endüstri gözüyle radyofarmasötiklerinruhsatlandırma ve …€¦ · ruhsatlandırma nedir? bir...

Endüstri Gözüyle Radyofarmasötiklerin Ruhsatlandırma ve Fiyatlandırma Süreçleri

Zeliha PERKİT

4 Nisan 2015, CumartesiAdana

27. Ulusal Nükleer Tıp Kongresi

Yasal Düzenlemeler

1993 yılında yayımlanan RadyofarmasötikYönetmeliği ile radyofarmasötiklerin ilaç olarakkabul edilmesi, Türkiye Atom Enerjisi Kurumu(TAEK)’ nun kontrolleri yanı sıra Sağlık Bakanlığıİlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü, (Türkiye İlaç veTıbbi Cihaz Kurumu) bünyesinde dedeğerlendirilerek, yerli ürünler için tescil belgesive ithal ürünler için ithal izin belgeleridüzenlenmiştir.

Radyofarmasötikler, 19.01.2005 tarihindeyayımlanan «Beşeri Tıbbi Ürünler RuhsatlandırmaYönetmeliği» kapsamına aşağıdaki madde ile dahiledilmiştir.

Madde 5: Ruhsatlandırma işlemi; radyonüklid jeneratörler,

radyonüklid kitler, radyonüklid prekürsörler, radyofarmasötikler ve endüstriyel olarak

hazırlanmış radyofarmasötikler için de geçerlidir.

Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği

Bu yönetmeliğe göre;

İlaç:Hastalığı tedavi etmek ve/veya önlemek, bir teşhisyapmak veya bir fizyolojik fonksiyonu düzeltmek,düzenlemek veya değiştirmek amacıyla, insanauygulanan doğal ve/veya sentetik kaynaklı etkinmadde veya maddeler kombinasyonudur*

*2005 Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği

Radyofarmasötik:Tıbbi amaçla kullanılmak üzere hazırlanılan vekullanıma hazır olduğunda, yapısında bir veyabirden fazla radyonüklid içeren üründür.*


Ruhsatlandırma Nedir?

Bir ilaç pazara sunulmadan önce, tüm dünyada, farmasötik endüstrisini düzenleyen farklı hükümet kurumlarından onay almalıdır.• Ruhsatlandırma: Bir ürünün, pazara sunulabilmesi

için Bakanlıkça yapılan inceleme ve onay işlemleri,*

• Ruhsat: Bir ürünün belirli bir formül ile belirli bir farmasötik form ve dozda, kabul edilen ürün bilgilerine uygun olarak üretilip pazara sunulabileceğini gösteren, Bakanlıkça düzenlenen belge,*


2005 yılında yayımlanan Ruhsatlandırmayönetmeliğinde, 22.04.2009 tarihinde yapılandeğişiklik ile ithal/lisanslı ürünlerin ruhsatbaşvurusu sırasında ürün için ruhsat başvurusuyapılmış diğer ülkelerin listesinin Bakanlığasunulması gerekmekte ve herhangi bir ülkedenalınan ruhsat örneği Bakanlıkça talep edilmektedir.

Dünyada Ruhsatlandırma Otoritelerinin Başlıcaları:

• FDA(Food and Drug Administration, Amerika)• EMA (European Medicines Agency, Avrupa Birliği)• MHRA (Medicine and Healthcare Products

Regulatory Agency, İngiltere)• PMDA (Pharmaceuticals and Medical Device

Agency, Japonya)

Dünyada Ruhsatlandırma:

ABD

• FDA’ in ilaç onay süreci iki evreden oluşmaktadır;klinik araştırmalar ve yeni ilaç başvurusu.

• FDA’ in standart bir yeni ilaç başvurusu veyabiyolojik ürün ruhsatlandırma işlemleri ile ilgiligüncel performans hedefi, başvurununyapılmasından itibaren 10 (on) aydır.

Dünyada Ruhsatlandırma

Avrupa

Avrupa’ da radyofarmasötikler için mevcut yasaldüzenlemeler, 2001 yılına kadar ek yönetmeliklerile düzenlenmiş, 2001 yılından itibaren83/2001/EC direktifleri içerisine alınmıştır.


