But. Soc. Cat. Pediatr., 42, 439, 1982

ENCEFALOPATÍAS METABÓLICAS EN EL RECIÉN NACIDO

A. Natal Pujol *

La hipoglucemia, la hipocalcemia y/o hipomagnesemia y la hiperbili-rubinemia han sido consideradas clásicamente como las alteracionesmetabólicas que pueden producir síntomas neurológicos en los reciénnacidos y, más importante aún, producir una encefalopatía permanente.Las tres entidades son frecuentes en los recién nacidos y los neonatólogosestán acostumbrados al diagnóstico y tratamiento de las mismas por loque no es probable que pasen inadvertidas y no reciban tratamiento co-rrecto propiciando el establecimiento de una lesión cerebral permanente.

Sin embargo, no es a ninguno de estos tres síndromes a los que vamosa refei irnos en este trabajo sino a un grupo de metabolopatías heredita-rias, mucho menos frecuentes que las anteriores, pero cuyo conocimientoes fundamental para el neonatólogo y el pediatra por diversos aspectos quecomentaremos a continuación.

Desde su descubrimiento y especialmente en los últimos tres deceniosel número de enfermedades del metabolismo conocidas ha ido aumentandoy actualmente su número es de unas 200 por lo que su conocimiento com-pleto es difícil. De ellas, casi la mitad, pueden provocar enfermedades neu-rológicas ( 1 ) • Sin embargo, desde el punto de vista del neonatólogo, el nú-mero de metabolopatías que pueden dar síntomas neonatales es escaso ysu enumeración queda resumida en la tabla I.

Debe tenerse en cuenta que la frecuencia de estas enfermedades esmuy baja como se muestra en la tabla II donde se representan los hallaz-gos de una exploración sistemática de errores del metabolismo en España( 2 ) entre 1968 y 1977 y en la que se coloca, como comparación, la fenilceto-nuria que es una metabolopatía mucho más frecuente. Debemos señalarque la fenilcetonuria no se ha incluido en la Tabla I dado que sus sínto-mas no suelen presentarse en el primer mes de vida y que su diagnóstico

(*) Ciutat Sanitaria de la Vall d'Hebron•

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TABLA I

Principales alteraciones del metabolismo relacionadascon manifestaciones neurológicas en el recién nacido

1) Enfermedad del jarabe de arce2) Hiperglicinemia no cetósica3) Hiperamoniemia4) Acidemias orgánicas:

a) Acidemia propiónicab) Acidemia metilmalónicac) Acidemia isovaléricac) Acidosis láctica-pirúvica

TABLA II

Frecuencia de diversas enfermedades metabólicas encontradasen un programa de detección sistemática de metabolopatias en España

Enfermedad N.° análisis Positivos

Fenilcetonuria típica 291.711 15Jarabe de arce 291.711 5Hiperglicinemia no cetósica 270.643 1Acidemia propiónica 270.643 1

se efectúa, o debería efectuarse en la actualidad, por los programas dedetección masiva de metabolopatías antes de aparecer los datos clínicos.

ENFERMEDAD DEL JARABE DE ARCE. — Consiste en una altera-ción del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada a nivel desu descarboxilación oxidativa lo que lleva a un acúmulo de leucina, isoleu-cina, valina y sus cetoácidos análogos. Estos acúmulos producen graves con-secuencias sobre los neurotrasmisores, el metabolismo energético, la sín-tesis de proteínas y la formación de mielina (') que explican los síntomasclínicos. En su variedad clásica, la enfermedad suele comenzar al final dela primera semana con un cuadro de vómitos y rechazo del alimento queprogresa rápidamente a alteraciones del tono, convulsiones y disminuciónde la conciencia que evoluciona al coma. Es característico el olor quedespiden estos nillos y que, clásicamente, se describe como olor a jarabede arce, pero que a nosotros, en Ios dos casos que hemos tenido oportuni-dad de observar, nos ha recordado a los «cubitos para preparar caldo».

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Metabólicamente existe acidosis (aunque no siempre), hipoglucemia yelevación de los aminoácidos de cadena ramificada en sangre y orina.

Desde un punto de vista neuropatológico, existe en la fase inicial uncerebro edematoso con cambios neuronales mínimos. La alteración prin-cipal consiste en una vacuolización de la mielina (espongiosis). En fasesmas avanzadas se aprecia una disminución de la mielina (Figura 1).

