欧州連合欧州連合ののの製品特性概要製品特性概要 …...if growth hormone...

欧州連合欧州連合欧州連合欧州連合のののの製品特性概要製品特性概要製品特性概要製品特性概要

（（（（原文原文原文原文・・・・和訳和訳和訳和訳））））

SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS

HUMATROPE RENEWAL NL/H/13/01-05/N02

APPROVED BY RMS ON FEBRUARY 8TH, 2002

1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT Humatrope 1.3 mg, powder and solvent for solution for injection Humatrope 5.3 mg, powder and solvent for solution for injection Humatrope 6 mg, powder and solvent for solution for injection Humatrope 12 mg, powder and solvent for solution for injection Humatrope 24 mg, powder and solvent for solution for injection 2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE FORM Humatrope 5.3 mg: The vial of powder contains 5.3 mg of somatropin Humatrope 1.3 mg: The vial of powder contains 1.3 mg of somatropin Humatrope 12 mg: The cartridge contains 12 mg of somatropin Humatrope 24 mg: The cartridge contains 24 mg of somatropin Humatrope 6 mg: The cartridge contains 6 mg of somatropin. Somatropin is produced by recombinant DNA tecnology in Escherichia Coli For excipients see 6.1 3. PHARMACEUTICAL FORM Powder and solvent for solution for injection Somatropin is a white or almost white powder. The solvent is a clear solution. 4. CLINICAL PARTICULARS 4.1 Therapeutic Indications Paediatric Patients Humatrope is indicated for the long-term treatment of children who have growth failure due to an inadequate secretion of normal endogenous growth hormone. Humatrope is also indicated for the treatment of short stature in children with Turner Syndrome, confirmed by chromosome analysis. Humatrope is also indicated for the treatment of growth retardation in prepubertal children with chronic renal insufficiency. Adult Patients Humatrope is indicated for replacement therapy in adults with pronounced growth hormone deficiency.

1

Elil Lilly

1

Patients with severe growth hormone deficiency in adulthood are defined as patients with known hypothalamic-pituitary pathology and at least one known deficiency of a pituitary hormone not being prolactin. These patients should undergo a single dynamic test in order to diagnose or exclude a growth deficiency. In patients with a childhood onset isolated GH deficiency (no evidence of hypothalamic-pituitary disease or cranial irradiation), two dynamic tests should be recommended, except for those having low IGF-I concentrations (<2SDS) who may be considered for one test. The cut-off point of the dynamic test should be strict. 4.2 Posology and Method of Administration Humatrope in vials is administered by subcutaneous or intramuscular injection after reconstitution. Humatrope in cartridges is administered by subcutaneous injection after reconstitution. The dosage and administration schedule should be personalised for each individual; however for: Growth hormone deficient paediatric patients The recommended dosage is 0.025-0.035 mg/kg of body weight per day by subcutaneous or intramuscular injection. This is the equivalent to approximately 0.7-1.0 mg/m2 body surface area per day. Growth hormone deficient adult patients The recommended starting dose is 0.15 – 0.30 mg/day. A lower starting dose may be necessary in older and obese patients. This dose should be gradually increased according to individual patient requirements based on the clinical response and serum IGF-I concentrations. Total daily dose usually does not exceed 1 mg. IGF-I concentrations should be maintained below the upper limit of the age-specific normal range The minimum effective dose should be used and dose requirements may decline with increasing age. The dosage of somatropin should be decreased in cases of persistent oedema or severe paresthesia, in order to avoid the development of carpal tunnel syndrome. Patients with Turner Syndrome The recommended dosage is 0.045-0.050 mg/kg of body weight per day given as a subcutaneous injection to be administered preferably in the evening. This is equivalent to approximately 1.4 mg/m2 per day. Prepubertal pediatric patients with Chronic Renal Insufficiency

2

Elil Lilly

2

The recommended dosage is 0.045-0.050 mg/kg of body weight per day given as a subcutaneous injection. The subcutaneous injection sites should be varied in order to avoid lipo-atrophy. 4.3 Contraindications • Humatrope should not be used when there is any evidence of activity of a tumour.

Intracranial lesions must be inactive and antitumour therapy complete prior to the institution of growth hormone therapy. Humatrope should be discontinued if there is evidence of tumour growth.

• Humatrope should not be reconstituted with the supplied solvent for patients with a

known sensitivity to either metacresol or glycerol. • Humatrope should not be used for growth promotion in children with closed epiphyses. • Growth hormone should not be initiated to treat patients with acute critical illness due to

complications following open heart or abdominal surgery, multiple accidental trauma, or to patients having acute respiratory failure (see section 4.4).

4.4 Special Warnings and Special Precautions for Use • Previous paediatric subjects who had been treated with growth hormone during childhood

until final height was attained, should be re-evaluated for growth hormone deficiency after epiphyseal closure, before replacement therapy is commenced at the doses recommended for adults.

• If sensitivity to the accompanying solvent occurs, the vials may be reconstituted with

Sterile Water for Injection. When Humatrope is reconstituted in this manner 1) use only one reconstituted dose per vial, 2) refrigerate the solution at 2-8°C if it is not to be used immediately after reconstitution, 3) use the reconstituted dose within 24 hours, and 4) discard any unused portion.

• Diagnosis and therapy with Humatrope should be initiated and monitored by physicians

who are appropriately qualified and experienced in the diagnosis and management of patients with growth hormone deficiency.

• There is so far no evidence to suspect that growth hormone replacement influences the

recurrence rate or regrowth of intracraneal neoplasms, but standard clinical practice requires regular pituitary imaging in patients with a history of pituitary pathology. A baseline scan is recommended in these patients before instituting growth hormone replacement therapy.

• In cases of severe or recurrent headache, visual problems, nausea and/or vomiting, a

fundoscopy for papilloedema is recommended. If papilloedema is confirmed a diagnosis

3

Elil Lilly

3

of benign intracranial hypertension should be considered and, if appropriate, the growth hormone treatment should be discontinued.

• At present there is insufficient evidence to guide clinical decision making in patients with

resolved intracranial hypertension. If growth hormone treatment is restarted, careful monitoring for symptoms of intracranial hypertension is necessary.

• Patients with endocrine disorders, including growth hormone deficiency, may develop

slipped capital epiphyses more frequently. Any child with the onset of a limp during growth hormone therapy should be evaluated.

• Growth hormone increases the extrathyroidal conversion of T4 to T3 and may as such

unmask incipient hypothyroidism. Monitoring of thyroid function should therefore be conducted in all patients. In patients with hypopituitarism, standard replacement therapy must be closely monitored when somatropin therapy is administered.

• For paediatric patients, the treatment should be continued until the end of the growth has

been reached. It is advisable not to exceed the recommended dosage in view of the potential risks of acromegaly, hyperglycemia and glucosuria.

• Before instituting treatment with somatropin for growth retardation secondary to chronic

renal insufficiency, patients should have been followed for one year to verify growth disturbance. Conservative treatment for renal insufficiency (which include control of acidosis, hyperparathyroidism and nutritional status for one year prior to the treatment) should have been established and should be maintained during treatment. Treatment with somatropin should be discontinued at the time of renal transplantation.

• After intramuscular injection hypoglycaemia may appear. Therefore the recommended

dosage should be accurately checked in case of intramuscular injection. • The effects of growth hormone on recovery were studied in two placebo-controlled

clinical trials involving 522 adult patients who were critically ill due to complications following open heart or abdominal surgery, multiple accidental trauma, or who were having acute respiratory failure. Mortality was higher (41.9% vs. 19.3%) among growth hormone treated patients (doses 5.3-8 mg/day) compared to those receiving placebo. The safety of continuing growth hormone in patients receiving replacement doses for approved indications who concurrently develop these illnesses has not been established. Therefore, the potential benefit of treatment continuation in patients having acute critical illnesses should be weighed against the potential risks.

• In order to reach the defined treatment goal men may need lower growth hormone doses

than women. Oral oestrogen administration increases the dose requirements in women. An increasing sensitivity to growth hormone (expressed as change in IGF-I per growth hormone dose) over time may be observed, particularly in men. The accuracy of the growth hormone dose should therefore be controlled every 6 months.

• Subjects with diabetes mellitus should be carefully monitored during treatment with

Humatrope. An adjustment of the insulin dose may be required.

4

Elil Lilly

4

• Experience with patients above 60 years is lacking • Experience with prolonged treatment in adults is lacking 4.5 Interaction with Other Medicinal Products and Other Forms of Interaction • Because human growth hormone may induce a state of insulin resistance, patients should

be monitored for evidence of glucose intolerance. • Excessive glucocorticoid therapy will inhibit the growth promoting effect of human

growth hormone. Patients with coexisting ACTH deficiency should have their glucocorticoid replacement dose carefully adjusted to avoid an inhibitory effect on growth.

