약물방출 스텐트의 최근 동향ekjm.org/upload/7504370.pdf · 2014-03-12 · 텐트...

대한내과학회지 제 75 권 제 4 호 2008

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특 집(Special Review) - Perspectives of DES

약물방출 스텐트의 최근 동향

울산대학교 의과대학 서울아산병원 심장내과

김성환 홍명기

Current status of drug-eluting stents

Sung-Hwan Kim MD and Myeong-Ki Hong MD PhD

Department of Internal Medicine University of Ulsan College of Medicine Asan Medical Center Seoul Korea

The percutaneous coronary intervention (PCI) has been a great advance in the treatment of coronary artery disease since implantation of bare metal stents (BMS) decreased acute recoil and arterial shrinkage caused by balloon angioplasty However neointimal hyperplasia leading to in-stent restenosis after BMS implantation has been emerged a new obstacle Recent introduction of drug-eluting stents (DES) contributes a powerful breakthrough to PCI Many large well-controlled randomized trials have shown that DES remarkably reduces restenosis and target vessel revascularization in de novo lesions when compared with BMS Therefore the application of DES have been expanded to the complex lesions such as left main multi-vessel bifurcation in-stent restenosis or chronic total occlusion The safety and effectiveness of DES are still under evaluation with ongoing trials However some problems such as very late stent thrombosis remained to be solved In this review article we summarize the past present and future of DES with updated result of clinical trials (Korean J Med 75370-382 2008)

Key Words Drug-eluting stents Percutaneous transluminal coronary angioplasty

좁아진 관상동맥을 물리적인 방법으로 직접 넓혀줌으로

써 치료하려는 관상동맥 중재술의 역사는 1977년 Andreas Gruentzig가 세계 최초로 풍선확장술을 시행하면서 본격적

으로 시작되었다1) 풍선확장술은 심장병 치료의 패러다임을

바꾸는 획기적인 사건이었지만 급성 폐쇄와 같은 심각한

부작용이 있었고 높은 재협착율을 보여서 시술 대상은 극

히 제한적이었다 그 이후 무수한 시행착오 끝에 1986년

Puel과 Sigwart에 의해 스텐트가 사람에게 처음으로 시술되

었고 스텐트 및 관련 기구의 발달 시술자의 경험 축적 새로운 항혈소판제 사용 등으로 인해 치료 성적은 괄목할 만

한 성적을 거듭하였다 1993년 대규모 무작위 임상시험이었

던 BENESTENT와 STRESS 연구에서 스텐트 시술이 풍선확

장술에 비해 재협착율 및 재개통술을 의미있게 줄인다는 사

실이 확인되어 이후 스텐트 시술은 관상동맥 질환 표준치

료의 주된 축으로 자리매김 하게 되었다2 3) 스텐트 시술은

풍선확장술의 치명적인 단점이었던 관상동맥의 급성 수축

(acute recoil)과 협착(arterial shrinkage)을 줄였지만 아급성

혈전증(subacute stent thrombosis)과 스텐트 내 신생내막 형

성(neointimal hyperplasia)이라는 새로운 문제점을 야기시켰

다 이후 고압력 풍선을 이용한 스텐트 안착(apposition) 기술

발달과 함께 이중 항혈소판제(아스피린 + 티클로피딘 혹은

클로피도그렐)를 이용한 약물 요법의 발전으로 스텐트 혈전

증의 빈도는 매우 줄어들게 되었다4 5)

스텐트를 관상동맥에 시술하게 되면 확장 과정에서 기계

적인 혈관 손상이 발생하고 이는 혈관평활근 세포의 증식

및 이주를 불러일으켜서 신생내막형성 즉 스텐트 내 재협

착(in-stent restenosis)이 발생하게 된다 스텐트 내 재협착 발

생을 예방하기 위한 많은 연구가 시행 되었고 이런 연구들

중에 면역억제제로 개발되었던 silorimus와 항암제로 쓰이는

paclitaxel 이 신생내막형성을 효과적으로 억제함을 알게 되

－ Sung-Hwan Kim et al Current status of drug-eluting stents－

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Figure 1 Rate of angiographic restenosis in patients with SES (A) or PES (B) as compared with those with BMS Pivotal trials showdrug-eluting stents remarkably reduce restenosis rate in de novo lesions BMS bare-metal stents SES sirolimus-eluting stents PESpaclitaxel-eluting stents

었다 문제는 이러한 약물을 전신적으로 투여하는 경우 스텐트 내에만 약물 농도가 유지되는 것이 아니어서 심각한

전신적 합병증을 유발할 가능성이 크다는 점이었다 이런

단점 혹은 합병증을 극복하게 위해 약물을 스텐트에 코팅하

여 관상동맥에 국소적으로 약물 농도를 높이고자 하는 시도

가 있었다 이러한 시도의 결과물로 약물방출 스텐트(drug- eluting stent)가 탄생하였지만6) 약물이 초기에 한꺼번에 유

리되어 버리는 경향이 있어 신생내막형성이 진행되는 동안

적절한 약물 농도를 유지할 수가 없었다7) 이러한 약물 동

력학적인 한계를 극복한 것이 바로 약물 유리 속도를 조절할

수 있는 중합체(polymer) 기술의 개발이었다 이렇게 기존의

한계를 극복한 스텐트 중합체 약물의 세 가지 조합이 이루어

짐으로 해서 비로소 약물방출 스텐트가 임상에 본격적으로

이용되기 시작하였다 약물방출 스텐트의 탄생은 이렇듯 기

존의 한계를 뛰어 넘고자 하는 수많은 노력들의 집합체였고 그 이전에 일반 스텐트(bare metal stents)가 등장했던 것 이상

으로 관상동맥 질환의 치료에 획기적인 변화를 가져왔다

단순 병변(de novo lesion)에 대한 약물방출

스텐트의 초기 임상시험 결과 (그림 1)

