ENFERMEDADES POR PRIONES

Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.Neurología DIPRECA.

STANLEY PRUSINER

ENCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES

• Son enfermedades de humanos y animales que afectan primariamente el SNC

• No es una respuesta inmune

• Agentes causales tienen propiedades inusuales

Presencia de vacuolización microscópica del tejido cerebral y del depósito de una isoforma anormal, resistente a las proteasas, de una glicoproteína de membrana denominada proteína priónica.

Tipos de enfermedades causadas por priones

PORTADOR ENFERMEDAD

Humano Enfermedad de Kreutzfeldt- Jakob

Sd. De Gerstmann-Strassler-Schenker

Kuru

Insomnio familiar fatal

Ganado Vacuno Encefalopatía espongiforme bovina

Oveja, cabra Scrapie

Visón Encefalopatía transmisible de visón

Mulo, ciervo, alce Enfermedad de debilidad crónica

Gatos Encefalopatía espongiforme felina

Nyala, kudu mayor Encefalopatía ungulada exótica

Patogenia• Depósito cerebral de una isoforma patológica

(PrPsc), una glucoproteína de membrana codificada por el gen PRNP, situado en el brazo corto del cromosoma 20.

• Ocurre un cambio de conformación de la isoforma celular normal PrPc .

• La isoforma anormal tiene un alto contenido en láminas beta y su resistencia parcial a su digestión por proteasas.

Proteína priónica.

• Consta de loops helicoidales, dos zonas con hélice beta y una zona de octarepetición.– Soluble en detergente

no denaturantes.– Helicoidal.– Sensible a la

proteinasa K.

• 40% más sábanas betas.

• Insoluble.• Resistente a prot K

Structure and Function of PrPC

Gene located on Chromosome 20, 250 aa in length, highly -helicalFunction unknown, suggested:

Cell signalingCopper transport, Copper binding

PrPC vs PrPSc

PrPC PrPSc

Sensitive to Proteolysis

Associated with cell membrane

(soluble)

Mainly helical

Resistant to Proteolysis

Present in cells as aggregated fibrils

(insoluble)

Mainly β-sheetSame amino acid sequence, thus conformational difference is not due to amino acid variation.

• Los agregados se acumulan en el cerebro llevando a la pérdida de neuronas y daño cerebral.

• Se acumula en placas.

• El organismo se defiende en un intento de eliminarlas dejando “hoyos”

Pérdida de memoria y agudeza mental, y a

Veces compromiso visual

Resulta en insomnio

Problemas con coordinaciónY la marcha

Comprometido en bovinos

Priones afectan distintas regiones cerebrales, la clínica depende de aquello

Creutzfeldt - Jakob

Encefalopatía espongiforme transmisible subaguda

Tipos:

• Familiar.

• Iatrogénica.

• Esporádica.

• Variantes “muy” raras.

Variantes de ECJ.

• ECJ atáxica Afectación cerebelosa temprana

• Variante de Heidenhain Trastornos visuales tempranos

• Variante panencefalítica Afectación sust. Gris sust. Blanca

• Variante amiotrófica Progresiva debilidad muscular inicial.

Generalidades• Descrita en 1920.

• Incidencia 0,5 a 1 casos/1000000 hab. Año

• No hay distribución estacional.

• Generalmente 60 –70 años.

• Mortal: 1 año.

• Difiere del Kuru y scrapie en epidemiología y patrón clínico.

Tipos de ECJ

• ESPORÁDICA

– El tipo más común– Aproximadamente el 85% de los casos– No hay factores de riesgo– Etiología desconocida

• Conversión espontánea a PrPsc

• Mutación somática en el gen PRNP• Infección exógena

• FAMILIAR– 10 a 15 % de los casos– Antecedentes familiares de la enfermedad

y/o test positivos para la herencia AD.

• ADQUIRIDA/IATROGÉNICA– 0,5 a 1,5 casos por millón– Exposición a tejido cerebral, u otro sitio del

SN, o fluidos– No hay evidencia de contagio por contacto

casual

Características clínicas

• No hay diferencias entre las 3 formas

• Típico: – Demencia rápidamente progresiva– Mioclonías– Ataxia cerebelosa

• Presentación clásica:– Demencia, mioclonias, EEG ondas periódicas

• 60 % tiene la sintomatología clásica

• Fase premórbida:– 1/3 de los pacientes– Fatiga, malestar, trastornos del sueño y

alimentarios.

• Rápido deterioro semana a semana.• Duración promedio 6 a 7 meses.• 90% mueren en el primer año.• Progresión Sd. Demencial y alteraciones

conductuales

• Progresión de síntomas cerebelosos y extrapiramidales.

• Rigidez, temblor, coreoatetosis.

• MIOCLONIAS. Crisis convulsivas y TC

• Raro:– Trastorno oculomotor, parestesias,

disfunción vegetativa y neuropatía periférica.

ECJ ESPORÁDICA

• Fase prodrómica:– 26 % de los pacientes– Inespecífico– CEG y depresión.

• Astenia, insomnio, anorexia, ansiedad.– Psiquiatría.

• Formas de inicio:– 1/3 DOC– 1/3 cerebelosa-visual– 1/3 mixta

Instauración en semanas o meses. 13 a 20% es en días o súbito.

