elisee embolo biologiste moleculaire

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INFECTION A HPV QU’EN EST-IL ?

2011/2012

PAR: EMBOLO ELISEEMAITRE ÈS SCIENCE

BIOLOGIE MOLÉCULAIRE ET CELLULAIREFACULTÉ DES SCIENCES / UNIVERSITÉ DE DOUALA



PLAN DE LA PRÉSENTATION

Introductionntroduction Descriptionescription ett caractéristiquesaractéristiquesdeses HPVPV Classificationlassification Biologieiologie viraleirale ett actionction moléculaireoléculaire Modeode dee transmissionransmission

Histoireistoire naturelleaturelle duu cancerancer Histoireistoire naturelleaturelle duu cancerancer Pathologiesathologies Facteursacteurs dee risquesisques Diagnostiqueiagnostique dee l’infection’infection à HPVPV Traitement,raitement, screeningcreening ett préventionrévention

Problématiqueroblématiquedansans leses paysays enn voieoie dee développementéveloppement enjeuxnjeuxett défiséfis dansans leses paysays enn voieoie dee développementéveloppement actionsctions proposéesroposées Bibliographieibliographie indicativendicative



INTRODUCTION

Le papillomavirus humain (HPV), est largementimpliqué dans la physiopathologie de nombreuseslésions épithéliales, prénéoplasique et

néo lasi ues. Son rôle est bien établi comme a entétiologiques des manifestations telles que: deslésions aboutissant aux cancers anogénitaux, auxverrues, aux papillomatoses. Ces lésions sont

caractérisées par la présence d’ADN de ce virus. Ilexiste plusieurs génotypes de HPV qui diffèrent parleur pouvoir oncogénique.



DESCRIPTION ET CARACTÉRISTIQUES DES HPVDESCRIPTION ET CARACTÉRISTIQUES DES HPV 11

Le Human papilloma virus est un papillomavirusqui appartient à la famille des papovaviridae.; danscette famille on y rencontre aussi le polyomavirus.Ces virus possèdent un ADN bicatenaire de 3 à 5. 106

circulaire (structure relâchée par rupture d’un desdeux brins); la capside, non enveloppée, esticosaédrique avec 72 capsomères. Ils se multiplient à

l’intérieur du noyau des cellules cibles. Son ADN codepour plusieurs gènes différents, issus de trois régionsdistinctes.




on dénombre plus d’une centaine de génotypes HPV tousdifférents; ce qui complique la classification de ce virus. Troistypes de classification sont observées:

CLASSIFICATION CLASSIQUEREGNE: virus ; GROUPE: groupe I (dsDNA)

ESPECE: virus du papillome humain

CLASSIFICATIONPHYLOGÉNÉTIQUE

cette classification permet de les distinguer en fonction de

leur tropisme qui peut être soit cutané soit muqueux. LACLASSIFICATION SELON LEPOUVOIRONCOGÉNIQUEdu point de vue oncogénique ils sont divisés en deux groupes:




les HPV de haut risques (16, 18, 31, 33, 35, 39,45,51, 52, 56, 58, 59, 68, ).les HPV de bas risque ( 6, 11, 26, 40, 42, 53, 54,

55, 61, 62, 64, 66, 67, 69, 70, 71, 72, 73, ).Il comporte trois régions : précoce (E, early), tardive (L,

,regulatory region). La région E comprend plusieurs cadresouverts de lecture (E1 à E7) qui codent des protéines nonstructurales impliquées dans la réplication, la transcription etla transformation cellulaire. La région L (L1, L2) code les

protéines structurales formant la capside.



BIOLOGIE VIRALE ET ACTION MOLÉCULAIRE1

Trois notions fondamentales se dégagent de labiologie moléculaire des cancers dues aux HPV:

(1) L’ADN viral des HPV à risque est présent dans 90% destumeurs.

2 Dans la lu art des cancers l’ADN viral est inté ré augénome. Cette intégration interrompt la zone de lectureORFE2 des seuls HPVà risque.

(3) Dans la majorité des cancers ano-génitaux, des gènesviraux spécifiques des HPV à risque s’expriment, puisque

les transcrits des ORF E6-E7 peuvent être mis en évidencedans ces lésions. Le rôle des gènes viraux E6-E7 commeoncogènes est clairement démontré.