• In women on oral estrogen replacement, a higher dose of growth hormone may be

required to achieve the treatment goal (see section 4.4) 4.6 Pregnancy and Lactation Animal reproduction studies have not been conducted with Humatrope. It is not known whether Humatrope can cause foetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity. Humatrope should be given to a pregnant woman only if clearly needed. There have been no studies conducted with Humatrope in nursing mothers. It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when Humatrope is administered to a nursing woman. 4.7 Effects on the Ability to Drive and Use Machines Humatrope has no known effect on ability to drive or use machines. 4.8 Undesirable Effects The following table of undesirable effects and frequencies is based on clinical trial and post-marketing spontaneous reports.

5

Elil Lilly

5

Immune system disorders Hypersensitivity to solvent (metacresol/glycerol): 1%-10% Endocrine disorders Hypothyroidism: 1%-10% Reproductive system and breast disorders Gynaecomastia: <0.01% paediatrics; 0.1%-1% adults Metabolism and nutrition disorders Mild hyperglycaemia: 1% paediatrics; 1%-10% adults Insulin resistance Nervous system disorders Benign intracranial hypertension: 0.01%-0.1% Headache: >10% adults Insomnia: <0.01% paediatrics; 1%-10% adults Paresthesia: 0.01%-0.1% paediatrics; >10% adults Vascular disorders Hypertension: <0.01% paediatrics; 1%-10% adults Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Localised muscle pain (myalgia): 1%-10% adults Joint pain and disorder (arthralgia): >10% adults General disorders and administration site conditions Weakness: 0.1% -1% Injection site pain (reaction): 1%-10% Oedema (local and generalised): 1%-10% paediatrics; 10% adults Investigations Glucosuria: <0.01% paediatrics; 0.01-0.1% adults Paediatric Patients In clinical trials with growth hormone deficient patients approximately 2% of the patients developed antibodies to growth hormone. In trials in Turner Syndrome where higher doses were used, up to 8% of patients developed antibodies to growth hormone. The binding capacity of these antibodies was low and growth rate was not affected adversely. Testing for antibodies to growth hormone should be carried out in any patient who fails to respond to therapy. A mild and transient oedema was observed early during the course of treatment. Leukaemia has been reported in a small number of children who have been treated with growth hormone. However there is no evidence that leukemia incidence is increased in growth hormone recipients without predisposing factors.

6

Elil Lilly

6

Adult Patients In patients with adult onset growth hormone deficiency, oedema, muscle pain and joint pain and disorder, were reported early in therapy and tended to be transient. Adult patients treated with growth hormone, following diagnosis of growth hormone deficiency in childhood, reported side effects less frequently than those with adult onset growth hormone deficiency. 4.9 Overdose Acute overdose could lead initially to hypoglycaemia and subsequently to hyperglycaemia. Long-term overdosage could result in signs and symptoms of acromegaly consistent with the known effects of excess human growth hormone 5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES 5.1 Pharmacodynamic Properties Pharmacotherapeutic group: H01A C01 Somatropin is a polypeptide hormone of recombinant DNA origin. It has 191 amino acid residues and a molecular weight of 22 125 daltons. The amino acid sequence of the product is identical to that of human growth hormone of pituitary origin. It is synthesised in a strain of Escherichia coli that has been modified by the addition of the gene for human growth hormone. The biological effects of Humatrope are equivalent to human growth hormone of pituitary origin. The most prominent effect of Humatrope is that it stimulates the growth plates of long bones. Additionally, it promotes cellular protein synthesis and nitrogen retention. Humatrope stimulates lipid metabolism: it increases plasma fatty acids and HDL-cholesterols and decreases total plasma cholesterol. Humatrope therapy has a beneficial effect on body composition in growth hormone deficient patients, in that body fat stores are reduced and lean body mass is increased. Long term therapy in growth hormone deficient patients increases bone mineral density. Humatrope may induce insulin resistance. Large doses of human growth hormone may impair glucose tolerance. The data available from clinical trials so far in patients with Turner Syndrome indicate that, while some patients may not respond to this therapy, an increase over predicted height has been observed, the average being 3.3 ± 3.9 cm.

7

Elil Lilly

7

5.2 Pharmacokinetic Properties The bioavailability of Humatrope is the same whether presented in vials or cartridges. A dose of 100 µg/kg to adult male volunteers will give a peak serum level (Cmax) of about 55 ng/mL, a half life (t1/2) of nearly four hours and maximal absorption (AUC [0 to ∞]) of about 475 ng*hr/ml. 5.3 Preclinical Safety Data Humatrope is human growth hormone produced by recombinant technology. No serious events have been reported in subchronic toxicology studies. Long term animal studies for carcinogenicity and impairment of fertility with this human growth hormone (Humatrope) have not been performed. There has been no evidence to date of Humatrope induced mutagenicity. 6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS 6.1 List of Excipients Vials and cartridges of powder: mannitol, glycine, dibasic sodium phosphate, phosphoric acid and sodium hydroxide Solvent vials and syringes: glycerol, metacresol, water for injections, hydrochloric acid and sodium hydroxide 6.2 Incompatibilities There are no known incompatibilities with Humatrope. 6.3 Shelf Life Humatrope Vials: Before reconstitution: 2 years. After reconstitution: the product may be stored for a maximum of 14 days at 2°C-8°C. Humatrope Cartridges: Before reconstitution: 3 years. After reconstitution: the product may be stored for a maximum of 28 days at 2°C-8°C. Daily room temperature exposure should not exceed 30 minutes. 6.4 Special Precautions for Storage Store at 2°C-8°C (in a refrigerator). Do not freeze. 6.5 Nature and Contents of Container

8

Elil Lilly

8

Powder and solvent vials, cartridges and syringes are of type I glass. Humatrope is available in the following pack sizes: Humatrope 1.3 mg: 1 vial with powder and 1 vial with 1 (Spain only) or 2 ml of solvent

solution. Packs of 1 and 10 Humatrope 5.3 mg: 1 vial with powder and 1 vial with 8 ml of solvent solution. Packs of 1,

5 and 10 Humatrope 6 mg: 1 cartridge with powder and 1 syringe with 3.15 ml of solvent solution.

Packs of 1, 5 and 10 Humatrope 12 mg: 1 cartridge with powder and 1 syringe with 3.15 ml of solvent solution.

Packs of 1, 5 and 10 Humatrope 24 mg: 1 cartridge with powder and 1 syringe with 3.15 ml of solvent solution.

Packs of 1, 5 and 10 Not all pack sizes may be marketed in every country 6.6 Instructions for Use and Handling Humatrope Vials Reconstitution: The solvent should be injected into the vial of Humatrope by aiming the stream of liquid against the glass wall. Following reconstitution, the vial should be swirled with a GENTLE rotary motion until the contents are completely dissolved. DO NOT SHAKE. The resulting solution should be clear, without particulated matter. If the solution is cloudy or contains particulated matter, the contents MUST NOT be injected. Before and after injection, the septum of the vial should be wiped with alcohol to prevent contamination of the contents by repeated needle insertions. Sterile disposable syringes and needles should be used for administration of Humatrope. The volume of the syringe should be small enough so that the prescribed dose can be withdrawn from the vial with reasonable accuracy. Humatrope Cartridges Reconstitution: Each cartridge of Humatrope should be reconstituted using the accompanying solvent syringe and the solvent connector. To reconstitute, attach the solvent connector to the cartridge and then inject the entire contents of the pre-filled solvent syringe into the cartridge. The solvent connector automatically aims the stream of liquid against the glass wall of the cartridge. Following reconstitution, the cartridge should be gently rocked back and forth until the contents are completely dissolved. DO NOT SHAKE. The resulting solution should be clear, without particulate matter. If the solution is cloudy or contains particulate matter, the contents MUST NOT be injected. Humatrope cartridges can be used in conjunction with compatible CE marked pen injection systems. The manufacturer’s instructions with each individual pen must be followed for loading the cartridge, attaching the needle and administering the Humatrope injection.

