KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENDOXAN 1 g IV infüzyon için toz içeren fiakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her fiakon 1000 mg susuz siklofosfamide eşdeğer siklofosfamid monohidrat içerir.

Sulandırılarak intravenöz kullanım için hazırlanan çözeltinin her mL’si 20 mgsiklofosfamid içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için, bkz. 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz enjeksiyon için çözelti hazırlamaya uygun toz.

Şeffaf cam enjeksiyonluk fiakonlarda beyaz kristalize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ENDOXAN, aşağıdaki durumlarda, kombine bir kemoterapi protokolü içinde ya damonoterapi olarak kullanılır:

— Lösemiler: Akut ya da kronik lenfoblastik / lenfositik ve miyeloid / miyelojenlösemiler.

— Habis lenfomalar: Hodgkin hastalığı, Hodgkin dışı lenfomalar, plasmasitoma.

— Metastaz yapmış ya da yapmamış habis solid tümörler: Over kanseri, testis kanseri,meme kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri, nöroblastoma, Ewing sarkoma,çocuklardaki rabdomiyosarkoma, osteosarkoma.

— Progresif “otoimmün hastalıklar”: Örn. Romatoid artrit, psöriyatik artropati, sistemiklupus eritematoz, skleroderma, sistemik vaskülitler (örn. nefritik sendrom ile), bazıglomerülonefrit tipleri (örn. nefriotik sendrom ile), miyasthenia gravis, otoimmünhemolitik anemi, soğuk aglutinin hastalığı, Wegener granülomatozisi.

— Organ naki Ilerinde immünosüpresif tedavi.

— Alojenik kemik iliği transplantasyonundan önce hazırlama: Ciddi aplastik anemi, akutmiyeloid ve akut lenfoblastik lösemi, kronik miyeloid lösemi

4.2. Pozotoji ve uygulama şekli

ENDOXAN intravenöz veya oral uygulama içindir. Siklofosfamid sadece kanserkemoterapisinde deneyimli klinisyenler tarafindan kullanılmalıdır. Siklofosfamid sadeceuygulanması öncesinde, sırasında ve sonrasında klinik, biyokimyasal ve hematolojikparametrelerin düzenli olarak yapılabildiği merkezlerde ve bir onkoloji servisi uzmanınındirektifleri doğrultusunda uygulanmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Doz, her hasta için bireysel olarak saptanmalıdır. Doz ve tedavi süresi ve/veya tedavidönemleri arasındaki süre terapötik endikasyona, uygulanacak kombinasyonprotokolüne, hastanın genel sağlık durumu, organ fonksiyonları ve laboratuvarizlemlerinin sonuçlarına (özellikle kan hücrelerinin izlenmesine) göre belirlenmelidir.

Bir çok endikasyonda kullanılmış doz şemaları için bir rehber aşağıda verilmektedir.

Bu tedaviye kesin bir remisyon ya da düzelme görülene kadar devam edilmelidir.Lökopeninin derecesi kabul edilemez boyutlara ulaştığında tedaviye ara verilebilir.

Klasik: Günde tek bir i.v. doz ya da bölünmüş oral dozlar halinde 80-300 mg/m2.Haftada tek bir i.v. doz halinde 3 00-600 mg/m2.

Yüksek doz: 10-20 gün aralarla tek bir i.v. doz ya da bölünmüş oral dozlar halinde 600-1500 mg/m.

Benzer toksisiteye sahip diğer sitostatiklerle kombine edilerek uygulandığında, dozazaltımı ya da tedavisiz aralıkların uzatılması gerekebilir.

Siklofosfamid karaciğerde metabolize olarak aktive olur; bu nedenle oral ve intravenözuygulama tercih edilir.

Miyelosupresyona bağlı kompl ikasyon ları azaltmak ve/veya arzu lanan doztınverilebilmesini sağlamak için hematopoez stimüle edici ajanların (koloni stimüle edicifaktörler ve eritropoez stimüle edici ajanlar) kullanımı düşünülebilir.

Oriner sistem toksisite riskini azaltmak için uygulama sırasında veya sonrasında zorludiürezi sağlamak için yeterli miktarlarda sıvı içirilmeli ya da infiize edilmelidir. Bunedenle siklofosfamid sabah saatlerinde uygulanmalıdır. Bkz. Bölüm 4.4.

Uygulama hızına bağlı advers reaksiyonların (örn., yüzde şişkinlik, baş ağrısı, nazalkonjesyon, kafa derisinde yanma hissi) görülme olasılığını azaltmak için siklofosfamidçok yavaş olarak enjekte veya inftize edilmelidir.

Uygulama şekli:

Siklofosfamid karaciğer enzimleri tarafindan aktive edilene kadar etkisizdir. Bunarağmen tüm sitotoksikler gibi sulandırılarak kullanıma hazırlama işleminin, eğitimli birpersonel tarafından ve bu iş için ayrılmış bir alanda yapılması önerilir.

İşlemi yapan personel koruyucu eldiven giymelidir. Gözlerine sıçratmamaya dikkatetmelidir. İşlemler gebe ya da emzirmekte olan kadın personel tarafından yapılmamalıdır.

İntraveuöz uygulamaİtravenöz uygulama tercihan infiizyonla yapılmalıdır. Uygulama, genellikle yatardurumdayken hızlı i.v. infiizyon yapılmakta olan hastanın intravenöz hattına doğrudan

verilerek gerçekleştirilir. Damar dışına kaçmamasına dikkat edilmelidir, buna rağmenkazayla damar dışına kaçarsa alınacak özel bir önlem bulunmamaktadır.

İnfiizyon süresi aynı zamanda, infüzyonu yapılan sıvının hacmi ve tipine de uygunolmalıdır.

Eğer doğrudan enjekte edilecekse, parenteral uygulama için olan siklofosfamidin serumfizyolojik (%0.9 sodyum klorür) ile uygulamaya hazırlanması gerekir (Bkz. Bölüm 6.6).Sulandırılarak kullanıma hazırlanan çözeltinin pH’sı 4 ila 6 arasındadır.

Enjeksiyonluk suyla kullanıma hazırlanan siklofosfamid hipotoniktir ve doğrudan enjekteedilmemelidir. Siklofosfamid steril su ile sulandırılıyorsa, önerilen intravenöz çözeltileriçinde infiize edilmelidir.