1 Sirolimus-Eluting Stents (Cypher Cordis John-

son amp Johnson)

Sirolimus는 체내에서 FKBP12 binding protein과 mamm-alian target of rapamycin (mTOR)에 순차적으로 결합하여 G1에서 S phase로의 세포주기 과정을 차단하여 혈관평활근

증식을 억제하는 효과를 나타낸다 Cypher는 약물방출 스

텐트 중에서 가장 먼저 임상시험이 시도되었다8) 30명에게

시도된 소규모 연구이기는 하지만 이 연구자들은 시술 4개월 시점에서 재협착이 전혀 관찰되지 않았을 뿐 아니라 1년 후 추적 관찰에서도 혈관 내경이 거의 변화 없이 유지되

는 놀라운 결과를 발표하였고 단지 14개월 시점에서 1예의

심근경색이 발생했다는 초기결과를 보고하였다9) RAVEL

(Randomized Study with the Sirolimus-eluting Bx Velocity Balloon Expandable Stent)연구는 약물방출 스텐트와 일반 스

텐트를 비교한 최초의 무작위 연구인데 시술 후 6개월 추

적관찰 결과 일반 스텐트에서는 263의 재협착율을 보인

반면 Cypher에서는 재협착이 전혀 없는 획기적인 결과를

보였다10) 보다 많은 환자를 대상으로 시행된 무작위 연구인

SIRIUS (Sirolimus Eluting Stent in de Novo Coronary Lesions) 연구는 각각 550명을 Cypher군과 일반 스텐트 군으로 무작

위 배정하였고 재협착율이 각각 89와 363로 나타나 약

물방출 스텐트의 유용성을 입증하였고 이러한 결과로 2003년 미국 식약청(FDA)의 승인을 받게 된다11) 이후에 계속된

E-SIRIUS C-SIRIUS 연구에서도 일관된 효과를 보였으며 단순 병변(de novo lesion)에 대한 Cypher의 효과를 검증한

이 임상연구들을 종합한 결과 Cypher는 일반 스텐트에 비

해 재협착의 상대위험도를 011 (008-015)로 낮추는 탁월한

성적을 보였다12-14)

2 Paclitaxel-Eluting Stents (Taxus Boston Scie-

ntific)

Taxus는 Cypher에 이어 2004년에 미국 식약청의 승인

을 받은 약물방출 스텐트이다 Paclitaxel은 세포 내 미세관

A B

－대한내과학회지 제 75 권 제 4 호 통권 제 578 호 2008－

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(microtubule)을 안정시켜 G1과 M phase로의 이행 과정을

차단하는 약물로 항암제 연구과정에서 발견되었다 TAXUS- I 연구는 Taxus의 안전성을 검증하기 위한 소규모 제 1상

시험이었으며 일반 스텐트와 비교했을 때 양호한 안전성을

보였다15) 이후 계속된 TAXUS-II IV에서 재협착율 감소에

서 일관된 우수성이 입증되었고 세 가지 연구를 종합하면 Taxus는 일반 스텐트에 비해 재협착 상대위험도를 025 (017-035)로 낮추는 결과를 보였다14 16 17)

3 Sirolimus-eluting stents versus paclitaxel-eluting

stents

REALITY 연구는 Cypher와 Taxus의 효과를 직접 비교

한 대규모 무작위 임상연구 중 하나인데 일반 병변(de novo lesion)에 대해 각각 700여명의 환자를 Cypher군과 Taxus

군으로 무작위 배정하였다 일차 종료점인 8개월 후 재협착

율에서 Cypher가 Taxus에 비해 상대위험도가 적은 것으

로 나타났으나 통계적 의미는 보이지 않았으며(상대위험도

084 p=031) 재개통술의 필요성 역시 의미있는 차이는 없

었다(50 vs 54 p=08) 1년 내 주요 심장 사건 발생 또

한 두 군에서 차이가 없는 결과를 보였다(상대위험도 094 p=073)18) 하지만 다양한 환자 군과 다양한 병변에서 두 약

물방출 스텐트를 비교한 다른 무작위 임상시험들의 결과는

위의 연구결과와 상이한 임상 결과를 보고하기도 하였다 환자 대상을 특별히 구분하지 않고 다양한 환자 군에서 시

행된 SIRTAX연구는 1012명의 환자를 Cypher군과 Taxus

군으로 무작위 배정하여 9개월 후 주요 심장 사건(심장사 심근경색 허혈로 인한 재개통술)을 분석하였다 심장사 심근경색에서는 양 군에서 유의한 차이를 보이지 않았다 하지만 Cypher군에서 9개월 재협착율(66 vs 117 p= 002) 및 재개통술의 빈도가 더 낮았고(48 vs 83 p= 003) 이러한 차이는 일차종료점인 9개월 주요 심장 사건의

차이(62 vs 108 p=0009)를 보이는 원인이 되었다19)

