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ELOXATIN ® oxaliplatina

Formas farmacêuticas e apresentações ELOXATIN® 50 mg - Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 500 mg de pó liofilizado para reconstituição (infusão IV). ELOXATIN® 100 mg - Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 1,0 g de pó liofilizado para reconstituição (infusão IV). Via intravenosa USO ADULTO Eloxatin 50 mg Cada frasco-ampola contém: oxaliplatina 50 mg excipiente q.s.p. 500 mg Contém: lactose monoidratada Eloxatin 100 mg Cada frasco-ampola contém: oxaliplatina 100 mg excipiente q.s.p. 1000 mg Contém: lactose monoidratada INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Propriedades farmacodinâmicas A oxaliplatina pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de platina é envolvido por um oxalato e um 1,2- diaminociclohexano (“DACH”) em posição trans. A oxaliplatina é um estéreo-isômero. Assim como outros derivados da platina, a oxaliplatina atua sobre o ADN, através da formação de ligações alquil que resultam no surgimento de pontes inter e intrafilamentos. Desta forma ocorre a inibição da síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas de ADN. A cinética de ligação da oxaliplatina com o ADN ocorre no máximo em 15 minutos, enquanto que com a cisplatina essa ligação é bifásica, com uma fase tardia após 4 a 8 horas. No homem, observou-se presença dos complexos de inclusão nos leucócitos 1 hora após a administração. A replicação e posterior separação do ADN são inibidas, da mesma forma que, secundariamente, é inibida a síntese do ARN e das proteínas celulares. A oxaliplatina é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina. Propriedades farmacocinéticas O pico plasmático de platina total é de 5,1 + 0,8 mcg/mL e a área sob a curva de 0 a 48 horas é de 189 + 45 mcg/mL/h, após administração por 2 horas de perfusão venosa de 130 mg/m2 de oxaliplatina. Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos eritrócitos e 50% se encontram no plasma, sendo que 25% na forma livre e 75% ligados às proteínas

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plasmáticas. A ligação às proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95% no quinto dia após a administração. A eliminação é bifásica, com meia vida terminal de cerca de 40 horas. Um máximo de 50% da dose administrada são eliminados na urina em 48 horas, e 55% ao fim de 6 dias. A excreção fecal é pequena (5% da dose ao final de 11 dias). Não há necessidade de adaptação posológica nos pacientes com insuficiência renal moderada, pois apenas a depuração da platina ultrafiltrável se mostrou diminuída nesses pacientes, não ocorrendo, portanto aumento da toxicidade. A eliminação da platina dos eritrócitos é bastante lenta: no 22º dia o nível de platina intra-eritrocitária corresponde a 50% da concentração plasmática máxima. Nesse período a maior parte da platina plasmática já foi eliminada. Ao longo do curso de ciclos sucessivos de tratamento, foi observado que não há aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina total e ultrafiltrável, enquanto que há um acúmulo nítido e precoce da platina eritrocitária. A oxaliplatina não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mielotoxicidade da carboplatina. Dados de segurança pré-clínica Os órgãos alvos identificados nas espécies utilizadas durante os estudos pré-clínicos (camundongo, rato, cão e/ou macaco) após doses únicas e repetidas, abrangeram medula óssea, aparelho digestivo, rins, testículos, sistemas nervoso e cardíaco. As toxicidades nos órgãos alvos em animais foram semelhantes àqueles observados com outros agentes de platina e com outras drogas citotóxicas interagindo com DNA e utilizados para tratar cânceres nos seres humanos, com a exceção do sistema cardíaco. Os efeitos no coração, incluindo anormalidades eletrofisiológicas com fibrilação ventricular letal foram somente observados nos cães. A toxicidade cardíaca foi considerada como sendo específica para os cães, não apenas porque esta toxicidade foi somente observada nestes animais, mas também porque as doses semelhantes às doses letais nos cães (150 mg/m2) foram bem toleradas nos seres humanos. A oxaliplatina é mutagênica e clastogênica nas células mamárias e foi demonstrada toxicidade embrio-fetal no rato. Embora os estudos referentes ao potencial carcinogênico não tenham sido realizados, a oxaliplatina é considerada como sendo provavelmente carcinogênica. RESULTADOS DE EFICÁCIA Estudos europeus comparando tanto 5-FU/LV como oxaliplatina como agente único, mostraram que a combinação de oxaliplatina com 5-FU/LV apresentaram uma taxa de resposta tumoral significativamente melhorada, maior estabilização da doença, tempo mais longo para progressão do tumor e melhoria nos sintomas relacionados ao tumor “¹, ²”. “NCI / Estudo N9741 Comparado ao regime IFL (irinotecano/5FU/FA), o regime de FOLFOX (oxaliplatina/5FU/FA) resultou em taxa de resposta tumoral significativamente aumentada, aumento do tempo para progressão do tumor, e acima de tudo, uma melhora na sobrevida global com um perfil de toxicidade mais favorável” ³. 1. Giacchetti S. et al.. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to

chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal

cancer. J. Clin. Oncol, Jan 2000, 18 (1), 136-147.

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2. De Gramont A. et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line

treatment in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. , Aug 2000, 18 (16), 2938-2947.

3. Goldberg et al. N9741: FOLFOX4 oxaliplatin (Oxal)/ 5-fluorouracil (5-FU)/ leucovorin (LV)

or reduced dose R-IFL (CPT – 11 + 5-FU/LV) in advanced colorectal cancer (CRC): Final

efficacy data from an intergroup study. Annual Meeting Proceedings American Society of

Clinical Oncology, June 5-8, 2004, 275.

4. Andre, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon

cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3; 350(23): 2343-51.

5. Extra JM, et al. Pharmacokinetics and safety profile of oxaliplatin. Semin Oncol. 1998,

Apr; 25 (2 Suppl 5): 13 – 22.

6. Díaz-Rubio E, et al. Oxaliplatin as single agent in previously untreated colorectal

carcinoma patients: a phase II multicentric study. Ann Oncol. 1998 Jan; 9 (1): 105 – 8.

7. Bécouarn Y, et al. Phase II trial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic

colorectal cancer patients. Digestive Group of French Federation of Cancer Centers. J

Clin Oncol. 1998 Aug; 16 (8): 2739 – 44.

8. Raymond E, et al. Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies. Ann Oncol.

1998 Oct; 9 (10): 1053 – 71.

INDICAÇÕES Tratamento do câncer colorretal metastático em associação às fluoropirimidinas. Oxaliplatina pode também ser administrada a pacientes que não toleram fluoropirimidinas. Eloxatin® (oxaliplatina) está indicado, em combinação com fluorouracil e leucovorin (5-FU/LV) para o tratamento adjuvante de câncer colorretal em pacientes que sofreram ressecção completa do tumor primário, reduzindo o risco de recidiva tumoral. Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco. CONTRA-INDICAÇÕES ELOXATIN® não deve ser utilizado nos seguintes casos: - insuficiência renal severa; - período de amamentação; - história de hipersensibilidade à oxaliplatina e a outros derivados de platina; - com mielossupressão (neutrófilos < 2 x 109/l e/ou contagem de plaquetas < 100 x 109/l) antes do primeiro ciclo de tratamento; - neuropatia sensorial periférica com insuficiência funcional antes do primeiro ciclo de tratamento. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO A oxaliplatina é administrada por infusão intravenosa. A oxaliplatina diluída em 250 a 500 mL de solução de glicose a 5% para que a concentração não seja menor que 0,2 mg/mL, deve ser infundida por veia periférica ou linha central venosa durante 2 a 6 horas.

