Glasilo Podrunice Srpskog lekarskog drutva Zajear

Godina 2007 Volumen 32 Broj 4

[ Home ] [ Gore/Up ][ > ]

UDK 616.13-004-02 ISSN 0350-2899, 32(2007) br.4 p.170-175

Pregled

Endotelna disfunkcija i ateroskleroza

Zoran eperkovi (1), Aleksandar Peji (2)

(1)INTERNO ODELJENJE VRNJAKA BANJA, (2)DOM ZDRAVLJA, TRSTENIK

Saetak:

Razvoj ateroskleroze poinje oteenjem endotela koje moe biti izazvano fizikim, hemijskim, toksinim, infektivnim i imunolokim faktorima koji vode aktivaciji ili oteenju endotelnih elija. Endotel krvnih sudova ima jednu od kljunih uloga u odravanju homeostaze u kardiovaskularnom sistemu, a njegova disfunkcija ima inicijalnu ulogu u nastanku procesa ateroskleroze. Vaskularni endotel, funkcionalno i strukturno intaktan, odrava dinamiku ravnoteu endotelnih relaksirajuih i kontraktilnih faktora. U fiziolokim uslovima endotel ima protektivnu ulogu. Disfunkcionalan endotel gubi protektivnu funkciju i modulatorni odgovor endotela ne postoji. Tada je omoguena ekspresija razliitih adhezionih molekula i vezivanje razliitih formi leukocita, to predstavlja osnovu za nastanak kasnijih faza ateroskleroze. Hronina hiperlipidemija, hipertenzija, puenje, eerna bolest, povien nivo homocisteina u krvi, infektivni agensi, mogu da izmene normalni, fizioloki model ponaanja endotela. U razliitim oboljenjima mehanizam razvoja disfunkcije endotela je komplikovan i praen prisustvom i ueem odreenih faktora. Najvei broj predstavljaju faktori rizika koji dovode do povienog oksidativnog stresa, koji je posledica stvaranja slobodnih radikala putem vie metabolikih procesa. Lipoproteini niske gustine (LDL) i derivati njihove oksidacije iniciraju aterosklerotski proces, a porast nivoa ukupnog holesterola i LDL predstavlja znaajan inilac razvoja ateroskleroze. Oksidativno modifikovan LDL zauzima najznaajnije mesto u inicijaciji endotelne disfunkcije i oteenju endotelnih i glatkomiinih elija zida krvnog suda i samim tim predstavlja centralni faktor aterogeneze.

Kljune rei: disfunkcija endotela, ateroskleroza, faktori rizika, lipoprotein niske gustine, oksidativni stres.

Napomena: saetak na engleskom jeziku

Note: summary in English

UVOD

Ateroskleroza je sloen proces multifaktorijalne etiologije, ije su najtee pojavne forme (ishemijska bolest srca, ishemija modane cirkulacije i periferna arterijska insuficijencija) najei uzrok oboljevanja i umiranja u razvijenim zemljama sveta [1].

Ateroskleroza nastaje kao ekscesivan inflamatorno/proliferativan odgovor na razliite forme oteenja endotela i u svojoj sutini je hronian proces, koji postepeno napreduje sa starenjem organizma, prolazei kroz vie stadijuma [2]. Ovaj proces zapoinje veoma rano, tokom prve i druge decenije ivota [3].

Neka oboljenja, stanja, navike, tj. faktori rizika, poveavaju uestalost i ubrzavaju pojavu ateroskleroze, a samim tim i njenih pojavnih formi. Razvoj ateroskleroze poinje oteenjem endotela, koje moe biti izazvano fizikim, hemijskim, toksinim, infektivnim i imunolokim faktorima, koji vode aktivaciji ili oteenju endotelnih elija. Endotel krvnih sudova ima jednu od kljunih uloga u odravanju homeostaze u kardiovaskularnom sistemu, a njegova disfunkcija ima inicijalnu ulogu u nastanku procesa ateroskleroze [2].

VASKULARNI ENDOTEL U FIZIOLOKIM I PATOLOKIM USLOVIMA

Endotel je jednoslojni elijski prekriva koji oblae celokupni vaskularni sistem. Kao sastavni, povrni deo zida krvnog suda koji je u najneposrednijem kontaktu sa krvlju i njenim elementima, sa jedne strane, i glatkim miinim elijama, sa druge strane, sa kojima ini zid krvnog suda, endotel ima poseban anatomski poloaj. Izuzetan znaaj mu daje njegova funkcija modulatora vaskularnog odgovora i u fiziolokim i u patolokim uslovima. Vaskularni endotel funkcionalno i strukturno intaktan, odrava dinamiku ravnoteu endotelnih relaksirajuih i kontraktilnih faktora. Vazodilatatorne supstancije koje oslobaa endotel, jesu: Nitrit oksid (NO), endotelni derived relaxing faktor (EDRF), prostaciklin, bradikinin, acetilholin. U vazokonstriktore ubrajaju se: endotelin, angiotenzin II, A2 tromboksan [4,5].

U fiziolokim uslovima endotel ima protektivnu ulogu: prevenira atheziju cirkuliuih trombocita i leukocita, odrava vaskulaturu u vazodilatatornom stanju i inhibira migraciju i proliferaciju glatkih miinih elija krvnih sudova. Disfunkcionalan endotel gubi protektivnu funkciju i modulatorni odgovor endotela ne postoji. Tada je omoguena ekspresija razliitih adhezionih molekula i vezivanje razliitih formi leukocita, to predstavlja osnovu za nastanak kasnijih faza ateroskleroze [4].

Hronina hiperlipidemija, hipertenzija, puenje, eerna bolest, povien nivo homocisteina u krvi, infektivni agensi, mogu da izmene normalni, fizioloki model ponaanja endotela [6,7]. Infektivni mikroorganizmi kao to su Chlamydia pneumoniae Cytomegalovirus, Helicobacter pylori, imaju u sebi protein koji je jako slian proteinu endotela osoba kod koga se nalaze. Antitela reaguju na protein slian endotelu, dolazi do ukrtene reakcije sa sopstvenim endotelom, izazivanja disfunkcije samog endotela i posledino do razvoja aterokslerotskog procesa. Infektivna etiologija bi dovela do ateroskleroze putem autoimunih odgovora, kao to je to sluaj kod reumatoidnog artritisa [8].

Po lipidnoj teoriji, koja svoju potvrdu ima i primenom antilipidne terapije (posebno statina), poveanje nivoa LDL u krvi dovodi do prodora i akumulacije nativnog LDL u intimu i mediju krvnih sudova, ak i onda kada endotel nije oteen. Infiltracija i akumulacija lipida oteuje i endotelni i glatkomiini sloj sa poremeajem fizioloke uloge endotela u regulaciji vaskularnog tonusa, vaskularne arhitektonike, homeostaze i regulacije inflamacije [9].

U razliitim oboljenjima mehanizam razvoja disfunkcije endotela je komplikovan i praen prisustvom i ueem odreenih faktora. Najvei broj predstavljaju faktori rizika koji dovode do povienog oksidativnog stresa u vaskularnom endotelu, praenog snienjem antioksidativnog kapaciteta. Sam oksidativni stres posledica je stvaranja slobodnih radikala putem vie metabolikih procesa. Slobodni radikali reaguju sa gotovo svim biolokim molekulima dovodei do oteenja itavog niza razliitih elijskih sistema i funkcija [10].

ENDOTELNA DISFUNKCIJA I DIJABETES

Prisutna ateroskleroza kod bolesnika obolelih od dijabetesa je interakcija faktora, kao to su hiperglikemija, dislipoproteinemija, oksidativni stress i hiperinsulinizam, kao i poremeaji koagulacije, koji su ukljueni u patogenezi nastanka endotelne disfunkcije. Metabolike promene u dijabetesu dovode do poveanja oskidativnih procesa i smanjenja antioksidativne zatite, to u krajnjem ishodu dovodi do oteenja funkcije endotela i posledino do smanjene produkcije Nitrit oksida (NO) i prostaciklina (vazodilatatornih supstancija koje oslobaa vaskularni endotel), kao i do inaktivacije NO u subendotelnom prostoru. Time se poveava tendencija za agrega-cijom trombocita i nastankom vaskularnih komplikacija u dijabetesu. Ubrzo po oteenju endotela, trombociti pokrivaju tankim slojem defekt, snano adherirajui za njegovu osnovu pomou citoplazmatskih pseudopodija. U stanju hiperglikemije takoe dolazi do aktivacije signalnog sistema protein kinaze, koji stimulie produkciju endotelnih faktora rasta, kao to su vaskularni endotelni faktor rasta, epidermalni faktor rasta i transformiui fa-ktor rasta beta, dovodei do proliferacije glatkih miinih elija. Sekrecija faktora rasta od strane oteenog endotela obezbeuje mitogene stimuluse za rast glatkih miinih elija i doprinee strukturnim transformacijama zida krvnog suda [11,12,13].