또한 ISAR-DESIRE 연구는 재협착 병변을 가진 300명의 환

자를 각각 풍선확장술 Cypher Taxus 군으로 100명씩 무

작위 배정하고 6개월 뒤 재협착율을 관찰하였는데 약물방

출 스텐트 군이 재협착율 방지 측면에서 풍선확장술 군에

비해 단연 우월한 성적을 보였다 특히 Cypher와 Taxus를

비교하였을 때 Cypher가 Taxus에 비해 재협착율이 낮은

경향을 보였을 뿐 아니라(143 vs 217 p=019) 재개통

술의 필요성을 줄이는 효과가 더 좋은 것으로 나타났다(상대위험도 042 p=002)19 20) 한편 재협착 군을 대상으로 하

는 다른 임상시험인 TAXI와 당뇨 환자만을 대상으로 한

ISAR-DIABETES 연구에서는 양 스텐트 사이에 병변에 대한

재개통술 빈도에 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다21 22) 반면에 Long-DES-II 연구는 긴 병변을 대상으로 Cypher와

Taxus를 비교한 대규모 무작위 연구인데 Cypher군에서 6개월 뒤 재협착율이 유의하게 낮았을 뿐 아니라(33 vs 146 plt0001) 재개통술 역시 줄어듦을 보고하였다(24 vs 72 p=0012)23) 그리고 일부 연구들에서는 가는 혈관 만성 폐쇄성 병변 및 당뇨 환자에서도 Cypher는 Taxus에

비해 재협착율 재개통술에서 우월한 성적을 보였다24-26) 약물방출 스텐트를 시행 받은 1084명의 등록 환자군을 분석

한 T-SEARCH 연구에서는 두 약물방출 스텐트 사이에 1년

내 주요 심장 사건 발생율이 의미있는 차이가 없음을 보고

하였다27) 요약하면 Cypher는 연구에 따라 통계 수준의 차

이는 있지만 재협착율 및 재개통술 감소 측면에서 Taxus

에 비해 일관되게 우월한 성적을 보였으나 사망 등 주요 임

상 사건의 발생은 두 군에서 비슷한 것으로 보인다

임상 양상에 따른 약물방출 스텐트와

일반 스텐트 비교 결과

단순 병변에서의 우월한 임상 시험 결과를 바탕으로 약

물방출 스텐트는 점차 고위험군에게서도 시술되기 시작하

였고 주목할만한 결과를 보였다

1 ST분절 상승 급성 심근경색증

안정형 협심증 환자와는 달리 죽상경화반의 파열 및 혈

전 생성이 병태생리인 ST분절 상승 급성 심근경색증의 경

우에 스텐트라는 이물질을 삽입하였을 때 혈전 생성을 조장

할 수도 있을 것이라는 우려가 스텐트 시술 초창기에 있었

다 그러나 여러 임상연구를 통해 급성 심근경색증의 치료

에도 일반 스텐트 시술이 풍선 확장술에 비해 재협착 방지

측면에서 우월할 뿐 아니라28-30) 적절한 시간에만 시행될 수

있다면 혈전용해술에 비해 부작용도 적고 임상경과가 보다

우수함이 입증되었다31 32) 약물방출 스텐트는 일반 스텐트

에 비해 스텐트 내 혈전증의 빈도가 높을 것이라는 우려가

있어 혈전에 의한 급성 심근경색증의 경우에도 안전하게

사용할 수 있는가에 대한 의문이 제기되었다 하지만 많은

임상연구에서 약물방출 스텐트의 우수한 효과가 보고되었

고33) 특히 2357명을 메타 분석한 결과는 약물방출 스텐트

는 일반 스텐트에 비해 1년 내 주요 심장 사건(93 vs 176 plt00001) 및 병변에 대한 재개통술(48 vs 120

－김성환 외 1인 약물방출 스텐트의 최근 동향－

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plt00001)을 현저히 줄일 뿐 아니라 스텐트 내 혈전의 빈도

는 일반 스텐트에 비해 증가하지 않음을 보여서 급성 심근

경색증 환자에서도 약물방출 스텐트를 안전하게 사용할 수

있는 근거가 되었다34) 이러한 우호적인 결과들은 현재 진행

되고 있는 대규모 무작위 연구 및 장기 추적 연구들에서 다

시금 확인할 수 있을 것으로 기대된다35)

2 당뇨

당뇨는 스텐트 시술 후 재협착 주요 심장 사건의 발생을

높이는 강력한 위험인자일 뿐만 아니라 긴 병변 다혈관 질

환으로 발현하는 경우가 많아서 중재시술에 어려움을 겪게

되는 질환이다 당뇨 환자에 대해서 스텐트 시술 성적을 비

교한 메타 분석에 따르면 약물방출 스텐트는 일반 스텐트

에 비해 재협착 위험율을 80 이상 낮추는 것으로 나타났

다(비교위험도 014 plt0001)36) 당뇨 환자만을 대상으로 시

행된 최근의 무작위 연구결과 역시 재협착율 주요 심장 사

건의 발생에서 약물방출 스텐트가 일반 스텐트에 비해 우월

함을 입증하였다37 38)

해부학적 병변 분류에 따른 약물방출 스텐트와


1 분지부 병변(bifurcation lesions)

