Trochę klasycznej radiobiologii i wytłumaczenie ważnych pojęć:

OER – efekt tlenowy

LET – liniowe przekazywanie energii

RBE - względna skuteczność biologiczna

hipertermia

efekt mocy dawki

mechanizmy choroby popromiennej

Wstęp do radiobiologiiWykład 3

komórkihipoksyczne

komórkieuoksyczne

komórkihipoksyczne

komórkieuoksyczne

0 Gy

2 Gy

4 Gy

6 Gy

10 Gy

Efekt tlenowy i OER

OER = oxygen enhancement ratio

OER = dawka wywołująca efekt F w warunkach hipoksjidawka wywołująca efekt F w warunkach euoksji

pamiętajmy, że mówimy tu o ostrej hipoksji...

Hipoksja chroniczna i hipoksja ostra

Hipoksja jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznymw leczeniu promieniowaniem

G. Steel, 2002

wyleczalność miejscowa wyleczalność ogólna

Hipoksja jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznymw leczeniu chirurgicznym...

Hoeckel i wsp. Cancer. Res. 1996

wyleczalność ogólna

wyleczalność miejscowahipoksja wzmaga złośliwośćkomórek nowotworowych i

powstawanie przerzutów lokalnych

promieniegamma

promieniebeta

promieniealfa

głęboka penetracja

średnia penetracja

płytka penetracja

tkanka

miejsca ionizacji

Względna skuteczność biologiczna RBEliniowe przekazywanie energii LET = linear energy transfer

LET = Δ EΔ l

energia E przekazana materii przez cząstkę promieniowania podczas przebycia drogi l

jednostka: keV / µm

Co-60 0,27 keV / µmPromienie X, 250 kV 2 keV / µmNeutrony 3 MeV 31 keV / µmNeutrony 14 MeV 100 keV / µm Promienie alfa 2,5 MeV 166 keV / µm

promieniowanie LET

cząstki αwysokie LET

1 Gy ~ 3 - 4 trafienia/komórkę

~ 100 000 jonizacji/komórkę

Rozkład trafień w komórce wywołanychwiązką promieniowania o niskim i wysokim LET

1 Gy ~ 1000 trafień/komórkę

~ 100 000 jonizacji/komórkę

promieniowanie Xpromieniowanie Xniskie LETniskie LET

LET = linear energy transferw keV µm-1

Względna skuteczność biologicznaRBE = relative biological effectiveness

RBE = dawka promieniowania X (250 kV) wywołująca efekt Fdawka innego promieniowania wywołująca efekt F

UWAGA: wartość RBE zależy od mierzonego efektu!

przyjęte w ochronie radiologicznej, średnie wartości RBE

promieniowanie RBE

X, gamma, beta: 1

neutrony: 10

alfa: 20

ciężkie jony ?

Zależność między LET i RBE

Dose (Gy) LET (kV/µm)

RB

E

GW Barendsen, Current Top Radiat Res 4:293-356, 1968

Przeżywalność komórek napromienionych promieniowaniemo różnym LET.

Zależność między RBE i LET

Dlaczego w zakresie 100 kV/µm jest najwyższy stosunek RBE do LET

w tym zakresie LETpowstaje najwięcejpodwójnoniciowychpęknięć DNAwywołanych jednymprzejściem cząstki

Eric Hall, Radiobiology for the Radiologist, 2000

Dlaczego powyżej 100 kV/µm RBE spada…

A simple model to explain the decreasing RBE with increasing LET Circles symbolise cells. A hit cell is marked grey and indicates cell death.

Numbers inside circles illustrate the number of lethal events produced by an ion track

Promieniowrażliwość komórek w zależności od fazy cyklu komórkowego

Krzywe przeżywalności komórek CHOnapromienionych w różnych fazachcyklu komórkowego.W.K. Sinclair i wsp., Rad. Res. 29:450-474, 1966

Frakcje przeżywalności komórek CHO (A – krótki cykl) i HeLa (B – długi cykl) napromienionych jedną dawką w różnych fazach cyklu komórkowego.W.K. Sinclair, BNL Report 5023 (C-57), Upton NY,1969)

Wpływ mocy dawki na przeżywalność komórek

Przeżywalność komórek CHL-F narażonych na promieniowania gammao różnej mocy dawki.J.S. Bedford i wsp. Radiat. Res. 54:316-327, 1973.

