体内埋込み型人工心臓の開発...ヒューマンライフテクノロジー研究部門...

ヒューマンライフテクノロジー研究部門

体内埋込み型人工心臓の開発

独立行政法人産業技術総合研究所


人工臓器グループ

（東京理科大学連携大学院教授）

丸山修

群馬大学工業会先輩は語る H25.11.20 群馬大学理工学部大講義室

～医工連携に基づく総合工学による技術開発～


1. 自己紹介

2. 産業技術総合研究所の紹介

3. 人工心臓とは

4. 人工心臓の技術課題

5. ポンプ設計論

6. 血栓

7. 溶血

8. 産総研モノピボットポンプの開発

9. 産総研浮上式ポンプの開発

10.ガイドラインの必要性

11.医療機器レギュラトリーサイエンス構築の必要性

12. 講演のまとめ

発表の概要


２．産業技術総合研究所の紹介


２．産業技術総合研究所の紹介旧通商産業省工業技術院の15 研究所と計量教習所が統合・再編され平成13 年（2001 年）４月に設立。

産総研ホームページより抜粋


産総研ホームページより抜粋

合計：約9,500名



【グループの研究概要】

人工臓器グループでは、心疾患および脳血管疾患

への対応として、成人および小児を対象とした長期生

体適合性を有する体内埋込み型人工心臓、2週間以

上連続使用可能な人工心肺装置駆動用体外循環ポ

ンプ、および脳損傷によって失われた身体機能を回

復させるための効率的なリハビリテーション手法につ

いて開発しています。特に、人工心臓・体外循環ポン

プにおいては、デバイス開発だけでなく、血流解析、

長期耐久性評価、in vitroによる血液適合性評価、新

規小型質量流量計など、要素技術の研究および開発

も進めています。さらに第３期においては、高機能生

体材料グループと共同で、再生医療技術を取り入れ

たデバイスを開発することで、より長期に安定して生

体適合性を有する新たな医療機器の創出に挑戦して

います。


人工臓器グループの概要【具体的な研究内容】

（１）循環器分野

・体内埋込み型人工心臓

・体外循環ポンプ

・小型質量流量計

・血流解析

・血液適合性評価

（２）消化器分野

・人工膵臓（インシュリンポンプ）

（３）泌尿器分野

・人工腎臓（除水ポンプ）

（４）脳神経外科分野

・脳神経電極

・リハビリテーション手法

医療機器開発は、臨床医学と工学技術が融合した「医工連携」により、進められている。


産総研ホームページより一部抜粋


３．人工心臓とは

内科的治療だけでは、もはや治癒の見込みのな

い心疾患患者に対して、機械的な血液循環を与え

ることにより、生命の維持を行うための人工臓器。

人工心臓には、心臓を切除して体内に埋め込む全

人工心臓と、心臓を残したまま心機能の補助を行う

補助人工心臓とがある。



心疾患の調査・統計

1) 虚血性心疾患（心筋梗塞や狭心症）の総患者数は80万8,000人

厚生労働省「平成20年患者調査の概況」より

2009年12月03日

厚生労働省が3年ごとに実施している「患者調査」の平成20年調査によると、虚血性心疾患の総患者数は、80万8,000人。性別にみると、男性46万4,000人、女性34万8,000人。

2) 虚血性心疾患の年間医療費は7420億円

平成22年度国民医療費の概況より

2012年10月05日

厚生労働省発表の「国民医療費の概況」によると、国民医療費のうち、心筋梗塞が含まれる虚血性心疾患の医療費は7420億円（前年度7700億円）で、5年ぶりに減少。

日本生活習慣病予防協会HPより抜粋


３．人工心臓とは日本移植学会臓器移植ファクトブック2012より



心疾患治療をめぐる現状日本移植学会臓器移植ファクトブック2012

および日本臨床補助人工心臓研究会 2012年度

補助人工心臓レジストリーより抜粋

１）深刻なドナー不足

国内の移植待機者数:年間228-670人

心移植実施数：148名（国内）、112名（海外渡航）

平均待機日数：979日

２）適用患者の拡大

心臓移植適用患者の年齢：60歳まで→65歳まで（2013.2.1より）

これに伴い、心臓移植適応患者は2倍となり, 500～1,300人程度になると考えられ、さらに人工心臓の果たす役割は増加する。

３）人工心臓の使用例数

1,477例（体内埋込み型および体外設置型、1980年～2012年9月）

39,000例以上(体外循環ポンプ使用症例、2004年)