FIGURA 1: A) T.A.C.correspondiente a un recién nacido de 21 días de vidaafecto de enfermedad del jarabe de arce. Se aprecian imágenes de edema y/odesmielinización (espongiosis). B) A los 56 días de vida, y a pesar del tratamientoiniciado a los 25 días de edad, presenta imágenes de atrofia cerebral.

El tratamiento consiste en el descenso lo más rápido posible (exan-guinotransfusión, diálisis peritoneal) de los aminoácidos elevados y en laadministración de una dieta exenta de dichos aminoácidos.

HIPERGLICINEMIA NO CETOSICA. — Consiste en un bloqueo delcatabolismo de la glicina que produce importantes elevaciones de esteaminoácido.

Clínicamente se caracteriza por un cuadro de comienzo precoz (a vecesdesde el primer día de vida) con convulsiones, hipo, espasticidad y altera-ción de la conciencia que evoluciona al coma. Metabólicamente, existe ungran aumento de glicina en sangre y orina.

La enfermedad evoluciona rápidamente hacia la muerte o una grave

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alteración neurológica sin que exista tratamiento efectivo aunque se hanobtenido algunos resultados con la administración de estricnina (4) •

SINDROMES DE HIPERAMONIEMIA. — La elevación del amonio ensangre puede, en los recién nacidos, encontrarse en una serie de circuns-tancias que se esquematizan en la Tabla III y que, como veremos a conti-nuación son muy diversas en su origen y pronóstico lo que justifica lautilización del término de síndromes de hiperamoniemia neonatal.

1) Alteraciones del ciclo de la urea: el llamado ciclo de la urea tienecomo misión metabolizar el amonio (proveniente del metabolismo deaminoácidos y nucleotidos de pirimidina) dando como producto final urea.Este ciclo se compone de 5 pasos sucesivos, cada uno de los cuales escatalizado por una enzima diferente lo que explica la existencia de 5 dife-rentes tipos de alteraciones del ciclo de la urea que se citan en la Tabla III.Todos ellos presentan unas características clínicas comunes que, asimismo,comparten con el resto de causas de hiperamoniemia citadas en la Tabla

TABLA III

Causas de hiperamoniemia en el recién nacido

1) Alteraciones del ciclo de la urea

a) Hiperamoniemia tipo Ib) Hiperamoniemia tipo IIc) Citrulinemiad) Aciduria argininosuccínicae) Hiperargininemia

2) Acidemias orgánicasa) Acidemia propiónicab) Acidemia metilmalónicac) Acidemia isovalérica

3) Intolerancia congénita a la lisina4) Hiperornitinemia y homocitrulinemia5) Prematuridad6) Asfixia perinatal

III: inicio en los primeros días de la vida (en algunos casos en las primeras24 horas) con un cuadro de vómitos, convulsiones y alteración del nivel deconciencia que evoluciona al coma. Metabólicamente existe una hiperamo-niemia y unas alteraciones de los aminoácidos que varían con cada tipo deacuerdo con el lugar del bloqueo metabólico (citrulina, ácido argininosuc-cínico, arginina), y que permite la identificación de los diversos tipos.

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2) Acidemias orgánicas: las estudiaremos con más detalle, pero dire-mos aquí que por motivos no bien conocidos, algunas de ellas producentambién una elevación de las cifras de amonio.

3) y 4) La intolerancia congénita a la lisina y la hiperornitinenúa yhomocitrulinemia son dos raros defectos metabólicos que deben entrar enel diagnóstico diferencial de las hiperamoniemias porque producen uncuadro clínico semejante y una hiperamoniemia.

5) En 1978 ( 5 ) Ballard y colaboradores describieron un grupo de 5prematuros con pesos entre 2.100 y 2.600 grs. y edades de gestación entre34 y 36 semanas que presentaban, poco después del nacimiento, distressrespiratorio y que precisaron asistencia respiratoria con ventilación me-cánica por apnea o por incremento del distress. Entre las 4 y 48 horas devida todos presentaron síntomas neurológicos que se iniciaban con letargiay evolucionaban al coma. En tres casos hubo convulsiones. Clínicamente,se sospechó la existencia de alteración grave del sistema nervioso centralya sea por asfixia, hemorragia o sepsis.