Insulin u fiziolokim uslovima ima anti-aterogeno delovanje, dok u uslovima insulinske rezistencije ili stanja hiperinsulinemije postoji gubitak ovakvog delovanja insulina, to dovodi po podsticanja aterosklerotskog procesa [14]. Insulinska rezistencija u dijabetesu tipa 2 pojavljuje se kao poremeaj udruen sa skupom metabolikih i fibrinoliznih abnormalnosti, i to sledeim: hiperglikemija, hiperinsulinemija, poremeaj metabolizma lipoproteina (snien HDL holesterol, poremeaj u sastavu i kompoziciji visoko aterogenog LDL-a) i hipofibrinoliza, tj. povien nivo PAI-1- plazminogen aktivator inhibitora [15]. Poveanje vrednosti PAI-1 spreava dejstva plazminogena na rastvaranje tromba (trombolizu) na taj nain to endogeni trigliceridi podstiu endotelne elije da pojaano stvaraju inhibitor plazminogena, to usporava proces trombolize [16].

U dijabetesu postoje znaajne kvalitativne promene LDL partikula (mali gusti LDL bogat trigliceridima), koje ih ine osetljivim na oksidaciju. Njihovo pojvljivanje uzrokuje visoke nivoe oksidisanog LDL u plazmi, ime je i rizik nastanka ateroksleroze povien. Kod dijabetiara, sem u endotelijumu, oksidativna modifikacija LDL estica se odigrava i u cirkulaciji zbog smanjenog antioksidativnog kapaciteta plazme u uslovima poremeene glikoregulacije. Oksidacija se moe nastaviti unutar makrofaga, a produkti oksidacije postaju citotoksini za ove elije [17].

Aterogeno dejtsvo insulina u gojaznih dijabetiara (s obzirom na prisutnu hiperinsulinemiju) podrazumeva pove-anu koncentraciju lipoproteina, poveanu sintezu holesterola u glatkim miinim elijama i stimulaciju njihove proliferacije u zidovima arteriola. Jedan od dominantnih poremeaja je i smanjena aktivnost normalnih LDL receptora. Takoe prisutna je negativna i inverzna korelacija izmeu nivoa insulina i nivoa HDL holesterola koji se sintetie preteno u jetri, a nastaje i u samoj cirkulaciji tokom razgradnje lipoproteinskih estica bogatih trigliceridima. HDL holesterol uestvuje i u intravaskularnoj razgradnji trigliceridima bogatih lipoproteinskih estica i prihvatanju holesterola iz perifernih tkiva i njegov reverzni transport u jetru, ime deluje protektivno u odnosu na aterosklerostki proces. U uslovima hiperinsulinemije i hiperglikemije, nizak nivo protektivnog HDL holesterola za posledicu ima njegovu smanjenu funkcionalnu sposobnost i indirektni doprinos poremeajima na nivou endotelne elije [16,18].

Insulin ispoljava svoje dejstvo i preko metabolizma elektrolita. Hronina hiperinsulinizacija dovodi do akumulacije natrijuma i kalcijuma u glatkim miinim elijama, senzibiliui ih na presorne efekte noradrenalina i angiotenzina II. Posledino dolazi do vazokonstrikcije i porasta krvnog pritiska kao jo jednog veoma potentnog i nezavisnog kardiovaskularnog faktora rizika, koji nakon odreenog vremena dovodi do hipetrofije, dilatacije i dijastolne disfunkcije leve srane komore. Takoe insulin poseduje i mitogeno dejstvo. Pod njegovim uticajem se poveava sadraj kolagena, proteina, broja monocita i glatkih miinih elija zida krvnog suda. Proliferacija glatkih miinih elija dovodi do zadebljanja zida krvnog suda sa suenjem njegovog lumena. [19,20].

METABOLIZAM LIPIDA I DISFUNKCIJA ENDOTELA

Lipidi igraju znaajnu ulogu u aterogenezi od poetnih promena pa do nastanka komplikovanih lezija. Endotelna disfunkcija se takoe javlja od samih poetnih promena i prati ceo proces tokom dugog vremenskog perioda formiranja ateroma. U inicijalnim fazama aktivacija endotelnih elija se ogleda u poveanom permeabilitetu zida krvnih sudova, koji omoguava olakanu penetraciju aterogenih lipoproteina u intimu. U toj fazi je poveana adhezija i migracija monocita u subendotelijum, inflamacija, smanjeno oslobaanje vazodilatatornih faktora (NO), kao i smanjena fibrinolitika aktivnost [16]. Lipoproteini niske gustine (LDL) i derivati njihove oksidacije iniciraju aterosklerotski proces, a porast nivoa ukupnog holesterola i LDL predstavlja znaajan inilac njenog razvoja [21]. Sam rast i napredovanje aterosklerotskog plaka odvija se kao posledica interakcije razliitih frakcija lipida, oksidisanog LDL i reverznog transporta HDL i lokalnih faktora endotela [22]. U uslovima hiperholesterolemije, udruene sa povienim koncentracijama LDL holesterola u krvi, poveano je i prisustvo LDL estica u zidu arterijskog krvnog suda, gde se i odvija oksidativna modifikacija LDL.

Oksidativno modifikovan LDL zauzima najznaajnije mesto u inicijaciji endotelne disfunkcije i oteenju endotelnih i glatkomiinih elija zida krvnog suda i samim tim predstavlja centralni faktor aterogeneze [23,24]. Brzinu prolaza LDL kroz endotel uslovljava i stepen oksidisanosti LDL estice. Nativne LDL estice prolaze sporije, visoko oksidisane veoma brzo. Proces visoke oksidacije obavlja se u subendotelnom prostoru, gde monociti kon-vertovani u makrofage oslobaaju oksidaze i peroksidaze i od osrednje oksidisanih stvaraju visokooksidisane forme LDL. Ovako oksidisane LDL estice se bitno menjaju i ubrzavaju proces aterogeneze. Najodgovorniji za aterogenost oksidativno modifikovane LDL estice su: hemotaksino svojstvo za monocite i T elije, inhibicija migracije makrofaga iz zida krvnog suda u cirkulaciju, prihvatanje preko specifinih receptora i citotoksina svojstva [25, 26]. Oksidativne modifikovane LDL estice oteuju intimu krvnog suda i privlae monocite iz cirkulacije, koji prodiru kroz defekt endotelnog pokrova u ogoljenu intimu. Monociti se diferenciraju u makrofage, vre ingestiju oksidisanih LDL estica i dovode do formiranja penuavih elija (Foam Cells), koje predstavljaju glavnu komponentu rane aterosklerotske lezije. Makrofag je kritini element u procesu aterogeneze i prva elija koja nalazi put do subendotela. Postoje bar 3 tipa fagocitnih receptora identifikovanih na aktivisanim makrofagima koji uestvuju u ingestiji oksidisanih LDL. Nagomilavanje oksidisanih LDL u makrofagima i produkcija trombocitnog faktora rasta (koji izaziva proliferaciju i migraciju glatkomiinih elija) dovode sa vremenom do morfolokih promena na zidovima krvnih sudova, tj. stvaranja inicijalne aterosklerotske lezije, masne pruge.

Ukoliko nivo LDL u krvi nije trajno povien i ukoliko je prisutan mali stepen ateroskleroze, mogunost obnove integriteta endotela je mogu. U suprotnom, daljim fagocitiranjem oksidacijom modifikovanih LDL estica, makrofagi se raspadaju, tako da se subintimalno stvaraju depoi ekstracelularnih kristala LDL estica i holesterola. Sekretorne glatke miine elije iz medije i oteene intime, produkuju intercelularni matriks (kolagena i elastina vlakna i amorfnu intercelularnu supstancu) koji okruuje penaste elije i slobodne kristale holesterola iz raspadnutih makrofaga t.j. penastih elija. Tako se postepeno u intimi velikih elastinih i miinih arterija formira tzv. lipidni bazen i fibrozna kapa koja okruuje lipidni bazen. Nastala struktura predstavlja lipidnu aterosklerotinu plou, t.j. aterom, ije nastajanje moe biti udrueno sa strukturnom dezorganizacijom i deformitetom arterijskog zida. Ovakav plak je izloen razliitim uticajima: mehanikim (hipertenzivni uticaj) ili hemijskim uticajima (metaloproteinaze), koji ga mogu destabilizovati, dovesti do njegove rupture i do skoro trenutne trombogeneze na tom mestu. Takoe moe nastati i hemoragija u samom plaku. Sve do pojave ovih komplikacija na plaku, proces moe biti ak potpuno asimptomatski. Ukoliko ne doe do rupture plaka, daljim porastom dijametra plaka dolazi do protruzije u lumen krvnog suda, do njegovog suenja i na kraju opstrukcije, to dovodi do ireverzibilnih isheminih promena distalno od njega. Takve pojave kod pacijenata se sreu najee kao posledica viegodinjeg poremeaja metabolizma lipida, kada su ve prisutne komplikacije uznapredovale ateroskleroze [16, 27-31].

Danas se smatra da je biologija aterosklerotinog plaka vanija od geometrije u predikciji koji e plak prsnuti. Utvreno je da plakovi bogati lipidima bez obzira na stepen stenoze krvnih sudova, a sa tankom fibroznom kapom pre prskaju nego oni koji arteriju vie suavaju, ali im je fibrozna kapa deblja. U tom smislu smatra se da je plak sa tankom fibroznom kapom i veim lipidnim bazenom nestabilan ili vulnerabilan plak, jer ima vei potencijal rupture i nastajanja tromboze. U ispitivanjima koronarnih bolesnika naeno je da je ak 70% osoba sa rupturom plaka u akutnom infarktu miokarda tu rupturu dobilo na suenjima manjim od 50%. [1,30]. Takozvani nestabilni - ipidima bogati - plakovi najpodloniji su modifikaciji, redukciji sadraja lipida i stepena inflamacije, a samim tim, teoretski, i eventualnoj regresiji. Ruptura plaka, koja se smatra izmeu ostalog i glavnim uzrokom naprasne smrti zbog infarkta miokarda, zavisi od koncentracije makrofaga na mestima gde se istanjuje fibrozna kapa. Makrofazi pretovareni lipidima propadaju najznaajnijim mehanizmom za kontrolu elijskih populacija-apoptozom i oslo-baaju enzime (metaloproteinaze) koji razgrauju intercelularni matriks i na taj nain stanjuju fibroznu kapu plaka, ime ga ine nestabilnim i potencijalno rupturirajuim, sa sledujuom aterotrombozom. [32].

