ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Y

ANGIODISPLASIA

L.J. García Frade. Hospital Universitario Rio Hortega. Valladolid, 25.11.2017

Familia S. Flögö. 1926, Von Willebrand describe una enfermedad hemorrágica, presente en ambos sexos. Von Willebrand EA. Finska Lakaresallskapets Handlingar 1926; 67: 7-112.

Introducción

• En contraste con la hemofilia, tenían un tiempo de hemorragia prolongado. ¿Enfermedad

plaquetaria?.

• En 1953 se describen pacientes similares con factor antihemofílico bajo.

• A diferencia de la hemofilia las plaquetas no se adhieren al vidrio, no se aglutinan con ristocetina.

Localización de FvW a nivel endotelial

Biosíntesis y función del factor von Willebrand

Longo DL. N Engl J Med 2016; 375: 2067-2080.

Dominios funcionales y mutaciones frecuentes

Mecanismos fisiopatológicos y clasificación de EvW

Longo DL. N Engl J Med 2016; 375: 2067-2080.

Clasificación Tipo 1: Déficit cuantitativo parcial.

• Tipo 2: Déficit cualitativo. 2 A: FVW con unión a plaquetas disminuida, ausencia de multímeros de

alto peso molecular. 2 B: FvW con afinidad aumentada a GPIb plaquetaria. 2 M: FVW con unión a plaquetas disminuida, no esta causado por ausencia

de multímeros de alto peso molecular. 2 N: FvW con afinidad por factor VIII muy disminuida.

• Tipo 3: Déficit virtualmente completo.

• Fenotipos mixtos, dobles heterocigotos. • Von Willebrand adquirido (síndromes mieloproliferativos,

linfoproliferativos, conectivopatías, estenosis aórtica, equipos de asistencia ventricular).

Sadler J.E. Thromb Haemost 1994: 71; 520-525.

Manifestaciones clínicas en EvW

Leebeek FWG, Eikenboom JCJ. N Engl J Med 2016;375:2067-2080

Clínica

• Hemorragias muco-cutáneas (epistaxis 60%, equimosis y hematomas 40%, gingivorragias 35% , metrorragias 35%, gastrointestinales 10%), procedimientos dentales 35%, hemorragias post-parto 25%, hemorragias postoperatorias 20%.

• La muerte por hemorragia es poco frecuente.

• Hemartros y hemorragias musculares en el tipo 3, que presenta las formas más graves.

• El tipo 1 tiene un riesgo hemorrágico relacionado con la tasa de factor Von Willebrand. En el tipo 2 pese a existir niveles elevados de factor Von Willebrand, al tener una anomalía cualitativa, pueden observarse complicaciones graves.

Diagnóstico Clínico: Hemorragias mucosas más historia familiar en ambos sexos.

Biológico: • Tiempo de hemorragia (Ivy) alargado.

• PFA-100 alargado.

• TTPa puede ser normal o prolongado.

• F.VIII: reducido 1 y 2N, normal en formas del 2, ausente en 3.

• FvWAg: reducido en 1, normal en 2 y ausente en 3.

Diagnóstico Biológico: • RIPA (aglutinación plaquetaria inducida por ristocetina), la intensidad de la

aglutinación guarda relación con el FvW plasmático excepto en determinadas variantes del tipo 2.

• Actividad vWF:Rcof (“gold estandar”), dosificación del factor plasmático responsable de la aglutinación.

• Electroforesis en gel de poliacrilamida SDS para valorar multímeros.

• Estos tests tienen baja sensibilidad, los resultados de una sola determinación no descartan la enfermedad. Los niveles de FvW se afectan por los grupos sanguíneos y otros factores (estrés fisiológico, estrógenos, infección, embarazo).

E. Von Willebrand adquirida

• Asociado a: • Lupus eritematoso sistémico • Síndrome linfoproliferativo crónico • Síndrome mieloproliferativo • Estenosis aórtica

Angiogénesis

• Formación de nuevos vasos sanguíneos funcionales.

• Proceso fisiológico básico: embriogénesis, cicatrización de heridas, ciclo menstrual.

• En condiciones de hipoxia se produce expansión de nuevos vasos. Factores de transcripción (HIFs) activan factores angiogénicos (VEGF).

• Proliferación de células endoteliales y migración.

Randi A. Thromb Res 2016; 14152: 555-558.

Ang-2 colocaliza con FvW en los cuerpos de Weibel-Palade entorno al nucleo.

Selvan S. Semin Thromb Haemost 2017; 43(6): 572-580.

FVW

VEGF

AVB3 VEGFR

Ang-2 Ang-2 PROLIFERACIÓN

FVW COMO INHIBIDOR DE LA ANGIOGÉNESIS

CÉLULA ENDOTELIAL

VEGF

VEGFR

PROLIFERACIÓN

TIE-2

Ang-2

Ang-2

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Y ANGIOGÉNESIS

Ang-2

CÉLULA ENDOTELIAL

Randi A. Thromb Res 2016; 14152: 555-558.

ANGIODISPLASIA Y EVW ADQUIRIDA

Síndrome de Heide

Estenosis aórtica

Hemorragia digestiva

EVWA

FVW HMWM

Heyde E. N Engl J Med 1958; 259: 196. Warkentin TE. Lancet 1992; 340(8810): 35-37. King RM Ann Thorac Sur 1987; 44(5): 514-516.

Reemplazamiento valvular aórtico normaliza déficit de FvW, cese de hemorragia en un 93%

Angiodisplasia y EvW

• 1967. A. Quick: Telangiectasia: su relación con la EvW.

• 1976. D.M. Ramsay: “Displasia vascular gastrointestinal como causa de melenas recurrentes en dos pacientes de EvW”.