9

Elil Lilly

9

The solvent connector is for single use only. Discard it after use. A sterile needle should be used for each administration of Humatrope. 7. MARKETING AUTHORISATION HOLDER Humatrope is currently approved across the European Union. Authorisations are held in each Member State by the respective Lilly affiliate company or marketing partner. 8. MARKETING AUTHORIZATION NUMBER Humatrope is former Concertation procedure number 13. The Marketing Authorisation Number differs in each Member State. 9. DATE OF RENEWAL OF THE AUTHORISATION November 2001 10. DATE OF REVISION OF THE TEXT 22 November 2001

10

Elil Lilly

10

欧州連合欧州連合欧州連合欧州連合のののの製品特性概要製品特性概要製品特性概要製品特性概要ヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープ

NL/H/13/01-05/N02

2002年 2月 8日 RMS(Reference Member State)により承認

- 1-

1. 販売名販売名販売名販売名

ヒューマトロープ 1.3 mg：注射用製剤及び溶解液

ヒューマトロープ 5.3 mg：注射用製剤及び溶解液

ヒューマトロープ 6 mg：注射用製剤及び溶解液



2. 成分成分成分成分・・・・含量含量含量含量

ヒューマトロープ 5.3 mg：1バイアル中 5.3 mgのソマトロピンを含む。

ヒューマトロープ 1.3 mg：1バイアル中 1.3 mgのソマトロピンを含む。

ヒューマトロープ 12 mg：1カートリッジ中 12 mgのソマトロピンを含む。



大腸菌を用いた遺伝子組換え技術によりソマトロピンを製造。

添加物については 6.1を参照。

3. 剤型剤型剤型剤型

注射用製剤及び溶解液

ソマトロピンは白色もしくはほぼ白色の粉末。溶解液は澄明な溶液である。

4. 臨床適応臨床適応臨床適応臨床適応

4.1 適応症適応症適応症適応症小児患者小児患者小児患者小児患者

・成長ホルモン分泌不全による発育不全の長期的治療

・染色体検査によりターナー症候群と確定された小児における低身長の治療

・思春期前の小児慢性腎不全患者における成長遅延の治療成人患者成人患者成人患者成人患者

・成長ホルモン分泌不全症と診断された成人への成長ホルモン補充療法

成人期における重度の成長ホルモン分泌不全症の患者とは、視床下部下垂体の病態が認め

られ、プロラクチン以外の下垂体ホルモンが少なくとも 1 つ欠損していることが明らかで

ある患者のことである。このような患者での成長ホルモン分泌不全症の診断、もしくはそ

の可能性を排除するために成長ホルモン分泌刺激試験を 1 回実施すること。小児期発症で

単一 GH 欠損(視床下部下垂体疾患もしくは頭蓋骨照射が認められない)の患者には、成長

ホルモン分泌刺激試験を 2 回実施することを推奨する。ただし IGF-I 濃度が低い(2SDS 未

満)患者には 1回の検査で十分である場合がある。成長ホルモン分泌刺激試験の境界値は厳

格なものであること。

- 2-

4.2 用法及用法及用法及用法及びびびび用量用量用量用量バイアル：溶解後、皮下もしくは筋肉内注射すること。

カートリッジ：溶解後、皮下注射すること。

用法及び用量のスケジュールはそれぞれの患者に合わせて決定すること。

次に示す患者においては、下記を参照すること。

小児成長ホルモン分泌不全症

推奨用量は 1日に体重 kg当たり 0.025-0.035 mg(体表面積約 0.7-1.0 mg/m2に相当)を皮下もしく

は筋肉内注射する。

成人成長ホルモン分泌不全症

治療開始時の推奨用量は 1日に 0.15-0.30 mgである。高齢者及び肥満患者においては低用量で

の開始が必要な場合がある。

この用量を臨床反応及び血清 IGF-I濃度を参考にして、個々の患者に必要な用量に合わせて漸

増する。ただし、1日量として 1 mgを超えないこと。IGF-I濃度は年齢に対応した正常範囲の上

限以下に維持すること。

最小有効用量を投与すべきであり、必要量は加齢と共に減少する場合がある。

手根管症候群を避けるため、継続的に浮腫あるいは重度の知覚障害が認められた場合、ソマト

ロピンの用量を減量する。

ターナー症候群

推奨用量は 1日体重 kg当たり 0.045-0.050 mg(1日当たり約 1.4 mg/m2に相当)をなるべく夕方に

皮下注射する。

思春期前の慢性腎不全小児患者

推奨用量は 1日体重 kg当たり 0.045-0.050 mgを、皮下注射する。

脂肪萎縮を避けるため皮下注射する場合は様々な注射部位を求めること。

4.3 禁忌禁忌禁忌禁忌・腫瘍のある患者には本剤を投与しないこと。頭蓋骨病変が休止状態であること及び成長ホ

ルモン療法開始前に抗腫瘍療法が完了していること。腫瘍増殖が認められる場合にはヒュ

ーマトロープの投与を中止すること。

・メタクレゾールもしくはグリセロールに対する過敏症を有する患者には、添付溶液を使用

しないこと。

・骨端線が閉鎖した小児患者に成長促進の目的で本剤を投与しないこと。

・心臓開胸手術もしくは開腹手術後の合併症により急性期の重篤な状態にある患者、偶発的

外傷を複数有する患者、もしくは急性呼吸不全を有する患者には本剤を投与しないこと

（4.4参照）。

- 3-

4.4 警告及警告及警告及警告及びびびび使用上使用上使用上使用上のののの注意注意注意注意・小児期に最終身長に達するまで成長ホルモン治療を受けた患者は、成人患者への推奨用量

で補充療法を開始する前に骨端線閉鎖後成長ホルモン分泌不全症かどうかを再評価する

こと。

・添付溶解液に対する過敏症があらわれた場合、バイアルを注射用滅菌水で溶解してもよい。

ヒューマトロープをこのように溶解する場合は１）1バイアル当たり溶解した溶液を 1回

の投与にのみ使用し、2)溶解後の溶液を直ちに使用しない場合は 2℃から 8℃で冷蔵保存

し、3)溶解した溶液は 24時間以内に使用し 4)未使用分は廃棄すること。

・成長ホルモン分泌不全症の診断及び患者管理は、適格で経験のある医師が患者を診断及び

ヒューマトロープ療法を開始し、管理すること。

・頭蓋骨腫瘍の再発率もしくは再増殖に成長ホルモン補充が影響を与えるという証拠は今

までのところないが、一般診療下では下垂体病変の病歴を有する患者には定期的に下垂体

の画像診断を行うことが求められている。こういった患者においては成長ホルモン補充療

法開始前にスキャンを行うことを推奨する。

・重度あるいは繰り返し頭痛、視力の障害、悪心及び嘔吐、又はそのいずれかがある場合、

もしくは再発した場合には、乳頭浮腫のため眼底検査を行うことを推奨する。乳頭浮腫が

確認された場合には、良性頭蓋内圧亢進症の可能性を考慮し、適宜、成長ホルモン治療を

中止すること。

・現時点で、頭蓋内圧亢進症が消散した症例において臨床的判断を下すための指針はまだ不

十分である。成長ホルモン治療を再開した場合、頭蓋内圧亢進症の症状に対し十分に観察

を行うこと。

・成長ホルモン分泌不全症を含む内分泌疾患を有する小児患者は骨頭すべり症が頻繁に認

められることがある。成長ホルモン治療中、跛行が認められた小児患者は全て検査するこ

と。

・成長ホルモンは甲状腺外でのT4からT3への変換を加速し初期の甲状腺機能低下症が現わ

れるかもしれない。したがって、甲状腺機能の観察をすべての患者において行うこと。下

垂体機能低下症の患者において、成長ホルモン治療を行う際には、標準的な補充療法を十

分に観察すること。

・小児患者には、成長が終了するまで治療を継続すること。先端巨大症、高血糖及び糖尿の

潜在的危険の観点から推奨用量を超えないこと。

・慢性腎臓不全に起因する副次的成長不全に対する成長ホルモン治療を開始する前に、成長

障害を検証するために 1年間追跡調査を行うこと。腎不全に対する従来型の治療(治療前 1

年間のアシドーシス、副甲状腺機能亢進症、及び栄養状態の管理を含む)が確立及び維持

されていること。ソマトロピンによる治療は腎臓移植時には中断すること。

・筋肉内注射の場合は注射後低血糖があらわれる場合があるため、推奨用量を正確に測るこ

と。

・成長ホルモンの回復期における効果がプラセボ対照臨床試験 2試験で検討され、心臓開胸

- 4-

手術もしくは腹部手術後の合併症のため重篤な状態にある患者、重複偶発的外傷を有する

患者もしくは急性呼吸器不全の成人患者 522例が参加した。成長ホルモン治療症例(5.3～8

mg/日)がプラセボ投与症例より死亡率が高かった(41.9%対 19.3%)。承認適応症に対し補

充療法を受けている患者が同時にこういった重篤な状態になった際の継続した成長ホル

モン治療の安全性は確立されていない。したがって、急性期の重篤な状態にある症例にお

ける治療継続には、潜在的な有益性が潜在的危険性を上回るかを考慮すること。

・確定した治療目標を達成するために必要な成長ホルモンの用量は、女性よりも男性の方が

低い場合がある。エストロゲン経口投与によって女性における必要用量が増加する。特に

男性において、経時的に成長ホルモンに対する感受性が増加する場合がある(成長ホルモ

ン投与量に対する IGF-I の変化にあらわれる)。したがって、半年ごとに成長ホルモンの

用量が正確であるかを確認、管理すること。

・糖尿病患者の場合には、ヒューマトロープでの治療中、十分に観察を行うこと。インスリ

ン用量を調整する必要がある場合がある。

・ 60歳以上の患者における十分な使用経験はない。

・成人における十分な長期投与の使用経験はない。

4.5 他他他他のののの医薬品医薬品医薬品医薬品とのとのとのとの相互作用及相互作用及相互作用及相互作用及びそのびそのびそのびその他他他他のののの相互作用相互作用相互作用相互作用・ヒト成長ホルモンはインスリン抵抗性を引き起こす可能性があるので、耐糖能異常の有無