ULOGA ENDOTELA U HIPERTENZIJI

Endotel kao endokrini organ i funkcionalna barijera ima vanu ulogu u regulaciji krvnog pritiska i hemodinamskih procesa. Endotel je mesto sinteze, sekrecije i delovanja mnogobrojnih vazokonstriktornih i vazodilatatornih medijatora, iji balans regulie funkciju krvnih sudova i krvnog pritiska. Glavnu ulogu u ovoj regulaciji imaju endotelini i angiotenzin II kao vazokonstriktori i azot monoksid kao veoma moni vazodilatator.

U ranim fazama hipertenzije endotel ostaje morfoloki intaktan, ali se javljaju funkcionalne promene. Odnos faktora relaksacije i faktora konstrikcije iz endotela je kod ljudi sa prisutnom hipertenzijom poremeen. Bazalno stvaranje NO u arterijskim rezistentnim sudovima je smanjeno, to omoguava relativnu prevagu vazokonstrikcijskih i proagregacijskih mehanizama, jer pored uloge u relaksaciji krvnih sudova NO spreava i adheziju i agregaciju trombocita. Koncentracija angiotenzina II, koji je glavni produkt sistema renin-angiotenzin, esto je poveana kod bolesnika sa hipertenzijom. Angiotenzin II, kao snani presorni agens, svoje efekte ostvaruje na perifernim arteriolama, gde dovodi do vazokonstrikcije i na taj nain do porasta ukupnog perifernog otpora. Angiotenzin II takoe deluje na adrenalni korteks, na taj nain to stimulie sekreciju aldosterona i tako ostvaruje centralnu ulogu u regulaciji balansa natrijuma.

U nekim patolokim stanjima, ukljuujui i arterijsku hipertenziju, mitotska aktivnost endotelnih elija je pojaana. Inae, u fiziolokim uslovima endotelne elije kapilara i veih krvnih sudova imaju veoma malu mitotsku aktivnost.

U pojedinim krvnim sudovima endotelne elije reaguju na pulsatilni laminarni tok krvi , dok je u drugim regionima (uglavnom na mestima granjanja arterija gde je protok krvi turbulentan) sekretorna funkcija endotelnih elija vea, to je veoma znaajno sa aspekta ateroskleroze.

Osnovna strukturna promena na krvnim sudovima u pacijenata sa prisutnom hipertenzijom podrazumeva suenje lumena i zadebljanje tunica media krvnih sudova, dok na elijskom nivou ove promene podrazumevaju hiperplaziju, hipertrofiju i elongaciju elija glatkih miia krvnih sudova, zatim reorganizaciju elija koje okruuju lumen arterija i poremeen sastav ekstracelularnog matriksa, to takoe doprinosi suenju lumena i smanjenju spoljanjeg prenika krvnog suda.

[33,34].

STATINI-USPORAVANJE PROGRESIJE ATEROSKLEROZE

Statini (antilipidemici) su lekovi koji u hepatocitima inhibiraju enzim HMG-koenzim A reduktazu i tako prekidaju endogenu sintezu holesterola. Zato se u hepatocitima ubrzava sinteza LDL receptora, oni se eksprimiraju na membrani i ubrzano prihvataju estice LDL holesterola iz krvi, to dovodi do snienja LDL holesterola u krvi.

Dejstvom statina zabeleena su i snienja nivoa triglicerida, kao i pozitivni efekti na endotelnu funkciju, pa se povoljna kardiovaskularna prognoza tokom primene statina ne moe pripisati samo njihovom antilipidemijskom efektu. Pleiotropni efekti statina podrazumevaju njihovo dejstvo na koagulaciju i fibrinolizu, koji deluju aditivno s antilipidemijskim dejstvom, pa je ukupni efekat statina usporavanje progresije ateroskleroze, smanjenje rupture plaka, smanjenje tromboze na rupturiranom plaku, smanjenje viskoznosti krvi. [10,30,35]. Statini smanjuju i vrednost visoko specifinog C-reaktivnog proteina, najsenzitivnijeg markera aktivnosti zapaljenskog procesa u sklopu ateroskleroze.

Angiografske i studije sa intravaskularnim ultrazvukom su pokazale da statini znaajno menjaju kompoziciju aterosklerotskog plaka, u smislu smanjenja lipidnog bazena i zadebljanja fibrozne kape, to dovodi do stabilizacije aterosklerotskog plaka. Samim tim aterosklerotski plak je manje sklon rupturi ili erozijama i posledinoj aterotrom-bozi koja uzrokuje nastanak nestabilne angine pektoris, akutnog infarkta miokarda ili iznenadne smrti. Znaajno je napomenuti da statini svoje efekte ostvaruju na celokupnoj arterijskoj cirkulaciji. Takoe neophodno je napomenuti i povoljan afekat statina na progresiju ateroskleroze venskih graftova nakon hirurke revaskularizacije sranog miia [30,36].

Statini su u aktuelnom terapijskom pristupu aterosklerozi neizostavni, naroito imajui u vidu da su svoju efikasnost iskazali i u primarnoj i u sekundarnoj prevenciji razliitih bolesti proisteklih iz ateroskleroze.

LITERATURA

1. Ostoji M., Kanjuh V. Medikamenti u primarnoj i sekundarnoj prevenciji.Arh.farm. 2000; (1-2): 27-30.

2. Savi T., Jankovi D. Poremeaj metabolizma lipida i ateroskleroza. Lipidologija u svakoj ambulanti. 2004; 1: 7-14.

3. Tuzcu EM., Kapadia SR., Tutar E., Ziada KM., Hobbs RE., Mc Carthy PM., et al. High prevalence of coronary atherosclerosis in asympthomatic teenagers and young adults: evidence from intravascular ultrasound. Circulation 2001; 103: 2705-10.

4. Vasiljevi Z. Endotelna disfunkcija hipertenzija i udruena oboljenja. Hemofarm Vrac,1998; 3-4.

5. Bonetti PO., Lerman LO. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotis risc. Arteioscler Thromb Vasc Biol., 2003; 23(2): 168-75.

6. Anderson TJ. Assessment and treatment of endothelial dysfuntion in humans. J Am Coll Cardiol., 1999: 34; 631-8.

7. Liao JK. Endothelium and acute coronary syndromes. Clin Chem 1998; 1799-808.

8. Xu Q. Role of heat shock proteins in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22: 1547-59.

9. Jankovi D, Savi T. Lipoproteini velike gustine i ateroskleroza. Balneoklimatologija. 2001; 25(4): 1-7.

10. Stoki E., eri M., Radak . Endotelna disfunkcija u dijabetesu. Medicinski pregled. 2005; 58 (9-10): 459-464.

11. Born GR., Schwartz CJ. Vascular Endothelium: Physiology, pathology and therapeutic opportunities. Stuttgart, Schattauer, 1997.

12. Guerci B., Bohme P., Kearney-Schwarttz A., Zanna F., Douin P. Endothelial dysfunction and type 2 diabetes. Diabete Metab 2001; 27: 436-47.

13. Calles-Escandon J, Cipolla M. Diabetes and ednothelial dysfunction: a clinical perspectives. Endocr Rev 2001; 22:36-52.

14. King GL, Wakasaki H: Theoretical mechanism by which hyperglicemia and insulin resistance could cause cardiovascular diseases in diabetes. Diabetes Care 1999; 22(3): C31-C37.

15. Hsueh WA, Lyon CJ, Quinones MJ. Insulin resistance and the endothelium. Am J Med. 2004; 117: 109-117.

16. Lali K,M Medi-Zamaklar. Znaaj lipidskih poremeaja za aterogenezu. Prirunik za dijagnostiku i leenje lipidskih poremeaja, 2004; 57-64.

17. Memisogulari R., Seyithan T, Bakan E, Capoglu I. Antioxidant status and lipid peroxidation in type II diabetes mellitus. Cell Biochem Funct 2003; 21:291-6.

18. Gotto AM. Fundamentals of blood lipid metabolism and concepts in atherogenesis. In: Contemporary Diagnosis and Management of Lipid Disorders, AM Gotto (ed), 2nd edition, Handbooks in Health Care Co, Pennsylvania, 2001, 2:27-55.

19. Sh. Malik, N. D. Wong, S. S. Franklin, et al.: "Impact of the Metabolic Syndrome on Mortality From Coronary Heart Disease, Cardiovascular Disease, and All Causes in United States Adults" Circulation. 2004; 110: 1245-50.

20. Ivkovi T. Karakteristike arterijske hipertenzije u gojaznosti. Medicinski pregled. 2004; 57 (9-10): 449-452.

21. eperkovi Z. Razvoj periferne vaskularne bolesti procenjen ultrazvukom u pacijenata sa hiperholesterolemijom. Opta medicina. 2004; 10 (3-4): 126-130.