El estudio metabólico demostró la existencia de niveles de amonioentre 844 y 3.000 microgramos/100 ml. (normal hasta 150 microgramos/100ml.) y, ni el resto del cuadro metabólico ni los estudios enzimáticos demos-traron anomalías del ciclo de la urea ni otras metabolopatías. Con un enér-gico tratamiento efectuado en 4 de los niños, se solucionó el cuadro enpocos días, siguiendo un desarrollo y crecimiento normal sin posterioresaumentos de la cifra de amonio. El quinto niño, que no se trató, falleció.No se conoce con seguridad la causa del trastorno, pero podría debersea una anormalidad transitoria de alguno de los enzimas del ciclo de laurea, semejante a lo que ocurre con las tirosinemias transitorias del reciénnacido.

6) En 1979 ( b ) Goldberg y colaboradores describieron un grupo de 12recién nacidos todos los cuales habían tenido signos indicativos de anoxiafetal manifestados por deceleraciones variables y tardías en el registro defrecuencia cardíaca fetal y todos tenían signos de asfixia al nacer, manifes-tada por Apgar bajo, acidosis metabólica y necesidad de reanimación pro-longada. Se detectaron niveles de amonio en sangre entre 302 y 960microgramos/100 ml. a unas edades comprendidas entre 4 y 120 horas.Todos los pacientes tenían signos de alteración del sistema nervioso cen-tral manifestados por coma en los niños que fallecieron y por apnea y con-vulsiones en los que sobrevivieron. En estos últimos, la mejoría clínicacoincidió con un descenso en las cifras de amonio. El resto del estudio delmetabolismo de los aminoácidos fue normal y los sobrevivientes no tu-vieron, alimentados con una leche normal, posteriores aumentos en lascifras de amonio.

La existencia de estas formas de hiperamoniemia neonatal transitoriaplantean un problema importante en el cuidado de los recién nacidos por

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dos motivos: a) la necesidad de efectuar un diagnóstico diferencial en losniños con cuadros de alteración neurológica en quienes se detecta hipera-moniemia, entre estas formas transitorias (posiblemente muy frecuentes)y los niños afectos de alteraciones congénitas del metabolismo (muchomás raras). b) aunque la hiperamoniemia sea transitoria y secundariapuede, por sí misma, ser la causante o un factor más en la alteración neu-rológica y, quizás, en las secuelas posteriores, de donde se infiere la impor-tancia de un diagnóstico precoz y un tratamiento específico de la hiper-amoniemia.

El tratamiento de todos los síndromes de hiperamoniemia tiene unasbases comunes si bien, aquellos casos debidos a alteración grave de losenzimas que participan en el ciclo de la urea, tienen una evolución fatal acorto plazo. Las bases del tratamiento en los demás casos serán ( y ): a) diag-nóstico precoz antes de que la hiperamoniemia haya provocado lesionesirreversibles; b) rápido descenso de las cifras de amonio con exanguino-transfusión, posiblemente mejor, diálisis peritoneal; c) administración dealfa-cetoácidos análogos de los aminoácidos esenciales: de esta manera seconsigue utilizar el exceso de amonio hacia la síntesis de nuevos amino-ácidos esenciales vía un proceso de transaminación; d) utilización de die-tas con bajo contenido en proteínas.

Acidemias orgánicas. — La acidemia propiónica y la metilmalónica seproducen por la alteración de las vías metabólicas del propionato y delmetilmalonato que intervienen como intermediarios metabólicos en el cata-bolismo de lípidos y proteínas. En la figura 2 se aprecia una de estas víasmetabólicas y el lugar respectivo de alteración en cada una de las acide-mias citadas. Ambos defectos metabólicos comparten las característicasclínicas y metabólicas y sólo el aislamiento de los ácidos propiónico o me-tilmalónico mediante cromatografía de gas permite un diagnóstico exacto.La clínica comienza en los primeros días de vida con un cuadro de vómi-

ISOLEUC I NA

;

PROP I ON I L COA f.- D-METI LM A LON IL CO A¡Fi'

SUCCINIL CO A

0 O (CICL O )erVA t I NA

DEL TC A

FIGURA 2: Vía catabólica principal de la isoleucina mostrando el lugar en queradica la alteración en la acidemia propiónica (1) y en la metilmalónica (2)

1

MET ION IN A

T REONIN A

A CIDOS GRASOS CA DENA IMPAR,

COLESTEROL

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tos, taquipnea, alteración de la conciencia que evoluciona al coma, con-vulsiones y muerte. Metabólicamente existe acidosis, hiperglicinemia ehiperamoniemia.

