einteilung und behandlung der hepatitiden - akdae.de · pdf filefortbildungsveranstaltung der...
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Fortbildungsveranstaltung der AkdÄ gemeinsam mit der Sächsischen Landesärztekammer und der Kassenärztlichen Vereinigung Sachsen
7. November 2015, Dreden
Einteilung und Behandlung
der Hepatitiden
Daniel Grandt, SaarbrückenMitglied des Vorstands der AkdÄ
Interessenskonflikte:
Chefarzt am Klinikum Saarbrücken
Mitglied von Fachgesellschaften und Aktionsbündnis Patientensicherheit
Delegierter im International Medication Safety Network (IMSN)
Mitglied und Vorstand der AkdÄ
Beratend tätig für:
Bundesministerium für Gesundheit
Institut für Medizinische und Pharmazeutische Prüfungsfragen Mainz (IMPP)
Deutsch-Israelische Gesellschaft
WHO – World Alliance for Patient Safety
RpDoc® Solutions GmbH, Saarbrücken
Projektförderung zu AMTS (2012-2015):
BARMER GEK
Bundesknappschaft Bahn See
IKK Südwest
Hepatitis, ein Thema, bei dem man leicht den Überblick verliert
.. und auch den initial noch interessierten Zuhörer
Die 1. Patientin heute:
Aufnahme als Notfall wegen Ikterus
Keine Lebererkrankung bekannt
Kein Alkohol
Keine hepatotoxischen Arzneimittel von der Patientin angegeben
Wichtigste Laborparameter:
GOT/GPT: hepatozelluläre Entzündung
Quick/INR: Syntheseleistung der Leber
Bilirubin: Ausscheidungsfunktion der Leber
Wichtige Laborparameter:
yGT/AP: DD Choledocholithiasis, Cholangitis
CHE: funktionsfähige Leberzellmasse
Thrombozyten: Thr.penie bei portaler Hypertension
Verwirrender Laborparameter:
Ferritin: Erhöht durch Zellzerfall
Wichtigste Ursachen der Hepatitis:
Alkohol-bedingte Hepatitis
Hepatitis durch Arzneimittel
Virus Hepatitis A
Virus Hepatitis B
Virus Hepatitis C
Virus Hepatitis E
(Begleit)hepatitis bei anderen Virusinfektionen
Autoimmunhepatitis
Hämochromatose
Morbus Wilson
Seltene Ursachen einer Hepatitis …
Diagnose:
Arzneimittelbedingte Hepatitis durch Paracetamol
Therapie:
Absetzen von „Backaid“
Klinischer Verlauf:
Normalisierung der Leberfunktion über 3 Mon.
.. Ihr nächster Patient
Herr G.W., 62 Jahre
Bekannte Erkrankungen:
Arterielle Hypertonie
Z.n. Hepatitis B Impfung 2011
Medikation:
• Lisinopril
• Allopurinol
Herr G.W., 62 Jahre
.. wieder eine Arzneimittel bedingte Hepatitis ?
Arzneimittelbedingte Hepatotoxizität tritt nicht später
als 12 Mon. nach Therapiebeginn auf!
Lisinopril: > 3 Jahre Therapiedauer
Allopurinol: > 5 Jahre Therapiedauer
Wahrscheinlichkeitsabschätzung mit dem RUCAM Score (www.livertox.nih.gov)
Abklärung möglicher Ursachen nötig:
Alkohol-Hepatitis:
Hepatitis durch Arzneimittel
Hepatitis A
Hepatitis B
Hepatitis C
Hepatitis E
Begleithepatitis bei anderen Virusinfektionen
Autoimmunhepatitis
Hämochromatose
Morbus Wilson
Seltene Ursachen …
Kein relevanter Alkoholkonsum
RUCAM Score negativ
IgM AK negativ
Anti-HBc IgM & HBs AG negativ
HCV AK und HCV RNA PCR neg.
Abklärung möglicher Ursachen nötig:
Alkohol-Hepatitis:
Hepatitis durch Arzneimittel
Hepatitis A
Hepatitis B
Hepatitis C
Hepatitis E
Begleithepatitis bei anderen Virusinfektionen
Autoimmunhepatitis
Hämochromatose
Morbus Wilson
Seltene Ursachen …
Kein relevanter Alkoholkonsum
RUCAM Score negativ
IgM AK negativ
Anti-HBc IgM & HBs AG negativ
HCV AK und HCV RNA PCR neg.Werden erst mit einer
Latenz von bis zu 10
Wochen positiv.
weltweit die häufigste Ursache einer akuten viralen Hepatitis
In 2014 wurden 670 HEV Fälle in Deutschland registriert (RKI)
Mehrzahl der Fälle wurde autochton, d.h. ohne Reiseanamnese erworben
Hauptreservoir in Deutschland sind Haus-und Wildschweinpopulation
Übertragung über den Konsum von rohem / nicht durchgegartem Fleisch
IgG Seroprävalenz gegen HEV bei Blutspendern in D. zwischen 6,8 - 16,8 % !