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A infusão de oxaliplatina deve sempre preceder a de 5-fluorouracil. A oxaliplatina deve ser reconstituída e diluída antes do uso. Devem ser usados, somente diluentes recomendados para a reconstituição e diluição do pó liófilo. Os solventes a serem utilizados são a água para preparações injetáveis, ou a solução de glicose a 5%. A reconstituição da solução de oxaliplatina e sua manipulação devem obedecer os cuidados especiais indispensáveis para todos os medicamentos citotóxicos. Mulheres grávidas devem evitar o contato com agentes citotóxicos. Nos casos de contato com a pele e/ ou mucosas, lave imediatamente o local com água. ELOXATIN® 50 mg: adicionar ao produto liofilizado 10 a 20 mL de solvente, para obter concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5 mg/mL. ELOXATIN® 100 mg: adicionar ao produto liofilizado 20 a 40 mL de solvente, para obter concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5 mg/mL. A inutilização das sobras do medicamento e de todo o material que entre em contato com o mesmo deve obedecer às recomendações vigentes para tratamento de resíduos citotóxicos. Recomendações especiais: - Não use material contendo alumínio para a injeção. - Não reconstituir ou diluir com solução salina. - Não administrar em injeção intravenosa direta. - Não misturar com outros medicamentos na mesma bolsa de infusão. - Inutilizar soluções com sinais de precipitação. - No caso de extravasamento, a infusão deve ser interrompida e instituído tratamento sintomático no local. Cuidados de conservação Após diluição com glicose a 5%, a estabilidade química e física foi demonstrada por 48 horas entre +2°C a +8°C e por 24 horas a +25°C. Do ponto de vista microbiológico, a preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente. Caso esta preparação não seja utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não seria maior que 48 horas entre 2°C a 8°C da diluição fornecida ocorrida nas condições assépticas validadas e controladas. POSOLOGIA Somente deve ser administrado em adultos. A dose recomendada é de 85 mg/m2 a cada 2 semanas em associação com fluoropirimidinas e de 130 mg/m2 a cada 3 semanas em monoterapia. A dose administrada deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente (ver item Advertências). Eloxatin® deve ser sempre administrado antes das fluoropirimidinas (5-FU). Eloxatin® é administrado por infusão intravenosa. A administração de Eloxatin® não requer hiperhidratação. Eloxatin® diluído em 250 a 500 mL de solução de glicose a 5% para que a concentração não seja menor que 0,2 mg/mL, deve ser infundido por veia periférica ou linha central venosa durante 2 a 6 horas.

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A infusão de Eloxatin® deve sempre preceder a de 5-FU. No caso de extravasamento, a administração deve ser interrompida imediatamente. ADVERTÊNCIAS A oxaliplatina somente deve ser utilizada em unidades especializadas na administração de drogas citotóxicas e deve ser administrada sob a supervisão de um médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica. Devido à informação limitada de segurança em pacientes com insuficiência renal moderada, a administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o paciente. Neste caso, a função renal deve ser rigorosamente monitorizada e a dose ajustada de acordo com a toxicidade. Pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser monitorizados rigorosamente. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactóides devido ao ELOXATIN®, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento sintomático apropriado. É contra-indicado a re-introdução de ELOXATIN® nestes pacientes. No caso de extravasamento de ELOXATIN®, a infusão deve ser interrompida imediatamente e deve ser implementado tratamento local sintomático padrão. A neurotoxicidade sensorial periférica de ELOXATIN® deve ser cuidadosamente monitorizada, especialmente se administrada concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade neurológica específica. Deve ser efetuada uma avaliação neurológica antes de cada administração e depois periodicamente. Se sintomas neurológicos ocorrerem (parestesia, disestesia), deve-se realizar o seguinte ajuste na dose de ELOXATIN® recomendada, conforme a duração e gravidade destes sintomas: - se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem dolorosos, ou se persistir parestesia sem insuficiência funcional até o próximo ciclo, a dose subseqüente de ELOXATIN® deve ser reduzida em 25%; - se a parestesia com insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, o tratamento com ELOXATIN® deve ser interrompido; - se os sintomas melhorarem após a interrupção da terapia com ELOXATIN®, a re-introdução do tratamento pode ser considerada. Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (ver item Reações Adversas), durante ou nas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com ELOXATIN® deve ser administrada podendo exceder um período de seis horas. Para prevenir disestesia, instrua o paciente a evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas geladas ou frias durante ou nas horas seguintes à administração de ELOXATIN®. A toxicidade gastrintestinal, que se manifesta como náuseas e vômitos, justifica uma terapia profilática e/ou terapêutica anti-emética (ver item Reações Adversas). A desidratação, íleo paralítico, obstrução intestinal, hipocalemia, acidose metabólica e insuficiência renal podem estar associadas por diarréia/êmese severa, particularmente quando ELOXATIN® é utilizado em associação com 5-fluorouracil. Se ocorrer toxicidade hematológica (valores de contagem sangüínea no estado basal evidenciados, por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109/L ou plaquetas < 75 x 109/L) após um ciclo de terapia, ou se mielossupressão estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), o início do ciclo seguinte ou o primeiro ciclo de tratamento deve ser adiado até o retorno dos valores hematológicos a níveis aceitáveis. Hemograma completo com contagem diferencial de glóbulos brancos deve ser realizado antes de iniciar a terapia e antes de cada ciclo subseqüente.

