enfermedad inflamatoria intestinal hacía donde nos dirigimos?
TRANSCRIPT
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Hacía donde nos dirigimos?
Dr William Otero RProfesor de Medicina
Director posgrado de GastroenterologíaUniversidad Nacional de Colombia
EII Inmupatogenesis
Identificar una citoquina critica Diferente al TNF
Hacía el futuro hay gran interésEn la cicatrización mucosa
Como un fuerte “end point”Cambiando la meta de solamente
Mejoría clínica a mejoría Endoscópica. Con alteraciones
Endoscópicas se cambiaría el tto
Pineton G, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:15-29
EII-Terapia biológica
Anti-TNFSon uno de los medicamentos Prescritos en gastroenterología
Más profundamente investigados
Múltiples preguntas sobre su eficacia real
YCómo utilizarlos de la mejor manera posible
No son el tratamiento definitivo
Para todos los pacientes!30-50% responden 6 mees
30-35% 1 añoPerdida de respuesta
10-13%/añoNielsen OH, J Intern Med 2011 Online march, Position Statement London AJG 2011;106:199
Gisbert JP, Am J Gastroenterol 2009;104:760-7
Apoptosis
NeutralizaciònTNF
Normalización Permeabilidad In
Eliminación Moléculas
Anti-Adhesinas
BloqueoCitotoxicidad
Acs
Acciones InfliximabVeres G, Baldassano RN, Mamula P. Drugs 2007;67:1703-23
Lisis de T activados Lisis de Macrófago
Wong M, Clin Inmunol 2008;126:121
SeñalizaciónReversa
Anti TNF. Ventas proyectadas
Lee TW. Gastroenterol Clin N Am 2010;39:543-57U$20.000/Paciente/año
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
El progreso no se detieneNuevos actores
Nuevo entendimientoNuevas terapias
Ultima década: terapia biológicaMucho ruido, mucho costo
Rutgeerts P, Gastroenterology 2009;136:1182
NatalizumabAc monoclonal Ig G4 anti alfa 4 integrina
Riesgo de infecciones, Reacciones aguda de hipersensibilidadHepatotoxicidad, Leukoencefalopatia progresiva multifocal (1/10.000)
Consentimiento informado especial
Yani H, Hanauer SB. Am J Gastroenterol online March 22, 2011
Rutgeerts P, Gastroenterology 2009;136:1182
Rutgeerts P, Gastroenterology 2009;136:1182
Rutgeerts P, Gastroenterology 2009;136:1182
Acs Monoclonaleswww.clinical trials.gov/ct2/results?t
Futuro de las terapias biológicas
Para evitar inmunogenicidad,nuevos Acs
AvimerosProteínas de unión multiméricasPéptidos con ingeniería
NanocuerposAcs de dominio único, cadena pesada RV10% tamaño Ac normal, nanómetrosfuncionan muy bien sin cadenas ligeras
Rutgeerts P, Gastroenterology 2009;136:1182-97
EIIAbordaje terapéutico actual
Atenuar, Controlar
Excesiva actividad del sistema inmune adaptativo
InmunosupresoresTerapia biológica
Lees CW, Gut 2011;60:1739-53
Sistema inmune innatoBlanco terapéutico ?
Inmunoestimulantes vs inmunosupresores actuales para el SI Adaptativo
Factores estimulantes de colonias GN (Filgrastim, lenograstim)Factores estimulantes de colonias GR MN (Sargramostin)
APT 2005;21:391-400
20 pacientes
Mejoría global 11/20Remisión clónica: 5%
Efectos adversosDolor óseo leve
Estudio Fase III206 pts: igual a placebo
Feagan BG, DDW 2007;132:A737
Gut 2011;60:788-98
N=12
Células autólogas mesenquimales de MO
Ciccocioppo R, Gut 2011;60:788-98
EC, fistulas
Cierre completo:7, Incomplet:3, Mejoria recatal: 2
Células autólogas mesenquimales de MO
Ciccocioppo R, Gut 2011;60:788-98
Células mesenquimales en EC
Panés J, Gut 2008;58:898-899
Funcionesinmunoregualdoras
Science 2004;305:170-171
Severidad: No hay “gold standard”CDAI
Asintomático, remisión: CDA <150Necesidad de esteroides: no se consideran en remisiión:”“Dependientes de esteroides”
Leve-Moderadao: CDAI 150-220.NO: deshidratacion, toxicidad,dolor abdominal, masa, obstrucción
Moderado-Severo: CDAI 220-450.Tto fallido para leve-moderado. Fiebre, perdida de peso, dolor abdominal, náuseas, vómito, anemia
Severo-Fulminante: CDAI >450Sintomas peristentes a pesar de esteroides, o biológicosFiebre alta, vómito constante, obstrucción intestinal, peritonismo,Caquexia, abscesos.
