enfermedades geneticas
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ENFERMEDADES GENÉTICAS.
MUTACIONES.Cambio permanente en el DNA.
Mutaciones que afectan a las
células germinales
Se transmiten a la progenie.
pueden dar lugar a enfermedades
hereditarias.
Mutaciones que afectan a las
células somáticas
No causan enfermedades hereditarias.
Son importantes en la génesis de
cánceres y algunas
malformaciones congénitas.
SE CLASIFICAN DE ACUERDO A LA IMPORTANCIA DEL CAMBIO GENÉTICO.
MUTACIONES DEL GENOMA.
Perdida o ganancia de cromosomas enteros, dando lugar a monosomías o trisomías.
El síndrome Turner
o monosomía X es una enfermedad
genética caracterizada por la
presencia de un solo cromosoma X.
El síndrome de Down es un
trastorno genético causado por la
presencia de una copia extra
del cromosoma 21.
MUTACIONES DE UN CROMOSOMA.
Derivan del reordenamiento del material genético y dan lugar a cambios estructurales
visibles en el cromosoma.
El síndrome del maullido de gato o Cri
du Chat es una enfermedad
congénita infrecuente con
alteración cromosómica provocada por un tipo de deleción del brazo
corto del cromosoma 5.
El síndrome de Pallister-Killian es
una enfermedad genética rara, que tiene
lugar debido a la anómala presencia
extra del isocromosoma 12p,
el brazo corto del cromosoma 12.
isocromosoma: cromosoma que ha perdido un brazo y el otro se ha duplicado de manera especular, dando lugar a una monosomía parcial debido al brazo perdido, y a una trisomía parcial, debido al brazo duplicado
MUTACIONES GÉNICAS SUBMICROSCÓPICAS
Estas pueden dar lugar a una deleción parcial o completa de un gen, o mas a menudo, afectar una
única base.
MUTACIONES PUNTUALES EN LAS
SECUENCIAS DE CODIFICACIÓN:
• Una mutación puntual (sustitución de una única base.)
• Puede alterar el código en un triplete de bases y dar lugar a la sustitución de un aminoácido por otro.
• Anemia de células falciformes.
Cambio en un solo par de bases.
Mutación Conservadora
Mutación No
conservadora
MUTACIONES EN LAS SECUENCIAS DE NO CODIFICACIÓN:
• Las mutaciones que no afectan a los exones también pueden dar lugar a efectos perjudiciales.
• Transcripción es regulada por secuencias promotoras y potenciadoras.
• Cuando las mutaciones afectan a estas secuencias reguladoras pueden interferir con la unión de los factores de la transcripción.
• Anemias hemolíticas hereditarias.
Reducción de la
trascripción
falta total de la
transcripción
DELECIONES O INSERCIONES Pequeñas deleciones o inserciones que afectan a la secuencia de codificación.
Causan alteraciones en la secuencia de lectura del DNA.
a) Síntesis de proteína anormal con ausencia de uno o mas aminoácidos
b) Mutaciones con desplazamiento
Deleción de una sola base.
Mutaciones con desplazamiento
RESUMEN.
Pueden interferir con la síntesis de proteínas a
varios niveles.
La transcripción puede estar inhibida por deleciones de genes y mutaciones puntuales.
La traducción esta afectada si se crea un
codón de parada.
Puede dar lugar a la
formación de una proteína
anormal.
ENFERMEDADES MENDELIANAS.
1) El número de trastornos mendelianos ha aumentado en grandes proporciones.
2) Se estima que todo individuo es portador de 5 a 8 genes anormales.
3) La mayoría de estos trastornos son recesivos
4) 80-85% son familiares, el resto son mutaciones.
LEYES DE MENDEL.
Las leyes de Mendel explican y predicen cómo van a ser las características de un nuevo individuo, partiendo de los rasgos presentes en sus padres y abuelos.
Los caracteres se heredan de padres a hijos, pero no siempre de forma directa, puesto que pueden ser dominantes o recesivos.
Los caracteres dominantes se
manifiestan siempre en todas las
generaciones
Los caracteres recesivos pueden
permanecer latentes, sin
desaparecer, para surgir y manifestarse
en generaciones posteriores.