Key Facts zur Hepatitis E:
Hepatitis E ist keine seltene
Erkrankung in Deutschland!
HEV-RNA:
im Blut und Stuhl kurz Symptombeginn nachweisbar
im Blut nur 2 – 4 Wochen nachweisbar
im Stuhl 6 - 8 Wochen nach nachweisbar
Klinischer Verlauf:
5 – 20 % der Infektionen symptomatisch (IKZ 2 – 6 Wo.)
Ikterus in 40 – 75 % der symptomatischen Fälle
99 % Spontanheilung bei immunkompetenten Patienten
0,5 % – 4 % fulminante Verläufe (bei chron. Lebererkrankung, Schwangeren)
chronische Hepatitis E bei Immunsupprimierten möglich
Therapeutische Optionen bei
schwerem Verlauf / neurologischen Komplikationen
Patienten mit hepatischer Dekompensation unter einer akuten HEV-
Infektion zeigten in einzelnen Fallserien ein rasches Therapieansprechen
unter Ribavirin*, so dass eine Lebertransplantation vermieden werden
konnte.
schwerste extrahepatisch-neurologische Symptome im Rahmen einer
akuten HEV-Infektion konnten durch eine Ribavirin* Therapie deutlich
gebessert werden
1. Gerolami R, Borentain P, Raissouni F, Motte A, Solas C, Colson P. Treatment of severe acute hepatitis E by
ribavirin. J Clin Virol 2011 September;52(1):60-2.
2. Goyal R, Kumar A, Panda SK, Paul SB, Acharya SK. Ribavirin therapy for hepatitis E virus-induced acute on
chronic liver failure: a preliminary report. Antivir Ther 2012;17(6):1091-6.
3. Peron JM, Dalton H, Izopet J, Kamar N. Acute autochthonous hepatitis E in western patients with underlying
chronic liver disease: a role for ribavirin? J Hepatol 2011 June;54(6):1323-4.
4. Pischke S, Hardtke S, Bode U, Birkner S, Chatzikyrkou C, Kauffmann W et al. Ribavirin treatment of acute
and chronic hepatitis E: a single-centre experience. Liver Int 2013 May;33(5):722-6.
5. Del BA, Arne-Bes MC, Lavayssiere L, Kamar N. Hepatitis E virus-induced severe myositis. J Hepatol 2012
November;57(5):1152-3.
* Off-label Use
Chronische Hepatitis E
HEV-RNA länger als 3 (6) Monate im Serum / Stuhl nachweisbar
HEV infizierte Organtransplantierte entwickeln in ca. 60 % eine chronische HE
1 – 3 % der transplantierten Patienten haben cHE
0 - 0,5 % der HIV Patienten haben haben cHE
Rasch progredienter Verlauf, 10% Zirrhose
Bei organtransplantierten Patienten kann alleine eine Dosisreduktion insbesondere
von T-Zell spezifischen Immunsuppressiva (Tacrolimus, Ciclosporin) zu einer
Ausheilung der chronischen HEV-Infektion in bis zu 30 % der Fälle führen.
In einer aktuellen multizentrischen, retrospektiven Fall-Studie zeigten 46 von 59
(78 %) organtransplantierte Patienten sechs Monate nach Beendigung einer im
Median drei Monate dauernden Therapie mit Ribavirin eine Ausheilung ihrer
chronischen HEV-Infektion
1. Kamar N, Rostaing L, Izopet J. Hepatitis E virus infection in immunosuppressed patients: natural history and therapy. Semin Liver Dis
2013 February;33(1):62-70.
2. Kamar N, Mallet V, Izopet J. Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection. N Engl J Med 2014 June 19;370(25):2447-8.
K.G., 52J., Akute Hepatitis mit Leberversagen
GOT/ GPT > 1.000 IU/l
Bilirubin >10 mg/dl
Quick < 60%
Normalbefund Hepatitis C
Nekrose
Weitgehende Nekrose der Leber
PF
TV
PF
Lymphozytäres Inflitrat
Akute Hepatitis mit Leberversagen
NekroseNekrose
Transjuguläre Leberpunktion ist immer möglich !