22. Libby P., Ridker PM., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-43.

23. Steinberg D., Lewis A. Conner Memorial Lecture. Oxidative modification of LDL and Atherogenesis. Circulation 1997; 95 (4): 1062-1071

24. Miller YI., Chang MK., Binder CJ., Shaw PX, Withzim JL. Oxidised low density lipoprotein and innate immune receptors, Curr Opin Lipidol. 2003; 14 (5): 437-45.

25. Osterud B., Bjorklind E. Role of monocytes in atherogenesis. Physiol Rev. 2003; 83(4): 1069-112.

26. eperkovi Z. Akutni koronarni sindrom. Opta medicina. 2006; 12 (1-2): 33-38.

27. Jankovi D, Jankovi I. Lipidi i aterogeneza. U: Evaluacija, dijagnostika i terapija dislipidemija. Dislipidemija i ateroskleroza. Medicinski fakultet, Ni, 2004; 124-8.

28. Weisberg PL. Atherogenesis: current understanding of the causes of atheroma. Heart, 2000; 83: 247-252.

29. Martinovi M. Lipidski peroksidi, oksidativni stres i ateroskleroza. Lipidologija u svakoj ambulanti. 2004; 1: 19-23.

30. Ostoji M., Kanjuh V., Nedeljkovi S.Ateroskleroza: evolucijom naih znanja do reenja problema.. Balneoklimatologija 2005; 29(1): 43-71.

31. Stary HC. Atlas of atherosclerosis. Progression and Regression. Sec Edit. The Parthenon Publ Group. A CRS Press Comp. Boca Raton, 2003.

32. Boji M. Ateroskleroza i endotelna disfunkcija U:Kardiologija principi i praksa. Boji M. Miri M. Ed. 87-96. Institut za KV bolesti Dedinje, Beograd, 2000.

33. Boji M., uri D. Klinike repekusije lezija endotelnih elija. U: Kardiologija. Nedeljkovi S. Ed. D.P. za izdavako trgovinsku delatnost Beograd, Beograd, 2000. 91-100.

34. Jovovi ., Stanojevi N., Miloradovi Z. Endotelna disfunkcija i hipertenzija. Glasnik Instituta za titastu lezdu i metabolizam Zlatibor. 2003; (7): 7-20.

35. Krysiak R, Okopien B, Herman Z. Effects of HMG-CoA reductase inhibitors on coagulation and fibrinolysis processes. Drugs 2003; 63: 1821-54.

36. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts. N Engl J Med 1997; 336: 153-62.

Adresa autora:

Zoran eperkovi

Interno odeljenje Vrnjaka Banja 1

Goka br 7,

36210 Vrnjaka Banja

e mail: hlidey7777@ptt.yu

Rad poslat: 23.10.2007.

Rad prihvaen: 14.12.2007.

Elektronska verzija objavljena: 24.04.2008.

[ Home ] [ Gore/Up ][ > ]