• FDA ile benzer olarak, onay süreci iki evredenoluşmaktadır: klinik çalışma ve ruhsatlandırma.

• Avrupa Birliğindeki tüm prosedürlerruhsatlandırma sürecinin 210 gün içinde veyadaha önce bitirilmesini zorunlu tutmaktadır.


• AB ülkelerinde ruhsatlandırma işlemleri içinçeşitli mevzuatlar bulunmaktadır ve firmalaraşağıdaki yöntemlerden birini seçme hakkınasahiptir.

• Merkezi Yöntem• Merkezi Olmayan Yöntem• Karşılıklı Tanıma Prosedürü• Ulusal Yöntem


• Merkezi Yöntem:

Merkezi yöntem, EMA tarafından uygulanmaktadır.Bu yöntem, tek başvurudan oluşur veonaylandığında, verilen ruhsat Avrupa Birliği’ndekitüm ülkeler için geçerlidir.


• Merkezi Olmayan Yöntem

Birkaç üye devlet ile sınırlı ruhsat başvuruları içinkullanılır. Ruhsat almak istenilen her bir üyedevletin yetkili makamlarına ayrı ayrı başvurudabulunulur.


• Karşılıklı Tanıma Prosedürü:

Bazı farklılıkları ile birlikte merkezi olmayanyönteme benzemektedir. Karşılıklı TanımaProsedürü herhangi bir ülkede ruhsat almış tıbbiürünlere uygulanabilir ve farklı üye ülkelerdemevcut ruhsatın tanınmasıdır.


• Ulusal Yöntem:

Onay, her bir üye ülkede yetkili makamlarca ülkebazında verilir. Ürünler yalnızca bu ülkederuhsatlandırılmış olur.

Türkiye’ de Ruhsatlandırma

İlgili Yönetmelikler ve Kılavuzlar :• İyi Üretim Uygulamaları (GMP) Kılavuzu• Ortak Teknik Döküman (CTD) Kılavuzu• Beşeri İlaçların Fiyatlandırılması Hakkında Tebliğ• İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik

(Farmakovijilans)• Ecza Depoları ve Ecza Depolarında Bulundurulan

Ürünler Hakkında Yönetmelik• Beşeri Tıbbi Ürünler Ambalaj ve Etiketleme

Yönetmeliği

Ruhsat başvurusun ilk basamağı GMP denetimidir.

• İthal ürünler için GMP denetim başvurusu ve ürünsertifikalandırılması yapılmaktadır. Her üç yıldabir başvuru tekrarlanmak zorundadır.

• Türkiye’ de üretilen ürünler için ise tesislerinGMP uygunluğu, «Üretim Yeri İzin Belgesi» olarakTİTCK tarafından açılış denetimi ile verilir.Bakanlık başvuruya gerek olmaksızın rutindenetimlerini her üç yılda bir tekrarlar.

GMP Kılavuzu

GMP değerlendirmesi için ilaçların önemderecesine göre resmi olarak yapılmış birsınıflandırma bulunmamasına karşı Beşeri TıbbiÜrünler Danışma Komisyonu değerlendirmelerindeaşağıdaki 4 sınıf göz önünde tutulur:

• Çok kritik• Kritik• Kritik olmayan• Önceliklendirilmeyen

2014 yılında yapılan yeni düzenleme ile halk sağlığıaçısından çok kritik ürünlerin GMP denetimleri veruhsat başvuruları eş zamanlı olaraksürdürülebilmektedir.Ürünlerin öncelik sıralamasına Bakanlık karar verir.Bakanlık tarafından çok kritik ürün olarakdeğerlendirilen radyofarmasötik ürünler için de eşzamanlı başvuru yapılabilir.

Öncelik sıralaması daha düşük olan farmasötikleriçin firmalar GMP sertifikası aldıktan sonra RuhsatBaşvurusu yapmaya hak kazanırlar.

Endüstri Gözü ile GMP

İlaca erişimde insan sağlığı açısından vazgeçilmezbir unsur olan ve Bakanlık tarafından yapılan GMPdenetimleri, mevcut denetim kadrosunun sınırlıolması nedeniyle ,firmaların başvurusundan 1 – 2yıl kadar sonrasına bile planlanabilmektedir.