분지부 병변이란 관상동맥이 두 갈래(혹은 세 갈래)로 갈

라지는 부위에 협착이 있는 경우를 말하는데 주된 혈관

(main branch)의 병변뿐만이 아니라 가지 혈관(side branch) 의 크기와 혈류 공급 영역 협착의 정도 역시 임상경과에 영

향을 주기 때문에 중재술이 쉽지 않은 분야 중의 하나이다 가장 중요한 논란 거리 중의 하나는 주된 혈관의 병변에 대

한 스텐트 삽입 후에 생기는 혹은 더 심해지는 가지 혈관의

협착을 해결하는 방법인데 두 분지에 두 개의 스텐트를 삽입

하는 방법과 하나의 스텐트를 삽입하고 나머지는 풍선 확장

술을 시행하는 방법으로 크게 나뉜다 몇몇 관찰 연구와 소규

모 무작위 연구 결과는 두 방법에서 재협착율에 큰 차이가

없는 것으로 나타났으나 대규모 무작위 연구 결과가 필요한

상황이고 스텐트 간의 비교에서 약물방출 스텐트는 일반

스텐트에 비해 우월한 재협착 방지 효과를 보였다39 40)

2 만성 폐쇄성 병변(chronic total occlusion)

일반적으로 관상동맥의 완전한 협착이 3개월 이상 진행

된 것으로 판단되는 경우를 말하며 완전히 막혀있기 때문

에 중재시술 자체가 쉽지 않을 뿐 아니라 일반 스텐트를 시

술하였을 경우에 재협착율이 32～55로 보고되어 중재시

술 분야에서 난제 중의 하나로 남아 있는 분야이다41 42) 몇몇

관찰연구에서 만성 폐쇄성 병변에 약물방출 스텐트를 시술하

였을 때 재협착율이 2～111임이 보고되었고 무작위 비교

연구에서도 약물방출 스텐트가 일반 스텐트에 비해 재협착율

을 뚜렷이 감소시킴을 확인하였다(11 vs 41 plt0001)43)

3 가는 혈관 및 긴 병변(small vessel disease and

long lesions)

가는 혈관(직경 25 mm 혹은 3 mm 이하)이나 긴 병변(길이 20 mm 혹은 30 mm 이상)은 시술 자체도 어려울 뿐만 아

니라 재협착을 예측하는 강력한 독립적인 위험인자이다 가는 혈관을 대상으로 한 무작위 비교연구에서 풍선확장술

과 비교해서 일반 스텐트는 재협착율의 감소에서 큰 효과를

보이지 못하였으나44) 약물방출 스텐트는 대규모 등록환자

군 연구에서 일반 스텐트에 비해 가는 혈관에서 재협착율을

감소시키는 결과를 보였다45) 약물방출 스텐트와 일반 스텐

트를 무작위 비교한 연구에서도 약물방출 스텐트가 재협착율

을 훨씬 줄여줄 뿐 아니라(98 vs 531 plt0001) 재개통

술이나 심근 경색의 발현을 의미있게 감소시킴을 보여주었

다46) 긴 병변에서도 약물방출 스텐트는 일반 스텐트와 비교하

여 재협착율을 줄인다는 사실이 보고가 있기는 하지만47 48) 분지부 혈관 폐쇄로 인한 심근 경색 증가 후기 혈전증 위

험 관상동맥 우회수술 시 혈관 이식의 어려움 등 아직 해결

해야 될 문제가 많이 남아 있는 상황이다

4 재협착 병변(in-stent restenosis)

스텐트 시술 후 재협착이 발생한 병변은 기왕에 시술된

스텐트는 그대로 있는 상태에서 치료를 해야 한다는 기술적

인 측면에 더해 또다시 협착이 발생할 가능성이 여전히 높

다는 점에서 중재시술을 시행하는 의사를 난감하게 만드는

경우 중의 하나이다 약물방출 스텐트가 없었던 과거에는

재협착 병변에 대해서 혈관 내 방사선 조사요법이 권장되었

으나49) 최근에는 약물방출 스텐트가 혈관 내 방사선 조사요

법보다 재협착의 재발 및 재개통술 필요성 측면에서 우수한

성적을 보고하고 있을 뿐 아니라(TAXUS-V ISR SISR 등)50-52) 시술이 간단하다는 장점이 있어 재협착 병변의 표

준 치료로 자리잡은 상황이다

－The Korean Journal of Medicine Vol 75 No 4 2008－

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Figure 2 Kaplan-Meier curves for overall survival (A) or freedom from target-vessel revascularization (B) in patients matched for propensity scores who underwent stents implantation or bypass surgery CABG coronary-artery bypass grafting adapted from MAIN-COMPARE registry Seung KB et al stents versus coronary-artery bypass grafting for left main coronary artery disease N EnglJ Med 3581781-1792 2008

5 복재정맥편 병변(Saphenous vein grafts)