Parenteral uygulama için, ilacın tümüyle çözünmüş olması gerekir.

Parenteral yoldan uygulanan ilaçlar uygulama öncesinde, çözeltinin ve kabının elverdiğiher durumda partikül içerip içermediği ya da renk değişikliği olup olmadığı açısındangözle kontrol edilmesi gerekir.

Oral uygulama

Oral yoldan kullanım için, kuru toz Aromatic Elixir DSP ile çözülerek bir eliksirhazırlanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, özellikle de ağır böbrek yetmezliği durumunda renalyoldan atılımın azalmasına bağlı olarak siklofosfamidin ve metabolitlerinin plazmadüzeyleri artabilir. Toksisitede artışla sonuçlanabileceğinden bu tür hastalarda dozbelirlenirken bu durum dikkate alınmalıdır.

Siklofosfamid ve metabolitleri, kullanılan diyaliz sistemine bağlı olarak farklı miktarlardaolmak üzere diyalizle vücuttan temizlenebilir. Diyaliz tedavisi almakta olan hastalarda,siklofosfamid uygulaması ile diyaliz seansları arasında sabit bir süre bırakılması gerekir(Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği durumunda siklofosfamidin aktivasyonu azalabilir. Busiklofosfamid tedavisinin etkinliğini azaltabilir ve doz seçimiyle seçilen doza yanıtınbelirlenmesinde dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyona özel bir bilgi yoktur. Çocuklara siklofosfamid uygulanmaktadır. Bupopülasyona özel olarak bildirilen herhangi bir advers reaksiyon bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda karaciğer, böbrek, kalp ve diğer organ fonksiyonları daha sık olarakbozulabileceğinden, kronik hastalık ve ilaç kullanımı olabileceğinden, yaşlı hastalardatoksisite açısından izleme ve doz ayarlamaları gerekebilir.

3

4.3. Kontrendikasyonlar

Siklofosfamid aşağıdaki durumları olan hastalarda kontrendikedir:

• Siklofosfamide veya herhangi bir metabolitine karşı aşırı duyarlılık.

• Akut enfeksiyonlar.

• Kemik iliği aplazisi.

• İdrar yolu enfeksiyonları.

• Sitotoksik kemoterapi veya radyoterapiye bağlt akut üroepitelyal toksisite.

• Üriner akım obstrüksiyonu.

Siklofosfamid yaşamı tehdit eden durumlar hariç malign olmayan hastalıklarıntedavisinde kullanılmamalıdır.

Siklofosfamid gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar

Anafilaktik reaksiyonlar, diğer alkilleyici ajanlarla olan çapraz duyarlılık

Siklofosfamid ile ilişkili olarak, ölümcül olabilen anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir.Diğer alkilleyici ajanlarla çapraz duyarlılık olabileceği bildirilmiştir.

Miyelosupresyon, immün supresyon, enfeksiyonlar

Siklofosfamid ile tedavi kemik iliği baskılanmasına ve bağışıklık yanıtında önemlibaskılanmaya neden olabilir.

Siklofosfamide bağlı kemik iliği baskılanması lökopeni, nötropeni, trombositopeni(kanama olayları açısından daha yüksek risk) ve anemiye yol açabilir.

Bağışıklık yanıtınının ağır bir şekilde baskılanması ciddi ve bazen ölümcül olabilenenfeksiyonlara neden olabilir. Siklofosfamid tedavisi uygulananlarda bildirilenenfeksiyonlar arasında pnömoni yanında diğer bakteriyel, fungal, viral, protozoal veparazitik enfeksiyonlar da bulunmaktadır.

Latent enfeksiyonlar reaktive olabilir. Bir çok değişik bakteriyel, fungal, viral, protozoalve parazitik enfeksiyonun reaktive olabildiği bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar uygun bir şekilde tedavi edilmelidir.

Tedaviyi yürüten hekimin kararına göre bazı nötropeni vakalarında antimikrobiyalprofilaksi gerekebilir.

Nötropenik ateş durumunda antibiyotikler ve/veya antimikotikler verilmelidir.

Kemik iliği fonksiyonları veya bağışıklık yanıtı ciddi bir şekilde baskılanmış hastalardasiklofosfamid kullanımında özellikle dikkat gerekir.

Kullanılması kesin gerekli olmadığında, lökosit sayısı 2500/mikrolitre (hücre/mm3)ve/veya trombosit sayısı 50,000/mikrolitre (hücre/mm3) olan hastalara siklofosfamiduygulanmamalıdır.

4

Ağır bir enfeksiyonu olan hastalarda siklofosfomid kullanılmayabilir. Tedavisi sırasındaağır bir enfeksiyon gelişen hastalarda kullanımına tedaviye ara verilmeli ya da dozazaltılmalıdıc.

Kural olarak siklofosfamidin artan dozlarıyla periferik kan hücreleri ve trombositsayısındaki azalmalar ile bunların normale dönmesi için gereken süre artmaktadır.

Lökosit ve trombosit sayısı genellikle tedavinin 1 ve 2’inci haftasında en düşükdüzeylerine iner. Kemik iliği kendini nispeten daha kısa sürede toparlar ve periferik kanhücrelerinin sayısı bir kural olarak yaklaşık 20 günde normale döner.

Daha önceden kemoterapi ve/veya radyoterapi uygulanmış ya da siklofosfamide ekolarak kemoterapi ve/veya radyoterapi almakta olan hastalarda daha şiddetli bir kemikiliği baskılanması beklenmelidir.

Tüm hastaların tedavi boyunca hematolojik açıdan yakından izlenmesi gerekir.

Üriner sistem ve renal toksisite

Siklofosfamid tedavisi sırasında hemorajik sistit, piyelit, üreterit ve hematüribildirilmiştir. Mesanede ülserasyon/nekroz, tibrozis/kontraktür ve sekonder kanserleşmegörülebilir.

Ürotoksisite durumu tedavinin kesilmesini gerekli kılabil ir.

Fibrozis, kanama veya sekonder malignansilere bağlı olarak sistektomi gerekebilir.

Fatal sonlanabilen ürotoksisite vakaları da bildirilmiştir.

Ürotoksisite siklofosfamidin uzun süreli ve kısa süreli kullanımıyla görülebilen birtoksisitedir.

Tek bir doz siklofosfamid sonrası hemorajik sistit gelişebildiği bildirilmiştir.