Bu denetimler yapıldıktan sonra rapor vesertifikaların hazırlanma sürelerinin uzun olması,ruhsat başvurularının gecikmesine nedenolmaktadır.

GMP denetim süreci, ortalama 410 gün süren uzunve öngörülmesi zor bir süreç olarakdeğerlendirilmektedir.

CTD Kılavuzu

• Avrupa, ABD ve Japonya’daki ruhsatlandırma otoritelerinin ve konuyla ilgili ilaç uzmanlarının bir araya gelerek konunun bilimsel ve teknik yönlerini araştırdıkları proje; The International Conference on Harmonisation (ICH) adı ile anılmaktadır

• 2000 yılında ICH grubu tarafından Ortak Teknik Döküman (Common Technical Document - CTD) fikri ortaya çıkmıştır.

• CTD, zaman ve kaynak tasarrufunun sağlanması ile ruhsatlandırma incelemelerinin ve iletişimin kolaylaştırılmasını amaçlamaktadır.

Ruhsat Başvurusu beş ana modülden oluşmaktadır;

Modül – 1: Bölgesel İdari BilgilerModül – 2: Kalite ve Klinik Bilgiler ÖzetleriModül – 3: KaliteModül – 4: Klinik Dışı Çalışma RaporlarıModül – 5: Klinik Çalışma Raporları

CTD’nin Bir Bölümü Değil

CTDKlinik Dışı Özetler2.6

Klinik DışıGenel Bakış

2.4

Modül 3Kalite

3.0

Modül 4Klinik Dışı Çalışma

Raporları4.0

Modül 5Klinik Çalışma

Raporları5.0

Modül 1Bölgesel

İdariBilgiler

1.0

Klinik Özetler2.7

Kaliteye İlişkin

Genel Özet2.3

Klinik Genel Bakış

2.5

CTD İçindekiler2.1

CTD Giriş2.2

Modül 2

CTD kılavuzu Madde-15’ e göre;Bakanlık, ön incelemesi tamamlanmış eksiksiz bir ruhsat başvurusunu, ruhsatlandırma koşullarının yerine getirilip getirilmediğini inceleyerek, bu başvurunun kabul edilmesini takiben 210 gün içinde sonuçlandırır. (Değişik ikinci cümle:RG-22/4/2009-27208) Ancak, Bakanlığın başvuru sahibinden talep ettiği hususların temin edilmesi için gereken süre ve olağanüstü haller bu süreye dahil edilmez. (clock stop)

Aynı süreçte ürün analiz işlemleriningerçekleştirilebilmesi için TAEK – ÇNAEM’ e gereklianaliz başvuruları yapılır ve TAEK’ den onay alınır.

Ruhsat sürecinin her bir aşaması için belirlenen ve gerek Bakanlık gerekse firmaların uyması zorunlu süreçler veya kısıtlamalar bulunmamaktadır.

Dosyalar komisyonlar tarafından incelenir,eksiklikler firmaya geri bildirilir. Bu sıradabaşlatılan 210 günlük süreç durdurulur. Eksikevrakların tamamlanıp Bakanlığa teslimedilmesinden sonra süreç tekrar başlatılır.Bildirilen her bir eksiklik için bu süreç tekrarlanır.

Endüstri Gözü ile CTD Kılavuzu

Yönetmelikte ruhsatlandırma süresi 210 günolarak belirtilmesine rağmen Araştırmacı İlaçFirmaları Derneği anket verilerine göre, ortalamaruhsatlandırma süresini 752 gün olarakbelirtmiştir.

2005 – 2011 yılları verileri dikkate alındığında;

• ABD’ de FDA tarafından yılda 20,• Avrupa’ da EMA tarafından yılda 17,• Türkiye’ de TİTCK tarafından yılda 7,

Yeni ilaç ruhsatı verildiği görülmüştür.

Ürün Fiyatlandırması Tebliği

• Türkiye’de 2004 yılı fiyat kararnamesi ile birlikte referans fiyat uygulaması başlatılmıştır.