BIOLOGIE VIRALE ET ACTION MOLÉCULAIRE2

Toutefois, la longue période de latence entre la première acquisition etl’apparition des lésions, le nombre faible de personnes porteuses d’HPVquidéveloppent finalement un cancer et les effets carcinogènes des agentschimiques et physiques suggèrent que l’infection à HPV, bien quenécessaire, n’est pas suffisante pour une transformation maligne.

L’ADN des différents types d’HPVcomporte des analogies génomiques.Pourtant, seul le groupe des HPVà risque élevé (16-18) est impliqué dans latransformation, alors que le groupe des HPV à bas risque (6-11) ne l’est

’ .Les oncoprotéines des ORF E6-E7 des HPV 16 et 18 se fixentspécifiquement à des protéines cellulaires codées par des gènessuppresseurs du cancer.

En bref, l’oncoprotéine de l’ORF E7 des HPV16 fixe le produit du gènede susceptibilité au rétinoblastome (pRb) et l’oncoprotéine des ORF E6 desHPV16 ou 18 fixe la protéine p53 .

La protéine E7 des papillomavirus à risque élevé et à bas risque se lieà la protéine pRb mais l’affinité de liaison varie selon le type des HPV. Lesprotéines E7 des HPV 6 et 11 ont une affinité respectivement 20 et 5foisplus faible que celle des protéines E7 des HPV16 et 18 .

La liaison à la protéine pRb contribue au potentiel oncogénique



MODE DE TRANSMISSION DES HPV

Il existe 4 modes de transmissions: TRANSMISSION SEXUELLE

C’est le principal mode de contraction du virus HPV et aussi undes plus communs.

TRANSMISSION PAR CONTACT DIRECT

Elle s’effectue à travers à travers des abrasions cutanées:verrues vulgaires, qui sont transmissible par frottement. TRANSMISSION PAR CONTACT INDIRECT

C’est la principale voie de propagation des verrues plantaires,qui sont transmises par contact avec les objet ou surface contaminécomme les sols des piscines.

TRANSMISSION PERINATALEAu moment de l’accouchement, une mère porteuse du virus

HPV peut contaminer son enfant, induisant ainsi le développementdes condylomes laryngées.



HISTOIRE NATURELLE DU CANCERISTOIRE NATURELLE DU CANCER 1

Deux groupes de gènes interviennent, dans lacarcinogénèse: les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs.

Les proto oncogènes sont les gènes cellulairessusceptibles de devenir par la suite d’une modification des

onco ènes ou ène ca able de conférer le hénot ecancéreuxà une cellule normale (la famillemyc).Les gènes suppresseurs sont les gènes chargés de la

régulation négative de la croissance cellulaire ou du contrôlede son intégrité( P53, pRB) .




MODED’ACTIONDESONCOGÈNESETDESGÈNESSUPPRESSEURS

La protéineRb(retinoblastoma protein)C’est une phosphoprotéine nucléaire; qui doit régule

l’action de la protéine E2F sous l’influence des CDK pendant

. La protéine P53

Elle stoppe le cycle cellulaire en phase G 1 pour permettre la réparation de l’ADN, avant la phase S. si cette réparation loupe elle induit l’apoptose de la cellule en se fixant sur une

séquence SST( spécific sequence transactivation) de l’ADN et active les gènes apototiques.




PROTEINESE6 ETE7 des HPVHPV E7 est capable de moduler le cycle cellulaire en sefixant à pRb, empêchant ainsi la liaison normale de pRb avecE2F . De ces observations il apparaît que l’oncoprotéine HPVE7 contribue à la transformation cellulaire par la liaisoncompétitive à des protéines cellulaires clés en se fixant à pRbet à p107 et en empêchant de former des complexes avec E2 .