PRIMERA LEY DE MENDEL O LEY DE LA UNIFORMIDAD.
Establece que si se cruzan dos razas puras para un determinado carácter:
a) De los dos alelos, solamente se manifiesta aquél que es dominante (A), mientras que el recesivo (a) permanece oculto.
b) La primera ley de Mendel se cumple también para el caso en que un determinado gen de lugar a una herencia intermedia.
SEGUNDA LEY DE MENDEL O
LEY DE LA SEGREGACIÓN.
Establece que los caracteres recesivos, al cruzar dos razas puras, quedan ocultos en la primera generación, reaparecen en la segunda en proporción de uno a tres respecto a los caracteres dominantes.
TERCERA LEY DE MENDEL O LEY DE LA INDEPENDENCIA DE
CARACTERES.
Se conoce esta ley como la de la herencia independiente de caracteres, y hace referencia al caso de que se contemplen dos caracteres distintos.
Cada uno de ellos se transmite siguiendo las leyes anteriores con independencia de la presencia del otro carácter.
PATRONES DE TRANSMISIÓN DE LAS ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES.
A un individuo le basta recibir el alelo anormal de uno de
los padres para heredar la
enfermedad.
Al menos uno de los padres suele estar
afectado.
Afecta por igual a hombres y a
mujeres, ambos pueden transmitir la
enfermedad.
Como regla, la mitad de la descendencia
de un afectado hereda la afección
Los individuos afectados
tienen un riesgo del 50% de
posibilidades de que su hijo herede la afección.
En muchas enfermedades
la edad de inicio esta retrasada.
Algunos pacientes no tiene padres afectados.• Su enfermedad se
debe a nuevas mutaciones que afectan al ovulo o espermatozoide de los que derivan.
Enfermedades autosómicas dominantes.
ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES.
Sistema Enfermedad
Nervioso • Neurofibromastosis
Urinario • Enfermedad renal poliquistica.
Metabólico • Hipercolesterolemia Familiar
Hematopoyético Esclerosis hereditaria
Esquelético • Osteogénesis imperfecta (huesos de cristal).
ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS RECESIVAS.
un individuo debe recibir
el alelo anormal de
ambos padres para heredar la
enfermedad.
Se afectan por igual
hombres y mujeres.
El inicio suele
presentarse precozmente
en la vida.
La característic
a puede saltar varias generacione
s sin manifestarse
.
Incluyen casi todos los errores
innatos del metabolismo
.
Riesgo de recurrencia 25%
TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS.Sistema Enfermedad
Metabólico. • Fibrosis quística• Fenilcetonuria• Homocistinuria• Enfermedad de wilson.• Hemocromatosis• Enfermedad por
almacenamiento de glucogeno.
Hematopoyético. • Anemia de células falciformes
Endocrino. • Hiperplasia suprarrenal congénita.
Nervioso • Atrofias musculares neurogénicas
ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X.
Enfermedades ligadas al sexo.
Los varones con mutaciones que afectan a los genes ligados al cromosoma Y suelen ser infértiles y por lo tanto no existe herencia ligada al cromosoma
Y.
XY Hombre.
XX Mujer.
Las enfermedades ligadas al cromosoma X pueden ser debidas a la presencia de un número anormal
de copias del cromosoma X o a mutaciones de genes presentes en el mismo.
Un varón afectado no transmite la
enfermedad a sus hijos varones pero todas las
hijas son portadoras.
La mujer no suele expresar el
cambio fenotípico completo debido
al otro alelo normal.
ENFERMEDADES LIGADAS AL CROMOSOMA X
Sistema Enfermedad
Musculoesquelético • Distrofia muscular de Dechenne
Sangre • Deficiencia de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Inmunitario • Agammaglobulinemia.
Metabólico • Diabetes Insípida.
Nervioso. • Sindrome del cromosoma x frágil.
BASES BIOQUÍMICAS Y MOLECULARES DE LAS ENFERMEDADES MONOGÉNICAS (MENDELIANAS)
Las enfermedades mendelianas derivan de alteraciones que afectan
a genes únicos.