• Referans alınan ülkeler Yunanistan, İtalya, Fransa, İspanya ve Portekiz olup bu ülkeler arasındaki en düşük fiyat, referans fiyat olarak kabul edilmektedir.

• 13 Şubat 2009 tarihinde belirlenmiş olan dönemsel Avro kuru 1,9595 TL olup güncel kur kullanılmamaktadır.

Fiyatlandırma tebliğinde radyofarmasötikler içinözel bir madde konulmuştur. Radyofarmasötikürünler imal ise imalat kartına göre; ithal iseürünün ithal ve imal ülke fiyatına görefiyatlandırılır.

Endüstri Gözü ile Ürün FiyatlandırmasıRadyofarmasötikler, Beşeri Tıbbi ÜrünlerYönetmeliği kapsamına alınarak ilaç olarakdeğerlendirilmesine rağmen fiyatlandırılmalarıkonusu Avrupa’ da dahil olmak üzere belirsizliğinikorumaktadır. Bu nedenle Sağlık Bakanlığı’ nıntalep ettiği fiyat listesi imal ülke satış fiyatları ilesınırlı olup resmi bir fiyat sunulamamaktadır.Ancak listelenen fiyatlar için Avro kuru 1,9595-TLolarak sabit tutulmaktadır.

Referans fiyat uygulaması nedeni ile bazı ithal

ilaçların ülkemize getirilmesi konusunda sıkıntılar

yaşanmaktadır.

Farmakovijilans Yönetmeliği

Farmakovijilansın, ülkemizde ilk defa 2005 yılındayönetmelikle esasları belirlenmiş , 2014 yılındayayımlanan yeni yönetmelik ile de kurallarıdetaylandırılmış, taraflara yeni sorumluluklargetirilmiş ve yaptırımlar güçlendirilmiştir.

Ruhsat Sahibi kendisine iletilen tüm adversreaksiyon bildirimlerini derhal TÜFAM’agöndermekle yükümlüdür. Bunun içinradyofarmasötiği uygulayan sağlık profesyonelinin,hastada görülebilecek özellikle ciddi adversreaksiyonları TÜFAM bildirim formu ile doğrudanTÜFAM’a ya da Ruhsat Sahibine iletmesi ürünleringüvenliliğinin izlenmesi açısından oldukça önemarz etmektedir.

2014 yılı yönetmeliği akabinde Ruhsat sahibinin birhekim veya bir eczacıyı “farmakovijilans yetkilisi”olarak sürekli ve kesintisiz bir şekilde istihdametmesi, bir hekim veya bir eczacıyı ise“farmakovijilans yetkilisi vekili” olarak atamasızorunluluğu getirilmiş olduğu TİTCK tarafından yazıile duyurulmuştur.

Endüstri Gözü ile Farmakovijilans

Radyofarmasötiklerin, kendilerine haskarakteristikleri ve kullanım frekansları dikkatealındığında; küçük, orta ve büyük ölçekli endüstrikuruluşlarının her biri için aynı şekilde uygulamayakonulan birden fazla farmakovijilans yetkilisiistihdamı gerekliliği bir tartışma konusudur.

Mümessil Ecza Deposu Yönetmeliği20.10.1999 tarihinde yürürlüğe giren Ecza Depolarıve Ecza Depolarında Bulundurulması GerekenÜrünler Hakkında Yönetmelikte, 24.09.2008tarihinde yapılan değişiklik ile Mümessil eczadeposu: Bakanlıkça ruhsat/izin verilmiş ilaçlarındepolanması ve ambalajlanması ile prospektüsilavesi, etiket, fiyat basımı ve benzeri sekonderambalajlama hizmetlerini yapmak amacıylakurulan; depo vasfı nedeniyle iyidepolama/dağıtım uygulamaları, üretim yeri vasfıolanlar için ise iyi üretim uygulamaları esaslarınagöre izin verilen işyerini ifade eder.

Bu yönetmelik değişikliğini takiben 22.01.2009tarihli Mümessil ecza depoları uygulama kılavuzuile Mümessil ecza deposu ile mümessillik hizmetialmak isteyen firmalar arasında yetkilileritarafından imzalanmış “Sorumluluk PaylaşımBelgesi” düzenlenebileceği eklenmiştir.