1 rad = 0.01 Gy

Wpływ mocy dawki na przeżywalność komórek„efekt odwrotnej mocy dawki”

efekt wynika z zatrzymania komórek w promieniowrażliwej fazie G2czyli redystrybucji komórek w cyklu

Wpływ mocy dawki naprzeżywalność komórek HeLaMitchell i wsp. 1979

Model zależności przeżywalności od mocy dawki w komórkach proliferujących w hodowli.Eric Hall, 2000

redystrybucjaw fazie G2

~8 400 rad/h

Hipertermia

Wpływ temperatury i czasu narażenia na przeżywalność komórek CHO. W.C. Dewey i wsp. Radiology 123: 463-474, 1977

Quae medicamenta non sanat, ferum sanat.Quae ferum non sanat, ignis sanat.Quae vergo ignis non sanat, insonabilia repotari oportet.Hipokrates

HipertermiaSynergistyczne działanie promieniowania jonizującego (5 Gy) i hipertermii (40 min 42,50C).

Promieniowanie podano w różnych czasach przed i po hipertermii.S.A. Sapareto i wsp. Rad. Res. 43:221-233, 1978)

Komórki CHO

Zastosujmy wiedzę na temat działania promieniowania na komórkido wytłumaczenia dlaczego niektóre tkanki reagują wcześnie a inne późno na napromienienie...

dłonie radiologa, początek 20. wieku...

Trochę o fazach choroby popromiennej...skupmy się na fazie ostrej, ponieważ ona jest konsekwencją śmierci komórek

Prodromalna

Latencji

Ostra

martwica- tkanki wcześnie reagujące- tkanki późno reagujące

rumieńwymiotybiegunka

stanzapalny

śmierćkomórek

Zakładamy, że śmierć mitotyczna jest główną formąśmierci popromiennej!

Dlaczego niektóre tkanki reagują wcześnie a inne późno?Klasyczny model Adama Michałowskiego, 1981

komórki macierzyste(samoodnawiające się)

komórki prekursorowe(namnażające się)

komórki dojrzałe(funkcjonalne)

komórki dojrzałe(funkcjonalne)

komórki macierzyste

Tkanki hierarchicznereagują wcześnie ponieważ

ich komórki dzielą się intensywnie

Tkanki elastycznereagują późno ponieważ

ich komórki dzielą się rzadko

U podstaw modelu leżą założenia, że:

1. komórki umierają śmiercią mitotyczną

2. Odczyny tkanek są następstwem śmierci komórek

- naskórek- jelito cienkie- szpik kostny- jądra

pozostałe tkanki

?

Skóra: narząd reagujący wcześnie (naskórek) i późno (skóra właściwa)

14-2114-1825-3020-2815-2514-21powyżej 21

3-10powyżej 38-1215-2015-25powyżej 20powyżej 25

RumieńDepilacjaSuche złuszczanieMokre złuszczaniePęcherzeOwrzodzenia Martwica

Czas wystąpienia po narażeniu (dni)

Zakres dawki (Gy)

Objawy

Czas wystąpienia objawów zespołu skórnegow zależności od dawki promieniowania. Według IAEA (1998)

naskórek - tkanka hierarchiczna

skóra właściwa - tkanka elastyczna

Dobrym przykładem tkanki wrażliwej na działaniepromieniowania która, według Michałowskiego, powinnareagować późno jest wątroba

RILD – Radiation Induced Liver Diseasepierwotnie zwana: "popromiennym zapaleniem wątroby (radiation hepatitis)

Występuje kilka tygodni po napromienieniu narządu

NTCP: normal tissue complication probability

Prawdopodobieństwowystąpienia RILD jakofunkcja dawki całkowitejdla wątroby(Dawson i Ten Haken, 2005)

M.S. Anscher et al. IJROBP 62:255-259, 2005

ROS: reaktywne formy tlenu

promieniowanie

ROS

hipoksja

uszkodzenie tkanki

obrzękniedokrwieniezwłóknienie

aktywacja makrofagów

cytokiny obumieranie komórekśródbłonkazwłóknienie

ROS

Schemat popromiennych mechanizmów prowadzących do martwicy tkanki

Nowy paradygmat: uszkodzenie naczyń krwionośnych jest odpowiedzialne za powstanie odczynu