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Os pacientes devem ser adequadamente informados do risco de diarréia/êmese e neutropenia após administração concomitante de ELOXATIN® e 5-fluorouracil, de modo que contatem imediatamente seu médico para uma conduta apropriada. Para administração concomitante de ELOXATIN® e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para 5-fluorouracil associados às toxicidades devem ser aplicados. Se ocorrer diarréia severa/com risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) e trombocitopenia severa (plaquetas < 50 x 109/L), ELOXATIN® deve ser descontinuado até melhora ou recuperação, e a dose de ELOXATIN® deve ser reduzida 25% nos ciclos subseqüentes, além de quaisquer reduções necessárias na 5-fluorouracil. Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva, dispnéia, estertor crepitante ou infiltrados pulmonares radiológicos, o tratamento com ELOXATIN® deve ser interrompido até que as investigações pulmonares tenham eliminado a possibilidade de doença pulmonar intersticial (ver item Reações Adversas). No caso dos resultados de testes de função hepática anormal ou hipertensão portal que não resulte evidentemente de metástases hepáticas, casos muito raros de distúrbios vasculares hepáticos induzidos por drogas deve ser considerado. Incompatibilidades - Não misture com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou não administre simultaneamente pela mesma linha de infusão. - Não misture com soluções ou produtos alcalinos, em particular 5-fluorouracil (5-FU), preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de trometamol de outras substâncias ativas. Soluções ou produtos alcalinos afetarão desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina. - Não use agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em contato com solução. O alumínio pode degradar combinações de platina. - Não use solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir oxaliplatina. Pacientes Pediátricos ELOXATIN® como agente único tem sido avaliado em 2 estudos de fase I (69 pacientes) e 2 estudos de fase II (90 pacientes). Um total de 159 pacientes pediátricos (7 meses – 22 anos de idade) com tumores sólidos tem sido tratados. Num estudo de fase I/II, ELOXATIN® foi administrado por infusão IV durante 2 horas nos dias 1, 8 e 15 por 4 semanas (ciclo 1), por um máximo de 6 ciclos, para 43 pacientes com tumores sólidos malignos refratário ou recaído, principalmente neuroblastoma e osteossarcoma. Vinte e oito pacientes pediátricos foram tratados no estudo de fase I com 6 níveis de dosagem iniciando a 40 mg/m2 e até 110 mg/m2. A toxicidade da dose limitante (TDL) foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes dos 3 pacientes tratados com 110 mg/m2. Deste modo, a dose recomendada (DR) foi estabelecida como 90 mg/m2 administrada pela via IV nos dias 1, 8 e 15 por 4 semanas. Quinze (15) pacientes foram tratados pela dose recomendada de 90 mg/m2 pela via IV obtidos a partir de um estudo de fase I e foram observados os principais eventos adversos: parestesia (60%, G3/4: 6,7%), febre (40%, G3/4: 6,7%) e trombocitopenia (40%, G3/4: 26,7%). Num segundo estudo de fase I, ELOXATIN® foi administrado a 26 pacientes pediátricos por infusão IV durante 2 horas no dia 1 por 3 semanas (ciclo 1) por 5 níveis de dosagem iniciando a 100 mg/m2 e até 160 mg/m2, por um máximo de 6 ciclos. No último nível de dosagem, ELOXATIN® 85 mg/m2 foi administrado no dia 1 por 2 semanas, por um máximo de 9 doses. Os pacientes apresentavam tumores sólidos metastático ou irressecável principalmente neuroblastoma e ganglioneuroblastoma, para o qual o tratamento padrão não existe ou não é mais eficaz. A TDL foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes tratados a 160 mg/m2 com ELOXATIN®. A DR foi 130 mg/m2 por 3 semanas. Uma dose de 85 mg/m2 por 2