El defecto genético puede dar lugar a la
formación de una proteína anormal o a una reducción en la
generación del producto génico.
Los efectos fenotípicos de una mutación pueden ocurrir
Directamente:
• por anomalías en la proteína codificada por el gen mutante.
Indirectamente:
• por las interacciones de la proteína mutante con otras proteínas normales.
LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LAS ENFERMEDADES MONOGÉNICAS SE PUEDEN CLASIFICAR EN CUATRO CATEGORÍAS:
1. DEFECTOS ENZIMÁTICOS Y SUS CONSECUENCIAS
Las mutaciones pueden dar lugar a :
1. La síntesis de una enzima
defectuosa con una actividad disminuida.
2. Una cantidad reducida de un enzima normal.
La consecuencia es un bloqueo metabólico.
Acumulación del
sustrato.
Cantidad disminuida de producto
final.
Vía metabólica
Enfermedades por
almacenamiento
lisosomal.
Deficiencia de melanina por falta de tirosinasa.
Albinismo.
2. DEFECTOS EN LOS RECEPTORES DE MEMBRANA Y LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE.
Muchas sustancias tienen que ser transportadas activamente a través de la membrana.
Proteína de transporte.
Endocitosis mediada por receptores.
Hipercolesteronemia familiar.
Reducción en la síntesis o en la función de los
receptores de la lipoproteina de baja
densidad.
Transporte defectuoso al
interior de la célula y secundariamente
a una síntesis excesiva de colesterol.
3. ALTERACIONES EN LA ESTRUCTURA, FUNCIÓN O CANTIDAD DE PROTEÍNAS NO ENZIMÁTICAS.
Anemia de células
falciformes
Defectos en la estructura de la molécula de
la hemoglobina.
Se caracteriza
Tienden a obstruir la circulación de la
sangre por los vasos sanguíneos
de las extremidades y los
órganos.
Dolor, infecciones
graves y lesiones de
órganos
4. REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS DETERMINADAS GENÉTICAMENTE.
Ciertas deficiencias enzimáticas determinadas genéticamente quedan desenmascaradas sólo después de la exposición del individuo a algunos fármacos.
• Deficiencia del enzima:glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. en condiciones
normales, su deficiencia no da
lugar a una enfermedad.
• Se producen anemia hemolítica grave.
pero con la administración de “
antipalúditico primaquina”
TIPO/FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA
EJEMPLO ENFERMEDAD
Enzima • Fenilalanina hidroxilasa • Fenilcetonuria
Inhibidor enzimático
• α-antitripsina • Enfermedad hepática
Receptor • Receptor de lipoproteína de baja densidad
• Hipercolesterolemia familiar
• TransporteOxígeno
• Hemoglobina • Anemia de células falciformes
• Estructural • Colágeno • Osteogénesis imperfecta.
• Regulación del crecimiento
• Proteína Rb • Retinoblastoma hereditario
Trastornos asociados a
defectos en las proteínas
estructurales
SÍNDROME DE MARFAN
Es un trastorno de los tejidos conjuntivos, que cursa con
cambios en el esqueleto, los ojos y el aparato cardiovascular.
Un 70-85% de los casos son familiares y se heredan de
forma autosómica dominante, mientras que el resto son
esporádicos y se producen por mutaciones de novo.
Una mutación de novo es una mutación que aparece por primera vez en una familia. Ni los padres ni los abuelos presentan esta alteración
genética. Es el resultado de una mutación nueva en una célula germinal de los
padres.
Es un defecto de la glucoproteína extracelular.
Fibrilina 1
Principal componente de las microfibrillas de la matriz extracelular.
Producción de una fibrilina 1 anormal, aunque muchas de las
manifestaciones se pueden explicar por cambios en las
propiedades mecánicas de la matriz extracelular
El exceso de trasmisión de señales mediante TGF-beta tiene efectos negativos sobre el desarrollo del
músculo liso vascular y la integridad de la matriz extracelular.
MORFOLOGÍA
• Son las más llamativa.