관상동맥 우회술에 사용된 복재정맥편 병변은 경피적으

로 접근이 용이하지 않을 뿐 아니라 혈전을 많이 포함하고

있거나 쉽게 형성하는 경향이 있어서 중재 시술이 쉽지 않

을 뿐 아니라 성적도 좋지 못하다 RRISC 연구는 복재정맥

편에 대해 스텐트의 효과를 비교한 무작위 연구인데 75명을 평균 32개월 관찰한 결과 약물방출 스텐트 군에서 일반

스텐트 군에 비해 초기 재협착율은 훨씬 줄어드는 듯 보였

지만(114 vs 306 p=002)53) 장기간 관찰에서 이러한

효과는 없어졌을 뿐 아니라 오히려 사망률이 증가하는 경

향을 보였다(29 vs 0 p=00007)54) 반면 무작위 연구는

아니지만 360명을 1년간 전향적으로 관찰한 연구결과에 따

르면 1년 뒤 주요 임상 사건 발생은 약물방출 스텐트와 일

반 스텐트 사이에 차이가 없는 것으로 나타났다(178 vs 203 p=046)55) 몇몇 관찰 연구 역시 약물방출 스텐트 군

에서 일반 스텐트 군에 비해 혈전증을 포함한 심장 사건의

증가가 관찰되지 않고 재협착율만을 줄이는 결과를 보였는

데56 57) 복재정맥편에서 약물방출 스텐트의 효과는 좀더 충

분한 자료가 필요할 것으로 보인다

약물방출 스텐트와 관상동맥 우회술간의 비교 결과

전통적으로 좌주간부 병변과 다혈관 질환은 높은 시술

위험성과 불량한 예후로 인해 관상동맥 우회술만이 적응이

라고 생각되어왔으나 최근 들어 약물방출 스텐트의 괄목할

만한 성적들이 보고되기 시작하였다

1 보호되지 않은 좌주간부 병변

보호되지 않은 좌주간부 병변이란 좌주간부 관상동맥의

영역이 관상동맥 우회술 등으로 lsquo보호가 되지 않은rsquo 즉 해당 병변을 통한 혈류 공급이 좌심실의 생존에 절대적인 경

우를 의미한다 따라서 풍선이나 스텐트 시술 과정에서 생

기는 잠시 간의 혈류공급 중단 시술 후 급성 폐쇄 재협착

등으로 인한 위험성은 다른 병변에 비해 비교할 수 없이 커

서 스텐트가 개발되어 시술되던 초창기 보고에 따르면 입원기간 동안 사망률이 137 1년 내 사망률이 202에 이

르는 매우 위험한 시술이었다58) 현재까지도 미국 심장학회미국 심장협회(ACCAHA)와 유럽심장학회(ESC) 진료지침

에서는 관상동맥 우회술을 시행하기 어려운 경우에 한하여

그 적응증을 제한하고 있고59 60) 단지 급성관동맥 증후군으

로 혈관조영술을 시행하였을 때 혈역학적으로 불안정하여

응급 중재술이 필요하다고 판단되는 경우에만 관상동맥 중

재술을 허용하고 있다61) 반면 좌주간부 병변은 굵은 혈관

직경 짧은 병변 길이 적은 굴곡 등 중재술에 적합한 특성

도 가지고 있어 중재시술 의사들에게는 매력적인 도전 목

표가 되어 왔다62-64) 시술자 경험의 축적과 함께 시술 기구 특히 약물방출 스텐트의 출현은 괄목할 만한 시술 성적의

향상을 가져왔고 최근에는 관상동맥 우회술에 비견할 만한

성적을 보이기 시작하였다65) 발표된 등록환자군 연구 중에

서 가장 많은 환자를 포함한 것은 MAIN-COMPARE 연구인

데 좌주간부 병변에 대해 스텐트 시술을 받은 1102명의 환

자와 관상동맥 우회술을 시행 받은 1138명의 3년간 임상경

과를 분석하였다 MAIN-COMPARE 연구에서는 생존률

A B


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(921 vs 922 p=045)이나 주요 심장 사건이 없는 경우