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semanas também foi estabelecida como tolerável. Baseado nestes estudos, ELOXATIN® 130 mg/m2 por infusão IV durante 2 horas no dia 1 por 3 semanas (ciclo 1) foi mais utilizado nos estudos de fase II. Em um estudo de fase II, 43 pacientes pediátricos foram tratados dos tumores do SNC embrionários recidivados ou refratário por um máximo de 12 meses na ausência de doença progressiva ou toxicidade inaceitável. Em pacientes < 10 Kg, a dose de ELOXATIN® utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos relatados mais comuns foram: leucopenia (67,4%, G3/4: 11,6%), anemia (65,1%, G3/4: 4,7%), trombocitopenia (65,1%, G3/4: 25,6%), vômito (65,1%, G3/4: 7,0%), neutropenia (58,1%, G3/4: 16,3%) e neuropatia sensorial periférica (39,5%, G3/4: 4,7%). Foi observada uma única resposta parcial (relação de resposta objetiva: 2,3%). Num segundo estudo de fase II, 47 pacientes pediátricos foram tratados por tumores sólidos recidivados, sarcoma de Ewing ou PNET (tumor neuro-ectodérmico primitivo) periférico, osteossarcoma, rabdomiossarcoma e neuroblastoma, por um máximo de 12 meses ou 17 ciclos. Nos pacientes < 12 meses de idade, a dose de ELOXATIN® utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos relatados mais comuns foram: neuropatia sensorial periférica (53,2%, G3/4: 14,9%), trombocitopenia (40,4%, G3/4: 25,5%), anemia (40,4%, G3/4: 14,9%), vômito (31,9%, G3/4: 0%), náusea (29,8%, G3/4: 2,1%) e TGO aumentadas (25,5%, G3/4: 4,3%). Não foram observados respostas. Os parâmetros farmacocinéticos da platina ultrafiltrável tem sido avaliado em 105 pacientes pediátricos durante o primeiro ciclo. O clearance médio nos pacientes pediátricos estimado pela análise da população farmacocinética foi 4,70 L/h. A variabilidade inter-paciente do clearance da platina nos pacientes pediátricos com câncer foi 40,9%. Os parâmetros farmacocinéticos médios da platina ultrafiltrável foram Cmáx de 0,75 + 0,24 mcg/mL, AUC0-48 de 7,52 + 5,07 mcg.h/mL e AUCinf de 8,83 + 1,57 mcg.h/mL de 85 mg/m2 de ELOXATIN® e Cmáx de 1,10 + 0,43 mcg/mL, AUC0-48 de 9,74 + 2,52 mcg.h/mL e AUCinf de 17,30 + 5,34 mcg.h/mL de 130 mg/m2 de ELOXATIN®. As análises farmacocinética/farmacodinâmica foram realizadas em 43 pacientes pediátricos, as quais foram avaliáveis pelos estudos farmacocinéticos de fase II. Os resultados não sugeriram qualquer relação entre AUC e parâmetros de segurança testados como distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso, distúrbios renal e urinário ou distúrbios hematológicos para esta população de paciente pediátrica. Não foi estabelecida a efetividade de ELOXATIN® como agente único nas populações pediátricas descrito acima. A inclusão de pacientes em ambos os estudos de fase II foi interrompido devido a falta de resposta do tumor. Risco de uso por via de administração não recomendada Não há estudos dos efeitos de ELOXATIN® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via intravenosa. Gravidez Até o momento não existem dados disponíveis relativos à segurança de oxaliplatina em mulheres grávidas. Baseado em dados pré-clínicos, o uso de ELOXATIN®, é provavelmente letal e/ou teratogênico ao feto na dose terapêutica recomendada, por conseguinte, não é recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado, uma vez que a paciente seja claramente informada dos riscos ao feto e consinta o uso do medicamento. Assim como outros agentes citotóxicos, medidas contraceptivas efetivas devem ser tomadas em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento quimioterápico com ELOXATIN®.