Daha önceden busulfan tedavisi görmüş olmak ya da birlikte busulfan kullanımısiklofosfamide bağlı hemorajik sistit riskini arttırır.

Sistit genellikle başlangıçta abakteriyeldir. Bunu sekonder bakteriyel kolonizasyonizleyebilir.

Tedaviye başlamadan önce üriner sistem tıkanıklığı olup olmadığı kontrol edilerek varsadüzeltilmelidir. Bkz. Bölüm 4.3.

İdrar sedimenti eritrosit ve diğer üro/nefrotoksisite işaretleri açısından düzenli olarakkontrol edilmelidir.

Aktif üriner sistem enfeksiyonu olan hastalarda siklofosfamidin her zaman dikkatlekullanılması gerekir.

Mesna ile uygun bir tedavi ve/veya güçlü bir hidrasyon ile zorlu diürez mesane toksisitesigörülme sıklığını ve ciddiyetini belirgin olarak azaltabilir. Hastaların düzenli aralıklarlamesaneyi boşaltmalarının sağlanması önemlidir.

Hematüri siklofosfamid tedavisine ara verildikten sonra genellikle birkaç günde normaledöner, ancak bazen inatçı karakterdedir.

Ağır hemorajik sistit durumunda genellikle siklofosfamid tedavisini kesmek gerekir.

5

Siklofosfamid tedavisi sırasında renal tübüler nekrozun da dahil olduğu nefrotoksisite debildiri 1m iştir.

Siklofosfamid uygulaması sırasında toplam vücut suyu artışıyla ilişkili hiponatremi, akutsu zehirlenmesi ve uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması sendromu bildirilmiştir.Bu durumların fatal sonuçlanabildiği bildirilmiştir.

Kardiyotoksisite, kalp hastalarında kullanımı

Siklofosfamid tedavisi sırasında önemli derecelerde perikardiyal effüzyon ve kardiyaktamponadın da eşlik edebildiği miyokardit ve miyoperikardit görülebildiği ve bunun ağır,bazen de fatal olabilen konjestif kalp yetmezliğine yol açabildiği bildirilmiştir.

Histopatolojik inceleme primer olarak hemorajik miyokarditi göstermiştir.Hemoperikardiyum hemoraj i k miyokardit ve miyokardiyal nekroza sekonderbulunmuştur.

Siklofosfamidin 2mg/kg’lık tek bir dozuyla akut kardiyak toksisite görülebileceğibildirilmiştir.

Siklofosfamid dahil tedavi şemalarına maruziyet sonrası hastalarda, kardiyotoksisitenindiğer belirtileri bulunmasa bile, ventriküler aritmiler (ventriküler taşiaritmiyle birlikte QTsüresinde ciddi uzama dahil) yanında supraventriküler aritmiler (atriyal fibrilasyon veflutter dahil) görülebildiği bildirilmiştir.

Siklofosfamidin kardiotoksite riski, örneğin siklofosfamidin yüksek dozlarda kullanılmasısonrası, ileri yaşlarda kullanıldığında ve önceden kalp bölgesinden radyoterapi tedavisigörmüş ve/veya diğer kardiyotoksik ajanlarla daha önceden tedavi görmüş veya birliktealan hastalarda artabilir. Bkz. Bölüm 4.5.

Kardiyotoksisite açısından risk faktörü olan ya da önceden bir kalp hastalığı olanhastalarda özel bir dikkat gösterilmesi gerekir.

Pulmoner toksisite

Sikİofosfamid tedavisi sonrasında pnömonit ve pulmoner fibrozis bildirilmiştir. Pulmonerveno-oklüzif ve diğer pulmoner toksisite formları da bildirilmiştir.

Solunum yetmezliğine yol açan pulmoner toksisite bildirilmiştir.

Siklofosfamide bağlı pulmoner toksisite düşük sıklıkta görülmesine rağmen, etkilenenhastalardaki prognoz kötüdür.

Özellikle geç başlangıçlı pnömonit (siklofosfamid tedavisine başlandıktan 6 ay sonrasıbaşlayan) yüksek mortaliteyle ilişkili gözükmektedir. Pnömonit siklofosfamidtedavisinden yıllar sonra da gelişebilmektedir.

Tek bir siklofosfamid dozu sonrası akut pulmoner toksisite görülebildiği bildirilmiştir.

Sekonder malign gelişim

Bütün sitotoksik tedaviler gibi siklofosfamid tedavisi de geç sekel olarak sekonder tümörve bunların prekürsörlerinin gelişimi riski taşır.

Kısmen akut lösemiye progresyon gösteren miyelodisplastik değişikliklerin riskinin artışıyanında, üriner sistem kanseri riski de artar. Siklofosfamid kullanımı veya

6

siklofosfamidin kullanıldığı protokollerden sonra bildirilen diğer malign oluşumlararasında lenfoma, tiroid kanseri ve sarkomalar bulunmaktadır.

Bazı vakalarda, siklofosfamid tedavisi kesildikten yıllar sonra sekonder malign gelişimgörülmüştür. Uterusta maruziyet sonrası da malign gelişim bildirilmiştir.

Veno-oklüzif karaciğer hastalığı

Siklofosfamid alanlarda veno-oklüzif karaciğer hastalığı (VOLD) bildirilmiştir.

Kemik iliği transplantasyonuna hazırlık için siklofosfamid ile birlikte tüm vücutışınlaması,busulfan veya diğer ajanlarla yapılan sitoredüktif bir şema (bkz. Bölüm 4.5)VOLD gelişimi için önemli bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Tipik olaraktransplantasyondan sonraki 1-2 haftada ortaya çıkan sitoredüktif tedaviye bağlı bu kliniksendrom ani kilo alma, ağrılı hepatomegali, ascite ve hiperbilirubinemi/sarılıkbulgularıyla karakterizedir.

Ancak siklofosfamidi uzun süreli ve düşük immünsupresif dozlarda kullanan hastalardada yavaş yavaş VOLD gelişebildiği bildirilmiştir.

Veno-oklüzif karaciğer hastalığının komplikasyonu olarak hepatorenal sendrom ve çokluorgan yetmezliği gelişebilir. Siklofosfamide bağlı veno-oklüzif karaciğer hastalığınınfatal sonuçlanabildiği bildirilmiştir.

Aşağıda predispozan faktörler, yüksek doz sitoredüktif tedavi ile VOLD gelişme riskiniarttırmaktadır:

— Önceden varolan hepatik fonksiyon bozuklukları.