Lichtenstein GR, Am J Gastroenterol 2009;104:465-84
Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415–1422
Instrumento: “Puntaje de daño digestivo en la enfermedad de Crohn”Puntaje de Lémann
Proyecto conducido por el “Programa internacional paraDesarrollar Nuevos Índices En Enfermedad de Crohn”
Daño, Localización, severidad, extensión, progresión y reversibilidadMedidas
Imágenes diagnósticas para cada lesión: localización, modalidad individualTAC, RM, Enterografía, Colonoscopia.
Historia de cirugía
EII: Terapia biológica en el mundo subdesarrollado
Cosnes J, Gastroenterology 2011;140:1785-94
Alto: 10/100.000Intermedio:5-10/100.000Bajo<4/100000
EII: Terapia biológica en elmundo subdesarrollado
Rogler G, Berstein C, et al.Gut 2012;61:76-12
3000-5000 millones habitantes¾ población mundial
EII: Terapia biológica en el mundo subdesarrollado
Metas universales del tratamientoInducir y mantener la remisión, evitas recaídas
ÓptimasMantener remisión libre de esteroides
Prevenir complicaciones, cirugíaTratamiento a largo plazo, tto combinado
Cuál es el requerimiento de terapia biológica10% Cu ?, 10-15% EC ? (INDIA)
Méjico: 10% Colombia ?
Terapia biológica NO POSDificultad para métodos diagnósticos
Anti TNFCosto paciente/año: US20.000
Rogler G, Gut 2012;61:706-12Sood A, Indian J gastroenterol 2007;26:285-9Yamamoto-Furusho J, Rev Gastroenterol Mex 2009;43:221-4
Riesgos de la terapia biológica en el mundo subdesarrollado
Hepatitis virales crónicasTamización pre tratamiento: HBsAg, Hepatitis C ?
Profilaxis si HBsAg (+): Mds NO POSMonitoreo con DNA VHB, ?
Excluir TBC activa o latenteTuberculina: Falsos negativos/ Vacuna (+)
No es el método ideal Mundo desarrollado: TIGRA (Ensayo liberación INF g, Cel T)
RX de tórax no es suficienteCompromiso abdominal en TBC latente
Rogler G, Gut 2012;61:706-12
Riesgos de la terapia biológica en el mundo subdesarrollado
Estricto cumplimientoGuías clínicas y protocolos
Sobre el manejo de Biológicos
Consultas especializadas y remuneradasEs una quimioterapia!!
Supervisión clínica programadaMonitoreo de laboratorio
(infecciones subclínicas, complicaciones)
Evaluación de la respuesta yla pérdida de respuesta a terapias
biológicas en EII
Evaluación pérdida de respuesta a INFLX
Determinar actividad (PCR, calprotectina, endoscopias, etc)
Actividad +Medir niveles INFLX 4 S/Infusión
>12ugr/ml: niveles terapéuticos>duración de respuesta/<niveles Anti INFLX
Niveles bajos y ATI (+): InmunogenicidadCambiar a: Adalimumab/Certolizumab
Niveles bajos y ATI (-): > metabolismo IFLX> dosis/< intervalosCambiar Anti TNF
Niveles altos y ATI (-): bajos títulos de ATI ?IFLX no controla la inflamación, TNF no es la causa
Yani H, Am J Gastroenterol 2011;106:685-98Afif W, Am J Gastroenterol 2010;105:1133-9
Evaluación pérdida de respuesta aAdalimumab/Certolizumab
Yani H, Am J Gastroenterol 2011;106:685-98Afif W, Am J Gastroenterol 2010;105:1133-9
No hay pruebas de laboratorio DisponiblesEvaluación debe ser clínicaMejoría con la próxima dosis
>dosis/<intervaloNo mejoría
??
Conclusiones
Paradigmas actuales y futuros
Actuales
“Step Up”=Inmunomoduladores
MetasInducir remisiónMantener remisiónEvitar complicacionesMejorar calidad de vidaMejorar resultados QX
FuturoEnfoque agresivo más temprano
CombinaciónInduccion/mantenimiento
Uso más temprano inmunomodMetas adicionales
Modificar enfermedadCicatrización mucosaFarmacogenómicaIdentificar factoresPronósticos de respuesta
Hanauer 2010
“Los avances médicos en el siglo 20 excedieron las
todas las expectativas” Schwarts RS. N Engl J Med 2003;348:1017-26
Ciencia básicaBiologia molecularIngeniería genéticaGenómica
+ CienciaClínica
Progresoinmenso=
Pacientes
Danese S, Gut 2011;online noviembre 27
Enfermedad de Crohn
Danese S, Gut 2011;online noviembre 27
Colitis ulcerativa
EII Inmupatogenesis
Identificar una citoquina critica Diferente al TNF
Enfermedad inflamatoria intestinal
Respuesta inmunológica alterada contra
Antígenos bacterianosintraluminales en individuos genéticamente susceptibles
EII: Terapia biológica en el mundo subdesarrollado
Rogler G, Gut 2012;61:706-12