Infotrend Crea(c)tive Design

Ateroskleroza je razbacani, vorast oblik arterioskleroze, pojma kojim se obuhvataju sva vaskularna oboljenja sa zadebljanjem i otvrdnuem arterijskog zida. Primarno nastaje u intimi abdominalne aorte, njenim velikim i irokim ograncima, arterijama za donje ekstremitete, kao i koronarnim i cerebralnim arterijama (1). Karakterie se akumulacijom ekstracelularnih i intracelularnih lipida, monocitno/makrofagnom infiltracijom, formiranjem penastih elija, proliferacijom glatkih miinih elija i akumulacijom vezivno-tkivnih proteina (2). Ranije opisivana kao degenerativna bolest, ateroskleroza se danas u literaturi opisuje sve ee kao hronina inflamatorna bolest, u ijem razvoju uestvuju humoralne i celularne imune reakcije. Faktori koji podstiu aterogenezuPo opte prihvaenoj teoriji o reakciji na oteenje, proces ateroskleroze zapoinje oteenjem endotelnih elija razliitog stepena, koje moe biti izazvano brojnim noksama. Mada je denudacija endotelnih elija inicijalno predloena kao prvi korak u aterogenezi, najnovija verzija ove hipoteze u prvi plan istie endotelnu disfunkciju. Kao mogui uzroci endotelne disfunkcije navode se povieni nivoi LDL estica, kao i njihova modifikacija; slobodni radikali izazvani puenjem cigareta, hipertenzijom i diabetes mellitus-om; genetske alteracije; poviene koncentracije homocisteina u plazmi; infektivni mikroorganizmi kao to su Chlamydia pneumoniae i cytomegalovirus; ili kombinacije ovih i drugih faktora (1,3)Endotelna disfunkcija koja rezultira iz oteenja praena je kompenzatornim odgovorima koji menjaju normalne homeostatske osobine endotela. Adhezivnost endotela u odnosu na leukocite i trombocite se poveava, kao i endotelna permeabilnost. Oteenje takoe indukuje ispoljavanje prokoagulantnih, umesto antokoagulantnih osobina endotela i obrazovanje vazoaktivnih molekula, citokina i faktora rasta. Ukoliko inflamatorni odgovor nije efikasan u neutralizaciji i uklanjanju uzronih agenasa, on se nastavlja bez ogranienja, stimuliui migraciju glatkih miinih elija (GM) u podruje inflamacije i njihovu proliferaciju, te dovodei do zadebljanja arterijskog zida. Meutim, zahvaljujui fenomenu "remodeliranja", zadebljanje zida se kompenzuje postepenom dilatacijom krvnog suda, tako da je u ovoj fazi lumen arterije jo uvek nepromenjen. Granulociti su retko prisutni tokom bilo koje faze aterogeneze.Umesto toga, inflamatorni odgovor je posredovan makrofagima koji potiu iz monocita i specifinim podtipovima T elija (3). Kontinuirana inflamacija rezultira daljim poveanjem broja makrofaga i limfocita, koji migriraju iz krvi, umnoavaju se unutar lezija i oslobaaju hidrolitike enzime, citokine, hemokine i faktore rasta koji doprinose daljem oteenju. Nagomilavanje holesterola u makrofazima i glatkim miinim elijama vremenom uzrokuje nastanak morfolokih promena, tzv masnih taaka i pruga na zidovima krvnih sudova. Ove promene tek neznatno suavaju lumen, ne uzrokuju klinike simptome i reverzibilne su ukoliko se obnovi integritet endotela (1). Meutim, ponavljana ili hronina oteenja endotela e dovesti do daljeg nagomilavanja glatkih miinih elija, makrofaga, lipida i vezivnog tkiva u intimi. Glatke miine elije sintetiu mukopolisaharide, kolagen i elastin, a makrofazi propadaju i iz njih izlaze faktori koji podstiu proliferaciju glatkih miinih elija i fibroblasta, toksini lipidi oksidirani u makrofazima i litiki lizozomalni enzimi, koji doprinose napredovanju ateroskleroze. Aterosklerotine lezije se smatraju uznapredovalim kada je akumulacija lipida, elija i komponenata matriksa udruena sa strukturalnom dezorganizacijom, reparacijom i zadebljanjem intime, kao i deformitetom arterijskog zida (1,4).Hiperholesterolemija i modifikovani lipidi i lipoproteiniHiperholesterolemija udruena sa povienim nivoima aterogenih lipoproteina LDL i VLDL u krvi, vodi ka hroninom prisustvu LDL estica u arterijskom zidu. Ove LDL estice mogu biti modifikovane oksidacijom, glikozilacijom (u dijabetesu), agregacijom, udruivanjem sa proteoglikanima ili inkorporacijom u imune komplekse i smatraju se glavnim uzrokom oteenja endotela i glatkih miia koji lee ispod endotela (3). Njihova uloga u irenju inflamatornog odgovora, u krajnjoj liniji se pripisuje stimulaciji replikacije makrofaga i podsticanju ulaska novih monocita na mesto lezije.Kada LDL partikule penetriraju u intimu arterije, one bivaju zarobljene od glikozaminoglikana i izloene slobodnim radikalima iz susednih elija(5). Oksidativna modifikacija LDL-a je ekstremno kompleksna, jer obuhvata oksidaciju svih klasa lipida (sterola, masnih kiselina u fosfolipidima, holesterolskih estara i triglicerida) i proteinskih estica(6). Povezana je sa formiranjem brojnih visokoreaktivnih molekula, kao to su lipidni peroksidi, lyso-PC, oksisteroli, i aldehidi, koji interakcijom sa susednim elijama, mogu uzrokovati nespecifinu aktivaciju pri niim koncentracijama ili elijsku smrt pri viim koncentracijama (5). Time se objanjava uloga oksidirane LDL (oxLDL) u sledu dogaaja, koji obuhvata aktivaciju endotelnih elija, privlaenje monocita iz cirkulacije, adherenciju za endotelne elije i prodor u subendotelne slojeve zida, gde se diferenciraju u makrofage i eventualno, postaju penaste elije. Sama oxLDL je hemotaktiki agens za monocite i T elije, koje se redovno nalaze u aterosklerotinim lezijama(6). Poveana adhezija monocita za vaskularni endotel uslovljena je dejstvom oxLDL na oslobaanje hemotaktikih faktora kao to su MCP-1 (monocyte chemoattracant protein-1) i M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) , trombocitnog aktivirajueg faktora -PAF (platelet -activating factor), leukotriena, kao i ekspresijom leukocitnih adhezivnih molekula i receptora za PAF (6,7). Ostali proaterogeni efekti oxLDL na endotelne elije ukljuuju indukciju ekspresije faktora rasta za glatke miie, indukciju formiranja superoksid anjona i apoptozu endotelnih elija. Humani endotelni receptor koji posreduje preuzimanje oxLDL pripada C tipu familije lektina -LOX-1 (lectinlike oxLDL receptor-1) i nedavno je kloniran (2). Sposobnost oxLDL da indukuje akumulaciju holesterola u makrofagima bila je njegova prva opisana proaterogena osobina i posluila je kao osnova za hipotezu da oksidacija LDL-a moe biti vaan korak u procesu aterogeneze. Naime, oksidativno modifikovane LDL estice u arterijskom zidu, vezuju se za specifina mesta na povrini makrofaga, koja su identifikovana kao "scavenger" receptori klase A (SRA) i koja posreduju u preuzimanju i degradaciji izmenjenih LDL estica ( INCLUDEPICTURE "http://www.farmaceuti.com/forum/Smileys/smilies/cool.gif" \* MERGEFORMATINET . Uklanjanje i sekvestracija modifikovanih LDL estica su vani delovi inicijalne, protektivne uloge makrofaga u inflamatornom odgovoru, ime se minimiziraju efekti LDL na endotelne i glatke miine elije. Meutim, makrofagi ne poseduju regulatorne mehanizme nadzora nad ulaskom holesterola iz LDL estica, pa postaju prepunjeni holesterolskim estrima i pretvaraju se u tzv penaste elije (1).Utvreno je da oxLDL estica poseduje mitogena svojstva i zahvaljujui tome, sposobna je da indukuje rast makrofaga. Nakon preuzimanja oxLDL posredstvom SRA, nastaje aktivacija protein-kinaze C i sledstvena sekrecija GM-CSF (granulocyte-monocyte colony-stimulating factor).U aterosklerotinim lezijama, ova GM-CSF produkcija moe igrati vanu ulogu u pripremi rasta makrofaga, u saradnji sa ostalim citokinima.Pored ove proliferativne uloge, nedavno je pokazano da SRA posreduju u rezistenciji makofaga na apoptozu. Isto tako, demonstrirano je da faktori koji stimuliu kolonije ( M-CSF i GM-CSF) i oxLDL podstiu ekspresiju PPAR-? (peroxisome proliferator-activated receptor- ?) u primarnim makrofagima i monocitnim elijskim linijama. Aktivacija PPAR-? (koji inae modifikuje aktivnost makrofaga) inhibira aktivaciju NF-?B i stoga, redukuje inflamatorni odgovor (.Sa druge strane, nedvosmisleno je utvreno da inflamatorni odgovor duboko utie na kretanje lipoproteina unutar arterijskog zida. Medijatori inflamacije, kao to su TNF? (tumor necrosis factor ?) , IL-1 (interleukin-1) i M-CSF poveavaju vezivanje LDL za endotel i glatke miine elije i poveavaju transkripciju gena za LDL-receptore. Posle vezivanja za scavenger receptore in vitro, modifikovana LDL inicira seriju intracelularnih dogaaja, koji ukljuuju indukciju urokinaze i inflamatornih citokina, kao to je IL-1. Na taj nain, zahvaljujui prisustvu ovih lipida, u arteriji se moe odravati zaarani krug inflamacije, modifikacije lipoproteina i dalje inflamacije (3).HomocisteinOdranije je poznato da bolesnici sa homozigotnim defektom enzima neophodnih za metabolizam homocisteina, kao to su cistation beta sintetaza ili metilentetrahidrofolat reduktaza, jo u detinjstvu razvijaju teke aterosklerotine promene, a mnogi od njih doivljavaju prvi infarkt miokarda ve u dobi od 20 godina. Homocistein je toksian za endotel, deluje protrombotiki, poveava produkciju kolagena i smanjuje raspoloivost azot oksida, to objanjava povezanost visokih koncentracija homocisteina u plazmi sa uznapredovalom aterosklerozom. Meutim, blago poviene koncentracije homocisteina u plazmi su pronaene i kod mnogih ljudi bez enzimskih defekata u metabolizmu homociteina. Utvreno je da ovi bolesnici imaju poveani rizik od simptomatske ateroskleroze koronarnih, perifernih i cerebralnih arterija (3).HipertenzijaKoncentracija angiotenzina II, koji je glavni produkt sistema renin-angiotenzin, esto je poveana kod bolesnika sa hipertenzijom; angiotenzin II je snaan vazokonstriktor.Pored toga to uzrokuje hipertenziju, doprinosi aterogenezi