Leberpunktion trotz eingeschränkter Gerinnung?
Laborbefunde der Patientin
03.06.15 04.06.15 05.06.15 18.06.15 19.06.15 22.06.15
Hämatologie
Leukozyten 3.7-10.1 /nl 4.5 9.1 9.8
Hämoglobin 11.6-15.1 g/dl 15.4 + 13.9 12.4
Thrombozyten 150-361 /nl 153 240 174
Gerinnungsdiagnostik
Quick (TPZ) 70-120 % 52 - 54 - 54 - 64 - 60 - 70
INR 0.8-1.2 1.4 + 1.3 + 1.3 + 1.2 1.3 + 1.2
Antithrombin 75-125 % 69 - 72 - 62 -
Klinische Chemie
Creatinin enzym. i.S. bis 1.0 mg/dl 0.8 0.7 0.8
CRP <5 mg/l 25.9 + 10.7 + 6.6 +
GOT (AST) bis 35 U/l 1394 ++ 1178 ++ 1138 ++ 125 + 122 + 86 +
GPT (ALT) bis 35 U/l 1430 ++ 1262 ++ 1272 ++ 228 + 195 + 136 +
Gamma-GT bis 42 U/l 1728 ++ 1625 ++ 1730 ++ 1039 ++ 998 ++ 979 ++
Alk. Phosphatase 35-104 U/l 190 + 174 + 185 + 253 + 227 + 192 +
Bilirubin, gesamt bis 1.2 mg/dl 11.3 + 12.1 + 14.3 + 24.0 ++ 19.9 ++ 13.6 +
Bilirubin, direkt <0.3 mg/dl 9.9 + 10.3 + 12.4 + 21.4 + 16.7 + 11.9 +
Cholinesterase 5.32 - 12.92 kU/l 6.74 4.34 - 3.74 - 3.41 -
Eiweiß, gesamt i. S. 64-83 g/l 59 -
Weitere Diagnostik
03.06.15 04.06.15 05.06.15 05.06.15 05.06.15 18.06.15 19.06.15 22.06.15
Hämochromatose
Ferritin 13-148 µg/l 6783 +
Morbus Wilson
Kupfer, frei (Serum) µg/dl 28
Coeruloplasmin g/l 0.26
Autoimmun-Hepatitis
ANA Titer 1:320 +
SLA/LP-AK RU/ml 2
Hepatitis A
HAV-Ak IgG negativ
HAV-AK (IgM negativ
Hepatitis B
HBs-Ag negativ negativ
HBc-Ak negativ negativ
HBV-DNA PCR <20
Hepatitis C
HCV-Ak negativ negativ
HCV-RNA quant. IU/ml negativ
Hepatitis E
Hepatitis E IgM Ak negativ.
Hepatitis E-IgG Ak positiv
Hepatitis E RNA PCR negativ
CMV
CMV-Ak (IgG) U/ml >230.0 +
CMV-Ak (IgM) Index <0.85
Herpes simplex
Herpes simplex IgG Index 21.0 +
Herpes simplex IgM Index <0.9
EBV
EBV-VCA-Ak (IgG) U/ml positiv
EBV-VCA-Ak (IgM) U/ml negativ
EBV-EBNA1-Ak (IgG) U/ml positiv
Zeitverlauf der Erholung der Leber
18.06.2015 29.10.2015
4 Monate bis zur Normalisierung der CHE
06.08.2015
03.06.20152 Monate bis zur Normalisierung des Bilirubins
6 Wochen bis zur Normalisierung der Transaminasen
Akute Hepatitis mit Leberversagen
Diagnose-Sicherung durch Ausschluss
aller anderen Ursachen und
Anwendung des RUCAM Scores
PF
Arzneimittelbedingte Hepatitis durch Omeprazol
Fulminant hepatic failure attributed to omeprazoleJochem V, Am J Gastroenterology 1992
Wie „erholt“ sich die Leber eigentlich“ ?
4,5% der Hepatozyten sind „periporportale Hybrid-Hepatozyten“
pHH nehmen nicht an Entgiftungsreaktionen der Leber teil
pHH haben ein hohes Regenerationspotential
Nach ALV im Tiermodell stammen 66% der regenerierten
Leberzellen von pHH ab.