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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Categoria de risco na gravidez: categoria D. Lactação Não foi estudada a excreção de oxaliplatina no leite materno. A amamentação é contra-indicada durante o tratamento com ELOXATIN®. USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

• Pacientes idosos Não foi observado aumento de toxicidade severa quando ELOXATIN® foi utilizado como agente único ou em associação com 5-fluorouracil em pacientes acima de 65 anos de idade. Conseqüentemente, não é necessário ajuste de dose específico para pacientes idosos.

• Pacientes Pediátricos Ver item Advertências. Restrições a grupos de risco

• Pacientes com insuficiência renal ELOXATIN® não foi estudado em pacientes com insuficiência renal severa (ver item Contra-indicação). Em pacientes com insuficiência renal moderada, o tratamento pode ser iniciado na dose normalmente recomendada (ver item Advertências). • Pacientes com insuficiência hepática Um estudo de fase I com Eloxatin® em monoterapia por infusão IV durante 2 horas a cada 3 semanas, incluiu pacientes adultos com câncer em diferentes graus de insuficiência hepática (nenhuma severa). A dose inicial de ELOXATIN® foi baseada no grau da disfunção hepática e foi então aumentada até 130 mg/m2 para qualquer grau de insuficiência hepática (nenhuma severa). A gravidade total e os tipos de toxicidade observadas foram toxicidades esperadas com ELOXATIN® (ver item REAÇÕES ADVERSAS). Não foi observada correlação entre o aumento da toxicidade total e a piora da função hepática. Não houve diferenças nas freqüências dos eventos entre os diferentes grupos de tratamentos baseados no grau de insuficiência hepática. Durante o desenvolvimento clínico, não foram realizados ajustes na dose específica para pacientes com testes da função hepática anormais.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Não foi observado alteração no nível de exposição ao 5-fluorouracil nos pacientes que receberam dose única de 85 mg/m2 de ELOXATIN® imediatamente antes da administração de 5-fluorouracil. Não foi observado in vitro deslocamento significante da oxaliplatina ligada às proteínas plasmáticas com os seguintes agentes: eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e valproato de sódio. Alimentos Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de alimentos na ação de ELOXATIN®.

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Testes laboratoriais Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de oxaliplatina em testes laboratoriais. REAÇÕES ADVERSAS - Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX): Investigações Muito comuns (≥ 10%)

• Leve a moderada elevação da atividade das transaminases e fosfatases alcalinas. Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Muito comuns (≥10%)

• Anemia, neutropenia, trombocitopenia (ver item Advertências). - A freqüência aumenta quando ELOXATIN® é administrado (85 mg/m2 a cada 2 semanas) em combinação com 5-fluorouracil +/- ácido folínico, quando comparado com monoterapia (130 mg/ m2 a cada 3 semanas), ex. anemia (80% vs 60% dos pacientes), neutropenia (70% vs 15%), trombocitopenia (80% vs 40%). - Anemia severa (hemoglobina < 8,0 g/dL) ou trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109/L) ocorrem com freqüência similar (< 5% dos pacientes) quando ELOXATIN® é administrado em monoterapia ou em combinação com 5-fluorouracil. - Neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) ocorre com maior freqüência quando ELOXATIN® é administrado em combinação com 5-fluorouracil do que em monoterapia (40% vs < 3% dos pacientes).

Raros (≥0,01, <0,1%) • Anemia hemolítica imuno-alérgica e trombocitopenia.