stimulacijom rasta glatkih miia. Angiotenzin II se vee za specifine receptore na glatkim miiima, to rezultira aktivacijom fosfolipaze C i praeno je poveanjem intracelularne koncentracije kalcijuma, kontrakcijom glatkih miia, poveanom sintezom proteina i hipertrofijom glatkih miia. Takoe se poveava lipoksigenazna aktivnost u glatkim miiima, koja moe poveati inflamaciju i oksidaciju LDL. Hipertenzija takoe ima proinflamatorna dejstva, jer poveava formiranje vodonik-peroksida i slobodnih radikala kao to su superoksid anjon i hidroksilni radikali u plazmi. Ove supstance redukuju produkciju azot-oksida u endotelu, poveavaju leukocitnu adheziju i poveavaju perifernu rezistenciju. Na taj nain, formiranje slobodnih radikala posreduje izvesne efekte i hipertenzije i hiperholesterolemije (3).Infekcija Nedavni napredak u bazinoj nauci, ustanovio je fundamentalnu ulogu inflamacije u posredovanju svih faza ateroskleroze, od inicijacije procesa, preko progresije do superponiranih trombotikih komplikacija. Zato se oteenje krvnog suda i pridrueni inflamatorni odgovor na oteenje, danas navode kao esencijalne komponente aterogeneze. Meutim, "okidai" koji iniciraju i odravaju inflamatorni proces, jo uvek nisu sa sigurnou identifikovani. Mnogi istraivai veruju da oksidisani LDL i heat -shock proteins (HSPs) mogu izazvati inflamatorni odgovor i doprineti tinjajuoj inflamaciji u aterosklerotinom plaku Pojedini autori razmatraju mogunost autoimunog oteenja zida krvnog suda antitelima koja se razvijaju kao odgovor na prisustvo ovih proteina. Drugi potencijalni kandidat, koji je predmet rastueg interesa zbog sposobnosti da indukuje i inflamatorni i autoimuni odgovor, jeste infekcija (9,10). injenice koje govore u prilog kauzalne uloge infekcije u patogenezi ateroskleroze, zasnivaju se na dokazima o prisustvu infektivnih agenasa unutar zida aterosklerotinog krvnog suda ( prvo, cytomegalovirus, kasnije Chlamydia pneumoniae) i na seroepidemiolokim studijama koje demonstriraju povezanost patogen-specifinih IgG antitela i ateroskleroze (CMV, Herpes simplex virus tip 1 i 2, C. pneumoniae, Helicobacter pylori, hepatitis A virus)(11). Mogue je da prisustvo infektivnog agensa (CMV i Chlamydia pneumoniae) u aterosklerotinoj leziji, nastaje usled direktne infekcije zida krvnog suda patogenom koji nakon toga perzistira u latentnom stanju, produkujui abortivnu infekciju ili se replicirajui na niskom nivou. Alternativna mogunost je da mijelomonociti ine rezervoar virusa, pri emu cirkuliui monociti deluju kao vektori koji dopremaju viruse do mesta vaskularnog oteenja ili inflamacije.Dodatni dokazi u prilog kauzalnosti, demonstriraju uticaj infektivnih agenasa na celularne i molekularne promene koje pogoduju razvoju ateroskleroze. Tako, pojedini infektivni agensi (CMV) mogu stimulisati celularnu proliferaciju inhibicijom tumorskog supresorskog gena p53 ili poveanom sekrecijom faktora rasta, odnosno poveanom ekspresijom receptora za faktore rasta. Takoe, CMV infekcija inhibira apoptozu u humanim endotelnim elijama, poveava migraciju GM iz medije i adventicije u neointimu i doprinosi akumulaciji lipida, poveanim preuzimanjem oksidisane LDL preko klase A scavenger receptora(10). Infektivni agensi mogu sudelovati u razvoju endotelne disfunkcije, promenom fenotipa endotelnih elija iz normalnog antikoagulantnog u prokoagulantni i pogoranjem endotel-zavisnog vazodilatatornog odgovora (12). Konano, CMV infekcija u GM vodi razvoju slobodnih kiseoninih radikala i moe pojaati ekspresiju citokina, hemokina i adhezivnih molekula na povrini elije (10). Infekcija ne mora uestvovati u patogenezi ateroskleroze mehanizmima koji zahtevaju lokalno prisustvo patogena u zidu krvnog suda. Naime, infekcija izaziva i itav spektar sistemskih efekata, ukljuujui promene u cirkulatornom nivou citokina, reaktanata akutne faze, belih krvnih zrnaca i odgovora posredovanih imunim sistemom, kao to je poveanje antitela usmereno na invaziju patogena. Razliiti su mehanizmi putem kojih sistemski inflamatorni odgovor moe ispoljiti efekte na oteeni zid krvnog suda. Molekularna mimikrija se predlae kao mehanizam odgovoran za razvoj autoimunih bolesti i rezultira u pokretanju imunog odgovora usmerenog na sopstvene proteine. Koncept molekularne mimikrije zahteva infekciju patogenima koji sadre homologe sekvence peptida sa proteinima domaina. U tom sluaju, imuni odgovor, mada pokrenut invazijom patogena i usmeren na antigene patogena, moe unakrsno reagovati i sa tkivima domaina, koja pokazuju homologiju u aminokiselinskim sekvencama sa stranim antigenom. Npr, neke studije su povezale poveanu prevalencu periodontalne bolesti sa poveanom prevalencom ateroskleroze. Kod bolesnika sa gingivitisom , pronaen je znaajno povien nivo specifinih pljuvanih IgA antitela protiv HSP65 iz mikobakterija. Meutim, HSP65 iz mikobakterija je visoko homolog sa humanim HSP60. Istraivai su pretpostavili da stimulisana produkcija IgA antitela na unakrsno reaktivni antigen moe doprineti gingivitisu, kao to moe doprineti autoimuno-indukovanom aterosklerotinom procesu (11).Razliiti cirkuliui faktori koji potiu iz patogena ili su stimulisani patogenima, mogu izazvati promene u monocitima/makrofagima koje mogu biti proaterogene ili mogu ak doprineti nestabilnosti plaka. Tako, lipopolisaharidi koji potiu iz bakterija i HSP(humani ili iz chlamydia) indukuju sekreciju tkivnog necrosis factora-? iz makrofaga , citokina koji stimulie ekspresiju adhezivnih molekula na endotelnim elijama. Ovi cirkuliui faktori takoe stimuliu ekspresiju interleukina (IL)-1, mRNA i IL-6 u endotelnim elijama i glatkim miinim elijama i preferencijalno stimuliu endotelne elije da eksprimiraju E-selectin i ICAM-1 (intercelullar adhesion molecule-1). Svi pomenuti citokini: TNF-?, IL-1, IL-6 i ICAM-1 su povezani u aterogenezi. Pored toga, lipopolisaharidi i HSP takoe stimuliu sekreciju matrix metaloproteinaza, koje zahvaljujui kapacitetu da razgrauju vezivno tkivo, mogu doprineti rupturi plaka (10). Mada se povieni cirkuliui nivo C-reaktivnog proteina (CRP) obino posmatra kao sistemski marker inflamacije, neke studije su ispitivale moguu kauzalnu ulogu ovog reaktanta akutne faze u aterogenezi. Npr, demonstrirano je da se CRP lokalizuje u blizini terminalnog kompleksa komplementa u intimi ranih humanih aterosklerotinih lezija, to je dovelo do pretpostavke da CRP aktivira komplement i da aktivacija komplementa implicira u razvoju aterosklerotinog plaka. Direktni proaterosklerotini i proinflamatorni efekat CRP-a je bar delimino posredovan endotelinom-1 i interleukinom-6 i ispoljava se poveanom ekspresijom ICAM-1, VCAM-1 (vascular-cell adhesion molecule-1) i E-selektina, poveanom produkcijom MCP-1 i poveanim preuzimanjem LDL u makrofagima (13,14). Direktna protrombotika uloga CRP-a u patogenezi koronarne ateroskleroze i njenim akutnim komplikacijama, ogleda se u indukciji monocitno/makrofagnog tkivnog faktora (TF)(15).Iako su mnoge epidemioloke studije do sada pokazale da je seropozitivnost na izvesne infektivne agense povezana sa poveanim rizikom od kardiovaskularne aterosklerotine bolesti, moe se zapaziti da rezultati razliitih studija nisu bili uvek konzistentni. Mogue objanjenje ove diskrepance bi bilo da doprinos prethodne infekcije kardiovaskularnoj aterosklerotinoj bolesti zavisi od kapaciteta domaina da suprimira inflamatornu aktivnost patogena. U prilog ove pretpostavke govore sledee injenice: a) neke osobe seropozitivne na CMV imaju poveane nivoe CRP-a, ali kod drugih je CRP unutar normalnog ranga. b) najvia prevalenca kardovaskularne aterosklerotine bolesti pojavljuje se u podgrupi sa kombinovanom CMV seropozitivnou i povienim nivoom CRP-a.Drugo mogue objanjenje za diskrepancu u seroepidemiolokim studijama je povezano sa tipom imunog odgovora domaina na infekciju, u kom sluaju bi humoralni ili celularni imuni odgovor odreivao da li e odreeni patogen doprineti razvoju aterosklerotine lezije kod odreenog domaina (10).Inflamatorni procesi u ranoj fazi aterogenezeInterakcija izmeu endotelnih elija, monocita i T elijaNa pojedinim delovima arterija kao to su ogranci, bifurkacije i krivine, nastaju karakteristine promene u krvnom protoku koje se manifestuju smanjenim hemodinamskim stresom i poveanom turbulencijom. U ovim podrujima, na endotelu se formiraju specifini molekuli odgovorni za adherenciju, migraciju i akumulaciju monocita i T-elija. Adhezivni molekuli na endotelnim elijama obuhvataju nekoliko selektina, intercelularne adhezivne molekule (ICAM) i vaskularne elijske adhezivne molekule (VCAM), koji funkcioniu kao receptori za integrine i glikokonjugate na monocitima i T elijama. Aktivacija monocita i T-elija vodi up-regulaciji receptora na njihovoj povrini, kao to su mucin-like molekuli koji veu selektine, integrini koji veu adhezivne molekule iz superfamilije imunoglobulina i receptori koji veu hemotaktine molekule. Ove ligand-receptor interakcije dalje aktiviraju mononuklearne elije, indukuju elijsku proliferaciju i pomau u definisanju i lokalizaciji inflamatornog odgovora na mestu lezije. Adherencija monocita i T elija se moe pojaviti posle poveanja u jednom ili vie adhezivnih molekula, koji mogu delovati sinergino sa hemotaktinim molekulima, kao to su MCP-1, osteopontin, IL-8 ili modifikovane LDL estice (3).Znaajna je uloga koju sekretorne GM imaju u mononuklearnoj elijskoj infiltraciji arterijskog zida. Kada se aktiviraju putem citokina, kao to je TNF-?, endotelne elije ispoljavaju specijalizovane adhezivne receptore [E- i P-selektine i vaskularni elijski adhezivni molekul-1 (VCAM-1)], ija