La acumulación de glicina es una alteración secundaria del metabo-lismo de la misma por la acumulación de metabolitos intermedios y, dadoque se acompaña de una gran cetoacidosis, determinó que se englobasenestas acidemias orgánicas en el síndrome de la hiperglicinemia cetósica encontraposición a la hiperglicinemia no cetósica descrita anteriormente.

La hiperamoniemia se produce también como fenómeno secundarioy permite englobar a estas dos acidemias entre los síndromes de hiper-amoniemia.

Un dato característico es la existencia de neutropenia y trombocitope-nia. Aunque el pronóstico suele ser fatal en las formas graves de inicioneonatal, las bases del tratamiento, aparte del sintomático corrigiendo laacidosis, es suspender la administración de proteínas y aminoácidos y ad-ministrar vitaminas ( 8) (Biotina) en un intento de mejorar la actividad en-zimática.

La acidemia isovalérica se produce por una alteración del metabolismode la leucina que tiene lugar en un escalón más distal al que produce laenfermedad del jarabe de arce. El cuadro clínico es semejante al de lasacidemias propiónica y metilmalónica. Existe acidosis, plaquetopenia ytrombopenia. Puede existir también una hiperglicinemia (por lo que estaacidemia queda englobada en el síndrome de hiperglicinemia cetósica) asícomo una hiperamoniemia ( 9 ). Un dato clínico característico es el olor apies sudados típico de esta metabolopatía cuyo diagnóstico definitivoviene dado por la acumulación de ácido isovalérico en sangre y orina. Eltratamiento específico consiste en suprimir la leucina y administrar glicina (") que se conjuga con el isovaleril Co A.

Las alteraciones del metabolismo del ácido pirúvico son raras, perodeben incluirse aquí pues las formas graves de comienzo neonatal puedendar un cuadro de taquipnea, alteración de la conciencia que evoluciona alcoma, hipotonía y a veces convulsiones. Metabólicamente, existe un cuadrode acidosis con gran aumento de los ácidos láctico y pirúvico y un granaumento de alanina en sangre.

Como puede verse, todas las enfermedades descritas presentan uncuadro clínico neurológico similar, considerado a grandes rasgos, y quefundamentalmente consiste en: 1) alteraciones del tono ya sea en el sen-tido de la hipotonía o, más frecuentemente, de la hipertonía, llegando enocasiones al opistotonos; 2) convulsiones y 3) alteraciones de la concienciaque progresan rápidamente hasta llegar al coma. Evidentemente puedenexistir diferencias considerables no solamente entre los diversos cuadrosclínicos, sino entre diferentes enfermos afectos del mismo cuadro clínico

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y debidos, fundamentalmente, a la intensidad del defecto enzimático quepeude ir desde una carencia total (inicio precoz y evolución rápidamentemortal) hasta carencias parciales (inicio más tardío y evolución espontá-nea compatible con la vida).

Es evidente que las enfermedades metabólicas son poco frecuentesy el cuadro clínico descrito de alteración neurológica es sumamente fre-cuente en los recién nacidos, pero provocado por la encefalopatía hipóxica-isquémica. Esto hace que el neonatólogo tenga tendencia a considerarcomo causa de la alteración neurológica a una encefalopatía hipóxica-isquémica debida a un episodio conocido o presunto de asfixia perinatal.Deben, sin embargo, hacer sospechar la existencia de metabolopatías algu-nos datos como la presencia de un período de latencia libre de síntomas ola desproporción entre el episodio asfíctico conocido y la intensidad de lalesión neurológica. Todo ello obligará a practicar un «screening» metabólicoen aquellos niños en los que su lesión neurológica no tenga una etiologíaclara.