• Es típico que el paciente sea inusualmente alto, con extremidades largas y dedos afilados y largos en manos y pies son laxos.
• Lo que sugiere que tiene doble articulación.
• Es típico que el pulgar se puede hiperextender hasta la muñeca.
• La cabeza característica es dolicocéfala (larga), con abombamiento de las eminencias frontales y rebordes supraorbitarios prominentes.
• Pueden aparecer distintas malformaciones vertebrales, como cifosis, escoliosis o rotación o deslizamiento de las vértebras torácicas o lumbares.
• El tórax muestra un aspecto deformado (pectus excavatum): esternón deprimido en profundidad o deformidad en tórax de paloma.
Las alteraciones esqueléticas:
• La alteración más características es una subluxación bilateral o luxación del cristalino: se llama ectopia lentis.
Cambios oculares:
• Pueden amenazar la vida del paciente.
• Las dos lesiones más frecuentes son prolapso de la válvula mitral y, con mayor importancia, la dilatación de la aorta ascendente por necrosis quística.
• El exceso de trasmisión de señales mediante TGF-beta en la adventicia contribuye posiblemente también en la dilatación de la aorta.
Lesiones cardiovasculares:
Síndrome de Ehlers-Danlos (SED)
Se debe al defecto en la síntesis o la estructura del
colágeno fibrilar.
Fibras anormales de colágeno anormales con tienen una fuerza
tensil adecuada, la piel es hiperextensible y las articulaciones
son hipermóviles.
La piel es extremadamente distensible, frágil y vulnerable a los
traumatismos.
El defecto básico del tejido conjuntivo puede ocasionar graves complicaciones internas, entre ellas rotura de colon y de las arterias
de gran calibre, fragilidad ocular con rotura de córnea y desprendimiento de la retina y hernia diafragmática.
• Se debe a alteración del colágeno de tipo II.
• Mutaciones que afectan al gen COL3A1.
SED de tipo vascular:
• El defecto fundamental se localiza en la conversión del procolágeno de tipo 1 en colágeno.
SED de tipo artrocalasia y la dermatosparaxis
:
• Mutaciones en los genes (COL5A1 y COL5A2) estructurales del colágeno tipo V.
SED de tipo clásico:
Trastornos asociados A defectos en las
Proteínas receptoras
Hipercolesterolemia familiar
Es una enfermedad consecuencia de una mutación del gen que codifica el receptor para LDL, que está implicada
en el transporte y metabolismo del colesterol.
Carecen de receptores de LDL, al tener mutado ambos alelos del gen, presentando concentraciones muy elevadas de colesterol plasmático
total.
Cromosoma 19
Se producirá una acumulación de colesterol en sangre, facilitándose la formación de placas ateromatosas
Las mutaciones del gen del LDLr causantes de HF se suelen dividir en 5 clases: •Mutación tipo 1: es la más frecuente y en ella los alelos son nulos, impidiéndose la síntesis de cualquier receptor. Se pueden producir alelos nulos por deleciones que eliminan el promotor del LDLr, de modo que no se produce ARN mensajero (ARNm). También se originan por mutaciones que afectan a la unión o por grandes deleciones, que producen un ARNm de tamaño anormal. �•Mutación tipo 2: los alelos son defectuosos para el transporte, ya que las proteínas codificadas del receptor no adoptan una estructura tridimensional adecuada, quedando bloqueadas completa o parcialmente en el proceso de transporte entre el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi.
•Mutación tipo 3: los alelos son defectuosos para la unión, codificando las proteínas del receptor y siendo transportadas a la superficie celular de forma normal, pero careciendo de la capacidad de unión a las partículas LDL.
• Mutación tipo 4: los alelos son defectuosos para la internalización, � �codificando proteínas que se transportan a la superficie celular y se unen a la LDL normalmente, pero siendo incapaces de agruparse en vesículas recubiertas de clatrina y por tanto, no internalizando las LDL unidas. �•Mutación tipo 5: los alelos son defectuosos para el reciclado, codificando receptores que unen e internalizan el ligando en vesículas recubiertas de clatrina, pero sin liberar el ligando en el endosoma y por tanto, sin reciclarse a la superficie celular.