• DETERIORO MENTAL:

– Demencia 66%• Memoria, desorientación espacial, juicio y

razonamiento

– Alteraciones de conducta 40%• Agitación, depresión

– Alteraciones de funciones superiores 36%• Anomia, acalculia, agrafia

• Fase de estado:– 91% movimientos anormales

• Mioclonías 78% espontáneas y reflejas

– 62% piramidalismo– 56% extrapiramidales

• Estadio final– Deterioro global de funciones superiores.– mutismo

• Duración de la enfermedad:

– Casos descritos desde 3 semanas a 10 años.– Media 8 meses– 70% fallece antes de 6 meses– 90% antes del<año

– MORTAL

ECJ FAMILIAR

• 10 a 15 % de casos

• Herencia autosómica dominante

• Edad inicio más precoz, curso más lento

• EEG típico no siempre se encuentra

• Proteína 14-3-3 (-) 50%

• Mutación más común es en el codón 200Judios Lybian en Israel

ECJ IATROGENICA

• 1974 mujer que recibió transplante corneal– Donante falleció de ECJ

• Uso de duramadre cadavérica

• Electrodos de EEG estereotáxico

• Hormona pituitaria. 1985. 1963 -1985

NUEVA VARIANTE ECJ

• Entre 1994 y 1997 22 casos reportados.

• Inicio más joven (29 años).

• Signos psiquiatricos precoces, disestesias , parestesias.

• Curso prolongado.

• EEG no típico

• Placas similares a Kuru.

• Ninguno tenia mutación del PrP, pero todos eran homocigotos para metionina en codon 129.

• Todos comían carne, excepto 1.

• Enfermedad bovina y nv ECJ comparten características en el tejido cerebral

DIAGNÓSTICO

• LCR:

• Elevación moderada de proteínas < 100 mg/dl• 1996 Hsich en NEJM: proteína 14-3-3• No es específica de las encefalopatías

espongiformes transmisibles• Puede preceder a actividad EEG y detectarse en

estadios precoces• S: 94% E: 84% VVP:97% VVN: 72%

• ELECTROENCEFALOGRAMA:

• Típico:

– Actividad periódica generalizada de ondas agudas bi o trifásicas de 100 a 600 ms de duración que se repiten a un intervalo de 500-2000 ms sobre un trazado de fondo enlentecido con actividad delta o theta.

• Depende de momento de la enfermedad y nº de EEG

• S: 66% E: 74%

• Semanal

• RESONANCIA MAGNETICA:

• Hiperseñal en caudado y putamen , bilateral y simetrica en T2 y densidad protonica

• S:67% E:93%

• Atrofia cortical en el 29%

• BIOPSIA

• Gold standard

MANEJO

• No existe tratamiento especifico efectivo para curarla ni controlarla.

• Se han probado amantadina, aciclovir, interferon, esteroides, Etc.

• Manejo general.

RIESGO DE TRANSMISION

• Precauciones universales

• No se transmite por contacto directo

• No se transmite por via aerea

• No hay paso transplacentario

• LCR: doble guante, proteccion ocular.

• Extremadamente dificil de eliminar

• Esterilización normal no lo elimina

• Instrumentos deben ser descontaminados por lavado en 1 N hidroxido de sodio (40 gr por litro) o hipoclorito de sodio no diluido por una hora y luego en autoclave a 134 grados Celsius por una hora

• Fijados y lavados en acido formico concentrado por 1 hora y luego en formaldehido al 4% por 48 horas.

Medida generalesAtención a pacientesLimpieza, descontaminación y esterilización de material no desechable.

Medidas específicas en función del servicio o procedimiento empleado Servicios Médicos Neurología y Electrofisiologíaa) Electrodos cutáneos para EEG, soportes plásticos de electrodos.

Esterilizados o eliminados.b) Electrodos SC o IM para EMG o intracraneales deben ser destruidos.

Sd. Gerstmann-Strassler-Schenker

• Descrito en 1936

• Trastorno familiar. Hay casos esporadicos

• 2 por cada 100.000.000

• Ataxia de tronco y extremidades, demencia, y a veces, parkinsonismo.

• Duracion: 1 a 11 años. Media 5 años

• Deposito placa amiloide, degeneracion sustancia blanca, cambios espongiformes, gliosis

• Corteza cerebelosa y corteza cerebral.

Insomnio familiar fatal• Autosómico dominante.

• Sueño progresivo y trastornos autonómicos.

• Alucinaciones complejas hasta estupor y coma

– Taquicardia, hiperhidrosis e hiperpirexia

– Trastornos circadianos

– Ataxias, mioclonias y otros sts motores.

• Perdida neuronal y gliosis del talamo, sustancia gris cortical, centro oval, cerebelo y oliva inferior.

Kuru

• 1955:Un explorador australiano en Nueva Guinea describió a una niña temblando y riendo.

• 1956: Carelton Gadusek fue a Nueva Guinea a estudiar el “Kuru”: temblor y sacudidas.

• Etnia Fore en Papua • Nueva Guinea.• Kuru en idioma fore:

temblores de frío y miedo.

• Ritual religioso.• Al educar y eliminar el ritual disminuyó la incidencia • Generaciones de 1959 no se conoce ningún

nuevo caso• Latencia prolongada hasta 3 décadas• Edad de comienzo 5 a 60 años • Ataxia cerebelosa, demencia y signos

extrapiramidales.

Bibliografía

• La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica: variabilidad fenotípica

– M.J. Moreno y J. Romero Neurología 2002;17(7):366-77

• Historia y clasificación de las enfermedades priónicas humanas

– J.M. Polo REV NEUROL 2000; 31 (2): 137-141

• Revisión de la Enfermedad de Creutzfeldt Jakob u otras enfermedades priónicas.

– Revneurol 2000 31(12): 1171-1179