Esto determinauna notable propensin a las infecciones bacterianas que multiplicanlos daos en estas estructuras. Las infecciones repetidas determinanlesiones generalizadas de las paredes, con destruccin del msculoliso y el tejido elstico de sostn, fi brosis, y una dilatacin posteriorde los bronquios. Los bronquolos ms pequeos sufren un cierreprogresivo, a raz de la fi brosis (bronquiolitis obliterante). 47En la discinesia ciliar primaria, un sndrome autosmico recesivode penetrancia variable con una frecuencia de 1 por cada 15.000-40.000partos, las alteraciones en el funcionamiento de los cilios contribuyena la retencin de las secreciones y a las infecciones recidivantes, que asu vez desembocan en la bronquiectasia. Los brazos de la dinena,responsables de la inclinacin coordinada de los cilios, faltan o son mscortos. Alrededor de la mitad de los pacientes con discinesia ciliarprimaria tienen un sndrome de Kartagener (bronquiectasias, sinusitisy transposicin visceral completa o una anomala parcial en el procesode lateralizacin). 48 La ausencia de la actividad ciliar altera la eliminacinbacteriana, predispone a la infeccin de los senos y de los bronquios,e infl uye sobre la motilidad celular durante la embriogenia, loque determina la transposicin visceral. Los hombres afectados tiendena ser estriles, como fruto de la dismotilidad de los espermatozoides.La aspergilosis broncopulmonar alrgica es un trastorno producidopor una reaccin de hipersensibilidad frente al hongo Aspergillusfumigatus. Asimismo, representa una complicacin importante delasma y la fi brosis qustica. 49 Sus caractersticas consisten en unaelevacin de las concentraciones sricas de IgE, anticuerpos sricoscontra Aspergillus, una intensa infl amacin de las vas respiratoriascon eosinfi los y la formacin de tapones de moco, que desempeanuna misin fundamental en su patogenia. Existen pruebas de quetambin puede intervenir la infl amacin a cargo de los neutrfi losy una deficiencia relativa de citocinas antiinflamatorias, comoIL-10. 50 Desde el punto de vista clnico se distinguen perodos deempeoramiento y de remisin, con el peligro de que acaben enbronquiectasias proximales y una fi brosis pulmonar.Morfologa. Las bronquiectasias suelen presentar una distribucinbilateral en los lbulos inferiores, sobre todo en losconductos para el paso del aire que sean verticales, y es msacusada en los bronquios ms distales y en los bronquolos.Cuando los tumores o la aspiracin de cuerpos extraos danlugar a una bronquiectasia, su localizacin podra quedarestrictamente circunscrita a un solo segmento del pulmn.Las vas respiratorias estn dilatadas, en ocasiones hastacuatro veces su tamao normal. De forma peculiar, el ensanchamientode los bronquios y los bronquolos es sufi cientepara permitir su seguimiento casi hasta la superfi cie pleural.Por el contrario, en el pulmn normal no es posible la diseccinmacroscpica de los bronquolos hasta un punto situadoa 2 o 3 cm de distancia de la pleura. En el plano de corte delpulmn, las secciones transversales de los bronquios dilatadostienen el aspecto de quistes llenos de secrecionesmucopurulentas ( fi g. 15-12 ).Los datos histolgicos varan segn la actividad y la cronicidadde la enfermedad. En los casos activos plenamentedesarrollados, se produce un abundante exudado infl amatorioagudo y crnico dentro de las paredes de los bronquiosy los bronquolos, ligado a la descamacin del epitelio derevestimiento y a amplias zonas con lceras necrosantes. Esposible que aparezca una seudoestratifi cacin de las clulascilndricas o una metaplasia escamosa del epitelio residual.En algunas circunstancias la necrosis destruye por completolas paredes bronquiales y bronquiolares y da origen a unabsceso pulmonar. En las situaciones ms crnicas se produceuna fi brosis de estas paredes y peribronquiolar, lo quedesemboca en diversos grados de oclusin subtotal o totalde la luz de los bronquolos.En el tipo ms habitual de bronquiectasias, el cultivo delos bronquios afectados muestra una fl ora mixta, con estafilococos, estreptococos, neumococos, microorganismosintestinales, bacterias anaerobias y microaerfi las, y (antetodo en los nios), Haemophilus infl uenzae y Pseudomonasaeruginosa. 51 En la aspergilosis broncopulmonar alrgica lastinciones especiales permiten observar unas cuantas hifasmicticas entre el contenido mucoinfl amatorio de los bronquiossegmentarios con una dilatacin cilndrica. En las ltimasfases, el hongo llega a infi ltrar la pared bronquial.Evolucin clnica . Las bronquiectasias generan una tos intensay constante; expectoracin de un esputo ftido, que puede ser hemoptoico;disnea y ortopnea si es grave, y hemoptisis espordica,potencialmente mortal. Estos sntomas suelen ser episdicos y losdesencadenan las rinofaringitis o la entrada de nuevos agentes patgenos.Los paroxismos de tos alcanzan su mayor frecuencia cuandoel paciente se levanta por la maana, pues al cambiar de posicinfl uyen hacia los bronquios el pus y las secreciones acumuladas. Lainsufi ciencia respiratoria obstructiva puede provocar una notabledisnea con cianosis. Otras complicaciones menos corrientes de lasbronquiectasias son el cor pulmonale, los abscesos cerebrales y laamiloidosis. Sin embargo, debido al tratamiento actual con mejoresantibiticos y fi sioterapia, los resultados son considerablementemejores y la esperanza de vida casi se ha duplicado.