を観察すること。

・過度の糖質コルチコイドは、ヒト成長ホルモンの成長促進効果を阻害する。ACTH欠損症

を併発している場合は成長に対する阻害作用を避けるため、糖質コルチコイド補充用量を

慎重に調節すること。・経口エストロゲン補充療法を受けている女性においては、治療目標を達成するために高用

量の成長ホルモンが必要な場合がある(4.4参照)。

4.6 妊娠中妊娠中妊娠中妊娠中・・・・授乳期授乳期授乳期授乳期のののの使用使用使用使用ヒューマトロープでの生殖毒性試験は実施されていない。本剤を妊婦に投与した場合に胎児も

しくは生殖能力に影響を与えるかどうかは不明である。本剤は明らかに必要な場合にのみ妊婦に

投与すること。

授乳婦への本剤の投与を検討した試験は実施されていない。本剤のヒト母乳への移行は不明で

ある。一般的に多くの薬剤がヒト母乳へ移行するので、授乳中の患者に投与する際は注意して投

与すること。

4.7 運転及運転及運転及運転及びびびび機械操作能力機械操作能力機械操作能力機械操作能力にににに対対対対するするするする影響影響影響影響自動車の運転能力もしくは機械操作能力への影響はない。

- 5-

4.8 望望望望ましくないましくないましくないましくない作用作用作用作用臨床試験及び市販後の自発報告による望ましくない作用及びその頻度を下記にまとめる。

自己免疫機能障害

溶解液への過敏症(メタクレゾール･濃グリセリン)：1 %～10 %

内分泌系障害

甲状腺機能低下症：1 %～10 %

生殖機能及び乳房障害

女性様乳房：小児患者 0.01 %未満、成人患者 0.1 %～1 %

代謝及び栄養障害

軽度の高血糖：小児患者 1 %、成人患者 1 %～10 %

インスリン抵抗性

神経系障害

良性頭蓋内圧亢進症：0.01 %～0.1 %

頭痛：成人患者 10 %より高い

不眠症：小児患者 0.01 %未満、成人患者 1 %～10 %

知覚異常：小児患者 0.01 %～0.1 %、成人患者 10 %より高い

血管系障害

高血圧：小児患者 0.01 %未満、成人患者 1 %～10 %

筋骨格系及び結合組織障害

局部筋肉痛：成人患者 1 %～10 ％

関節痛及び障害：成人患者 10 %より高い

全身障害及び投与局所部位

衰弱：0.1 %～1 %

注射部痛（反応）：1 %～10 %

浮腫（局部及び全身）：小児患者 1 %～10 %、成人患者 10 %

検査

糖尿：小児患者 0.01 %未満、% 成人患者 0.01～0.1％

小児患者小児患者小児患者小児患者

成長ホルモン分泌不全症患者での臨床試験において、約 2%の症例において成長ホルモンに対す

る抗体が認められた。ターナー症候群での試験では、より高用量が使用されたが、最高で 8%の患

者に成長ホルモンに対する抗体が認められた。これらの抗体の結合能は低く、成長率に悪影響を

与えることはなかった。治療に無反応の患者には全て、成長ホルモンに対する抗体検査を実施す

ること。

軽度で一過性の浮腫が治療の初期段階で認められた。

成長ホルモン治療を受けた小児患者において少数の白血病発現が報告されている。しかし、成

- 6-

長ホルモン治療を受けた白血病の素因のない患者において白血病の発現率が増加するというデー

タはない。

成人患者成人患者成人患者成人患者

成人期発症成長ホルモン分泌不全症の患者において、一過性の浮腫、筋肉痛・関節痛及び関節

障害が治療の初期段階で認められた。

小児期に成長ホルモン分泌不全症と診断され、引き続き成長ホルモン治療を受けた成人患者で

は、成人期発症型成長ホルモン分泌不全症患者と比較して副作用の頻度が低かった。

4.9 過量投与過量投与過量投与過量投与過量投与によりまず低血糖、次いで高血糖を引き起こす可能性がある。長期過量投与により先

端巨大症の徴候及び症状が認められる場合がある。

5. 薬理学的特性薬理学的特性薬理学的特性薬理学的特性 5.1 薬力学的特性薬力学的特性薬力学的特性薬力学的特性 ATCコード：H01AC01

ヒューマトロープは、遺伝子組換え技術によって製造したポリペプチドホルモンである。191

のアミノ酸から構成され、分子量は約 22, 125ダルトンである。本剤は、下垂体由来ヒト成長ホル

モンと同一のアミノ酸配列である。本剤はヒト成長ホルモンの遺伝子が導入された大腸菌株にお

いて生合成される。

生物学的作用は下垂体由来ヒト成長ホルモンと同等である。

最も重要な作用は、長骨の成長板を刺激することである。更に、細胞のタンパク合成及び窒素

貯留を促進する。

脂質代謝の促進：血中脂肪酸及び HDL-コレステロールを増加させ、血中コレステロールを低下

させる。

ヒューマトロープ治療により、成長ホルモン分泌不全症患者の体組成に有益な効果を与え、体

脂肪量が低下し、除脂肪体重が増加する。成長ホルモン分泌不全症患者における長期治療では骨

密度を増加させる。

ヒューマトロープはインスリン抵抗性を引き起こすことがある。高用量のヒト成長ホルモンは

耐糖能を損なう恐れがある。

現在までのターナー症候群における臨床試験の結果より、この治療に無反応である患者が存在

する可能性が示された一方、平均して 3.3±3.9 cmの増加という、予測以上の身長の伸びが認めら

れた。

5.2 薬物動態薬物動態薬物動態薬物動態ヒューマトロープのバイオアベイラビリティーはバイアル、カートリッジ共に同等である。健

康成人男性に 100μg/kg 投与した際の、最高血清濃度(Cmax)は約 55 ng/mL、半減期(t1/2)は約 4

時間、最大吸収量(AUC[0~∞] )は約 475 ng*hr/mLである。

- 7-

5.3 前臨床安全性前臨床安全性前臨床安全性前臨床安全性データデータデータデータヒューマトロープは遺伝子組換え技術によって製造されたヒト成長ホルモンである。亜慢性毒

性試験において重篤な事象は報告されていない。癌原性、生殖毒性の長期動物試験はヒューマト

ロープでは実施されていない。現在に至るまで、ヒューマトロープが変異原性を示すデータは認

められていない。

6. 製剤製剤製剤製剤についてについてについてについて

6.1 添加物添加物添加物添加物

注射用製剤；バイアル及びカートリッジ：

マンニトール、グリシン、リン酸水素ナトリウム、リン酸、水酸化ナトリウム

溶解液；バイアル及び注射筒：

グリセロール、メタクレゾール、注射用水、塩化水素酸及び水酸化ナトリウム

6.2 配合禁忌配合禁忌配合禁忌配合禁忌既知の配合禁忌はない。

6.3 有効期間有効期間有効期間有効期間ヒューマトロープ；バイアル：

溶解前：2年

溶解後：2 ℃～8 ℃で最長 14日保存可能。

ヒューマトロープ；カートリッジ：

溶解前：3年

溶解後：2 ℃～8 ℃で最長 28日保存可能。30分以上常温に放置しないこと。

6.4 保存保存保存保存にににに関関関関するするするする注意注意注意注意凍結を避けて 2 ℃～8 ℃で冷蔵保存すること。

6.5 容器容器容器容器・・・・包装包装包装包装注射用製剤及び溶解液用バイアル、カートリッジ及び注射筒は I型ガラスである。

ヒューマトロープには下記の包装形態がある。

ヒューマトロープ 1.3 mg：

注射用製剤入りバイアル 1本及び 1 mL（スペインのみ）もしくは 2 mLの溶解液バイアル 1本

1セット及び 10セット入り包装

ヒューマトロープ 5.3 mg：

注射用製剤入りバイアル 1本及び 8 mLの溶解液バイアル 1本

1セット、5セット及び 10セット入り包装

ヒューマトロープ 6 mg：

- 8-

注射用製剤入りカートリッジ 1本及び 3.15 mLの溶解液入り注射筒１本








全加盟国でこれらの全包装形態が販売されているわけではない。

6.6 使用及使用及使用及使用及びびびび取扱上取扱上取扱上取扱上のののの注意注意注意注意ヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープ；；；；バイアルバイアルバイアルバイアル

溶解：

内壁にそって液体が流れ込むようにヒューマトロープのバイアルに溶解液を注入すること。溶

解後、完全に溶解するまで、激しく振とうせずにゆっくりとバイアルを回すこと。溶解後の溶液

が澄明であるか確認すること。溶液が混濁している、もしくは粒状物がある場合には投与しない

こと。

注射針の連続刺入による溶液の汚染を防ぐため、投与前後にセプタムを、消毒用アルコールで

清拭すること。

ヒューマトロープを投与する場合は、使い捨て無菌注射筒及び注射針を使用すること。処方さ

れた用量をほぼ正確にバイアルから抜き取って注射できるように、容量が十分小さい注射筒を使

用すること。

ヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープ；；；；カートリッジカートリッジカートリッジカートリッジ