— Önceden karın bölgesine radyoterapi uygulanmış olması.

— Düşük performans skocu.

Genotoksisite

Siklofosfamid, hem somatik hücrelerde hem de dişi ve erkek germ hücrelerinde mutajenve genotoksiktir. Dolayısıyla, siklofosfamid tedavisi sırasında kadınlar gebe kalmamalıve erkekler çocuk sahibi olmamalıdır.

Tedavi gören hastalar (kadın veya erkek) çocuk sahibi olmak için girişimde bulunmayabaşlamak için tedavileri bittikten sonra en az 6 ila 12 ay kadar beklemelidir.

Hayvan çalışmaları oositlerin folliküler gelişim döneminde siklofosfamide maruziyetininimplantasyon hızını ve canlı gebelikleri azalttığını ve malformasyon riskini arttırdığınıgöstermektedir. Siklofosfamid tedavisi kesildikten sonra fertilizasyon veya gebeliğeniyetlenildiğinde bu etkinin dikkate alınması gerekir. İnsanda tam olarak bilinmemekleberaber, folliküler gelişim süresi 12 aydan uzun olabilir.

Cinsel yönden aktif kadın ve erkekler bu dönemlerde etkin doğum kontrol yöntemlerinikullanmal ıdır.

Fertilite için Bölüm 4.6’ya bakınız.

Yara iyileşmesinde bozulma

Siklofosfamid normal yara iyileşmesini etkileyebilir.

7

Onlemler

Alopesi

Siklofosfamid kullanımında saç dökülmesi bildirilmiştir; saç dökülmesi yüksek dozlardadaha sık görülür.

Saç dökülmesi kelliğe doğru ilerleyebilir.

Tedavi sonrası, hatta bazen tedaviye devam edilmekteyken, değişik yapı veya renkte olsada saçlar yeniden uzayabilir.

Bulantı ve kusma

Siklofosfamid uygulaması bulantı ve kusmaya neden olabilir.

Bulantı ve kusmanın önlenmesi ve iyileştirilmesi için antiemetik kullanımında mevcutkılavuzlara uyulmalıdır.

Alkol alınması siklofosfamide bağlı bulantı ve kusmayı arttırabilir.

Stomatit

Siklofosfamid uygulaması stomatite neden olabilir (oral mukozit).

Stomatit önlenmesi ve iyileştirilmesi için mevcut kılavuzlara uyulmalıdır.

Paravenöz uygulama

Siklofosfamidin sitostatik etkisi, esas olarak karaciğerde gerçekleşen aktivasyonundansonra gerçekleşir. Bu nedenle kazayla damar dışına uygulanmasına bağlı doku harabiyetiriski düşüktür.

Siklofosfamid kazayla damar dışına uygulandıysa, infiizyon hemen kesilmeli, kanülaracılığıyla damar dışındaki siklofosfamid çözeltisi buradan aspire edilmeli ve uygundiğer önlemler alınmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanım

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, özellikle de ağır böbrek yetmezliği durumunda renalyoldan atılımın azalmasına bağlt olarak siklofosfamidin ve metabolitlerinin plazmadüzeylerinde artış olabilir. Toksisitede artışla sonuçlanabileceğinden bu tür hastalardadoz belirlenirken bu durum dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Ağır karaciğer yetmezliği siklofosfamidin aktivasyonunda azalmaya neden olabilir. Busiklofosfamid tedavisinin etkinliğini azaltabilir ve doz seçimiyle seçilen doza yanıtınbelirlenmesinde dikkate alınmalıdır.

Adrenalektomili hastalarda kullanımı

Siklofosfamid dahil sitostatikler adrenal yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında,sitotoksiklere bağlı toksisite kaynaklı stres nedeniyle kortikoid substitüsyon dozunuarttırmak gerekebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

8

Toksik etkilerin görülme sıklığını ve şiddetini arttırdığı bilinen (farmakodinamik ya dafarmakokinetik etkileşim yoluyla) diğer madde veya tedavilerin birlikte ya da ardışıkkullanımları gerekiyorsa hastaların bireysel olarak beklenen fayda ve risk açısındandikkatle değerlendirilmesi gerekir.

Bu tür kombine tedavilerin uygulandığı hastaların, zamanında girişimde bulunabilineceksüreye olanak sağlayacak şekilde toksisite işaretleri açısından yakından izlenmesi gerekir.Siklofosfamid ve ilacın aktivasyonunu azaltan ajanları kombine olarak kullananhastaların ise, terapötik etkinlikte olası bir azalma ve dozun ayarlamasına gerek olupolmadığı açısından yakından izlenmesi gerekir.

Siklofosfamid ve metabolitlerinin farmakokinetiğini değiştiren etkileşimler

• Siklofosfamidin aktivasyonunun azalması siklofosfamid tedavisinin etki liliğinideğiştirebilir: Siklofosfamid aktivasyonunu azaltan maddeler arasında şunlar bulunur:

— Aprepitant.

— Bupropion.

— Busulfan: Yüksek doz busulfan tedavisinin ardından, 24 saatten kısa bir süre içindeyüksek doz siklofosfamid alan hastalarda, ilacın klerensinin azaldığı ve yarılanmaömrünün uzadığı bildirilmiştir.

— Siprofloksasin: siklofosfamid tedavisinden önce verildiğinde (özellikle kemik iliğitransplantasyonuna hazırlamada) siprofloksasinin altta yatan hastalığın nüksetmesine yol açabildiği gösterilmiştir.

— Kloramfenikol.

— Flukonazol.

— İtrakonazol.

— Prasugrel.

— Sulfonamidler.

— Tiyotepa: Siklofosfamidden 1 saat önce uygulandığı yüksek doz kemoterapişemalarında tiyotepanın siklofosfamidin biyoaktivasyonunu güçlü bir şekilde inhibeettiği bildirilmiştir.

• Siklofosfamid sitotoksik metabolitlerinin konsantrasyonunda artışa yol açan maddelerarasında şunlar bulunur:

— Allopucinol.

— Kloralhidrat

— Simetidin.

— Disülfiram.

— Gliseraldehit.

— Insanlardaki hepatik ve ekstrahepatik mikrozomal enzimler (örn. sitokrom P450enzimleri): Hepatik ve ekstrahepatik mikrozomal enzimlerin etkinliğinde artışa yolaçtığı bilinen rifampin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, sarı kantaron (St.