가(907 vs 908 p=061) 양 군 사이에 차이가 없었고 단지 대상 혈관에 대한 재개통술만 스텐트 시술 군에서 높았

는데(126 vs 26 plt0001) 약물방출 스텐트는 일반 스

텐트보다 재개통술 빈도가 더 낮은 결과를 보고하였다(그림

2)66) 현재 좌주간부 병변에 대한 두 개의 대규모 무작위 임

상시험이 진행 중인데(SYNTAX PRECOMBAT) 그 결과에

따라 현재의 진료지침에 변화가 생길 가능성도 있다고 하겠

다

2 다혈관 질환

세 개의 관상동맥 중 두 개 이상의 혈관에 협착이 있는

다혈관 질환에서 일반 스텐트와 관상동맥 우회술을 비교한

메타분석에 따르면 5년 생존율 협심증 증상 재개통술의

빈도에서 관상동맥 우회술이 우월한 성적을 보였으며67) 최근에 발표된 대규모 무작위 연구(SoS)에서도 988명을 추적

관찰한 결과 6년 생존율에서 관상동맥 우회술이 우월한 결

과를 보였다(68 vs 109 p=0022)68) 현재까지도 미국

심장학회미국 심장협회 진료지침은 다혈관 질환에서 관상

동맥 중재술의 역할을 제한하고 있다(관상동맥 증후군의 경

우 좌심실 기능 정상이고 당뇨가 없으며 시술에 적합한

해부학 구조를 가지고 있을 때)61) 하지만 이러한 결과들은

대부분 일반 스텐트와 관상동맥 우회술을 비교한 연구들이

고 연구 당시에 비해서 시술 경험과 약물방출 스텐트를 비

롯한 기구의 발달이 현저한 지금 그대로 적용하기는 다소

제한점이 있다고 하겠다 최근 들어 발표된 약물방출 스텐

트의 성적은 고무적인데 3000여명을 3년간 추적관찰한 등

록환자군 분석은 관상동맥 우회술에 비해 약물방출 스텐트

군이 사망률에는 차이가 없고(위험율 085 p=045) 단지 재

개통술의 필요성(위험율 281 plt0001)만 증가했다는 결과를

보고하였다69) 현재 진행중인 대규모 무작위 연구(SYNTAX CARDia FREEDOM) 결과들이 발표되면 다혈관 질환에서

약물방출 스텐트의 역할이 좀더 분명해지리라 생각된다

약물방출 스텐트의 문제점

약물방출 스텐트는 거의 모든 임상양상 및 병변에서 일

반 스텐트에 비해 재협착 및 주요 심장 사건 발생을 줄이는

우수한 성적을 보였고985168약물방출 스텐트의 시대(The Era of DES)985169라는 말이 생길 만큼 관상동맥 질환의 치료 행태를

변화시켰지만 장기 추적관찰 연구가 발표되면서 몇 가지

문제점들이 알려지기 시작하였다

1 스텐트 혈전증

스텐트라는 금속 이물질이 혈액에 노출되었을 때 필연적

으로 혈전 형성의 위험이 증가하게 된다 이를 극복하기 위

해 스텐트 시술 초창기부터 헤파린 와파린 항혈소판 제제

들이 차례로 이용되어 왔고 이후 혈전 발생율은 1990년대

초 20 대에서 최근에는 02～18 수준으로 현격히 감소

하여 임상가들에게 별다른 주목을 받지 못하고 있었다 하지만 2003년 약물방출 스텐트 시술 6주 후에 발생한 혈전증

사례가 보고되고 2004년 시술 1년 후에 발생한 혈전증 사

례가 차례로 보고되면서 약물방출 스텐트의 안전성에 대한

논란이 확산되게 되었다70 71) 스텐트 혈전증의 정의는 다양

하였고 연구마다 기준이 다름으로 해서 결과 해석에 어려

움이 있었다 이에 미국 식약청이 후원하고 미국 유럽 연

구자들이 중심이 된 연구모임인 Academic Research Con-sortium (ARC)에서는 2007년 스텐트 혈전증의 정의를 제시

하였고 이후 많은 연구에서 표준 지침으로 따르고 있다72) 이 지침에서는 스텐트 혈전증을 임상 사건의 원인으로 볼

수 있는 확신도에 따라 세 가지로 나누었고(definite pro-bable possible) 시술로부터 임상 사건이 발생한 시점을 기

준으로 early (1개월 이내) late (1년 이내) very late (1년 이

후)로 나누었다 대규모 메타분석에 따르면 시술 1년 이내

(early late)에서는 일반 스텐트와 약물방출 스텐트 사이에

혈전증의 빈도는 05 내외로 차이가 없는 것으로 보고되었

다73 74) 문제는 1년 후에 발생하는 very late 스텐트 혈전증

인데75) 두 약물방출 스텐트 군(sirolimus-eluting stent SES paclitaxel-eluting stent PES)에서 모두 very late 스텐트 혈전

증의 빈도가 일반 스텐트(bare metal stent BMS)에 비해 높

음이 대규모 메타분석을 통해 보고되었다(06 vs 0 SES vs BMS p=003 07 vs 02 PES vs BMS p=003)76) 무엇보다 스텐트 혈전증의 심각성은 드물지만 일단 발생하면

심근경색으로 발현하는 경우가 많고 이에 따라 사망률이 높

아진다는 사실인데 보고에 따라 다르긴 하지만 혈전증에

의한 사망률은 7～45까지 알려져 있다19 77-81) 이러한 약물

방출 스텐트 안전성 우려는 2006년 유럽심장학회 발표 및 그

이후 출판된 논문에서 약물방출 스텐트가 일반 스텐트에 비해

사망 심근경색을 증가시킨다는 결과로 인해 정점에 이르렀는

데82) 이 결과에 대해 교란변수 보정 통계 처리 방법 등에서

많은 이의 제기가 있었고 이후 보고에 의하면 사망률이나 심

근경색의 발생에서 약물방출 스텐트와 일반 스텐트 사이에 유

의한 차이가 없는 것으로 나타났다76 83 84) 요컨대 very late


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스텐트 혈전증의 빈도는 약물방출 스텐트에서 다소 높지만 이러한 단점은 재협착 및 재개통술 빈도의 감소로 인한 이

득으로 어느 정도 상쇄되는 것으로 해석할 수 있다 혈전증

의 빈도를 줄이기 위해서는 시술 시에 일반 스텐트를 사용

할 수도 있는 경우(단순 병변 굵은 혈관 짧은 병변 당뇨

없을 때 개구부(ostial) 병변 아닐 때)는 아닌 지 검토하고 적절하게 항혈소판 제제를 투여하도록 노력해야 한다 현재

진행되고 있는 대규모 연구 결과들이 발표되면 보다 많은

정보를 얻을 수 있을 것으로 생각된다

2 항혈소판 제제 사용

아스피린은 관상동맥 질환 환자에게 평생 복용하는 것이

권유되어 왔다 항혈소판 제제에 대한 논란의 중심은 클로

피도그렐의 복용 기간이다 혈전증에 대한 우려는 클로피도

그렐 사용기간 연장에 대한 주된 근거가 되었고 2005년 미

국 심장학회미국 심장협회 진료지침에서 lsquo12개월 복용이

이상적이다rsquo이었던 부분이 2007년 진료지침에서는 lsquo약물방

출 스텐트 시술 후 클로피도그렐은 최소한 12개월 복용해야

한다rsquo로 바뀌었다 이러한 장기 복용은 출혈 경향의 증가 비용 증가 수술 전후 관리의 어려움 등의 문제를 불러일으

켰는데 적절한 클로피도그렐 사용 기간에 대한 문제는 좀

더 연구가 필요한 상황이라고 하겠다

3 비용-효과 문제

일반 스텐트에 비해 값비싼 약물방출 스텐트의 사용이

대폭 늘어나면서 자연스레 비용-효과의 문제가 대두되었다 여러 가지 분석 결과들이 보고되었고 연구 방법의 어려움으

로 명확한 결론을 내리기는 쉽지 않은 것으로 보이지만85 86) 연구 개발비의 환수와 경쟁 스텐트의 출시로 최근 약물방출

스텐트의 가격은 꾸준히 하락하는 추세여서 개발 초기에

활발했던 비용-효과 논란은 상당 부분 가라앉은 것으로 생

각된다

새로운 약물방출 스텐트

1세대 약물방출 스텐트라고 불리는 Cypher와 Taxus 이후에 최근까지 임상 및 연구용으로 미국이나 유럽에서 승인

받은 스텐트는 10여종이 넘는다(Cypher Select Taxus Liberte Endeavor ZoMaxx Xicence V BioMatrix CoStar Supralimus Infinnium Nobori Janus Genous

