INTRODUCCIONNTRODUCCION

Trastorno hereditario mas común de sangrado

Afecta 1% de la población generalSe debe a mutaciones que disminuyen

nivel o acción del factor von Willebrand (vWF)

Rasgo autosómico dominante afecta similar de sexos y edad

Descrita por 1ra vez en 1926

LA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND LA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND EN LA IX REGIÓN DE CHILEEN LA IX REGIÓN DE CHILE

Cabrera ME , Artigas CG , Páez E , Monsalve V , Zolezzi P , T Arauco , Espinoza R , Hevia C , Villegas J .

132 pacientes, niños y adultos, entre 1983-1985 26 parientes cercanos.  Enfermedad de von Willebrand se Dx en 83 casos Prevalencia estimada: 113 por millón Tasa mucho más baja en mapuche que en la población

caucásica. Síntomas: hemorragia posparto 75%, extracción dental

sangrado 65%, hemorragia quirúrgica 65%, 63% epistaxis, menorragia 54%, moretones con facilidad el 45%, hematomas profundos 8% y petequias 5%. Cinco casos fueron asintomáticos.

Rev Med Chil  1989 Apr; 117 (4): 423-30

FACTOR VON FACTOR VON WILLEBRANDWILLEBRANDCodificada por un gen que abarca 178kb

de ADN, en el cromosoma 12.Sintetizado por: megacariocitos y

células endotelialesCircula como multímeros formados a

partir de una subunidad básica(dímero), diferentes tamaños:◦ Largos(+activa: protrombóticos),

proteolizadas rápidamente por la proteasa de escisión de FVW (ADAMTS13) a tamaño "normal”

◦ mediano y corto

Blood Coagulation and Fibrinolysis 2014, 25:206–216

Blood Coagulation and Fibrinolysis 2014, 25:206–216

FACTOR vON WILLEBRANDFACTOR vON WILLEBRAND

N Engl J Med 351;7 August 12, 2004

• Asociado al factor VIII• Reactante de fase aguda (hasta 5 veces aumenta)• Nivel variable según

•Grupo sanguíneo: Bajo: O (25-30%), Alto : AB•Hipotiroidismo•Estrógenos

Importancia del Factor von Importancia del Factor von WillebrandWillebrand

Hemostasia primaria:◦ Puente adhesivo

entre las plaquetas y sitios de lesión endotelial .

◦ Unión entre plaquetas

◦ Formación del coágulo de fibrina al actuar como una proteína portadora para el factor VIII.

CLASIFICACIONCLASIFICACION

CLINICA:◦Asintomáticos◦Síntomas: cuando VWF

se reduce lo suficiente o en defecto cualitativo. 

◦Afección en formación del tapón plaquetario durante la respuesta hemostática primaria: SANGRADO Mucocutáneo Tejidos blandos y

articulaciones Sangrado mixto.

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO Recuento de plaqueta: normal, excepto tipo 2B (Rcto

100.000 a 140.000 / microlitro) Tiempo de protrombina normal (PT), y tiempo de

tromboplastina parcial activada (aPTT) : normal o prolongado, dependiendo del grado de reducción de factor VIII.

Tres pruebas se recomiendan como deteccion  inicial  valor

1. Antígeno del factor von Willebrand (VWF: Ag)< 30 UI/ dl

2. Actividad del factor de Von Willebrand

a - factor de von Willebrand: ristocetina cofactor (FVW: CoR)

<30 UI/dl

b - factor de von Willebrand: colágeno vinculante (VWF: CB)

3. Factor VIII<10-15UI/dl

Si una de las pruebas de FVW es anormal, se debe realizar además pruebas para determinar el tipo de

vWD:

Estudio

Multímeros del factor de Von Willebrand

La agregación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA)

Actividad VWF / relación de antígeno (VWF: Act / Ag)

% frecuencia

TipoActividad

VWFRIPA

Patrón multimérico

75

Tipo 1 (deficiencia cuantitativa parcial)

DisminuciónDisminución

Disminución uniforme de todos

Tipo 2 (variante cualitativa)

10-15Tipo 2A (reducción de la adhesión de plaquetas )

DisminuciónDisminución

Disminución de grandes

5Tipo 2B (aumento de la adhesión de plaquetas )

Disminución AumentoDisminución de grandes

Tipo 2M (defectos específicos en plaquetas / interacción entre el vWF)

DisminuciónDisminución

Disminución uniforme de  todos

Tipo 2N(unio a factor VIII, usualmente confundido con hemofilia A

Normal Normal Normal

Tipo 3 (severo)Marcadamente disminuida o ausente

Marcadamente disminuida o ausente

Indetectable; por lo general no se puede visualizar

Blood Coagulation and Fibrinolysis 2014, 25:206–216

Enfermedad vW Enfermedad vW adquiridaadquiridaLaboratorio típicos de VWD, pero sin una historia

familiar positiva. Ag VWF (<20 UI/ dL): altamente heredable,

35 a 50UI/dl: muy baja heredabilidad.Sospechar en:

◦ Inicio de hemorragia tardia, historia de Cx sin incidentes previos

Presencia de inhibidor de FVW o Ac VWFRemisión de sangrado después de tto de un trastorno

asociado Respuesta al tratamiento con inmunoglobulinaRespuesta de corta duración a los concentrados de

VWF o desmopresina

TratamientoTratamientoSeis categorías de medicamentos :

1. Desmopresina2. Concentrados de VWF 3. Antifibrinolíticos4. Terapia tópica con trombina o sellador de

fibrina.5. Terapia de estrógeno6. Factor humano recombínante VIIa o

factor VIII alternativa en tipo 3 y en quien desarrollan inhibidores a VWF reemplazo

DESMOPRESINA DESMOPRESINA (DDAVP)(DDAVP)

Aumenta VWF y niveles de factor VIII. Promueve liberación de VWF de células endoteliales.