E2F est libéré de ses répresseurs cellulaires et contribueainsi à son rôle activateur de l’expression des gènes, enparticulier ceux impliqués dans les stades du cycle cellulaire.D’un point de vue viral, cette libération du contrôle négatif

conduit le cycle cellulaire à la phase S, autorisant ainsi laréplication virale et par conséquent la survenue des dysplasies.E6 se fixe sur la P53 empêchant ainsi à la cellule d’entrer

en apoptose



PATHOLOGIES LIÉES AUX HPVATHOLOGIES LIÉES AUX HPV 1

les infections dues à Human papillomavirus (HPV) sontactuellement des IST très fréquentes, parce que tous les typesstimulent la multiplication de l’épithélium qu’ils infectent permettantainsi la formation des lésions prolifératives.

a) AUNIVEAUDES MUQUEUSESPathologies dues auxHPVde bas risque Pathologies dues auxHPVde bas risque

Ce sont des tumeurs bénignes des muqueuses malpighiennes,communément appelées : papillomes

-papillomatose du larynx : ce sont des condylomes laryngéestouchant les nourrissons ayant été infectés par leur mère lors del’accouchement

- les condylomes ano-génitauxacuminés ou crêtes de coq.- les condylomes plans ano-génitauxou CIN 1- la maladie de BUSCHKE-Löwenstein



PATHOLOGIES LIÉES AUX HPVATHOLOGIES LIÉES AUX HPV 2

Pathologies dues auxHPVde haut risque- dysplasie de la muqueuse anogénitale.- cancer du col de l’uterus.- cancer de la vulve et du vagin (VIN).- cancer de l’anus.

b) AU NIVEAU DE LEPIDERME- les verrues cutanées.- le syndrome de LUTZ-LEWANDOWSKY:Il s’agit d’une épidermodysplasie vérruciformes qui est une

génodermatose autonome rare et récessive les HPV en causesont le 5 et le 8.



FACTEURS DE RISQUESACTEURS DE RISQUES 1

FACTEURS DE RISQUESLes facteurs sexuels sont apparus prépondérants très tôt. -

Premiers rapports sexuels précoces - Mariage précoce - Age jeune àla première grossesse - Grossesses multiples - Instabilité maritale ;divorce ou partenaires sexuels multiples - Prostitution - Bas niveausocio-économique. On peut distinguer des facteurs généraux etlocaux.

FACTEURSGENERAUXACTEURSGENERAUX-La contraception œstro-progestative:(Le diéthylstilbestrol (Distilbène) ou DES ). pris pendant la

grossesse, il jouent un rôle pas du tout négligeable dans l’apparitiondes adénocarcinomes à cellules claires du col et surtout du vaginchez les filles issues de ces grossesses.

-Le tabac:Le tabac est un facteur à lui seul de risque de cancer du colindépendant des autres facteurs, avec un risque relatif de 1,5, soitune augmentation de (50%). Ce risque est fonction de laconsommation de tabac.




Les facteurs nutritionnels:La consommation de boissons alcoolisées, en particulier

de la bière et des alcools forts, la consommation importante devégétaux crucifères (choux, navets, brocolis...) et de graissessaturées augmenteraient les risques.

-Les facteurs liés au terrain:Les facteurs liés au terrain:Au cours des états d’immunodépression, On peutconstater une infection virale (17 fois plus élevée que dans lerestant de la population). En conséquence une surveillancecytologique régulière est indispensable.

-Facteurs génétiques:Il a été rapporté des cas ou dans la même famille des

sœurs ou des filles et leur mère ont présenté un cancer du colet ceci sans aucun facteur à risque décelable.




- L’absence de dépistage:Selon certains auteurs, la pratique régulière de frottis cervicauxdiminue le risque de décès imputables au cancer du col de 4 sur1000 à 5 sur 10 000, soit une réduction de 50%.

FACTEURSLOCAUX-Les facteurs masculins:

Le rôle du sperme, avec les spermatozoïdes sont incriminés parleur ADN et auraient une action mutagène et deux types de protéinesprésentes dans le liquide pourraient avoir un pouvoir carcinogène oucocarcinogène.

-Les agents infectieux:

Certaines infections ont pu être considérées comme facteurfavorisant dans la survenue du cancer du col : - Treponema, -Trichomonas vaginalis, - Neisseria gonorrhoeae, - Mycoplasmahominis, - Chlamydia trachomatis, - Cytomégalovirus et Lespapillomavirus (HPV)



DIAGNOSTIQUE DE L’INFECTION À HPVIAGNOSTIQUE DE L’INFECTION À HPV 11

les manifestions des infections à HPVsont très diverses:Il s’agit le plus souvent de métrorragies, parfois de leucorrhées

ou en cas de signes tardifs de douleurs pelviennes, de troublesurinaires ou rectaux voire de signes généraux (amaigrissement,fièvre, anémie).