Endüstri Gözü ile Mümessil Ecza DeposuRadyofarmasötik ürünlerin kendilerine haskarakteristikleri, kullanım frekansları vedepolanabilen ürün sayısı dikkate alındığındaMümessil Ecza Deposu olma veya Mümessil EczaDeposu Hizmeti satın alma konularının endüstrikuruluşlarına getirdiği maliyet ve bu durumungerekliliği ayrı bir tartışma konusudur.

Ruhsatlandırma Maliyetleri

CTD formatında dosyaların hazırlanması, tercümesive danışmanlık hizmeti: 20.000 $ – 50.000 $Farmakovijilans sorumlusu ve farmakovijilanssorumlu vekili istihdamı: 150.000-TL (Yıllıkortalama)Mümessil Ecza Deposu Hizmeti Alınması : 10.000 TL– 30.000 TL /aylık

İthal Radyofarmasötik Ürün Ruhsatlandırma Maliyetleri

• İyi Üretim Uygulamaları (GMP) Başvuru Ücreti: 2.000,00 TL• GMP Üretim Yeri Denetim Ücreti: 40.000,00 TL• GMP Ürün Denetim Ücreti: 5.000,00 TL• GMP Ürün Sertifika Ücreti: 5.000,00 TL• Yeni İlaç Ruhsat Başvurusu: 2.155,92 TL• Radyofarmasötik analiz işlemleri: 590,70 TL (dosya inceleme tutarı)(Maliye

harcı)• ÇNAEM analiz ücretleri:

• Kimyasal analizler 160,00 TL/Analiz• Radyokimyasal ve radyonüklidik analizler 360,00 TL/Analiz• Sterilite ve pirojenite testleri 400,00 TL/Test

• İlaç Ruhsatı: 23.681,18 TL• İlaç Ruhsat Harcı: 1.182,90 TL (Maliye harcı)• Beşeri tıbbi ürünlerin ruhsatlandırılmasından sonraki ilk satış izni başvurusu:

550,88 TL• Üründe hiçbir varyasyon yapılmamışsa, ruhsatlandırma için toplam maliyet :

81.081,58 TL

İthal ürün GMP başvuruları 3 yılda bir güncellenmek zorundadır. Bu güncelleme için; Başvuru ücreti: 2.000 TLÜretim yeri denetimi için:Üretim yerine tekrar gidilerek denetim: 40.000TLDosyadan yapılan denetim: 20.000TLHer bir ürün için: 5.000 TL

Bakanlığa ödeme yapılması gerekmektedir.

İthal Radyofarmasötik Ürün Ruhsatlandırma Maliyetleri

• İlaç Üretim Yeri Açılış Denetimi: 24.000 TL• İlaç Üretim Yeri İzin Belgesi: 2.400 TL• GMP Sertifikası (yerli üretim için): 231,23 TL• Yeni İlaç Ruhsat Başvurusu: 2.155,92 TL• Radyofarmasötik analiz işlemleri: 294,70 TL (dosya inceleme tutarı)(Maliye

harcı)• ÇNAEM analiz ücretleri:

• Kimyasal analizler 160,00 TL/Analiz• Radyokimyasal ve radyonüklidik analizler 360,00 TL/Analiz• Sterilite ve pirojenite testleri 400,00 TL/Test

• İlaç Ruhsatı: 23.681,18 TL• İlaç Ruhsat Harcı: 590,70 TL (Maliye harcı)• Beşeri tıbbi ürünlerin ruhsatlandırılmasından sonraki ilk satış izni başvurusu:

550,88 TL• Üründe hiçbir varyasyon yapılmamışsa, ruhsatlandırma için toplam maliyet :

54.824,61 TL

Yerli Üretim RadyofarmasötikÜrün Ruhsatlandırma Maliyetleri

Yerli ürünlerde başvuruya gerek olmaksızın Bakanlık her 3 yılda bir GMP denetimlerini gerçekleştirmektedir. Bu süreçte GMP sertifikası için 231,23TL ücret ödenmektedir.