) 그 중 최근 임상에 쓰이고 있거나 주목 받는 것은 새

로운 약물을 이용한 스텐트 생체흡수형 중합체(bioabsor-

bable polymer) 생체분해형 스텐트(biodegradable stent) 혈관

내피세포 부착형 스텐트(endothelial progenitor cell capture stent)이다

1 주목 받는 새로운 약물 - Zotarolimus와 Everolimus

Zotarolimus는 sirolimus와 마찬가지로 mTOR의 기능을 차

단하는 기전을 가지고 있는데 sirolimus에 비해 조직에서의

약물 농도가 높을 것으로 기대되는 약물이다 기존의 약물

방출 스텐트와 비교한 최초의 연구는 ENDEAVOR III 인데

436명을 8개월 관찰한 결과 임상적 판단에 의한 재개통술

빈도는 큰 차이가 없었지만(63 vs 35 p=034) 재협착

율에서 Cypher에 비해 열등함이 관찰되었다(117 vs 43 p=004)87)

Everolimus 역시 sirolimus 유사체이다 최근에 발표된 대

규모 전향적 무작위 연구인 SPIRIT III 결과에 의하면 everolimus-eluting stent (Xience V)와 Taxus 군에서 재협착

율은 의미있는 차이가 없었지만(47 vs 89 p=007) 1년

내 주요 심장 사건의 발생을 줄이는 것으로 보고되어(60 vs 103 p=002) 차세대 약물방출 스텐트 중에서 현재까

지 가장 양호한 결과를 보이고 있다88)이 두 가지 새로운 스텐트는 최근 식약청의 승인을 받고

한국에서도 시술되기 시작하였다

2 새로운 스텐트 디자인

약물방출 스텐트에서 문제가 된 혈전증의 원인으로 약물

보다는 약물 전달체인 중합체 및 스텐트 자체가 지목되었

다 이를 극복하기 위해 최근 연구되고 있는 스텐트에는 중

합체를 줄이거나 혹은 없애거나 생체흡수형 중합체를 사용

하거나 장기적으로 스텐트가 분해되어 없어지도록 하는 시

도가 이루어지고 있다89-92)또한 혈관내피전구세포(endothelial progenitor cell)을 붙잡

아서 스텐트 표면의 내피세포 안착(reendothelialization)과 시

술 후 혈관 치유과정을 촉진하려는 스텐트도 개발되어 양호

한 초기 성적을 보고하였다93)

맺음말

1977년 시작된 관상동맥 중재술의 역사는 부딪친 한계에

대한 도전과 이에 대한 극복의 연속이었다 약물방출 스텐

트의 출현으로 관상동맥 중재술은 눈부신 진보를 이루었지

만 아직도 혈전증 관상동맥 우회술에 비해 높은 재협착율

등의 문제가 있다 현재 진행되고 있는 장기 추적관찰 연구


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와 대규모 전향적 무작위 연구 결과들이 발표되면 약물방

출 스텐트에 대한 보다 깊은 이해가 가능해질 것으로 생각

되며 새로이 개발되고 있는 스텐트 역시 당면한 한계들을

극복하는데 기여할 것으로 기대된다

중심 단어 약물방출 스텐트 관상동맥 중재술

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69) Park DW Yun SC Lee SW Kim YH Lee CW Hong MK Kim JJ Choo SJ Song H Chung CH Lee JW Park SW Park SJ Long-term mortality after percutaneous coronary intervention with drug-eluting stent implantation versus


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79) Daemen J Wenaweser P Tsuchida K Abrecht L Vaina S Morger C Kukreja N Juni P Sianos G Hellige G van Domburg RT Hess OM Boersma E Meier B Windecker S Serruys PW Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice data from a large two-institutional cohort study Lancet 369667-678 2007

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82) Lagerqvist B James SK Stenestrand U Lindback J Nilsson T Wallentin L Long-term outcomes with drug- eluting stents versus bare-metal stents in Sweden N Engl J Med 3561009-1019 2007

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85) Lemos PA Serruys PW Sousa JE Drug-eluting stents cost versus clinical benefit Circulation 1073003-3007 2003

86) ONeill WW Leon MB Drug-eluting stents costs versus clinical benefit Circulation 1073008-3011 2003

87) Kandzari DE Leon MB Popma JJ Fitzgerald PJ OShaughnessy C Ball MW Turco M Applegate RJ Gurbel PA Midei MG Badre SS Mauri L Thompson KP LeNarz LA Kuntz RE Comparison of zotarolimus-eluting and sirolimus-eluting stents in patients with native coronary artery disease a randomized controlled trial J Am Coll Cardiol 482440-2447 2006