eksperesija nije zabeleena u zdravim humanim arterijama. Sekretorne GM generiu nekoliko agenasa koji mogu podstai mononuklearnu elijsku infiltraciju u arterijski zid. One oslobaaju potentne hemotaktine faktore, kao to su IL-8 i MCP-1, i proinflamatorne citokine kao to su TNF-? i IL-1, koji indukuju ekspresiju adhezivnih molekula i leukocitnih hemotaktinih faktora na endotelnim elijama. Nedavno je utvreno je da kokultura GM i endotelnih elija, priprema endotelne elije, poveavajui njihovu osetljivost na proinflamatorne citokine, kao to je TNF-?, koji moe biti prisutan u sistemskoj cirkulaciji u relativno niskoj koncentraciji. Priprema endotelnih elija se pripisuje citokinu TGF- (transforming growth factor ), koji se proteolitiki aktivira u bioloki aktivnu formu putem serinske proteaze plazmina. Parakrina interakcija izmeu GM i endotelnih elija ima potencijal da amplifikuje regrutovanje leukocita ka mestu ustanovljenog ateroma i da egzacerbira inflamatorni proces koji lei u osnovi progresije bolesti (16).Glatke miine elije - migracija i proliferacijaRano u genezi aterosklerotinog plaka, glatke miine elije (GM) u mediji, podvrgnute mitogenoj stimulaciji, menjaju fenotip, gube kontraktilne elemente i stiu sposobnost da se repliciraju i migriraju unutar arterijskog zida. One vre invaziju intime, gde doprinose progresivnoj hiperplaziji intime usled ekscesivne replikacije i taloenja fibroznog vezivno-tkivnog matriksa. Neointimalna hiperplazija, podstaknuta abnormalnom proliferacijom i migracijom GM, posredovana je kompleksnom interakcijom brojnih faktora rasta, citokina, lipoproteina i lipida. Faktori koji se oslobaaju iz trombocita, ali i citokini osloboeni iz hroninih inflamatornih elija, ukljuujui T elije i makrofage, koji su prisutni u svim fazama aterogeneze mogu stimulisati oslobaanje citokina i faktora rasta iz istih ili oblinjih elija i na taj nain igrati kljunu ulogu u aterogenezi (17). Bazini fibroblastni faktor rasta (bFGF- basic fibroblast growth factor),npr, moe inicirati proliferaciju GM, dok trombocitni faktor rasta ( PDGF- platelet derived-growth factor) moe uzrokovati posledinu migraciju GM ka intimi(18) Pokazano je da lisofosfatidilholin (lyso-PC), polarni fosfolipid koji se akumulira u oksidativno modifikovanoj LDL moe indukovati migraciju GM verovatno u kombinaciji sa PDGF ili ET-1 i da lyso-PC indukuje migraciju GM bar delimino usled oslobaanja endogenog bFGF. Konverzija fosfatidilholina u lyso-PC tokom oksidativne modifikacije u arterijskom zidu moe doprineti koronarnoj aterogenezi. (19). Intimalna proliferacija i akumulacija matriksa pojavljuje se pod uticajem PDGF, TGF-, angiotenzina II i/ IGF-1 (insuline-like growth factor-1) (18). TGF- stimulie preuzimanje L-arginina u glatkim miinim elijama i usmerava njegov metabolizam ka L-ornitinu, to rezultira produkcijom stimulatora rasta poliamina i integralnog konstituenta kolagena L-prolina (20). IGF osovina ispoljava dejstvo na aterosklerozu kroz efekte na rast GM, migraciju i sintezu ekstracelularnog matriksa u aterosklerotiom plaku (21), dok je defekt u protektivnom mehanizmu IGF osovine odgovoran za poveanu apoptozu GM i nestabilnost plaka (22). Angiotenzin II verovatno posredstvom mitogen-aktivirane proteinske kinaze izaziva rast i migraciju GM (23). Proinflamatorni citokini IL-1, IL-4, IL-8 mogu takoe indukovati migraciju i proliferaciju GM stimulacijom lipoksigenaznog puta metabolizma arahidonske kiseline (17). Gubitak inhibitora faktora rasta, kao to su azot-oksid iz endotelnih elija i heparan-sulfat proteoglikan, takoe moe doprineti migraciji i proliferaciji glatkih miinih elija posle oteenja (18).Danas se s pravom istie da je hronina inflamacija arterijskog zida osnovna karakteristika ateroskleroze, dok se citokini smatraju modulatorima inflamatornih dogaaja koji se pojavljuju tokom svih faza ateroskleroze. S obzirom da su GM najzastupljenije elije aterosklerotinog tkiva, pretpostavilo se da, pored leukocita, one mogu biti znaajan izvor citokina u arterijskom zidu.Poznato je da neki faktori vezani za aterosklerozu pojaavaju produkciju citokina u glatkim miinim elijama, npr oksidativno modifikovani LDL ili trombin. Nedavno je demonstrirana sposobnost angiotenzina da izazove inflamatorni odgovor u GM stimulacijom produkcije citokina i aktivacijom nuklearnog faktora ?B (24). Slinu sposobnost pokazao je 5-hidroksitriptamin (serotonin) poveavajui sintezu IL-6, bar delimino putem protein kinaze C, u kulturi glatkih miinih elija. Interleukin-6 je multifunkcionalni proinflamatorni citokin, koji se proizvodi u GM i izaziva njihovu kontrakciju i proliferaciju. Pored toga, IL-6 utie na druge komponente aterosklerotine lezije, monocite/makrofage i endotelne elije, indukcijom izvesnih faktora, kao to su vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF - vascular endothelial growth factor) i monocitni hemotaktini protein -1 (MCP-1) (25). IL-6 je moan stimulator reakcije akutne faze, vaan aktivator limfocita i induktor produkcije kolagena i glikozaminoglikana u fibroblastima. Produkcija IL-6 koristi se kao marker proinflamatornog potencijala glatkih miinih elija (24).Monociti i imunitetAdherencija monocita za promenjene endotelne elije i njihova transendotelna migracija u arterijski zid, gde ostaju u obliku makrofaga, verovatno su najranije elijske abnormalnosti u aterogenezi. U procesu regrutovanja i migracije monocita na mesto inflamacije, hemotaksa nesumnjivo igra vanu ulogu i do sada je opisano vie molekula koji ispoljavaju hemotaktinu aktivnost na monocite: komponenta komplementa C5a, leukotrien B4, TNF-?, 12-hidroksieikosatetraenoina kiselina i monocitni hemotaktini protein-1 (MCP-1). MCP-1 se produkuje u razliitim elijama arterijskog zida ( endotelnim elijama, fibroblastima i GM). Stimulusi za produkciju MCP-1 ukljuuju minimalno modifikovane LDL estice, i citokine kao to su IL-1, TNF, INF-? i M-CSF (26). Pored snane hemotaktike aktivnosti, podsticanja transmigracije i emigracije cirkuliuih monocita u tkivo, MCP-1 ispoljava i druge efekte na monocite, ukljuujui indukciju anjona superoksida i ekspresiju razliitih proinflamatornih gena. Ekspresija MCP-1 na leukocitima, predominantno makrofagima, uticala je na poveanje broja makrofaga i dalje potenciranje imunog odgovora, akumulacijom oksidiranih lipida i ekspresijom integrina (27).Makrofagi su stoerne elije u inflamatornom procesu udruenom sa tkivnim oteenjem, pre svega zbog potenciranja inflamatornog odgovora usled produkcije razliitih inflamatornih medijatora. Oni su "istai" i antigen-prezentujue elije; sekretuju hemokine, citokine (kao to su TNF-?, IL-1 i TGF-), faktore koji reguliu rast (kao to je PDGF, TGF- , bFGF i IGF-1), reaktivne kiseonine radikale i proteolitike enzime (naroito metaloproteinaze). Sami monociti podstiu dodatnu adherencu monocita i migraciju iz vaskularnog prostora na mesto inflamacije (27).Visok afinitet IGF receptora, tip I, na povrini makrofaga omoguava da sIGF modulira koncentraciju makrofaga na mestu oteenja. Humani makrofagi takoe sintetiu i sekretuju IGF-I i neke od vezujuih proteina (IGF BP). IGF-1 sekretovan unutar aterosklerotine lezije je vaan za monocitnu hemotaksu, aktivaciju i oslobaanje citokina (tj, TNF-?). Verovatno je da IGF koji potie iz makrofaga poveava preuzimanje i degradaciju LDL, kao i brzinu esterifikacije holesterola u makrofagima (21).U poetku se mislilo da su jedine elije koje proliferiu tokom ekspanzije aterosklerotine lezije glatke miine elije. Meutim, replikacija makrofaga poreklom iz monocita i T elija je verovatno od jednake vanosti. Kontinuirani ulazak, preivljavanje i replikacija mononuklearnih elija u leziji zavisi delimino od faktora kao to su M-CSF i GM-CSF za monocite, a IL-2 za limfocite. Kontinuirano izlaganje M-CSF-u dozvoljava makrofagima preivljavanje in vitro i omoguava umnoavanje unutar lezije. Nasuprot tome, inflamatorni citokini kao to su INF-? pod izvesnim uslovima deluju na monocite, indukujui programiranu elijsku smrt (apoptozu). Ako se ovo deava in vivo makrofagi bivaju ukljueni u nekrotiku sr, karakteristinu za uznapredovale, komplikovane lezije (3).Aktivirani makrofagi eksprimiraju antigene klase II histokompatibilnosti kao to je HLA-DR koji im omoguava da prezentuju antigene T limfocitima. S obzirom da su CD4 i CD8 elije prisutne u lezijama u svim fazama procesa, razumljiva je pretpostavka da su elijski posredovani imuni odgovori ukljueni u aterogenezu. T elije se aktiviraju kada veu antigen, koji je prethodno obraen i prezentovan od strane makrofaga. Aktivacija T elija rezultira u sekreciji citokina, ukljuujui INF-? i TNF ? i , koji amplifikuju inflamatorni odgovor. Glatke miine elije iz lezije takoe poseduju klasu II HLA molekula na svojoj povrini, verovatno indukovanu interferonom-gama i mogu takoe prezentovati antigene T elijama. Jedan od potencijalnih antigena je oksidisana LDL estica, koju mogu produkovati makrofagi. Heat-shock protein 60 moe takoe doprineti autoimunosti. Ovaj i drugi heat-shock proteini vre nekoliko funkcija, ukljuujui nakupljanje, intracelularni transport, razgradnju proteina i prevenciju denaturacije proteina. Oni mogu biti povieni na endotelnim elijama i uestvovati u imunom odgovoru (3).Jedan imunoregulatorni molekul, CD40 ligand, moe biti eksprimiran na makrofagima, T elijama, endotelu i glatkim miinim elijama u aterosklerotinim lezijama in vivo. Njegov receptor CD40 je eksprimiran na istim elijama. Poveane koncentracije ovih molekula predstavljaju sledei dokaz imune aktivacije u aterosklerotinim lezijama. Dalje, ligand CD40 indukuje oslobaanje