Yerli Üretim RadyofarmasötikÜrün Ruhsatlandırma Maliyetleri

Ürünlerde hiçbir değişiklik yapılmamasıdurumunda geçerli olan bu maliyetlerin yanı sıra;ürünlerde yapılan her bir değişiklik ürünlerin birervaryasyonu olarak değerlendirilir ve aynı ürün içinçoklu varyasyon başvurusu yapılamamaktadır.

Ruhsatlı/Ruhsat Başvurusu Yapılmış Ürünler için Varyasyon Başvuru Ücretleri:• Tip I-A: Küçük değişiklik – 231,23 TL• Tip I-B: Küçük değişiklik – 550,88 TL• Tip II: Büyük değişiklik – 1.088,16 TL

GMP ve Ruhsatlandırma maliyetlerinin yüksekolması, tüketimi az olan ürünlerin piyasayasürülmemesine ve bu nedenle ilaçlara ulaşmadazorluklarla karşılaşılmasına sebep olmaktadır.

Geri Ödeme

25.03.2010 tarih ve 27532 sayılı Tebliğ ile:SUT EK-8’de yer alan Nükleer Tıp uygulama ve SUTEK-8C’de yer alan radyofarmasötik bedellerinin,radyofarmasötik ve işlem bedelleri birleştirilmişhalde bir paket haline getirilmesine SağlıkHizmetleri Fiyatlandırma Komisyonu tarafındankarar verilmiş olup aşağıdaki şekilde belirtilmiştir;

"Nükleer tıp uzman hekim raporu ilefaturalandırılır. Kullanılan radyofarmasötiklerişlem ücretlerine dahildir."

Endüstri Gözü ile Geri Ödeme

2010 Temmuz ayında 1 Avro= 1,95 TL iken 2015Mart ayında 1 Avro=2,90 TL değerine ulaşmasınarağmen SUT fiyatlarında 2010 yılından bu yanahiçbir güncelleme yapılmamıştır.

Bunun yanı sıra dünya çapında beklenen Molibdenkrizi nedeniyle üretici fiyatlarının ortalama %50oranında artacağı öngörülmektedir.

Türkiye Nükleer Tıp Derneği ve Nükleer TıpBölümlerinin SGK ile sürekli iletişim halindebulunarak Kurumun tetkikler ve tedavilerkonularındaki bilgilerinin güncel tutulmasıgerektiğine inanmaktayız.

Sonuç olarak;

Spesifik tetkikler ve tedaviler üzerine kuruluNükleer Tıp alanında hizmet veren endüstrikuruluşları olarak insan sağlığının birincil önceliktebulunduğunu, ülkemiz sağlık hizmetleri ve sağlıksektörünün gelişimine katkıda bulunmak amacı ileyenilikleri takip etmeyi, sağlık sektörü ihtiyaçlarınıöngörmeye çalışarak taleplere, kaliteli, etkili vegüvenli bir şekilde cevap vermeyi amaçedinmekteyiz.

Ancak, farmasötikler için hazırlanmış biryönetmeliğe radyofarmasötiklerin eklenmesiuygulamada bir çok sorunu beraberindegetirmektedir. Radyofarmasötiklerin diğer ilaçlaragöre pazar paylarının düşük olması ruhsatlandırmamaliyetlerinin karşılanmamasına neden olmaktadır.Bu durum firmaların piyasaya sürecekleri ürünlerkonusunda seçici olmalarına neden olup nükleertıp tetkik çeşitliliğini sınırlamaktadır.

Çalıştığımız ürünlerin stoklanamaması nedeni ilehem yerli üretim firmaları hem de ithalatçıfirmalar kur artışlarından bire bir etkilenmektedir.Bütçe fiyatlarının yaklaşık 8 yıldırgüncellenmemesi ve bazı kurumların ödemelerininbir ila iki yıl arasında olması endüstrimizi olumsuzyönde etkilemektedir.Bu konuların nükleer tıp camiasının ortak sorunuolduğunu düşünüyor ve çözümü için değerlikatkılarınızı bekliyoruz.

endüstri gözüyle radyofarmasötiklerinruhsatlandırma ve …€¦ · ruhsatlandırma nedir? bir...

Documents