添付の溶解液及び溶解補助具を使用して溶解すること。溶解補助具をカートリッジに取り付け、

注入済みの溶解用注射筒の中身を全てカートリッジに注入して溶解すること。溶解補助具によっ

て自動的にカートリッジの内壁にそって液体が注ぎ込まれるように調節されている。溶解後、完

全に溶けるまで、カートリッジを激しく振とうせず、前後にゆっくりと振とうすること。溶解後

の溶液は粒状物がない溶液であること。溶液が混濁している、もしくは粒状物がある場合には投

与しないこと。

ヒューマトロープカートリッジは互換性のある CE 基準に適合したペン型注射器で使用するこ

とができる。

カートリッジへの注入、注射針の装着及びヒューマトロープ投与の際には製造者の注意事項に

従うこと。

溶解補助具は 1 回のみ使用し、使用後廃棄すること。無菌注射針をヒューマトロープ投与ごと

に使用すること。

- 9-

7. 販売許可保有業者販売許可保有業者販売許可保有業者販売許可保有業者

ヒューマトロープは欧州連合において現在承認されている。各加盟国におけるリリーの子会社

あるいは提携会社が承認権を有する。

8. 販売承認番号販売承認番号販売承認番号販売承認番号

ヒューマトロープの前共同手順番号は 13である。

販売承認番号はそれぞれの加盟国により異なる。

9. 許可更新日許可更新日許可更新日許可更新日

2001年 11月

10. 添付文書改定日添付文書改定日添付文書改定日添付文書改定日

2001年 11月 22日

企業中核企業中核企業中核企業中核データシートデータシートデータシートデータシート（（（（Somatropin：：：：Core Data Sheet））））

（（（（原文原文原文原文））））

ヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープ C6mgC6mgC6mgC6mg ヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープ C12mgC12mgC12mgC12mg

1.7 同種同効品一覧表同種同効品一覧表同種同効品一覧表同種同効品一覧表

日本日本日本日本イーライリリーイーライリリーイーライリリーイーライリリー株式会社株式会社株式会社株式会社

ヒューマトロープ 1.7 同種同効品一覧表 Page 1

1

1.7 同種同効品一覧表同種同効品一覧表同種同効品一覧表同種同効品一覧表 2006年 1月現在、「成人成長ホルモン分泌不全症」の効能・効果において承認されている薬剤はない。

ヒューマトロープを含む、ソマトロピン（遺伝子組換え）を有効成分とする薬剤の一覧を表 1に示した。


2

表 1 同種同効品一覧表販売名ヒューマトロープC6mg

ヒューマトロープC12mg

ソマトロピン（遺伝子組換え）∗ ソマトロピン（遺伝子組換え）

∗

会社名日本イーライリリー株式会社（製造販売元）

承認年月日（効能追加・剤型追加

等）

〔1989年2月28日輸入承認：ヒューマトロープ〕〔1996年3月18日剤型追加：ヒューマトロープDC9〕 2000年3月15日含量表示を国際単位からmgに変更：C6mg 剤型追加：C12mg 2000年11月16日効能追加：骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長

再評価年月日再審査年月日

― 2002年9月25日（再審査）

規制区分指定医薬品、処方せん医薬品

剤型・ソマトロピン（遺伝子組換え）含量（ヒト成長ホルモンとし

て）

〔カートリッジ〕ヒューマトロープC6mg：6.56mg 専用注入器装着時、6mgまで使用できる。ヒューマトロープC12mg13.1mg 専用注入器装着時、12mgまで使用できる。

禁忌

禁忌（次の患者には投与しないこと）1. 糖尿病患者[成長ホルモンが抗インスリン様作用を有するため]

2. 悪性腫瘍のある患者[成長ホルモンが細胞増殖作用を有するため]

3. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人[｢妊婦、産婦、授乳婦等への投与｣の項参照]

効能又は効果

・骨端線閉鎖を伴わない下垂体性小人症

・骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長

・骨端線閉鎖を伴わない軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長

・成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）

∗ 新薬承認情報提供時に置き換えた


3


販売名ソマトロピン（遺伝子組換え）∗

ソマトロピン（遺伝子組換え）∗


会社名

承認年月日（効能追加・剤型追加）

再評価年月日再審査年月日

規制区分

剤型・ソマトロピン（遺伝

子組換え）含量（ヒト成長ホルモンとし

て）

禁忌

効能又は効果


4

表 1 同種同効品一覧表（続き）販売名ヒューマトロープC6mg



∗

効能又

は効果

効能又は効

果に関連す

る使用上の

注意

◇下垂体性小人症本剤の下垂体性小人症（成長ホルモン分泌不全性低身長症）の適用は、厚生省特定疾患間脳下垂体機能障害調査研究班、成長ホルモン分泌不全性低身長症診断の手引きの診断の基準確実例とすること。◇ターナー症候群における低身長 (1) ターナー症候群における低身長への適用基準

染色体検査によりターナー症候群と確定診断された者で、現在の身長が同年齢の［標準値-2SD］以下である場合、又は年間の成長速度が2年以上にわたって標準値の-1.5SD以下である場合。 (2) ターナー症候群における低身長の治療継続基準

1年ごとに以下の基準を充たしているかどうかを判定し、いずれかを充たしたときに治療の継続をする。 1) 成長速度≧4.0cm/年 2) 治療中1年間の成長速度と治療前1年間の成長速度の差が、≧1.0cm/年の場合

3) 治療2年目以降で、治療中1年間の成長速度が下記の場合 2年目≧2.0cm/年 3年目以降≧1.0cm/年ただし、以上のいずれも充たさないとき、または骨年齢が15歳以上に達したときは投与を中止する。

◇軟骨異栄養症（軟骨無形成症・

軟骨低形成症）における低身長 (1) 軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長への適用基準現在の身長が同性、同年齢の［標準値-3SD］以下である場合。 (2) 軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長の治療継続基準 1年ごとに以下の基準を充たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療の継続をする。 1) 成長速度≧4.0cm/年 2) 治療中1年間の成長速度と治療前1年間の成長速度の差が、≧1.0cm/年の場合

3) 治療2年目以降で、治療中1年間の成長速度が下記の場合 2年目≧2.0cm/年 3年目以降≧1.0cm/年



5




効能又

は効果

効能又は効

果に関連す

る使用上の

注意



6


ヒューマトロープC12mg ソマトロピン（遺伝子組換え）

∗ ソマトロピン（遺伝子組換え）

∗

効能又

は効果

効能又は効

果に関連す

る使用上の

注意 (つづき)

◇成人成長ホルモン分泌不全症本剤の成人成長ホルモン分泌不全症への適用は、（1）小児期に成長ホルモン分泌不全症と確定診断されている患者（小児期発症型）、もしくは（2）成人期発症型では頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴または周産期異常の既往がある患者のうち、厚生労働省難治性疾患克服研究事業間脳下垂体機能障害調査研究班の「成人成長ホルモン分泌不全症の診断の手引き」において重症と診断された患者とすること。重症成人成長ホルモン分泌不全症の診断基準（1）小児期発症型：2種類以上の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値がすべて 3 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では15 ng/mL以下）であること。ただし、頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴、または周産期異常があり、成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモンの分泌低下がある患者では、1種類の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が 3 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では15 ng/mL以下）であること。小児期に成長ホルモン分泌不全症と診断されたものでも、本治療開始前に再度成長ホルモン分泌刺激試験を行い、成長ホルモン分泌不全症であることを確認すること。（2）成人期発症型：成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモン（あるいは成長ホルモン単独）の分泌低下がある患者で、かつ1種類（成長ホルモンの単独欠損の患者では2種類）の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が3 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では15 ng/mL以下）であること。ただし、遺伝子組換え型の成長ホルモンを標準品とした場合は、血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が1.8 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では9 ng/mL以下）であること。［成長ホルモン分泌刺激試験の種類と成人成長ホルモン分泌不全症で重症と診断される血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値

ヒト成長ホルモン標準品

成長ホルモン分泌刺激物質遺伝子

組換え下垂体抽出

インスリン、アルギニン、グルカゴン、L-DOPA

1.8 ng/mL以下

3 ng/mL以下

GHRP-2 9 ng/mL以下

15 ng/mL以下



7

販売名ソマトロピン（遺伝子組換え）

∗



用法及

び用量

効能又は効

果に関連する

使用上の注

意 (つづき)



8

販売名ヒューマトロープC6mg



∗

用法及

び用量

用法及び用量・骨端線閉鎖を伴わない下垂体性小

人症通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.175mgを2～4回に分けて筋肉内に注射するか、あるいは6～7回に分けて皮下に注射する。・骨端線閉鎖を伴わないターナー症