IL-1 iz vaskularnih elija, potencijalno poveavajui inflamatorni odgovor. Inhibicija CD40 sa blokirajuim antitelima redukuje formiranje lezija u apolipoprotein E deficitarnim mievima (3).TrombocitiAdhezija trombocita i muralna tromboza su uvek prisutne u iniciranju, kao i generisanju aterosklerotinih lezija u ljudi i ivotinja. Trombociti mogu adherirati za disfunkcionalni endotel i mogu biti izloeni subendotelnom kolagenu i makrofagima. Kada se aktiviraju, trombociti oslobaaju svoje granule koje sadre citokine i faktore rasta, a oni zajedno sa trombinom mogu doprineti migraciji i proliferaciji glatkih miinih elija i monocita. Aktivacija trombocita vodi formiranju slobodne arahidonske kiseline, koja moe biti transformisana u prostaglandine, kao i tromboksan A2, jedan od najmonijih vazokonstriktornih i trombocit-agregirajuih supstanci koje su poznate, ili u leukotriene, koji mogu amplifikovati inflamatorni odgovor.Ruptura plaka i tromboza su zabeleene komplikacije uznapredovalih lezija koje vode nestabilnom koronarnom sindromu ili infarktu miokarda. Trombociti su vani u odravanju vaskularnog integriteta u odsustvu oteenja i zatiti protiv spontane hemoragije. Aktivirani trombociti se mogu akumulirati na zidu arterije i regrutovati dodatne trombocite u irenju tromba. Vana komponenta trombocita je glikoprotein IIb/IIIa koji pripada integrin superfamiliji adhezivnih molekula-receptora i pojavljuje se na povrini trombocita tokom trombocitne aktivacije i formiranja tromba. Ovi receptori imaju vane hemostatske funkcije i njihovi antagonisti preveniraju formiranje tromba kod bolesnika koji su imali infarkt miokarda (3).Uznapredovale lezije ateroskleroze i pratee komplikacijePrva i najkarakteristinija lezija uznapredovale ateroskleroze je aterosklerotini plak; on se sastoji od lipidima-bogate sri u centralnom delu ekscentrino zadebljale intime. Povrinu plaka okrenutu lumenu pokriva fibrozna kapa (28). Centralni deo plaka je ispunjen itkim kaastim sadrajem, koji nastaje poveanjem i konfluiranjem malih kolekcija ekstracelularnih lipida. Lipidi (preteno LDL) dospevaju u krvni prostor direktno, insudacijom iz plazme, ili mogu biti endocitovani od strane makrofaga, putem scavenger receptora nakon oksidativne modifikacije i akumulirani indirektno posle nekroze makrofaga prepunjenih lipidima (29). Shema 1. (prethodna strana): elijske interakcije u toku aterogeneze; uloga razliitih medijatora Vremenom se u plaku poveava i sadraj vezivnog tkiva, koje se sastoji preteno od kolagena i glatkih miinih elija. Sloj intime bogat proteoglikanima, zajedno sa makrofagima, glatkim miinim elijama, limfocitima i mast elijama biva potisnut u region izmeu lipidne sri i endotelne povrine. Lipidna sr je, naroito na lateralnim ivicama i sa luminalne strane, ograniena novoformiranim kapilarima (4).Nestabilnost i ruptura plakaU zrelim plakovima, zastupljene su u razliitom odnosu dve glavne komponente plaka: mekana, lipidima bogata ateromatozna kaa i vrsto, kolagenom bogato sklerotino tkivo. Sklerozna komponenta je obino daleko voluminoznija, stabilizuje plak i titi ga od disrupcije, dok ateromatozna kaa destabilizuje plak i ini ga podlonim rupturi. Glavne determinante vulnerabilnosti plaka su veliina i sastav ateromatozne sri, debljina fibrozne kape koja pokriva plak, akutna inflamacija unutar kape i zamor kape, usled optereenja. Predilekcono mesto za rupturu plaka je rubni region, gde je fibrozna kapa najtanja i infiltrisana makrofagima. Dezintegracija fibrozne kape je praena iznenadnim izlaganjem visokotrombogene kae protoku krvi(29). Smatra se da rupturi plaka znatno doprinosi pogorana sinteza kolagena. U humanom ateromu dokazano je prisustvo aktiviranih T elija, koje su prisutne u veem broju zajedno sa makrofagima na mestu rupture. Postoje dokazi da hronina imuna stimulacija unutar ateroma vodi produkciji INF-? iz T-elija, koji inhibira sintezu kolagena u vulnerabilnom regionima fibrozne kape. Produkcija INF-? se takoe povezuje sa inhibicijom proliferacije i poveanom sklonou ka apoptozi u glatkim miinim elijama, kao i sa aktivacijom makrofagnih funkcija koje su odgovorne za vulnerabilnost plaka (28). Makrofagi su sposobni da degradiraju ekstracelularni matriks fagocitozom ili sekrecijom proteolitikih enzima kao to su plazminogen aktivatori i familija matriks metaloproteinaza (kolagenaze, elatinaze i stromelizini), koje mogu oslabiti fibroznu kapu, predisponirajui je za rupturu. Meutim, ekspresija kolagenaze, elatinaze B i stromelizina nesumnjivo je dokazana i u ostalim elijama - makrofagima, T-elijama i GM humanog ateromatoznog plaka, kao i pojaana matriks-degradirajua aktivnost u vulnerabilnim delovima plaka (28) Matriks metaloproteinaze (MMP) se lue u latentnoj zimogen formi i zahtevaju ekstracelularnu aktivaciju, posle ega su sposobne da degradiraju prividno sve komponente ekstracelularnog matriksa. U normalnim uslovima, aktivnost ovih enzima dre pod kontrolom sveprisutni tkivni inhibitori metaloproteinaza, dok aktivirane T elije mogu stimulisati produkciju metaloproteinaza u makrofagima, ime se podstie nestabilnost plaka. Aktivirane mast elije, prisutne u malom broju u rubnom regionu, mogu da sekretuju mone proteolitike enzime, kao to su triptaze i himaze, koje uestvuju u aktivaciji pro-MMP. Neutrofili su takoe sposobni da razaraju tkivo sekrecijom proteolitikih enzima, ali su retko prisutni u intaktnim plakovima (29).Ostale komplikacijeNa prethodno rupturiranom plaku ili intaktnom plaku, moe se javiti iznenadna tromboza usled promena u funkciji trombocita, koagulaciji i/ili fibrinolizi, to je verovatno vaan mehanizam odgovoran za potpunu okluziju krvnog suda i pojavu infarkta. tetna uloga makrofaga posle rupture plaka ogleda se u podsticanju generisanja trombina i luminalne tromboze putem tkivnog faktora (28,29). Tkivni faktor je integralni membranski protein, koji se vee za faktor VII/VIIa i inicira koagulacionu kaskadu. Eksprimiran je na povrini lipidima-prepunjenih monocita, makrofaga i penastih elija u humanim aterosklerotinim lezijama. Ekspresija tkivnog faktora moe biti promptno indukovana lipopolisaharidima, kao i inflamatornim medijatorom koji se nalazi u aterosklerotinim lezijama, CD40L, dok aktivatori PPAR?, lana nuklearne familije receptora, redukuju ekspresiju i aktivnost tkivnog faktora (30).Ruptura plaka je takoe praena razvojem hematoma kroz rascep fibrozne kape, mada neki hematomi mogu nastati unutar lezije zbog krvarenja iz novoformiranih krvnih sudova. Zreli plakovi, naroito ako sadre veu koliinu fibroznog vezivnog tkiva, mogu kalcifikovati, pri emu mineralni depoziti zamenjuju izumrle elije i ekstracelularne lipide. Uznapredovale lezije su esto udruene sa lokalizovanom dilatacijom dela krvnog suda koji zauzimaju. Ovako nastale aneurizme mogu sadrati muralne trombe, a delii tromba koji se otkidaju u sistemsku cirkulaciju mogu dovesti do embolije. ak i u odsustvu komplikovanih lezija, sa napredovanjem ateroskleroze sve vie se suava lumen krvnog suda, remeti se protok krvi i raste rizik od daljeg oteenja endotelnih elija; time se zatvara zaarani krug. Suenje lumena krvnog suda praeno je tkivnom hipoksijom, a zbog smanjene elastinosti krvnih sudova poveava se krvni pritisak. Time se poveava mogunost rupture izmenjenog zida krvnog suda i posledinog izlivanja krvi u okolno tkivo, naroito u uslovima naglog i veeg porasta krvnog pritiska. Razliiti tipovi lezija pokazuju korelaciju sa odreenim klinikim sindromima (4,1).Znaaj novih saznanjaelije mogu eksprimovati razliite konstelacije gena i stoga varirati fenotipski , zavisno od njihovog okruenja. Nove tehnike razvijene za identifikaciju DNA bi trebale doneti ogromnu koliinu informacija o genima koji se eksprimuju i nainu njihove ekspresije , to bi pomoglo rasvetljavanju kompleksne prirode aterogeneze (31). Kako je ateroskleroza poligenska bolest, razumevanje naina genske ekspresije bi verovatno moglo bar delimino objasniti razlike u prijemivosti za agense koji uzrokuju bolest. Osim toga, nain genske ekspresije moe varirati u lezijama razliitih osoba i na razliitim mestima i moe nam pruiti indicije u pogledu genetskih razlika koji se tiu ne samo prijemivosti ve i odgovora na terapiju. Napredak u molekularnoj genetici je omoguio uklanjanje ili inserciju gena i determinisanje uloge njihovih proizvoda u bolesti (32). Proizvedeni su brojni animalni modelu koji se upotrebljavaju u studiranju genetike aterogeneze, kao to su apolipoprotein E-deficijentni mievi (33). U odsustvu apolipoproteina E, ostaci lipoproteina se ne nose u jetru gde se normalno metaboliziraju, pa mievi postaju hiperholesterolemini i razvijaju aterosklerotine lezije sline humanim. Studije na transgeninim mievima su otkrile da Lp(a), holesterol estar transfer protein, apolipoprotein A (glavni apoprotein high-density lipoproteina), i slini molekuli imaju mali efekat na aterogenezu, dok je M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) izgleda vaan u regulaciji brojnih monocita i makrofaga i formiranju lezija (33,34). Prema tome, mada je hiperholesterolemija vana u priblino 50% bolesnika sa kardiovaskularnom boleu (35), uvek treba razmatrati i ulogu drugih faktora. Danas je sve jasnije da je ateroskleroza inflamatorna bolest, a ne rezultat proste akumulacije lipida. Kada bismo mogli selektivno modifikovati tetne komponente inflamacije u arterijama, a zadrati intaktne zatitne mehanizme, mogli bismo kreirati i nove prilaze dijagnostici i voenju bolesti kod onih 50% bolesnika sa kardiovaskularnom boleu koji nemaju hiperholesterolemiju.http://www.tmg.org.yu/v281205.htm