Quick A.J. Am J Med Sci 1967; 254 (5): 585-601. Ramsay D.M. Lancet 1976; 2(7980): 275-278.

¿Que es una angiodisplasia?

• Se trata de un acúmulo anómalo de vasos dilatados, con la pared adelgazada y frágil, por lo que pueden romperse con relativa facilidad.

• En la población general tiene una prevalencia del 0,83%, lesiones habitualmente pequeñas.

• Se puede detectar en la pared interna en múltiples lugares del tubo digestivo (estómago, intestino delgado e intestino grueso).

• El 40-60% de los pacientes tienen más de una angiodisplasia, típicamente agrupadas en la misma localización, el 20% pueden tener angiodisplasias en otros lugares del tubo digestivo.

Foutch PG. AM J Gastroenterol 1995; 90(4): 564-567.

Angiodisplasia

• Suelen detectarse en personas mayores de 60 años.

• Están asociadas a enfermedad de von Willebrand, enfermedades de las válvulas del corazón (estenosis aórtica) e insuficiencia renal crónica terminal. En menor medida, a cirrosis hepática o a enfermedad respiratoria grave.

• Las hemorragias recurrentes debido a angiodisplasia son un problema significativo en pacientes con EVW, tanto congénita como adquirida.

• Prevalencia del 2% en tipo 2 y del 4,5% en tipo 3.

Fressinaud E. Thromb Haemost 1993; 70(3): 546.

Hemorragia gastrointestinal en EvW

• Papel regulador del FvW en angiogénesis.

• Afecta hasta a un 20% de pacientes.

• Grave y muchas veces intratable.

Selvan S. Semin Thromb Hemost2017; 43(6): 572-580.

¿Qué síntomas ocasionan?

• Los síntomas vienen derivados exclusivamente de la hemorragia y su magnitud en el interior del tubo digestivo.

• Cuando las pérdidas de sangre son escasas pero mantenidas en el tiempo, aparece anemia sin evidencia de sangrado, pudiendo detectarse trazas de sangre en el análisis de las heces en el laboratorio.

• Si la hemorragia es importante, además de la anemia, es posible objetivar bien

vómitos, bien deposiciones de coloración negra o rojiza, que característicamente ceden sin tratamiento, pero con tendencia posterior a la repetición del sangrado.

¿Cómo se diagnostican?

Capsula endoscópica 12

Gastroscopia 10

Colonoscopia 7

Angiografía 3

Histología 1

TC/MRI 1

Gammagrafía 1

Makris M et al. Haemophilia 2015; 21: 338-342

¿Cómo se diagnostican? • La endoscopia es la prueba clave para la detección de las angiodisplasias.

• Se realizará endoscopia alta, para visualizar el estómago y el comienzo del intestino delgado y/o

colonoscopia, para evaluar el intestino grueso y los últimos centímetros del intestino delgado. • Hasta en el 5% de las ocasiones no se encuentran lesiones sangrantes en ninguna de estas

endoscopias, por lo que se debe explorar el intestino delgado, un segmento de 5-7 m.

• Cápsula endoscópica, ingesta de una cápsula que realiza múltiples fotografías durante 8-10 horas.

¿Cómo se tratan?

• Tratamiento endoscópico de las lesiones. Destrucción de la lesión con una sonda de plasma argón. Cuando las lesiones son muy numerosas, pueden ser necesarias varias endoscopias.

• Arteriografía con embolización y/o cirugía. Para hemorragias graves sin respuesta al tratamiento endoscópico o en caso de hemorragia masiva que pone en peligro la vida del paciente.

• Tratamiento de la anemia. Hierro, transfusión de concentrado de hematíes.

• Tratamiento farmacológico (estrógenos, análogos de la somatostatina, talidomida). Pacientes con lesiones numerosas que no responden a ningún tratamiento, inaccesibles a la endoscopia y/o de alto riesgo quirúrgico.

• Control de la medicación habitual.

Tratamiento de angiodisplasia en E. von Willebrand

• Talidomida. Inhibidor de angiogénesis, supresión de VEGF. Resultados positivos con y sín

EvW. Efectos adversos. • Atorvastatina. Inhibidor angiogénesis. Altas dosis (80mg/día).

• Octeotride. Análogo de la somatostatina. Hemorragia recurrente (se deberá utilizar

asociado con un tratamiento específico como escleroterapia endoscópica).

• Antifibrinolíticos. En altas dosis, ácido tranexámico 20mg/Kg/8 horas.

World J Gastroenterol 2016; 22(11): 3158-3164. Nomikou E. Haemophilia 2009; 15(6): 1340-1342.

Tratamiento de angiodisplasia en E. von Willebrand

Concentrado plasmático de FVW. Tratamiento substitutivo, menos eficaz como profilaxis. Contenido disminuido de HMWM, degradación por ADAMTS 13. Contenido en FVIII Dosis: >20% en hemorragia leve, >80% en hemorragia grave Concentrado recombinante de FVW Niveles adecuados de HMWM Ausencia de FVIII • FDA. aprobó Vonvendi (factor de von Willebrand recombinante, rVWF) para el tratamiento a demanda y el control de los

episodios hemorrágicos en adultos diagnosticados con enfermedad de von Willebrand el 8 de diciembre de 2015. • Europa: la agencia europea del medicamento (EMA) está revisando actualmente el dossier de VEYVONDI (factor de von Willebrand

recombinante, rVWF).

Conclusiones

• FvW: papel inhibidor de angiogénesis.

• Ausencia de FvW favorece la neoformación de mallas vasculares y angiodisplasia.

• Asocia episodios hemorrágicos, gastrointestinales múltiples, difíciles de diagnosticar y tratar.