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89) Serruys PW Sianos G Abizaid A Aoki J den Heijer P Bonnier H Smits P McClean D Verheye S Belardi J Condado J Pieper M Gambone L Bressers M Symons J Sousa E Litvack F The effect of variable dose and release kinetics on neointimal hyperplasia using a novel paclitaxel- eluting stent platform the Paclitaxel In-Stent Controlled


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93) Aoki J Serruys PW van Beusekom H Ong AT McFadden EP Sianos G van der Giessen WJ Regar E de Feyter PJ Davis HR Rowland S Kutryk MJ Endothelial progenitor cell capture by stents coated with antibody against CD34 the HEALING-FIM (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth-First In Man) Registry J Am Coll Cardiol 451574-1579 2005


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Figure 1 Rate of angiographic restenosis in patients with SES (A) or PES (B) as compared with those with BMS Pivotal trials showdrug-eluting stents remarkably reduce restenosis rate in de novo lesions BMS bare-metal stents SES sirolimus-eluting stents PESpaclitaxel-eluting stents

었다 문제는 이러한 약물을 전신적으로 투여하는 경우 스텐트 내에만 약물 농도가 유지되는 것이 아니어서 심각한

전신적 합병증을 유발할 가능성이 크다는 점이었다 이런

단점 혹은 합병증을 극복하게 위해 약물을 스텐트에 코팅하

여 관상동맥에 국소적으로 약물 농도를 높이고자 하는 시도

가 있었다 이러한 시도의 결과물로 약물방출 스텐트(drug- eluting stent)가 탄생하였지만6) 약물이 초기에 한꺼번에 유

리되어 버리는 경향이 있어 신생내막형성이 진행되는 동안

적절한 약물 농도를 유지할 수가 없었다7) 이러한 약물 동

력학적인 한계를 극복한 것이 바로 약물 유리 속도를 조절할

수 있는 중합체(polymer) 기술의 개발이었다 이렇게 기존의

한계를 극복한 스텐트 중합체 약물의 세 가지 조합이 이루어

짐으로 해서 비로소 약물방출 스텐트가 임상에 본격적으로

이용되기 시작하였다 약물방출 스텐트의 탄생은 이렇듯 기

존의 한계를 뛰어 넘고자 하는 수많은 노력들의 집합체였고 그 이전에 일반 스텐트(bare metal stents)가 등장했던 것 이상

으로 관상동맥 질환의 치료에 획기적인 변화를 가져왔다

단순 병변(de novo lesion)에 대한 약물방출

스텐트의 초기 임상시험 결과 (그림 1)

1 Sirolimus-Eluting Stents (Cypher Cordis John-

son amp Johnson)

Sirolimus는 체내에서 FKBP12 binding protein과 mamm-alian target of rapamycin (mTOR)에 순차적으로 결합하여 G1에서 S phase로의 세포주기 과정을 차단하여 혈관평활근

증식을 억제하는 효과를 나타낸다 Cypher는 약물방출 스

텐트 중에서 가장 먼저 임상시험이 시도되었다8) 30명에게

시도된 소규모 연구이기는 하지만 이 연구자들은 시술 4개월 시점에서 재협착이 전혀 관찰되지 않았을 뿐 아니라 1년 후 추적 관찰에서도 혈관 내경이 거의 변화 없이 유지되

는 놀라운 결과를 발표하였고 단지 14개월 시점에서 1예의

심근경색이 발생했다는 초기결과를 보고하였다9) RAVEL

(Randomized Study with the Sirolimus-eluting Bx Velocity Balloon Expandable Stent)연구는 약물방출 스텐트와 일반 스

텐트를 비교한 최초의 무작위 연구인데 시술 후 6개월 추

적관찰 결과 일반 스텐트에서는 263의 재협착율을 보인

반면 Cypher에서는 재협착이 전혀 없는 획기적인 결과를

보였다10) 보다 많은 환자를 대상으로 시행된 무작위 연구인

SIRIUS (Sirolimus Eluting Stent in de Novo Coronary Lesions) 연구는 각각 550명을 Cypher군과 일반 스텐트 군으로 무작

위 배정하였고 재협착율이 각각 89와 363로 나타나 약

물방출 스텐트의 유용성을 입증하였고 이러한 결과로 2003년 미국 식약청(FDA)의 승인을 받게 된다11) 이후에 계속된

E-SIRIUS C-SIRIUS 연구에서도 일관된 효과를 보였으며 단순 병변(de novo lesion)에 대한 Cypher의 효과를 검증한

이 임상연구들을 종합한 결과 Cypher는 일반 스텐트에 비

해 재협착의 상대위험도를 011 (008-015)로 낮추는 탁월한

성적을 보였다12-14)

2 Paclitaxel-Eluting Stents (Taxus Boston Scie-

ntific)

Taxus는 Cypher에 이어 2004년에 미국 식약청의 승인

을 받은 약물방출 스텐트이다 Paclitaxel은 세포 내 미세관

A B


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stents























































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2 당뇨





































long lesions)


























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다

2 다혈관 질환





























































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각된다
































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stents























































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2 당뇨





































long lesions)


























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A B


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다

2 다혈관 질환





























































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각된다
































맺음말







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2 당뇨





































long lesions)


























- 374 -














































A B


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다

2 다혈관 질환





























































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각된다
































맺음말







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A B


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다

2 다혈관 질환





























































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각된다
































맺음말







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REFERENCES





















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다

2 다혈관 질환





























































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각된다
































맺음말







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REFERENCES





















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각된다
































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REFERENCES





















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REFERENCES





















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약물방출 스텐트의 최근 동향ekjm.org/upload/7504370.pdf · 2014-03-12 · 텐트...

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