Mausmodell akuten Leberversagens
E.B. 62 Jahre, männlich
1998: Transaminasen erhöht (gering)
2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib
Histologie der Leber: Fibrose Stadium II
Gesunde Leber Leberzirrhose
Hepatitis C15-30 Jahre zwischen Infektion und Zirrhose
Akute
Infektion
85% chronische
Hepatitis
Fibrose
Leberkrebs
30% Leberzirrhose
2-6%
pro Jahr
Ausheilung:
5% - 15 %
Krankheitsverlauf
Mögliche Folgen einer chronischen Hepatitis C
E.B. 62 Jahre, männlich
1998: Transaminasen erhöht (gering)
2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib
Histologie der Leber: Fibrose Stadium II
2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin
Abbruch wegen Non-Response
Unterschiedliche Ergebnisse der Hepatitis C-Therapie
SVR =
HCV RNA neg.
12 Wochen nach Therapieende
Hep. C
n= 530
SVR
n= 125
Non-Response
n= 405
Re-TX
n= 204
keine Re-TX
n= 201
SVR
n= 67
Non-Response
n= 137
Non-
Response
n= 338
64%
SVR
n= 192
36%
Medianes Follow-Up
8,4 Jahre (6,4-11,4)
Interferon-basierte TX
Interferon-basierte TX
27% Ishak Score 4 (fortgeschrittene Fibrose)
19% Ishak Score 5 (beginnende Zirrhose)
54% Ishak Score 6 (Zirrhose)
Hazard Ratio overall death (SVR): 0,26 (0,14-0,49, P<0,001)
E.B. 62 Jahre, männlich
1998: Transaminasen erhöht (gering)
2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib
Histologie der Leber: Fibrose Stadium II
2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin
Abbruch wegen Non-Response
2011: Histologie der Leber: Zirrhose (Child A)
Latenz des Auftretens von
Komplikationen der Leberzirrhose
Gines et al., Hepatology 7,1:122-128, (1987)
Krampfadern der Speiseröhre
“Ösophagusvarizen”Die durchschnittliche Lebenserwartung
bei Leberzirrhose im Stadium Child C
beträgt 6 Monate
Ösophagusvarizenblutung
Dauerhafte Beendigung der Virusreplikation (SVR)
bei chronischer Hep. C in Abhängigkeit von der Therapie
Unbehandelt
IFN-a, 24 Wo
IFN-a, 48 Wo
PEG-IFN-a, 48 Wo
IFN-a + Ribavirin
PEG-IFN-a + R
PEG-IFNA-a + R + PI
12-19%
25 %
43 %
61%
70-75 %
6%
0%
% der Pat. Mit SVR nach TX
Therapie mit PEG-IFN + R + Telaprevir
1998: Transaminasen erhöht (gering)
2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib
Histologie der Leber: Fibrose Stadium II
2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin
Abbruch wegen Non-Response
2011: Histologie der Leber: Zirrhose (Child A)
2012: Therapie mit PEG-IFN + R + Telaprevir
Abbruch wegen Non-Response
E.B. 62 Jahre, männlich
Angriffspunkte neuer Arzneimittel gegen HCV
Cornberg M et al: Internist 55: 390–400 (2014)
Höhere SVR Raten durch interferonfreie Therapie
E.B. 62 Jahre, männlich
1998: Transaminasen erhöht (gering)
2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib
Histologie der Leber: Fibrose Stadium II
2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin
Abbruch wegen Non-Response
2011: Histologie der Leber: Zirrhose (Child A)
2012: Therapie mit PEG-IFN + R + Telaprevir
Abbruch wegen Non-Response
2015: Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir (Harvoni®)
TX über 24 Wo. bis Mitte Aug. 2015: PCR neg. >8.Wo.
PCR negativ seitdem: SVR
Differentialtherapeutische Entscheidung ist komplex
Wichtige Determinanten der Entscheidung:
Genotyp des Hepatitis C Virus
Vorliegen / Nicht-Vorliegen einer Leberzirrhose (oder Fibrose)
Therapie-naiv / erfolglos vorbehandelt
Indikation des Arzneimittels gemäß Zulassung
Beurteilung der Wirtschaftlichkeit durch den GBA (frühe Nutzenbewertung)
Leitlinien der Fachgesellschaft (DGVS)
Zirrhose? Nicht-invasive Beurteilung der Leberstruktur
3 cm3
25 à65 mm
Transiente Elastografie (Fibroscan®)
Es resultieren komplexe Therapieauswahl-Algorithmen
Wichtig ist die Beurteilung des Zusatznutzens durch GBA
Eigentlich ist damit
alles genau geregelt ..