遠心埋込み型補助人工心臓

（実用化）

キャリー携

行型補助

人工心臓

（実用）

軸流埋込み型補助人工心臓

（実用化）

人工心臓の種類各種形態



体内埋込み式拍動型人工心臓


HeartMate XVE 米国Thoratec社


体内埋込み式拍動型人工心臓（遠心式：非接触）


EVAHEART（エバハート）株式会社サンメディカル技術研究所（長野県諏訪市）

保険償還価格：1,810万円


体内埋込み式拍動型人工心臓（遠心式・非接触）


DuraHeart（デュラハート）テルモ株式会社（東京都渋谷区）

保険償還価格：

1,810万円


体内埋込み式拍動型人工心臓（軸流式・接触）


HeartMate Ⅱ 米国Thoratec社

保険償還価格：1,810万円


４．人工心臓の技術課題

人工心臓を流れる流体は、血液である。血液は、ポンプ材料

との接触、またはポンプ内での血液流れが停滞することによっ

て血液凝固（血栓）が生じる。ポンプ内から血栓が剥離し、脳

血管に詰まり脳梗塞を誘発し、死に至ることもある。また、ポン

プ内で生じる高せん断流れ場や血流の衝突によって血球破壊

（溶血）を生じる。赤血球が破壊されると酸素輸送ができなくな

り、貧血を生じたり、また腎不全を引き起こすこともある。その

他、ポンプ耐久性の問題、電源供給の問題、感染の問題など

様々な課題を抱えている。本講演では、血栓と溶血に課題を

絞って説明を行う。

抱える問題は？


１．血栓抑制

(1) 患者に薬剤を投与・服用して、血液凝固を防ぐ。

→薬剤効果（薬理学）

(2) ポンプの血液接触面に血栓を防ぐコーティング剤を塗る

→薬剤効果（薬理学・表面化学）

(3) ポンプ内流れを改善する→血流制御（流体工学）

２．溶血低減

(1) 患者に輸血を行い、血液を交換する。あるいはポンプ自体を交換する。

→救急対応

(2) ポンプ内流れを改善する→血流制御（流体工学）

４．人工心臓の技術課題ポンプ設計に際して、いかにして血栓・溶血を防ぐか。


ロータリーポンプ

容積ポンプ

ポンプ形式の選択弁の有無・形状から分類

５．ポンプ設計論


ロータリーポンプの原理遠心型と軸流型

（ａ）遠心ポンプ

圧力発生メカニズム：

流体を旋回させると外周圧が高くなる

（ｂ）軸流ポンプ

圧力発生メカニズム：

羽根前後で転向する流体から反力が作用する

軸流ポンプの羽根

（回転部）

遠心ポンプの

羽根（回転部）

整流用整流用



軸流式から遠心式までは

比速度に応じて、連続的

な設計ができる。

比速度の原義は

比速度＝ｋ√（流速／周速）

であり、必要圧・流量を出す

に必要な回転数とみなせる。

軸流ポンプは高速回転用で

低い流量での揚程が高い。

遠心ポンプは低速回転用で

高い流量での揚程が高い。

ロータリーポンプ形式の選択比速度に応じた設計



６. 血栓

血栓の種類

① 赤色血栓

・組成：赤血球＋フィブリン

・形成箇所：主に静脈（血液の滞留領域）

・抑制剤：ヘパリン、ワーファリン

② 白色血栓

・組成：血小板＋フィブリン

・形成箇所：主に動脈（動脈硬化などで、血管壁が粗面に

なっているところ。血流の速い箇所（血小板の活性）。）

・抑制剤：抗血小板剤


材料

可溶化

粘着白血球

６. 血栓

血液凝固反応の詳細


粘弾性学的血液凝固評価装置

内筒 (SUS 316)

1°25′

外筒 (Glass)

0.45 mm Φ 41.7 mm

血液 (4,200μL)

Φ 42.6 mm

外筒回転式二重円筒型

レオメータ

(RheologiaA300,ELQUEST Co., Ltd)

せん断負荷部

37 ℃

血液：ウシ血液

抗凝固剤：クエン酸ナトリウム

中和剤：塩化カルシウム

トルクセンサ

６. 血栓


0

400

800

1200

1600

2000

0 1000 2000 3000

せん断速度 [ s-1 ]

ACT200 s

ACT250 s

ACT300 s

血液凝固時間血栓形成度

0

0.5

1

0 1000 2000 3000

血栓

形成

度 [

- ]

ACT200 s

ACT250 s

ACT300 s

せん断速度 [ s-1 ]

血液

凝固

時間

[ s ]

せん断速度に対する血液が凝固するまでの時間および血栓形成量について

６. 血栓


６. 血栓

ヘパリンコーティング MPCポリマーコーティング

表面コーティングによる抗血栓性処理


６. 血栓血液ポンプ内の血液凝固抑制についてまとめ

1. ポンプ内で生じる血液の滞留を防ぐことが、流体工学的に血栓を抑制することにつながる（流体工学）。

2. 血液の滞留は、せん断速度で2,000s-1以下になると血栓生成のリスクが高くなるが、ポンプ内を流れる血液の「凝固能（血液の固まりやすさ）」が大きく影響している（粘弾性学・血液生理学）。