候群における低身長通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.35mgを2～4回に分けて筋肉内に注射するか、あるいは6～7回に分けて皮下に注射する。・骨端線閉鎖を伴わない軟骨異栄養

症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）

における低身長通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.35mgを6～7回に分けて皮下に注射する。・成人成長ホルモン分泌不全症通常開始用量として、1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.021mgを6～7回に分けて皮下に注射する。患者の臨床症状に応じて1週間に体重kg当たり0.084mgを上限として漸増し、1週間に6～7回に分けて皮下に注射する。なお、投与量は臨床症状及び血清インスリン様成長因子-I（IGF-I）濃度等の検査所見に応じて適宜増減する。ただし、1日量として1mgを超えないこと。



9




用法及

び用量

用法及び用量



10




∗

用法及

び用量

用法及び用量

に関連する使

用上の注意

◇成人成長ホルモン分泌不全症（1）本剤の投与量は、血清IGF-I濃度を参照して調整すること。血清IGF-I濃度は投与開始後24週目までは4週間に1回、それ以降は12週から24週間に1回の測定を目安とすること。また、副作用の発現等の際は、適宜、血清IGF-I濃度を測定し、本剤の減量、投与中止等適切な処置をとること。（2）加齢に伴い生理的な成長ホルモンの分泌量や血清IGF-I濃度が低下することが知られている。本剤投与による症状の改善が認められなくなり、かつ本剤を投与しなくても血清IGF-I濃度が基準範囲内にある場合は、投与中止を考慮すること。

使用上の注意 1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）

(1)脳腫瘍（頭蓋咽頭腫、下垂体腺腫、松果体腫等）による下垂体性小人症又は成人成長ホルモン分泌不全症の患者［成長ホルモンが細胞増殖作用を有するため、基礎疾患の進行や再発の観察を十分に行い慎重に投与すること。］

(2)心疾患・腎疾患のある患者［ときに一過性の浮腫があらわれることがあるので、特に心疾患、腎疾患のある患者に投与する場合には、観察を十分に行い慎重に投与すること。］

(3)脊椎管狭窄・大孔狭窄のある軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）の患者［本剤により症状の悪化を助長する可能性があるので、低身長改善の有益性が脊椎管狭窄・大孔狭窄悪化の危険性を上回ると判断される場合のみ投与を考慮すること。MRI 等による定期的観察を十分行い、脊椎管狭窄・大孔狭窄の悪化がみられた場合には本剤の投与を中止すること。］



11


販売名




用法及

び用量

用法及び用量

に関連する使

用上の注意

使用上の注意


12




∗

使用上の注意(つづき) ―

2.重要な基本的注意 ◇成人成長ホルモン分泌不全症 (1) 成人成長ホルモン分泌不全症患者では脳腫瘍の既往のある患者が多く含まれており、国内臨床試験において脳腫瘍の再発が報告されているため、脳腫瘍の既往のある患者に本剤を投与する場合は定期的に画像診断を実施し、脳腫瘍の発現や再発の有無を注意深く観察すること。

(2) 本剤の投与中は、血清 IGF-I濃度が基準範囲上限を超えないよう、定期的に検査を実施すること。検査頻度については、「用法・用量に関連する使用上の注意」の項を参照すること。

(3) 本剤の投与により血糖値、HbA1cの上昇があらわれることがあるため、定期的に血糖値、HbA1cあるいは尿糖等を測定し、異常が認められた場合は投与量の減量あるいは投与中止を考慮すること。

(4) 本剤の投与により浮腫、関節痛等があらわれることがあるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与量の減量あるいは投与中止を考慮すること。

(5) 本剤の治療は、内分泌専門医もしくはその指導の下で行うこと。



13


∗



使用上の注意(つづき)



14




∗


3. 相互作用

併用注意(併用に注意すること)


薬剤名等臨床症状機序

糖質コルチコイド

成長ホルモンの成長促進作用が抑制されることがある。

糖質コルチコイドが成長抑制効果を有するため。

インスリンインスリンの血糖降下作用が減弱することがある。

成長ホルモンが抗インスリン様作用を有するため。


15







16




∗

使用上の注意(つづき) 4. 副作用

◇下垂体性小人症承認時における安全性評価対象例175例中12例（6.9％）に注射部疼痛（6例）等の副作用が認められた。また、使用成績調査（再審査終了時）における安全性評価対象例1590例中85例（5.3％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められ、主な副作用は注射部疼痛（9件：0.6％）、肝機能障害（5件：0.3％）、関節痛（5件：0.3％）、T3値の増加（5件：0.3％）等であった。

◇ターナー症候群における低身長承認時における安全性評価対象例163例中9例（5.5％）に関節痛（2例）等の副作用が認められた。また、使用成績調査（再審査終了時）における安全性評価対象例86例中8例（9.3％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められ、主な副作用は高血糖（2件：2.3％）、耐糖能異常（2件：2.3％）、血清ALT（GPT）上昇（2件：2.3％）等であった。

◇軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟

骨低形成症）における低身長承認時における安全性評価対象例46例中25例（54.3％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は、O脚の増悪（2件：4.3％）であった。また、主な臨床検査値の異常変動は、OGTT異常（10件：21.7％）、好酸球増多（6件：13.0％）、HbA1上昇（6件：13.0％）であった。また、使用成績調査（1999年6月8日から2003年3月7日までの集計）における安全性評価対象例44例中3例（6.8％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められ、その内訳はO脚の増悪（1件：2.3％）、大後頭孔狭窄（1件：2.3％）、異型リンパ球増加（1件：2.3％）であった。

◇成人成長ホルモン分泌不全症申請時における安全性評価対象例61例中36例（59.0％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は関節痛（12件：19.7%）浮腫（7件：11.5%）であった。



17


∗






18




∗

使用上の注意(つづき) (1) 重大な副作用 1) O脚の悪化（頻度不明）：O脚を合併した軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）患者に本剤を投与したところ、O脚が悪化し、手術を受けた症例が報告されている。このような患者に本剤を投与する場合には、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2) けいれん（頻度不明）：けいれんがあらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

3) 甲状腺機能亢進症（頻度不明）：甲状腺機能亢進症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

4) ネフローゼ症候群（頻度不明）：ネフローゼ症候群（浮腫、尿蛋白、低蛋白血症）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

5) 糖尿病（頻度不明）：耐糖能低下があらわれ、糖尿病を発症することがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。



19


∗






20




∗

使用上の注意(つづき) (2)その他の副作用次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。

注 1：症状（異常）が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

注 2：甲状腺機能低下症があらわれあるいは悪化し、本剤による治療効果が低下することがあるので、甲状腺機能を定期的に検査し、このような場合には適当な治療を行うことが望ましい。また、耐糖能を低下させるおそれがあるので、定期的に尿糖等の検査を実施することが望ましい。特にターナー症候群においては、甲状腺疾患及び耐糖能の低下を合併することがあり、経過を注意深く観察すること。

注 3：発現した場合には本剤の投与を中止するか、減量すること。


副作用分類

0.1%以上 0.1%未満

過敏症注1）発疹（蕁麻疹、紅斑等）、注射部位の発赤等の過敏症状

全身そう痒

内分泌注2）甲状腺機能低下症、耐糖能低下

肝臓 AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇

消化器嘔気、腹痛

筋・骨格系関節痛、下肢痛、成長痛、大腿骨骨頭辷り症、筋痛

有通性外頸骨、exostosis、大腿骨骨頭壊死、側弯症等の脊椎変形の進行、周期性四肢麻痺

投与部位注射部位の熱感、疼痛、硬結

皮下脂肪の消失

神経系手根管症候群、錯感覚

その他浮腫、頭痛、尿潜血・顕微鏡的血尿、LDH上昇、 CK(CPK)上昇

白血球数上昇、遊離脂肪酸上昇、ミオグロビン上昇、血清P上昇、蛋白尿、頭蓋内圧亢進に伴う乳頭浮腫・視覚異常・頭痛・悪心・嘔吐注

3）


21


∗






22




∗

使用上の注意(つづき) 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下している。また、外国において、成人成長ホルモン分泌不全症患者における成長ホルモン維持用量は加齢に伴い減少することが報告されている。そのため、高齢者に使用する場合は、投与量の減量あるいは投与中止も考慮に入れて、慎重に投与すること。

6. 妊婦、産婦、授乳婦等への投与

妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。

7. 過量投与

過量投与により最初は血糖低下が、次いで血糖上昇が認められることがある。長期の過量投与により末端肥大症の症状が認められることがある。

8. 適用上の注意専用の医薬品ペン型注入器を用いて使用すること。他の注入器を用いて使用してはならない。また、空になったカートリッジを再使用したり、他剤の投与に使用しないこと。本剤の使用にあたっては、必ず専用の医薬品ペン型注入器の取扱説明書を読むこと。 (1) 調整方法：溶解操作説明書に