Auch aus ökonomischen Gründen ist es wichtig, die
richtige Entscheidung zu treffen
Hepatitis B
W.L, 54 Jahre (männlich)
HBsAg positiv
HBeAg positiv
HBV DNA 10.000 U/ml
GOT 122
GPT 145
Histologie: Fibrose Std.1
D.M. 22 Jahre (männlich)
HBsAg positiv
HBeAg negativ
HBV DNA 20 U/ml
GOT 24
GPT 32
Histologie: Fibro-Scan 4,5
? ?
Hepatitis B: Klinischer Verlauf
Bedeutung der Viruslast für das HCC Risiko
Prospektive Kohortenstudie, 41.779 Pat.Jahre, mittleres Follow-Up 11,4 J.
Chen CJ et al. JAMA 2006
Behandlungsindikation der chronischen Hepatitis B
Die Indikations-Abwägung ist komplex
Hepatitis B
W.L, 54 Jahre (männlich)
HBsAg positiv
HBeAg positiv
HBV DNA 10.000 U/ml
GOT 122
GPT 145
Histologie: Fibrose Std.1
D.M. 22 Jahre (männlich)
HBsAg positiv
HBeAg negativ
HBV DNA 20 U/ml
GOT 24
GPT 32
Histologie: Fibro-Scan 4,5
IFN-freie Therapie Keine Therapie
Interferon oder Nukleosid / Nukleotid Analoga ?
Unterschiede zwischen den interferonfreien Therapien
- Wirksamkeit
- Resistenzbarriere
- Verträglichkeit
- Preis
58jähriger Patient (männlich)
1997: Diagnose einer Hep.B, GOT/GPT normal
hohe Viruslast
2000: Therapie mit IFN 3x5.000 IE/Wo.: erfolglos
2001: Therapie mit Lamivudin: HBV DNA negativ
2007: Auslassversuch:
- HBV DNA 239.900 IU/l
- GOT 64 U/l, GPT 163 U/l
2007: Wiederbeginn Lamivudin TX: HBV DNA negativHB
122014: HBsAg Antikörper positiv (niedrigtitrig)
12015: Lam abgesetzt: HBV DNA negativ
Wichtig für die Praxis: Risiko der Reaktivierung
Das Hepatitis B Virus verbleibt im Hepatozyten,
kontrolliert durch das Immunsystem
Reaktivierung der Hepatitis B unter Immunsuppression
Behandlung Status Reaktivierung Referenz
Chemotherapie HBsAg+ 0%-13% Vassilopoulos D, 2013
Rituximab HbsAg+ 27-80% Vassilopoulos D, 2011
Rituximab HbSAg- 3%-25% Lu S, 2014
Tocilizumab HbSAg- 11% (2/18) Nakamura J, 2014
Abatacept HbSAg+ 100% (10/10) Kim PS, 2012
Empfehlung:
HBsAg+ Virustatika vor bDMARD Beginn
HBV DNA+ Virustatika vor bDMARD Beginn
TNFI keine Prophylaxe, wenn HBV DNA neg.
RTX / ABA Prophylaxe auch bei HBV DNA neg.
De Nard F, World J Hepatol 2015
Hwang JP, Nature Reviews Gastroenterology 2014
Jetzt ist es an der Zeit, dass Sie etwas für Sich tun ..
Was können Sie tun, um Ihr Risiko von
Leberzirrhose und HCC zu verringern?
Tun Sie etwas für Ihre Leber ..
„Selbstmedikation“
.. durch mehr als eine Studie belegt
Coffee, alcohol and other beverages in relation to cirrhosis mortality: the Singapore Chinese Health Study.
Goh GB et al. - Hepatology 2014
Compared to non-daily coffee drinkers, those who drank two or more cups per day had a 66% reduction in mortality risk
(hazard ratio [HR] = 0.34, 95% confidence interval [CI] = 0.14-0.81).
Consumption of coffee associated with reduced risk of liver cancer: a meta-analysis.
Sang LX et al., BMC Gastroenterology 2013
The summary odds ratio (OR) for high vs no/almost never drinkers was 0.50 (95% confidence interval (CI): 0.42-0.59), with
no significant heterogeneity across studies
Increased caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis.
Modi AA et al. - Hepatology 2010
caffeine consumption, particularly from regular coffee, above a threshold of approximately 2 coffee-cup equivalents per day,
was associated with less severe hepatic fibrosis in patients with Hepatitis C (odds ratio [OR], 0.33; 95% confidence interval
[CI], 0.14-0.80; P = 0.015)