El problema se complica al haber sido descrito que un dato quepuede actuar como síntoma guía de metabolopatía, cual es la hiperamo-niemia, puede presentarse secundariamente a la asfixia o, simplemente, ala prematuridad. Por otra parte, ha sido descrita la presencia de hemo-rragia pulmonar en niños afectos de hiperamoniemia por alteracionescongénitas del ciclo de la urea ( 1 '). El conjunto de mecanismos descritosqueda esquematizado en la figura 3. En resumen, puede decirse quecualquier niño que presente un cuadro de alteración neurológica con alte-

ASFIXIA METABO LO PA T IA

ALTERAC 10 N AMONI O

HEMORRAGIANEUROLOG I CA PUL MORAR

HEMORRAGIACEREBRAL

tPREMATU RID AD

FIGURA 3: Diversos mecanismos que pueden provocar hiperamoniemia en elrecién nacido e interrelaciones entre los mismos y la alteración neurológica.

raciones del tono y/o convulsiones y/o alteración de la conciencia, debeser sometido, al menos, a una determinación de amonio en sangre. Laexistencia de cifras elevadas planteará dos nuevos problemas: a) compro-

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bar mediante otros test de laboratorio si existe una metabolopatía y b)tratar la hiperamoniemia.

Existen otros datos que deben hacer sospechar la presencia de unametabolopatía por lo que Nyhan sugiere los siguientes criterios de selec-ción que se enumeran en la Tabla IV y que se comentan a continuación ("):1) historia familiar de dos o más niños que han muerto por una enferme-dad neonatal parecida y con la clínica, la necropsia, o ambas, no se hapodido identificar la causa.

TABLA IV

Características de los recién nacidos en quienes se debe sospecharenfermedad metabólica

Historia familiar de hermanos fallecidos precozmenteEnfermedad sobreaguda neonata]Vómitos persistentesAcidosis metabólicaCetosis importanteComa profundoConvulsionesOlor especialNeutropenia y plaquetopenia

2) Enfermedad sobreaguda neonatal: se trataría de un niño que des-pués de un parto y un período neonatal inmediato normal, comienza consíntomas vagos de temblor, rechazo del alimento, hipotonía y que rápida-mente, en el curso de pocas horas, aparece un cuadro de grave afectacióndel estado general, shock, convulsiones y respiración tipo gasping queobliga a ventilación mecánica. Pronto entra en una situación de coma yfallece en unos pocos días.

3) Vómitos persistentes: existen varios ejemplos en la literatura (")de niños afectos de vómitos persistentes, que incluso han sido diagnostica-dos y operados de estenosis ,pilórica, y finalmente han sido diagnosticadcsde metabolopatía. Es especialmente sugestivo cuando el cuadro de vómitosno se acompaña de alcalosis sino de acidosis.

4) Acidosis metabólica no explicada por otros motivos (hipoxia oalteración de la perfusión tisular) y especialmente si reaparece despuésde una corrección adecuada.

5) Cetosis masiva.

6) Coma profundo.

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7) Convulsiones: especialmente cuando han sido descartadas las cau-sas habituales de las mismas.

8) Olor especial.

9) Neutropenia y plaquetopenia.

En todos estos casos, el niño debe ser sometido a un despistaje deetabolopatías que debería incluir:

— Equilibrio ácido-base.

— Amoniemia.

— Aminoácidos en sangre y orina.

— Acido láctico y pirúvico en sangre.

— Cromatografía de gases para estudio de ácidos orgánicos.

Debe hacerse notar que el tratamiento de un recién nacido con uncuadro grave de convulsiones y coma de probable o segura causa me-tabólica, representa una verdadera «urgencia metabólica» (14) y que, apartedel posible tratamiento específico, debe iniciarse de forma inmediata untratamiento con exanguinotransfusión y/o diálisis peritoneal en orden aeliminar los me tabolitos tóxicos y evitar, en lo posible, la instauraciónde lesiones neurológicas irreversibles.

Si bien la frecuencia de las metabolopatías citadas se supone que esbaja en la población general, su verdadera frecuencia es desconocida, pues,su descripción en época reciente, el bajo índice de sospecha que existe enlas Unidades Neonatales y las dificultades de laboratorio para su diagnós-tico correcto, hacen que su verdadera frecuencia esté infravalorada.

Sin embargo, el interés de su diagnóstico precoz no es puramenteacadémico ya que está demostrado ( 11 ) el buen resultado neurológico quese obtiene a largo plazo con un tratamiento adecuado, al menos en algunostipos de metabolopatías corno la enfermedad del jarabe de arce.

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