Trastornos asociadosA defectos en las
enzimas
ENFERMEDADES POR DEPÓSITO LISOSÓMICO
Además de por falta de enzimas, las enfermedades por depósito lisosómico se pueden deber a falta de una proteína esencial para la función normal del lisosoma. Ejemplos son:
• Ausencia de un activador de enzimas o proteínas protectora.
• Ausencia de una proteína activadora de un sustrato, algunos casos, las proteínas que reaccionan con el sustrato para facilitar su hidrólisis pueden faltar o ser defectuoso.
• Ausencia de un proteína de transporte necesaria para la eliminación del material digerido de los lisosomas.
Gangliosidiosis GM2 deficiencia de la subunidad alpha de la hexosaminidasa
Es la forma más frecuente de gangliosidiosis GM2, se debe a la
mutación en el locus de la subunidad alpha en el cromosoma 15 y produce
una deficiencia grave de hexosaminidasa A.
ENFERMEDAD DE TAY-SACHS
• Enfermedad de Tay-Sachs• Enfermedad de Sandhoff
•Gangliosidosis GM2 variante de AB
MORFOLOGÍA
La afectación neuronal en los sistema nervioso central y
autónomo y en la retina marca el cuadro clínico.
Neuronas balonizadas con vacuolas citoplasmáticos,
cada una de las cuales corresponde a un
lisosoma muy distendido repleto de Gangliósidos.
Con el tiempo se produce una destrucción progresiva de las neuronas, proliferación de la microglia y acumulación de lípidos
complejos en los fagocitos de la sustancia cerebral. Y sucede algo parecido en el cerebelo y también en las neuronas de los ganglios basales, tronco encefálico, médula espinal así como
neuronas del SNA.
Las células ganglionares de la retina también aparecen tumefactas por la
acumulación de gangliósido GM2, especialmente los márgenes de la
mácula.
Aparición de mancha rojo
cereza.
CaracterísticasClínicas
Los lactantes afectados pueden parecer normales al nacer.
Pero hacia los 6 meses de edad se
manifiestan ya síntomas y signos de
la enfermedad.
Se produce un deterioro motor y mental
imparable, que comienza como incoordinación
motora, retraso mental que culmina en flacidez
muscular, ceguera y demencia.
Enfermedad de Nienmann-Pick tipos A y B
Se caracterizan por la acumulación en los lisosomas de esfingomielina por una deficiencia de esfingomielinasa.
La enfermedad de tipos A es una forma grave de lactantes, con extensa afectación neurológica,
importantes acumulaciones viscerales de esfingomielina y atrofia progresiva con muerte
precoz en los tres primeros años de vida.
La enfermedad tipo B se asocia a organomegalia, pero en general no se afecta el sistema nervioso central y
estos enfermos llegan a adultos.
Cromosoma 11p15.4
MORFOLOGÍA
Las células afectadas aumenta de tamaño y llegan alcanzar 90 mm de
diámetro, por la distensión de los lisosomas.
Se crean innumerables vacuolas pequeñas de tamaño uniforme, lo
que da un aspecto espumoso al citoplasma.
Las células espumosas fagocitarias repletas de lípidos se distribuyen de forma amplia por el bazo, el hígado, los ganglios
linfáticos, médula ósea, las amígdalas, el aparato digestivo y
los pulmones.
Aumento de tamaño en los
ganglios linfáticos en todo el cuerpo.
Las circunvoluciones encefálicas están
hundidas y se observa
ensanchamiento de los surcos.
El tiempo provoca la muerte celular son perdida de
sustancia cerebral.
Células espumosas.
Enfermedad deNiemann-Pick tipo C
Las mutaciones de dos genes relacionado NPC1 y NPC2 son
los responsables de este cuadro.
Se debe a un defecto primario en el trasporte de los lípido. Las células
afectadas acumulan colesterol además de los gangliósidos GM1 y
GM2.
La forma de presentación más frecuente comienza en la infancia con ataxia, parálisis de la mirada, distonía,
dissartria y regresión psicomotora.