Vigilar: taquifilaxiaEfectos secundarios:

◦ Vasodilatación: enrojecimiento facial, cefalea, náuseas y hormigueo. la hipotensión e hta, trombosis,hiponatremia(convulsiones)

Dosis Comentarios

VIA

IV: 0,3 mcg / kg en 50 ml de solución salina durante 20 min.(aumenta 3-5 veces niveles vWF y F VIII) duración 6-12h

Aerosol nasal: vía preferida. peso> 50 kg: 300 mcg y <50 kg: 150 mcg.Cada puff contiene 150 mcg.  los niveles de FVW alcanzados con 300 mcg equivalen a una dosis IV de 0,2 mcg / kg.

SC

Útil en la > de pacientes con el tipo 1; variable en tipo 2 *; no es útil en el tipo 3.

deben tener ensayo terapéutico para medir la respuesta antes de su uso.

Se puede repetir dosis después de 12h. y 24 horas.  Y luego 1 vez/ dia por 3-5 días.

Prueba de ensayo Prueba de ensayo DDAVPDDAVPAdministrar 0,3 mcg / kg  IV al Dg. ( con

actividad del factor VIII y FVW de referencia).

Se vuelven a medir entre 1-2h y a las 4h para evaluar respuesta.Respuesta eficaz : 1 hora después , nivel de

actividad VWF de al menos 30UI / dl. Pero lo optimo es al menos 50UI/dl. 

Respuestas en vía intranasal pueden variar de IV,Recomendado 2°ensayo vía intranasal, si se

ha demostrado que responden a la forma IV y desea utilizar la preparación intranasal.

Respuestas a DDAVPRespuestas a DDAVP

Tipo 1 : Eficaz en casi todos los tipo leve o moderada, no asi en severo. Aunque depende del genotipo y fenotipo

Tipo 2A: Aumenta el factor VIII, efecto variable sobre FvW, # multímeros de alto e intermedio peso molecular.

Tipo 2B - Empeora la trombocitopenia habitual (transitoriamente: 2h). Usar sólo si hay respuesta sin disminución persistente de plaquetas.  Evaluar transfusión de plaquetas. 

Tipo 2M - Datos son limitados, podría ser beneficioso Tipo 2N : Pueden beneficiarse, a pesar de la vida

media más corta de lo normal del factor VIII. Tipo 3: No se recomienda su uso

Response to desmopressin is influenced by the genotype and phenotype in type 1 von Willebrand disease (VWD): results from

the European Study MCMDM-1VWD

77 pacientes tipo 1 :Se identificaron 3 grupos:

1. multímeros anormal, con o sin una mutación identificada

2: multímeros normales y una mutación identificada

3: multímeros normales y sin mutacion

Resultados: Respuesta completa 83% Respuesta Parcial: 13%, Sin

respuesta: 4%.

Blood Volume 111(7):3531-3539April 1, 2008

• Anormalidades en patrón multimérico: responden < que con patrón normal.

• mutaciones en los codones 1130 y 1205 en el dominio D'-D3 tiene > respuesta, pero vida media mas corta. 

• Los que responden parcialmente o no responden tenían mutaciones en los dominios A1-A3

Distribution of mutations over the VWF protein for desmopressin responders, partial responders, and nonresponders.

2. La terapia de reemplazo VWF  : ◦ Tipo 3, tipo sin respuesta a desmopresina, tipos

2A, 2B y 2M ◦ Situaciones de sangrado más graves cuando otras

medidas han fallado o tratamiento más prolongado.Preparaciones con alta concentración de

VWF:◦ Concentrados de factor VIII "pureza intermedia”:

Humate P, Alphanate, Wilate ® Etiquetados con unidades de actividad cofactor ristocetina

◦ VWF recombinante que aún está en desarrollo. Dosis

La hemorragia > o cirugía: DI: 40 a 60 UI cofactor de ristocetina/kg seguido de 20 a 40U. /kg 12 a 24h. para mantener el nivel de VWF 50 a 100 UI / dL para 7 a 14 días .sangrado leve o la cirugía: DI 30 a 60U.de cofactor ristocetina/Kg seguido de 20 a 40 UI/kg 12 a 48 horas para mantener niveles> 30 UI FVW / dL para 3 a 5 días.

Factor von Willebrand con bajo contenido Factor von Willebrand con bajo contenido de Factor VIII (aprox 10:1) de Factor VIII (aprox 10:1) Willfact Willfact ®® 1000 IU 1000 IU

Se asume que la síntesis de factor VIII endógena es normal.