3. ポンプ内での血栓凝固抑制は、流体工学的に滞留領域をつくらない至適設計が重要であることはもちろんであるが、ポンプ表面の化学的特性を考慮すること（コーティング）も重要である（有機化学・細胞生物学）。


７. 溶血

溶血の

流体力学的要因

（高剪断部位での疲労破壊）

溶血していない

血漿溶血した

血漿


リザーバ

流量計

流路抵抗

血液ポンプ

採血ポート

恒温槽

[g/100L]

遊離ヘモグロビン濃度を定量化し, 溶血指数 NIH (Normalized Index of Hemolysis)を算出

⊿fHb : 遊離ヘモグロビン濃度の増加量[g/L]

V : 閉回路内の血液総量[L]

Ht : ヘマトクリット値[%]

⊿T : 還流時間[min]

Q : 流量[L/min] 圧力計

溶血少(NIH小) 溶血多(NIH大)

14/19

in vitro溶血試験

７. 溶血


７. 溶血

溶血量dHb/Hbは、せん断応力τ と暴露時間tに比例する。

416.2785.051062.3 tHb

Hb

(M. Giersiepen et al, The International Journal of Artificial Organs, 13, No.5 1990, pp. 300-306 )

数学モデル


７. 溶血

溶血を引き起こすせん断応力と暴露時間の関係（文献）

(L.B.Leverett et al, Biophysical Journal, 12, 1972, pp. 257-273)


流体力学的

血栓形成（沈着）

流体力学的

溶血

300s-1 100,000s-1

(100s-1:橋本) (300,000s-1:Schima,)

赤血球

血小板

フィブリン

赤血球

産総研の経験的Shear Rate →

論文公表されたShear Rate→

注．シア以外にも暴露時間の要因もある

速度 V(mm/s)

距離 d(mm)

Shear Rate とは速度勾配：

V／d をさす（単位s-1 ）

せん断速度と血栓・溶血の関係

７. 溶血


７. 溶血

(S.P.Sutera et al, Biophysical Journal, 15, 1975, pp. 1-10)

せん断応力下における赤血球の形状（文献）


壁面シアレート120,000s-1が、臨床許容限度の溶血指数

NIH=0.01g/100Lに対応していることを立証。

溶血を起こす流体力学条件の解明

ポンプモデル可視化での最大剪断速度

溶血試験での溶血指数(NIH)

標準隙間モデル 60,000 s-1 0.005 g/100L1/6先端隙間モデル 120,000 0.011/6先端隙間・出口偏心モデル 120,000 0.008臨床許容限界(ASTM F1841) 0.030-0.050

Red: 0.76-1.09 x tip speed

Green: 0.57-0.76 x “

Blue: 0.47-0.57 x “

Black: 0 - 0.47 x “

（山根隆志，人工心臓の技術開発，ながれ，20-6，2001 ） (T. Masuzawa et al., Artificial Heart 7, 2001)

７. 溶血


血液ポンプ内の溶血抑制についてまとめ

1. ポンプ内で生じる溶血については、血栓抑制とは異なり、薬剤投与によって防ぐことは難しい。

2. 溶血は、せん断速度（応力）の増加と暴露時間の延長に伴って上昇するので、流体工学的にポンプ内流れを最適化することが有効な方法である。

3. ポンプの回転数を低下させることは、溶血抑制には効果的であるが、血液の滞留が生じると血栓生成のリスクが上昇する。血栓および溶血を抑制する血液ポンプの設計は、血液滞留させることなく、また高せん断応力に晒すことないよう行うことが重要である。

７. 溶血


８. 産総研モノピボットポンプの開発（補助人工心臓）

DD3

モデルウォッシュアウトホールのデザイン（ホール直径）

ピボット接触面積

(mm2)NIH (g/100L)( 100mmHg)

血栓生成量(1week, sheep)