したがって、添付の溶解液をカートリッジ内へ移した後、静かに振って溶解すること（激しく振とうしないこと）。溶解後の溶液が懸濁していたり、粒状物がある場合には、その溶液を投与しないこと。

(2) 溶解後：溶解後の液は、専用の医薬品ペン型注入器に装着したまま、凍結を避け 2～8℃で遮光保存し、4週間以内に使用すること。

(3) 筋肉内注射時：筋肉内注射する場合には、組織・神経等への影響を避けるため、下記の点に注意すること。

1) 同一部位への反復注射は行わないこと。

2) 神経走行部位を避けること。 3) 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり血液の逆流をみた場合は直ちに針を抜き、部位を変えて注射すること。

4) 注射部位に疼痛、硬結をみることがある。

(4) 皮下注射時：皮下注射する場合には、注射部位を上腕、大腿、腹部、臀部等広範に求め、順序よく移動し、同一部位に短期間内に繰り返し注射しないこと。

(5) 使用時：1本の注入器を複数の患者に使用しないこと。



23







24




∗

使用上の注意(つづき) －



25







26




∗

使用上の注意(つづき) 9. その他の注意 (1) ヒト成長ホルモンと白血病の因果関係は明らかではないが、ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に白血病があらわれたとの報告があるので、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。白血病、悪性腫瘍を発生しやすい先天異常、免疫不全症候群等の基礎疾患のある患者、脳腫瘍などによる放射線治療歴のある患者、抗がん剤や免疫抑制薬の投与歴のある患者、治療開始時の血液像に異常がある患者に投与する場合には、特に患者の状態を観察すること。

(2) ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に脳腫瘍が再発したとの報告がある。

(3) 成人成長ホルモン分泌不全症患者に、本剤と本剤以外のホルモン剤を併用する場合には、併用するホルモン剤が血清 IGF-I濃度に影響を及ぼすことがあるため、慎重に血清 IGF-I濃度をモニタリングすること。

(4) 連続投与した場合、ヒト成長ホルモンに対する抗体が生じることがある。抗体の産生により効果の減弱がみられる場合には、投与を中止し、適宜他の治療法を考慮すること。

(5) 外国で添付の溶解液（m-メタクレゾール/濃グリセリン含有）に対する過敏症があらわれたとの報告がある。

(6) 類薬で、動物実験で妊娠前、妊娠初期投与試験において、高投与量群で交尾率及び妊娠率の低下が報告されている。



27







28




∗


添付文書の改訂年月 2005年12月本申請で下線部を追加/変更



29


∗




添付文書の改訂年月


ヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープ C6mgC6mgC6mgC6mg ヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープヒューマトロープ C12mgC12mgC12mgC12mg

1.8 添付文書添付文書添付文書添付文書（（（（案案案案））））

日本日本日本日本イーライリリーイーライリリーイーライリリーイーライリリー株式会社株式会社株式会社株式会社

ヒューマトロープ CTD（1.8 添付文書（案）） Page 1

1

1.8 添付文書添付文書添付文書添付文書（（（（案案案案））））注注注注））））

（1）添付文書（案）

ヒューマトロープ C6mg、C12mg 日本標準商品分類番号

87 2412

承認番号 C6mg：21200AMY00076 C12mg：21200AMY00075

薬価収載 2000年 7月販売開始 2000年 7月効能追加 2000年 11月再審査結果 2004年 3月

貯法：遮光、2～8℃で保存使用期限：外箱等に表示（2年）薬効分類名：（遺伝子組換えヒト成長ホルモン製剤）規制区分：指定医薬品、処方せん医薬品販売名：ヒューマトロープC6mg、C12mg 【【【【禁忌禁忌禁忌禁忌（（（（次次次次のののの患者患者患者患者にはにはにはには投与投与投与投与しないことしないことしないことしないこと）】）】）】）】 1.糖尿病患者［成長ホルモンが抗インスリン様作用を有するため］ 2.悪性腫瘍のある患者［成長ホルモンが細胞増殖作用を有するため］ 3.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］【【【【組成組成組成組成・・・・性状性状性状性状】】】】

販売名ヒューマトロープ C6mg ヒューマトロープ C12mg ソマトロピン（遺伝子組換え）6.56mg専用注入器装着時、6mgまで使用できる。

ソマトロピン（遺伝子組換え）13.13mg 専用注入器装着時、12mgまで使用できる。

成分・含量（1筒中）添

加物

アミノ酢酸 6.56 mg D-マンニトール 19.69 mg リン酸一水素ナトリウム七水和物 1.53 mg pH調節剤適量

アミノ酢酸 13.1 mgD-マンニトール 39.4 mgリン酸一水素ナトリウム七水和物 3.0 mgpH調節剤適量

性状・剤形白色の塊又は粉末（凍結乾燥製剤）（注射剤） pH 6.5～8.0

約 1 約 0.7 浸透圧比（生理食塩液に対する比） 1筒／添付溶解液 3.1mL

日局注射用水をもって全量 3.1mLとする添付溶解液（注射筒入り）

添加物

m-クレゾール 9.9 mg濃グリセリン 53.2mgpH調節剤適量

m-クレゾール 9.8 mg濃グリセリン 9.0 mgpH調節剤適量

注）最新の添付文書を参照してください


2

【【【【効能効能効能効能・・・・効果効果効果効果、、、、用法用法用法用法・・・・用量用量用量用量】】】】効能・効果用法・用量

骨端線閉鎖を伴わない下垂体性小人症通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.175mgを2～4回に分けて筋肉内に注射するか、あるいは6～7回に分けて皮下に注射する。

骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長

通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.35mgを2～4回に分けて筋肉内に注射するか、あるいは6～7回に分けて皮下に注射する。

骨端線閉鎖を伴わない軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長

通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.35mgを6～7回に分けて皮下に注射する。

成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）

通常開始用量として、1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.021mgを6～7回に分けて皮下に注射する。患者の臨床症状に応じて1週間に体重kg当たり0.084mgを上限として漸増し、1週間に6～7回に分けて皮下に注射する。なお、投与量は臨床症状及び血清インスリン様成長因子-I（IGF-I）濃度等の検査所見に応じて適宜増減する。ただし、1日量として1mgを超えないこと。

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ ◇下垂体性小人症本剤の下垂体性小人症（成長ホルモン分泌不全性低身長症）の適用は、厚生省特定疾患間脳下垂体機能障害調査研究班、成長ホルモン分泌不全性低身長症診断の手引きの診断の基準確実例とすること。 ◇ターナー症候群における低身長（1）ターナー症候群における低身長への適用基準染色体検査によりターナー症候群と確定診断された者で、現在の身長が同年齢の［標準値-2SD］以下である場合、又は年間の成長速度が2年以上にわたって標準値の-1.5SD以下である場合。（2）ターナー症候群における低身長の治療継続基準 1年ごとに以下の基準を充たしているかどうかを判定し、いずれかを充たしたときに治療の継続をする。 1）成長速度≧4.0cm/年 2）治療中1年間の成長速度と治療前1年間の成長速度の差が、≧1.0cm/年の場合 3）治療2年目以降で、治療中1年間の成長速度が下記の場合 2年目≧2.0cm/年 3年目以降≧1.0cm/年ただし、以上のいずれも充たさないとき、または骨年齢が15歳以上に達したときは投与を中止する。 ◇軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長（1）軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長への適用基準現在の身長が同性、同年齢の［標準値-3SD］以下である場合。（2）軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長の治療継続基準 1年ごとに以下の基準を充たしているかどうかを判定し、いずれかを充たしたときに治療の継続をする。 1）成長速度≧4.0cm/年 2）治療中1年間の成長速度と治療前1年間の成長速度の差が、≧1.0cm/年の場合 3）治療2年目以降で、治療中1年間の成長速度が下記の場合 2年目≧2.0cm/年

3年目以降≧1.0cm/年


3

◇成人成長ホルモン分泌不全症本剤の成人成長ホルモン分泌不全症への適用は、（1）小児期に成長ホルモン分泌不全症と確定診断されている患者（小児期発症型）、もしくは（2）成人期発症型では頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴または周産期異常の既往がある患者のうち、厚生労働省難治性疾患克服研究事業間脳下垂体機能障害調査研究班の「成人成長ホルモン分泌不全症の診断の手引き」において重症と診断された患者とすること。重症成人成長ホルモン分泌不全症の診断基準（1）小児期発症型：2種類以上の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値がすべて3 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では15 ng/mL以下）であること。ただし、頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴、または周産期異常があり、成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモンの分泌低下がある患者では、1種類の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が3 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では15 ng/mL以下）であること。小児期に成長ホルモン分泌不全症と診断されたものでも、本治療開始前に再度成長ホルモン分泌刺激試験を行い、成長ホルモン分泌不全症であることを確認すること。（2）成人期発症型：成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモン（あるいは成長ホルモン単独）の分泌低下がある患者で、かつ1種類（成長ホルモンの単独欠損の患者では2種類）の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が3 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では15 ng/mL以下）であること。ただし、遺伝子組換え型の成長ホルモンを標準品とした場合は、血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が1.8 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では9 ng/mL以下）であること。