Es necesario reemplazar el factor VIII usando un producto de factor VIII recombinante si el factor VIII es menor de 20 por ciento

Los altos niveles de Factor VIII puede aumentar innecesariamente el riesgo de trombosis.◦ Niveles > 200% esta documentad puede contribuir

a la trombosis. 

VWF RECOMBINANTE HUMANA (RVWF)

Blood 2013 ago 1; 122 (5): 648-57

• Contiene un espectro completo de multímeros, junto con factor VIII en proporción fija (1,3 a 1)

• 32 individuos: tipo 1 severo o tipo 3• Dosis de 50UI cofactor ristocetina(VWF: Rco) kg .

Este producto tenía una farmacocinética similar y mayor estabilización del factor VIII endógeno

Blood 2013 ago 1; 122 (5): 648-57

Diseño retrospectivo, entre 2008 y 2011   61 pacientes procedentes de 20 centros en

10 países. Los datos para 59 se utilizaron en el análisis. La mediana de edad al inicio de la profilaxis

fue de 22,4 años. Tipo 3 de VWD representó el número más

grande (N = 34, 57,6%). 

ANTIFIBRINOLÍTICOSANTIFIBRINOLÍTICOS  

Antifibrinolíticos:

Acido Aminocaproico

25 a 50 mg / kg (dosis máxima de 5 g) 4 veces al día por vía oral

Solo o en combinación con otra terapia.  Especialmente útil en sangrado mucosa (procedimientos dentales).

Acido Tranexamico

10 mg / kg 3 veces al día Ivx 3-7 dias

AGENTES TÓPICOS  Hemorragia nasal o bucal. Gelfoam o Surgicel se remojan en  trombina

tópica y se aplican a las áreas locales de sangrado

Colágeno micronizado (Avitene), que está disponible en tiras y sellador de fibrina

(utilizando trombina humana)

ESTRÓGENOSBeneficio, Pero terapia de reemplazo a largo plazo

requieren una discusión completa de los riesgos y beneficios

FACTOR VIIA RECOMBINANTE . En tipo 3 que desarrollan aloanticuerpos a VWF después

de recibir la terapia de reemplazo con FVW Factor VIIa evita la necesidad de factor VIII en la vía de

coagulación intrínseca, y se une a las plaquetas activadas y se inicia la cascada de coagulación extrínseca, con la consiguiente formación de trombina y fibrina

Aumenta riesgo de trombosis. Utilizar con precaución en pacientes con factores de riesgo para enfermedad coronaria

CIRCUNSTANCIAS ESPECÍFICASCIRCUNSTANCIAS ESPECÍFICAS

Sangrado menstrual excesivo :

Anticonceptivos orales combinadosSegunda elección es el sistema intrauterino

liberador de levonorgestrel DesmopresinaCuando se desea un embarazo,

antifibrinolíticos y / o terapia de reemplazo.

116 mujeres con menorragia.

Desmopresina intranasal (IN-DDAVP) 300mcg los dias 2 y 3 del sangradoo ácido tranexámico terapia (TA) para 2 ciclos menstruales:1 gr c/ 6hpor 5 dias Hubo una disminución estadísticamente para ambos tratamientos, mayor en TA  

British Journal of Haematology, 2009 Apr; 145, 212–220

EMBARAZO: Tto no es necesario para la > de mujeres.

El vWF aumenta 2 o 3 veces por encima del basal durante el 2do y 3er y se vuelve normal al final del embarazo

En tipo 2 persistirán, y trombocitopenia de tipo 2Bpueden empeorar.

PARTO. Mantener FVW y factor VIII : >= 50UI/dl  y al menos 3-5

días después La anestesia regional: >= 50 UI/dl.  En pacientes que se conoce que responden a desmopresina

◦ Se da después del comienzo del trabajo y tan cerca del momento del parto

◦ Las dosis siguientes pueden administrarse según sea necesario, aproximadamente c/ 12 horas durante 2-4 dosis.

CIRCUNSTANCIAS ESPECÍFICASCIRCUNSTANCIAS ESPECÍFICAS

Medir niveles en el 3er trimestre, Las complicaciones en parto son más frecuentes si <50 UI / dl.

 Puede ocurrir retraso hemorragia posparto, a pesar de la profilaxis adecuada, por lo menos 2 semanas postparto16-29% las primeras 24h y 20 a 29% sangrado

posparto tardíaEl parto vaginal se considera seguro para las

mujeres con tipos 1 y 2. los tipo 3 la cesárea temprana puede considerarse en estos casosAm J Obstet Gynecol 2010 Sep; 203 (3):

194-200.  

Dosis: 0,3 mcg/kg IV (preferida),(dosis máxima, 25-30 mcg) o vía intranasal: 300 mcg. 

Administrar cada 12-24 horas. En general, si se requiere un tratamiento

durante> 3 días, los concentrados de VWF se deben utilizar como un suplemento a la terapia con DDAVP. 

Am J Obstet Gynecol 2010 Sep; 203 (3): 194-200

Gracias.