DD3 複数分散形（2.5mm） >0 0.001 +++


DD3





DD3 複数分散形（2.5mm） >0 0.001 +++



DD3





DD3 複数分散形（2.5mm） >0 0.001 +++

0 5300［s-1］（a）Vector plot of relative velocity （b）Visualized shear contour

（c）Thrombus formation observed around the pivot



体外循環ポンプの概要

８. 産総研モノピボットポンプの開発（体外循環ポンプ）


Priming volume: 22mL

Impeller diameter: 50 mm

Vanes: 4 straight paths

Bearing: monopivot

Centrifugal pump and driving unit

(Senko Med.Instr.Mfg. Co.Ltd.) MC Pump MERA Pump

Monopivot

Radial-flux Motor

Straight Path

Impeller

None

Monopivot Axial-flux Motor

Uniform Area

Impeller

Magnetic

Suspension

インペラ入口

出口

ピボット裏羽根

流路

MERAモノピボット遠心ポンプの概要（泉工医科工業株式会社との共同研究）



使用後のポンプ内部とピボット

ハウジング底面インペラー背面

ピボット軸受ピボット軸



９.産総研浮上式ポンプの開発（補助人工心臓）

Top housing

Impeller

Bottom housing

Radial bearing

(4arc type)

Top

side

Inlet

Outlet

Bottom

side

Thrust bearing

(Spiral groove type)

72

HH320

動圧軸受の原理

Flow

Localized

pressure

くさび効果


９.産総研浮上式ポンプの開発（補助人工心臓）

計測条件

計測モデル: 溝幅1:1，急縮小，急拡大

計測項目: インペラ変位，圧力，流量，

評価項目: スラスト下面隙間

作動流体: グリセリン水溶液(3.1 cP, 25ºC)

スラスト上下隙間: 300±3 µm

リザーバ

流路抵抗

レーザ

フォーカス変位計

圧力

ゲージ

流量計

血液

ポンプ

KE

YE

NC

E

Titanium ring Impeller

Top

bearing gap

Bottom

bearing gap

+

スラスト

軸受隙間


１０．ガイドラインの必要性

高機能人工心臓開発ガイドライン

意図する使用目的

物理化学的性能

１．ポンプ流体性能

２．発熱特性

３．電気的安全性

４．電磁環境両立性(EMC)

５．機器制御・モニタ

６．流入出コンデュイット・人工血管

・人工心臓弁・心臓カフ

生物学的安全性

７．素材安全性

８．生体適合性（in vitro評価）

９．動物実験（in vivo評価）

信頼性ほか

10．信頼性（耐久性試験）

11．使用環境と人的要因

ANNEX A 完全置換型人工心臓への補足

ANNEX B 耐久性試験への補足

ANNEX C 自宅復帰に関する補足

開発ガイドラインWG座長

医療機器開発ガイドライン公開ＨＰ： http://www.meti.go.jp/policy/mono_info_ service/service/iryou_fukushi/index.html 次世代医療機器評価指標通知：薬食機発第0404002号（2008年4月4日）


技術開発

機械電子システム系

人工材料系

生物由来材料系

工学者・企業

臨床応用

検査・診断方法

処置・治療方法

リハビリ・介護方法

医師・コメディカル・患者

医療機器

ﾚｷﾞｭﾗﾄﾘｰｻｲｴﾝｽ

医療機器の有効性・

安全性・品質に関する

評価法の開発

医療機器ガイドライン、

標準（JIS、ISO、IEC）、承認基準等による

コンセンサス

開発・臨床・薬事

全容がわかる

研究者・教育者・

行政官の育成

開発・臨床・薬事に関わる学会連合の構築

１１．医療機器ﾚｷﾞｭﾗﾄﾘｰｻｲｴﾝｽ構築の必要性


医薬品と違って医療機器はその多様性に特徴があり、しかも近年の先進医療機器では、そのリスクとベネフィットは、使い方次第で大きく変わる。そこで開発・審査・安全に客観的な物差しとしてレギュラトリーサイエンス（評価科学）が必要である。

産総研では「医療機器レギュラトリーサイエンス研究会」を立ち上げ、審査経験者による審査事例の研究会を開催している。さらに、医療機器の評価試験や申請の基本に関するご相談にも応じている。

【問合せ先】 E-mail: [email protected]

http://staff.aist.go.jp/yamane.t/RS/index.htm

１１．医療機器ﾚｷﾞｭﾗﾄﾘｰｻｲｴﾝｽ構築の必要性


１２．講演のまとめ

1) 人工心臓や体外循環ポンプの開発は、医工連携が必須であり、単一研究分野に限定されず、広範囲にわたる技術を融合した総合工学に基づくものである。

2) 工学技術は、とりわけ医療機器開発においては必須であり、治療のみならず、診断機器にもその技術が求められている。

3) 医療機器を開発し、患者のために早期に承認・製造販売するには、レギュラトリーサイエンスに基づく評価科学が必要となる。

4) 医工連携を推進するに当たり、理工学技術を求められる研究者は、臨床医学の知識を有することが望ましいが、最も重要なことは、理学的な学問知識と工学的な技術・センスをしっかりと持ち、新たな分野に最新のテクノロジーを斬新的に導入することである。

体内埋込み型人工心臓の開発...ヒューマンライフテクノロジー研究部門...

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