9

John’s wort) ve kortikosteroidler gibi maddelerin siklofosfamidle birliktekullanıldığında ya da daha önceden kullanılmış olduğunda bu enzimleriuyarılabi leceği dikkate alınmalıdır.

— Proteaz inhibitörleri: Proteaz inhibitörleriyle birlikte kullanım, sitotoksikmetabol itlerin konsantrasyonunu arttırabilir. Siklofosfamid. doksorubisin veetoposid protokolü (CDE) almakta olan hastalarda proteaz inhibitörleri temellitedaviler. NNRTI (non-nükleosit revers transkriptaz inhibitörü) ternelli protokollerekıyasla daha sık enfeksiyon ve nötropeniyle ilişkili olarak bulunmuştur.

Ondansetron.

Ondansetron ve yüksek dozda kullanılan siklofosfamid arasında, siklofosfamidinEAA (eğri altı kalan alan) düzeylerinde azalmaya yol açacak şekilde farmakokinetiketkileşimler olabileceğini bildiren raporlar bulunmaktadır.

Farmakodinamik etki leşimler ve bilinmeyen mekanizmalarla siklofosfamidin kullanımınıetkileyen etkileşimler

Siklofosfamid ile benzer toksisiteye sahip diğer ajanlarla birarada ya da ardıştk kullanımı,kombine (artmış) toksik etkilere neden olabilir.

• Siklofosfamid ile birlikte kullanımda hematotoksisite ve/veya bağışıklık sistemibaskılanmasında artışa yol açan maddeler arasında şunlar bulunur:

— Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri: ADE inhibitörleri lökopeniyeneden olabilir.

— Natalizumab.

— Paklitaksel: Paktitaksel infiizyonu sonrası siklofosfamid uygulandığındahematotoksisitede artış Olduğu bildirilmiştir.

— Tiyazid grubu diüretikler.

— Zidovudin.

— Klozapin.

• Siklofosfamid ile birlikte kullanımda kardiyotoksisitede artışa yol açan maddelerarasında şunlar bulunur:

— Antrasiklinler.

— Sitarabin.

— Pentostatin.

— Kardiyak bölgeye uygulanan radyoterapi.

— Trastuzumab.

• Siklofosfamid ile birlikte kullanımda putmoner toksisitede artışa yol açan maddelerarasında şunlar bulunur:

— Amiodaron.

10

— G-CSF (granülosit koloni stimüle edici faktör), GM-CSF (granülosit makrofajkoloni stimüle edici faktör): Siklofosfamidin de dahil olduğu sitotoksik kemoterapiile tedavi görenlerde G-CSF veya GM-CSF kullanıldığında pulmoner toksisitedeartış olabileceğini bildiren raporlar bulunmaktadır.

• Siklofosfamid ile birlikte kullanımda nefrotoksisitede artışa yol açan maddelerarasında şunlar bulunur:

— Amfoterisin B.

— İndometasin: İndometasin ile birlikte kullanımda akut su zehirlenmesi bildirilmiştir.

• Siklofosfamid ile birlikte kullanımda diğer toksisitede artışa yol açan maddelerarasında şunlar bulunur:

— Azatiyopirin: Hepatoksisite (karaciğer nekrozu) riskinde artış.

— Busulfan: Hepatik veno-oklüzif hastalık ve mukozit insidansının arttığıbildirilmiştir.

— Proteaz inhibitörleri: Mukozit insidansının arttığı bildirilmiştir.

Diğer etkileşimler

• Alkol

Tümör oluşturulmuş deney hayvanlarında oral yoldan düşük doz siklofosfamid ile birlikteetanol (alkol) tüketildiğinde antitümoral etkinlikte bir azalma gözlenmiştir.

Alkol bazı hastalarda siklofosfamid ile uyarılmış kusma ve bulantıyı artırabilir.

• Etanersept

Wegener granülomatozlu hastalarda, siklofosfamidin de dahil olduğu standart tedaviprotokollerine etanersept eklenmesiyle kutanöz olmayan solid malignansilerin insidansıartmıştır.

• Metconidazol

Siklofosfamid ile birlikte metronidazol almakta olan bir hastada akut ensefalopatibildirilmiştir. Nedensell ik ilişkisi açık değildir.

Gerçekleştirilen bir hayvan çalışmasında siklofosfamidin metronidazol ile birliktekullanımı siklofosfamid toksisitesinde artışa neden olmuştur.

• Tamoksifen

Siklofosfamidin tamoksifen ile birlikte kullanımı tromboembolik komplikasyonlarınriskini arttırabilir.

Birlikte kullanılan diğer ilaçların farmakokinetiğini ve/veya etkilerini değiştirenetkileşimler

• Bupropion

Siklofosfamidin CYP2B6 tarafından metabolize edilmesi bupropion metabolizmasınıetkileyebilir.

Il

• Kumarinler

Siklofosfamid ile birlikte varfarin almakta olan hastalarda, varfarinin etkilerinde artış yada azalmalar olabileceği bildirilmiştir.

• Siklosporin

Siklofosfamid ile birlikte siklosporin almakta olan hastalarda, yalnızca siklosporinalanlara kıyasla siklosporinin serum konsantrasyonlarının daha düşük olduğugözlenmiştir. Bu etkileşim graft-versus-host hastalığı insidansında bir artışlasonuçlanabilir.

• Depolarizan kas gevşeticiler

Siklofosfamid tedavisi kolinesteraz etkinliğini belirgin ve kalıcı bir şekilde inhibe eder.Siklofosfamid ile birlikte depolarizan kas gevşetici (örn. süksinilkolin) almakta olanhastalarda uzamış apne görülebilir. Genel anestezi alacak hastalar son 10 gün içindesiklofosfamid kullanmışsa, anestezist bu konuda uyarılmalıdır.

• Digoksin, beta-asetil digoksin

Sitotoksik tedavinin digoksin ve beta-asetil digoksin tabletlerin bağırsaklardanabsorbsiyonunu bozabileceği bildirilmiştir.

• Aşılar

Siklofosfamidin immün supresif etkisinin aşılara yanıtı azaltması beklenir. Canlı aşılarınkullanımı aşıya bağlı enfeksiyonlara neden olabilir.