Distúrbios do sistema nervoso Muito comuns (≥ 10%)

• Sintomas neurosensoriais agudos. Estes sintomas desenvolvem usualmente no final de 2 horas da infusão de ELOXATIN® ou dentro de poucas horas, diminui espontaneamente dentro das próximas horas ou dias e freqüentemente recorrem em mais ciclos. Eles podem ser precipitados ou exacerbados pela exposição a temperaturas frias ou objetos. Estes são usualmente caracterizados por parestesia transitória, disestesia e hipoestesia. Uma síndrome aguda de disestesia faringolaríngea ocorre em 1-2% dos pacientes e é caracterizada por sensações subjetivas de disfagia ou dispnéia/sensação de asfixia, sem qualquer evidência de insuficiência respiratória (sem cianose ou hipóxia) ou de laringoespasmo ou broncoespasmo (sem estridor ou sibilos). Outros sintomas ocasionalmente observados, particularmente de disfunção de nervos cranianos ou podem estar associados ou podem ocorrer também isoladamente, tais como: ptose, diplopia, afonia/disfonia/rouquidão, algumas vezes descrito como paralisia nas cordas vocais, sensação anormal na língua ou disartria, alguma vezes descrito como afasia, dor ocular/dor facial/neuralgia trigêmeo, diminuição da acuidade visual, distúrbios no campo visual. Complementarmente, foram observados os seguintes sintomas: espasmo mandibular/ espasmo muscular/

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contrações musculares involuntárias/ contração espasmódica muscular/ mioclonos, coordenação anormal/ modo de andar anormal/ ataxia/ distúrbios de equilíbrio/ rigidez no tórax ou garganta/pressão/desconforto/dor.

• Disestesia/ parestesia de extremidades e neuropatia periférica. A dose de toxicidade limitante de ELOXATIN® é neurológica. Isto envolve neuropatia sensorial periférica, caracterizada por disestesia periférica e/ou parestesia acompanhada ou não por cãibras, geralmente provocadas pelo frio (85 a 95% dos pacientes). A duração desses sintomas, que geralmente regride entre os ciclos de tratamento, aumenta conforme o número de ciclos. O início da dor e/ou insuficiência funcional e sua duração requerem ajuste na dose ou até mesmo a interrupção do tratamento (ver item Advertências). Esse tipo de impedimento funcional, que inclui dificuldade na execução de movimentos delicados, é uma possível conseqüência de dano sensorial. O risco de ocorrência de uma insuficiência funcional para uma dose cumulativa de aproximadamente 800 mg/m2 (por exemplo, 10 ciclos) é de 15% ou menos. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas neurológicos melhoram quando o tratamento é interrompido. • Disgeusia.

Raros (≥ 0,01%, < 0,1%)

• Disartria. • Perda do reflexo do tendão profundo. • Perda do sinal de Lhermitte’s.

Distúrbios oculares Raros (≥ 0,01%, < 0,1%)

• Acuidade visual reduzida transitoriamente, distúrbios do campo visual, neurite óptica. Distúrbios auditivos e do labirinto Raros (≥ 0,01%, < 0,1%)

• Surdez. Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais Muito comuns (≥10%)

• Tosse Raros (≥ 0,01%, < 0,1%)

• Doença pulmonar intersticial aguda, fibrose pulmonar (ver item Advertências). Distúrbios gastrintestinais Muito comuns (≥10%)

• Náusea, vômito, diarréia. - Desidratação, hipocalemia, acidose metabólica, íleo paralítico, obstrução intestinal e desordens renais podem estar associadas à diarréia/vômitos severos, particularmente quando ELOXATIN® é combinado com 5-fluorouracil (ver item Advertências). • Estomatite, mucosite. • Dor abdominal.

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Comuns (≥ 1%, < 10%) • Hemorragia gastrintestinal.