LEXAMEN CLINIQUE

La colposcopie:a colposcopie:elle permet d’observer des formes bourgeonnantes, des formes

ulcérées, des formes infiltrantes s’étendant vers l’endocol etdonnant l’aspect dit «de col en barillet» Parfois le col peut paraîtrenormal dans les formes cliniques très limitées. Il permet derechercher une extension vaginale.

- Les touchers pelviens:Ils permettent d’apprécier l’extension de la tumeur et de faireun bilan loco-régional afin de mieux définir l’attitude thérapeutique.Ce bilan se fait sous anesthésie générale ou sous rachianesthésie.



DIAGNOSTIQUE DE L’INFECTION À HPVIAGNOSTIQUE DE L’INFECTION À HPV 2

- le PAPtest ou frottis PAP:C’est un examen de première ligne, dans le cadre du

screening des précurseurs du cancer du col utérin. Ce testcytologique à le défaut de laisser un certain nombre de

résultats incertains ASCUS .- le génotypage:Elle est pratiquée dans le cas d’un ASCUS.



TRAITEMENT, SCREENING ET PRÉVENTIONRAITEMENT, SCREENING ET PRÉVENTION TRAITEMENT:

Il n’existe pas de traitements visant à éliminer, les virus HPV;seul la destruction des lésions qui ne sont pas résorbées d’elles-mêmes, peut être envisagées, grâce à différentes méthodes:cryothérapies, laser, conisation.

SCREENING:CREENING:Il est recommandé d’éffectuer un screening annuel chez legynécologue, au moyen d’un Pap test.

PREVENTION:- Préservatifs.

- Vaccination:Deux vaccins prophylactiques sont disponibles sur le marché

. GARDASIL (MSD) dirigé contre les HPV6, 11, 16, 18.

. CERVIVAX (GSK) dirigé contre les HPV16, 18.



PROBLÉMATIQUEROBLÉMATIQUE 11

Problématiqueroblématique dansans leses paysays enn voieoie dee développementéveloppement.Les infection à HPV induisant le cancer du col de l’utérus

sont la principale cause de mortalité par cancer chez la femmedans les pays en développement.

De fortes incidences sont observées en Afrique avec destaux supérieurs à 50 pour 100 000 et des taux de mortalité

’ .La prévention primaire du cancer du col utérin repose

essentiellement sur des modes de vie sains et sur lavaccination contre le VPH.

La prévention secondaire du cancer du col se fait grâce au

dépistage des lésions précancéreuses et au diagnostic précocedu cancer suivis d’un traitement adéquat.La prévention tertiaire du cancer du col de l’utérus

concerne le diagnostic et le traitement des cancers avérés.



ENJEUX ET DÉFISNJEUX ET DÉFIS 2

enjeuxnjeuxett défiséfis dansans leses paysays enn voieoie dee développementéveloppement.11)) Absence de politique, stratégies et programmes de lutte contre

le cancer du col de l’utérus.

2) Insuffisance de données récentes et complètes.

3) Lourde charge économique et psychosociale.

nsu sance vo re nex s ence e n orma on e es compétences.

5) Coût élevé de la vaccination contre le VPH.

6) Indisponibilité de la prévention secondaire.

7)Moyens thérapeutiques inabordables et soins palliatifs négligés.8) Inaccessibilité géographique de la prévention tertiaire.

9)Insuffisance de collaboration et de coordination des interventions menées.



ACTIONS PROPOSÉES

Élaborer et mettre en œuvre des programmes de prévention et de luttecontre les infections à HPV fondés sur une politique clairement définie.

Mobiliser et allouer des ressources suffisantes. Assurer la promotion de la santé et impliquer les communautés. Améliorer les connaissances et les compétences du personnel de santé.

e re en œuvre es ec n ques examen v sue pour e p s age ucancer du col, accompagnées d’un traitement immédiat.

Introduire la vaccination contre le VPH comme l’un des moyens de luttecontre le cancer du col de l’utérus.

Assurer la prise en charge des patientes atteintes de cancers à un stadeavancé.

Mettre en place un système de surveillance adéquat, contrôler les interventions et évaluer l’impact du programme de prévention. Renforcer la collaboration interdisciplinaire et les partenariats intersectoriel

et multisectoriel pour une synergie d’action.



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PHYSIOLOGIE & BIOLOGIE HUMAINE. LUNDI 08 NOVEMBRE 2009.

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