• Vecapamil

Sitotoksik tedavinin oral yoldan uygulanan verapamilin bağırsaklardan absorbsiyonunubozduğu bildirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Siklofosfamidin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileribulunmaktadır.

ENDOXAN’ın gebe kadınlarda güvenle kullanıldığı gösterilmemiş olduğundan, gebeliktekullanımından kaçınılmalı; ancak sağlayacağı yarar, fetüs üzerindeki oluşturabileceğimuhtemel riski haklı kılıyorsa kullanılmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Siklofosfamid gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Siklofosfamid ile tedavi gören hastalar (kadın veya erkek) tedavi sonrası en az 6 ila 12 aykadar bekledikten sonra çocuk sahibi olmak için girişimde bulunmaya başlamalıdır.

Cinsel yönden aktif kadın ve erkeklerin ilacı kullanırken ve ilacın kullanımından sonraki6-12 ay sonrasına kadar etkin doğum kontrol yöntemleri ile korunmaları önerilir.

Gebelik dönemi

12

Siklofosfamid gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Siklofosfamid plasentadan geçer. Siklofosfamid tedavisinin genotoksik bir etkisi vardırve gebe bir kadına uygulandığında fetusta hasara yoi açar. Siklofosfamid ile tedavi görenhastalar (kadın veya erkek) tedavileri bittikten en az 6 ila 12 ay kadar bekledikten sonraçocuk sahibi olmak için girişimde bulunmaya başlamalıdır.

Gebeliğin ilk üç ayında siklofosfamid kullanmış annelerin bebeklerinde matformasyonlarbildirilmiştir. Ancak gebeliğinin ilk üç ayında siklofosfamid kullanmış annelerinbebeklerinde malformasyon görülmediğini bildiren raporlar da bulunmaktadır.

Uterus içinde siklofosfamide maruziyet düşüğe, fttal gelişme geriliği ve yenidoğandöneminde ortaya çıkan lökopeni, anemi, pansitopeni, ağır kemik iliği hipoplazisi vegastroenterit dahil fetotoksik etkilere yol açar.

Gerçekleştirilen hayvan çalışmaları, siklofosfamid tedavisi kesildikten sonra da,olgunlaşmalarının herhangi bir döneminde siklofosfamide maruz kalmış oosit /folliküllerin olduğu sürece gebe kalamama ve malformasyon riskinde artışın devamettiğini göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4, Genotoksisite).

Gebelikte siklofosfamid kullanıldıysa veya hasta bu ilacı almaktayken ya da aldıktansonra hamile kalırsa (Bkz. Bölüm 4.4, Genotoksisite), hasta ilacın fetusa olası hasarıkonusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Siklofosfamid anne sütüne geçer. Siklofosfamid tedavisi alırken emziren annelerinbebeklerinde nötropeni, trombositopeni, hemoglobin düzeylerinde azalma ve diyarebildirilmiştir. Siklofosfamid tedavisi alırken anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Siklofosfamid oogenez ve spermatogenez ile etkileşir. Her iki cinsiyette de steriliteyeneden olabilir.

Sterilite gelişimi siklofosfamid dozuna, tedavi süresine ve tedavi sırasında gonadlarındurumuna bağlıdır.

Bazı hastalarda siklofosfamide bağlı sterilite geri dönüşsüz olabilir.

Cinsel yönden aktif kadın ve erkekler bu dönemlerde etkin doğum kontrol yöntemlerinikullanmalıdır.

• Kadın hastalar

Siklofosfamid ile tedavi gören kadınların önemli bir kısmında azalmış östrojen düzeylerive artmış gonadotropin düzeyleriyle birlikte geçici veya kalıcı amenore görülür.

Özellikle yaşlı kadınlarda amenore kalıcı olabilir.

Siklofosfamid tedavisiyle ilişkili olarak oligomenore de bildirilmiştir.

Siklofosfamid tedavisi gören prepuberte dönemindeki kızlarda genelde sekonder sekskarakterleri normal olarak gelişir ve adetler düzenli olur.

Prepuberte döneminde siklofosfamid tedavisi gören kızlar, erişkin olduklarında geneldegebe kalabilmektedir.

13

Siklofosfamid tedavisi gören ve tedaviyi tamamlamasından sonra over fonksiyonlarınormal kalan kızlarda prematür menopoz (40 yaşından önce adet kesilmesi) açısındanrisk artar.

• Erkek hastalar

Siklofosfamid ile tedavi gören erkeklerde, gonadotropin düzeylerinde artmayla(testosteron sekresyonu normal) birlikte oligospermi veya azospermi gelişebilir.

Bu hastalarda cinsel güç ve libidoda genellikle bir bozulma görülmez.

Siklofosfamid tedavisi gören prepuberte dönemindeki erkek çocuklarda sekonder sekskarakterleri genelde normal olarak gelişir, ancak oligospermi veya azospermi gelişebilir.

Belirli derecede testiküler atrofi gelişebilir.

Siklofosfamid tedavisiyle ilişkili azospermi bazı hastalarda geri dönüş, tedavi kesildiktenyıllar sonra olsa da reversibl karakterde olabilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Siklofosfamid tedavisi uygulanan hastalarda aralarında örneğin baş dönmesi/sersemlikhali, bulanık görme, görme bozuklukları da bulunan araç ve makine kullanma yeteneğinietkileyebilen istenmeyen etkiler görülebilir. Her bir hastanın araç ve makine kullanıpkullanmayacağına bireysel olarak karar verilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Sıklık aşağıdaki kriterlere göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (?1/10), yaygın (?1/100ila <1/10), yaygın olmayan (?1/1.000 ila <1/100), seyrek (1/l0.000 ila <1/1.000), çokseyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyofilar ve enfestasyonlar

Yaygın: Enfeksiyonları

Yaygın olmayan: Pnömoni2, Sepsisı

Bilinmiyor: Septik şok

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek: Akut tösemi3, Miyelodisplastik sendrom, Sekondertümörler, Mesane kanseri

Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosüpresyon4, Hemolitik üremik sendrom

Çok seyrek: Yaygın damar içi pıhtılaşma

Bilinmiyor: Lenfopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Immün supresyon

Yaygın olmayan: Anafilaktik / Anafilaktoid reaksiyonlar

14

Çok seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Endokrin hastalıkları

Seyrek: SIADH (Uygunsuz ADH Sendromu)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi

Seyrek: Dehidrasyon

Çok seyrek: Hiponatremi, Su tutulumu

Bilinmiyor: Kan şekeri değişiklikleri (artma ya da azalma)

Psikiyatrik hastalıkları

Çok seyrek: Konfiizyon

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş dönmesi / sersemlik hali

Çok seyrek: Konvülsiyonlar

Bilinmiyor: Nörotoksisite5, Ensefalopati

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozukluğu

Çok seyrek: Konjunktivit, Göz ödemi

Bilinmiyor: Göz yaşı salgılanmasında artma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Sağırlık, Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Bilinmiyor: Ventriküler fibrilasyon, Ventriküler taşikardi,Kardiyojenik şok, Perikardiyal effüzyon, Miyokardenfarktüsü, Kalp yetmezliği, Kardiyomiyopati,Miyokardit, Peri kardit, Elektrokardiyografide QTuzaması, Aritmiler6

Vasküler hastalıkları

Yaygın olmayan: Yüz ve boyunda kızarma (flushing)

Bilinmiyor: Pulmoner embolizm, Venöz tromboz, Vaskülit, Periferikiskemi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor: Pulmoner veno-oklüzif hastalık, Akut respiratuvar distressendromu (ARDS), İnterstisyel akciğer hastalığı7,

15

Pulmoner hipertansiyon, Pulmoner ödem, Bronkospazm,Dispne, Hipoksi, Öksürük, Nazal konjesyon, Rinore,Orofarengeal ağrı

Gastrointestinal hastalıkları

Çok seyrek: Hemorajik enterokolit, Akut pankreatit, Mukozalülserasyon, Stomatit, İshal, Kusma, Kabızlık, Midebulantısı

Bilinmiyor: Gastrointestinal kanama, Kolit, Enterit, Çekum iltihabı,Karın ağrısı, Parotis bezi enfiamasyonu

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer fonksiyon bozuklukları

Bilinmiyor: Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, Hepatit, Kolestaz,Hepatotoksisite8

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi

Seyrek: Döküntü, Dermatit, Avuç içlecinin, el tırnaklarının ve ayaktabanlarının renklerinin bozulması

Çok seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens Johnson sendromu

Bilinmiyor: Eritem multiforme, Palmar-plantar eritrodizestezi,Işınlamaya bağlı dermatit, Işınlama yapılan alanda eritem,Kaşıntı (enfiamatuvar kaşıntı dahil), Eritem, Urtiker,Blisterler, Yüzde şişme, Hiperhidroz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, Skleroderma, Kas spazmları, Miyalj i,Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok yaygın: Sistit, Mikrohematuri

Yaygın: Hemorajik sistit, Makrohematüci

Çok seyrek: Subüretral kanama, Mesane duvarı ödemi, İnterstisyelenfiamasyon, Mesane fibrozisi ve sklecozu, Böbrekyetmezliği, Kan kreatinin düzeylerinde yükselme

Bilinmiyor: Renal tübüler nekroz, Renal tübüler bozukluk, Toksiknefropati, Hemorajik üretrit, Ulseratif sistit, mesanekontraktürü, Nefrojenik diyabetes mellitus, Urinersistemde atipik epitelyal mesane hücreleri, Kan üreazotunda (BUTN) yükselme

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

16

Bilinmiyor: Prematür doğum

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Spermatogenez bozukluğu

Yaygın olmayan: Ovulasyon bozukluğu

Seyrek: Amenore9, Azospermi9, Oligospermi9

Bilinmiyor: İnfertilite, Over yetmezliği, Oligomenore, Testiküleratrofi, Kan östrojen düzeylerinde azalma, Kangonadotropin düzeylerinde yükselme

Konjeuital ve kalıtımsal / genetik hastalıkları

Bilinmiyor: İntra-uterin ölüm, Fetal malformasyon, Fetal gelişmegeriliği, Fetal toksisite (myelosupresyon/gastroenteritdahil)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Asteni, Mukozal enflamasyon

Seyrek: Göğüs ağrısı.

Çok seyrek: Baş ağrısı

Bilinmiyor: İnfüzyon / enjeksiyon yeri reaksiyonlarııo, Çoklu organyetmezliği, Ödem, Grip benzeri hastalık, Genel fizikidurumda bozulma

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kan laktat hidrogenaz düzeylerinde yükselme, C-reaktifprotein (CRP) düzeylerinde yükselme

1. Diğer bakteriyel, fungal, viral, protozoal, parazitik ve viral hepatit, tüberküloz,progresiv multifokal lökoensefalopatili JC virüs enfeksiyonları (fatal sonuçlananvakalar dahil) ile Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides dahil latentenfeksiyonların reaktivasyonu dahil.

2. Fatal sonuçlanan vakalar dahil.3. Akut miyeloid lösemi, akut promiyelositik lösemi.4. Klinik olarak kemik iliği yetmezliği, pansitopeni, nötropeni, agranülositoz,

granülositopeni, trombositopeni (kanama komplikasyonlu), lökopeni, anemi olarakortaya çıkan.

5. Klinik olarak reversibl posterior lökoensefalopati sendromu, miyelopati, periferiknöropati, polinöropati, nöralji, disestezi, hipoestezi, parestezi, tremor, disguzi,hipoguzi, parosmi olarak ortaya çıkan.

6. Klinik olarak atriyal fibrilasyon, supraventriküler aritmi, ventriküler aritmi,bradikardi, taşikardi, palpitasyon olarak ortaya çıkan.

7. Klinik olarak pulmoner fibrozis, obliteratif bronşiyolit, organize pnömoni, alerjikalveolit, pnömonit olarak ortaya çıkan.

17

8. Klinik olarak karaciğer yetmezliği, hepatik ensefalopati, assit, hepatomegali, sarılık,kanda bilirubin düzeylerinde ve karaciğer enzimlerinde (ASAT, ALAT, ALP,gamma-GT) artış olarak ortaya çıkan.

9. Persistan (inatçı).10. Klinik olarak tromboz, nekroz, filebit, enfiamasyon, ağrı, şişme, eritem ile ortaya

çıkan.

Şüpheli advers reaksiyonların caporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önemtaşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; e-posta: tufamtitck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunun ciddi sonuçları arasında miyelosupresyon, ürotoksisite,kardiyotoksisite (kalp yetmezliği dahil), veno-oklüzif karaciğer hastalığı ve stomatit gibidoza bağlı toksisitenin klinik görünümleri bulunur. Bkz. Bölüm 4.4.