Raros (≥ 0,01%, < 0,1%)

• Colite, incluindo diarréia por Clostridium difficile. Distúrbios urinário e renal Muito Raros (<0,01%)

• Necrose tubular aguda, nefrite intersticial aguda e insuficiência renal aguda. Distúrbios nos tecidos cutâneo e subcutâneo Comuns (≥ 1%, < 10%)

• Alopecia (< 5% dos pacientes, em monoterapia). Distúrbios músculo-esquelético e tecido conectivo Muito Comuns (≥ 10%)

• Dor nas costas. No caso de tal reação adversa, hemólise a qual tem sido raramente relatada deve ser investigada.

Comuns (≥ 1%, <10%)

• Artralgia. Distúrbios metabólicos e nutricionais Muito comuns (≥ 10%)

• Anorexia Distúrbios vasculares Muito comuns (≥ 10%)

• Epistaxe Comuns (>1%, <10%)

• Trombose venosa profunda • Eventos tromboembólicos • Hipertensão

Distúrbios gerais e condições no local da aplicação Muito comuns (≥ 10%)

• Fadiga. • Febre, rigidez (tremores), devido à infecção (com ou sem neutropenia febril) ou

possivelmente do mecanismo imunológico. • Astenia. • Reações no local da injeção

Foram relatadas reações no local da injeção incluindo dor local, vermelhidão, inchaço e trombose. Extravasamento também pode resultar em dor local e inflamação, que podem ser severas e conduzir a complicações incluindo necrose, especialmente quando ELOXATIN® é infundido através de uma veia periférica.

Distúrbios do sistema imunológico

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Muito comuns (≥ 10%) • Reações alérgicas como: rash cutâneo (particularmente urticária), conjuntivite, rinite.

Comuns (>1%, <10%)

• Reações anafiláticas incluindo broncoespasmo, sensação de dor torácica, angioedema, hipotensão, choque anafilático.

Distúrbios hepato-biliares Muito Raros (<0,01%)

• Síndrome de obstrução hepática sinusoidal, também conhecida como doença veno-oclusiva do fígado ou manifestações patológicas relacionada como distúrbio hepático, incluindo peliose, hiperplasia regenerativa nodular, fibrose perisinusoidal. Manifestações clínicas podem ser hipertensão portal e/ou transaminases aumentadas.

Experiência pós-comercialização com freqüência desconhecida Distúrbios dos sistemas sanguíneos e linfáticos

• Síndrome urêmica hemolítica Distúrbios do sistema nervoso

• Convulsão SUPERDOSE Não se conhece antídoto específico para ELOXATIN®. Pode ser esperada uma exacerbação dos efeitos colaterais, em caso de superdose. Deve ser iniciada a monitorização dos parâmetros hematológicos e deve ser administrado tratamento sintomático. ARMAZENAGEM Eloxatin® deve ser mantido em sua embalagem original. Proteja Eloxatin® do calor excessivo (temp. superior a 40ºC) da luz e umidade. Após diluição com glicose a 5%, a estabilidade química e física foi demonstrada por 48 horas entre +2°C a +8°C e por 24 horas a +25°C. Do ponto de vista microbiológico, a preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente. Caso esta preparação não seja utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem e as condições anteriores ao uso são de responsabilidade do usuário e normalmente não seria maior que 48 horas entre 2°C a 8°C da diluição fornecida ocorrida nas condições assépticas validadas e controladas. DIZERES LEGAIS VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS Lote, fabricação, e validade: VIDE RÓTULO E/OU CARTUCHO. ANVISA/ M.S. – 1.1300.1031

Serviço de atendimento ao consumidor

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Farm. Resp: Antonia A. Oliveira CRF-SP n° 5854 LOGOTIPO SANOFI-AVENTIS Fabricado por: LABORATÓRIOS THISSEN S.A. Rue de la Papyrée 2-6 1420 Braine L’Alleud – Bélgica Embalado por: AVENTIS PHARMA Rainham Road South Dagenham, Essex RM 10 7XS Inglaterra Importado por: Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda Rua Conde Domingos Papais, 413 Suzano – SP Cep 08613-010 CNPJ 02.685.377/0008-23 Indústria brasileira IB 291007 v6

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