Doz aşımı durumunda hastanın özellikle hematolojik toksisite olmak üzere toksisitebelirtileri açısından izlenmesi gerekir.

Siklofosfamidin spesifik bir antidotu yoktur.

Siklofosfamid ve metabolitleri diyaliz edilebilir. Aşırı doz alan hastalarda, özellikle deböbrek yetmezliği varsa erken dönemde diyaliz yapılabilir.

Doz aşımı durumunda, doz aşımıyla birlikte görülen enfeksiyon, miyelosupresyon ya dadiğer toksisiteye yönelik uygun tedaviler de dahil olmak üzere destekleyici tedavileruygulanmalıdır.

Mesna ile sistit profilaksisi uygulanması, siklofosfamid aşırı dozuna bağlı ürotoksiketkileri önlemede ya da kısıtlamada yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Azotlu hardal analogiarı

ATC kodu: LOIAA

Siklofosfamidin bir çok tümör tipinde sitostatik etkileri bulunur. Siklofosfamidin aktifmetabolitleri, hücre bölünmesi fazında DNA’ya alkil grupları taşıyan ve bu şekildeDNA’nın normal sentezini engelleyen alkilleştirici ajanlardır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

18

Siklofosfamid karaciğerde metabolizasyonu sonucu alkilleyici metabolitlerine dönüşenbir ön-ilaçtır.

Emilim:

Siklofosfamid gastrointestinal kanaldan hemen hemen tam olarak absorbe edilir. Hemoral, hem de parenteral uygulamayla ortalama yarılanma ömrü 4-8 saattir. İntravenözolduğundan uygulanan dozun tamamı direk kana karışır.

Dağılım:

Tek bir intravenöz enjeksiyonunu takiben, metabolitlerinin plazma konsantrasyonları 4-6saatte maksimum düzeylerine ulaşır.

Ana madde siklofosfamidin plazma proteinlerine bağlanma oranı zayıf olmasına rağmen,aktif metabolitleri önemli oranlarda plazma proteinlerine bağlanmaktadır.

Dağılımı yaygındır. Kan-beyin bariyeri, plasenta ve assit sıvıları içine geçer.

B iyotransformasyon:

Karaciğer enzimleri tarafından metabolize olarak aktif metabolitlerine dönüşür.

Eliminasyon:

Metabolitlerinin atılımı renal yolla olur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verilen

Bu Kısa Ürün Bilgisi’nin diğer bölümlerinde belirtilenler dışında başka bir pre-klinik veribulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı madde bulunmamaktadır.

6.2. Geçimsiztikler

Benzil alkol içeren çözeltiler, siklofosfamidin degradasyon hızını arttırır.

6.3. Raf ömrü

Sulandırılmamış ilacın raf ömrü 36 aydır.

İntravenöz uygulama için sulandırıldıktan sonraki rafömrü

Kullanıma hazırlandıktan sonra sodyum klorür ve glukoz çözeltileri içinde 2-8 °C arasısıcaklıkta 48 saat süreyle kimyasal ve fiziksel olarak stabil kaldığı gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan sulandırılmış ürünün hemen kullanılması gerekir. Sulandırıldıktansonra hemen kullanılmadığı durumlarda, kullanım öncesi saklama koşulları ve saklamasüresi kullanıcının sorumluluğundadır. Sulandırma işlemi kontrollü alanda valide aseptikkoşullarda yapılmadığı durumlarda 2-8 °C arası sıcaklıkta saklanan çözelti en geç 24 saatiçinde kullanılmalıdır.

Oral uygulama için Aromatik Elixir USP ile sulandırıldıktan sonraki rafömrü

19

Aromatik Elixir USP’nin her ml’si içinde 2 mg siklofosfamid olacak şekilde sutandırılmışoral çözeltinin 2-8 °C arası sıcaklıkta 14 gün süreyle kimyasal ve fiziksel olarak stabilkaldığı gösterilmiştir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Orijinal ambalajı içinde saklanmalıdır.

Sulandırıldıktan sonra (hem intravenöz hem de orat uygulama için) 2-8 °C arasısıcaklıkta ışıktan korunarak saklanmalıdır.

6.5. Ambatajın niteliği ve içeriği

Bütil kauçuk kapamaları, plastik ve alüminyum kapakları olan 75 mL’lik tip 1 veya tip İlicam flakonlar.

Her ambalajda 1 adet fiakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İntravenöz uygulama için çözeltinin hazırlanması

Uygulama öncesi fiakon içeriği 50 mL serum fizyolojik (%0.9 sodyum klorür) ile, serumfizyolojik fiakona enjekte edildikten sonra kuru toz tümüyle çözünene kadar fiakon iyiceçalkalanarak çözülmelidir. Sulandırılarak kullanıma hazırlanan berrak çözeltinin pH’sı 4ila 6 arasındadır.

Enjeksiyonluk siklofosfamid çözeltisi şu infiizyon çözeltileriyle geçimlidir: sodyumklorür çözeltileri, glukoz çözeltileri, sodyum klorür ve glukoz karışım çözeltileci, sodyumklorür ve potasyum klorür karışım çözeltileri, potasyum klorür ve glukoz karışımçözelti leri.

Oral uygulama için

Oral yoldan kullanım için, Aromatic Elixir USP içinde çözülmelidir.

Genel talimatlar

Fiakonlar önerilen sıcaklıktan yüksek sıcaklıklarda saklandığında etkin madde degradeolarak sarı renkli sıvı bir görünüm kazanır. Erimiş materyal içeren flakonlarkul lanılmamal ıdır.

Siklofosfamid sitotoksik bir ajandır. Kullanıma hazırlanması ve diğer tüm işlemler,sitotoksik ajanların güvenli kullanımı konusunda yürürlükteki talimatlar doğrultusundagerçekleştirilmelidir. Bu işlemlerin gebe veya emzirmekte olan kadın personelceyapılmaması gerekir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların KontrolüYönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygunolarak imha edilmelidir.

20

7. RUHSAT SAHİBİ

Baxter Oncology GmbH lisansı ileEİP Eczacıbaşı İlaç Pazarlama A.Ş.Büyükdere Cad. Ali Kaya Sok. No:5Levent 34394 İstanbulTel: 0212 350 80 00Faks: 0212 3508464

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

10. KÜB’ÜN REVİZYON TARİHİ

21