［成長ホルモン分泌刺激試験の種類と成人成長ホルモン分泌不全症で重症と診断される血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値]

＜用法・用量に関連する使用上の注意＞ ◇成人成長ホルモン分泌不全症（1）本剤の投与量は、血清IGF-I濃度を参照して調整すること。血清IGF-I濃度は投与開始後24週目までは4週間に1回、それ以降は12週から24週間に1回の測定を目安とすること。また、副作用の発現等の際は、適宜、血清IGF-I濃度を測定し、本剤の減量、投与中止等適切な処置をとること。（2）加齢に伴い生理的な成長ホルモンの分泌量や血清IGF-I濃度が低下することが知られている。本剤投与による症状の改善が認められなくなり、かつ本剤を投与しなくても血清IGF-I濃度が基準範囲内にある場合は、投与中止を考慮すること。【【【【使用上使用上使用上使用上のののの注意注意注意注意】】】】 1. 慎重投与慎重投与慎重投与慎重投与（（（（次次次次のののの患者患者患者患者にはにはにはには慎重慎重慎重慎重にににに投与投与投与投与することすることすることすること））））（1）脳腫瘍（頭蓋咽頭腫、下垂体腺腫、松果体腫等）による下垂体性小人症又は成人成長ホルモン分泌不全症の患者［成長ホルモンが細胞増殖作用を有するため、基礎疾患の進行や再発の観察を十分に行い慎重に投与すること。］（2）心疾患・腎疾患のある患者［ときに一過性の浮腫があらわれることがあるので、特に心疾患、腎疾患のある患者に投与する場合には、観察を十分に行い慎重に投与すること。］（3）脊椎管狭窄・大孔狭窄のある軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）の患者

ヒト成長ホルモン標準品成長ホルモン分泌刺激物質遺伝子組換え下垂体抽出

インスリン、アルギニン、グルカゴン、L-DOPA 1.8 ng/mL 以下 3 ng/mL以下

GHRP-2 9 ng/mL以下 15 ng/mL以下


4

［本剤により症状の悪化を助長する可能性があるので、低身長改善の有益性が脊椎管狭窄・大孔狭窄悪化の危険性を上回ると判断される場合のみ投与を考慮すること。MRI等による定期的観察を十分行い、脊椎管狭窄・大孔狭窄の悪化がみられた場合には本剤の投与を中止すること。］ 2. 重要重要重要重要なななな基本的注意基本的注意基本的注意基本的注意 ◇成人成長ホルモン分泌不全症（1）成人成長ホルモン分泌不全症患者では脳腫瘍の既往のある患者が多く含まれており、国内臨床試験において脳腫瘍の再発が報告されているため、脳腫瘍の既往のある患者に本剤を投与する場合は定期的に画像診断を実施し、脳腫瘍の発現や再発の有無を注意深く観察すること。（2）本剤の投与中は、血清IGF-I濃度が基準範囲上限を超えないよう、定期的に検査を実施すること。検査頻度については、「用法・用量に関連する使用上の注意」の項を参照すること。（3）本剤の投与により血糖値、HbA1cの上昇があらわれることがあるため、定期的に血糖値、HbA1cあるいは尿糖等を測定し、異常が認められた場合は投与量の減量あるいは投与中止を考慮すること。（4）本剤の投与により浮腫、関節痛等があらわれることがあるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与量の減量あるいは投与中止を考慮すること。（5）本剤の治療は、内分泌専門医もしくはその指導の下で行うこと。 3. 相互作用相互作用相互作用相互作用併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等臨床症状機序糖質コルチコイド成長ホルモンの成長促進作用が抑

制されることがある。糖質コルチコイドが成長抑制効果を有するため。



4. 副作用副作用副作用副作用 ◇下垂体性小人症承認時における安全性評価対象例175例中12例（6.9％）に注射部疼痛（6例）等の副作用が認められた。また、使用成績調査（再審査終了時）における安全性評価対象例1590例中85例（5.3％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められ、主な副作用は注射部疼痛（9件：0.6％）、肝機能障害（5件：0.3％）、関節痛（5件：0.3％）、T3値の増加（5件：0.3％）等であった。 ◇ターナー症候群における低身長承認時における安全性評価対象例163例中9例（5.5％）に関節痛（2例）等の副作用が認められた。また、使用成績調査（再審査終了時）における安全性評価対象例86例中8例（9.3％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められ、主な副作用は高血糖（2件：2.3％）、耐糖能異常（2件：2.3％）、血清ALT（GPT）上昇（2件：2.3％）等であった。 ◇軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長承認時における安全性評価対象例46例中25例（54.3％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は、O脚の増悪（2件：4.3％）であった。また、主な臨床検査値の異常変動は、OGTT異常（10件：21.7％）、好酸球増多（6件：13.0％）、HbA1上昇（6件：13.0％）であった。また、使用成績調査（1999年6月8日から2003年3月7日までの集計）における安全性評価対象例44例中3例（6.8％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められ、その内訳はO脚の増悪（1件：2.3％）、大後頭孔狭窄（1件：2.3％）、異型リンパ球増加（1件：2.3％）であった。 ◇成人成長ホルモン分泌不全症申請時における安全性評価対象例61例中36例（59.0％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は関節痛（12件： 19.7%）、浮腫（7件： 11.5%）であった。（1）重大な副作用 1）O脚の悪化（頻度不明）：O脚を合併した軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）患者に本剤を投与したところ、O脚が悪化し、手術を受けた症例が報告されている。このような患者


5

に本剤を投与する場合には、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 2）けいれん（頻度不明）：けいれんがあらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。 3）甲状腺機能亢進症（頻度不明）：甲状腺機能亢進症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。 4）ネフローゼ症候群（頻度不明）：ネフローゼ症候群（浮腫、尿蛋白、低蛋白血症）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。 5）糖尿病（頻度不明）：耐糖能低下があらわれ、糖尿病を発症することがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。（2）その他の副作用次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。副作用分類 0.1%以上 0.1%未満過敏症注1 発疹（蕁麻疹、紅斑等）、注射部位の

発赤等の過敏症状全身そう痒

内分泌注2 甲状腺機能低下症、耐糖能低下肝臓 AST（GOT）上昇、ALT （GPT）上昇消化器嘔気、腹痛筋・骨格系関節痛、下肢痛、成長痛、大腿骨骨頭

辷り症、筋痛有痛性外脛骨、exostosis、大腿骨骨頭壊死、側弯症等の脊柱変形の進行、周期性四肢麻痺

投与部位注射部位の熱感、疼痛、硬結皮下脂肪の消失神経系手根管症候群、錯感覚その他浮腫、頭痛、尿潜血・顕微鏡的血尿、

LDH上昇、CK（CPK）上昇白血球数上昇、遊離脂肪酸上昇、ミオグロビン上昇、血清P上昇、蛋白尿、頭蓋内圧亢進に伴う乳頭浮腫・視覚異常・頭痛・悪心・嘔吐注3

注 1:症状（異常）が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。注 2:甲状腺機能低下症があらわれあるいは悪化し、本剤による治療効果が低下することがあるので、甲状腺機能を定期的に検査し、このような場合には適当な治療を行うことが望ましい。また、耐糖能を低下させるおそれがあるので、定期的に尿糖等の検査を実施することが望ましい。特にターナー症候群においては、甲状腺疾患及び耐糖能の低下を合併することがあり、経過を注意深く観察すること。

注 3:発現した場合には本剤の投与を中止するか、減量すること。 5. 高齢者高齢者高齢者高齢者へのへのへのへの投与投与投与投与一般に高齢者では生理機能が低下している。また、外国において、成人成長ホルモン分泌不全症患者における成長ホルモン維持用量は加齢に伴い減少することが報告されている。そのため、高齢者に使用する場合は、投与量の減量あるいは投与中止も考慮に入れて、慎重に投与すること。 6. 妊婦妊婦妊婦妊婦、、、、産婦産婦産婦産婦、、、、授乳婦等授乳婦等授乳婦等授乳婦等へのへのへのへの投与投与投与投与妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。 7. 過量投与過量投与過量投与過量投与過量投与により最初は血糖低下が、次いで血糖上昇が認められることがある。長期の過量投与により末端肥大症の症状が認められることがある1), 2)。 8. 適用上適用上適用上適用上のののの注意注意注意注意専用の医薬品ペン型注入器を用いて使用すること。他の注入器を用いて使用してはならない。また、空

になったカートリッジを再使用したり、他剤の投与に使用しないこと。


6

本剤の使用にあたっては、必ず専用の医薬品ペン型注入器の取扱説明書を読むこと。 (1)調製方法：溶解操作説明書にしたがって、添付の溶解液をカートリッジ内へ移した後、静かに振って溶

解すること（激しく振とうしないこと）。溶解後の溶液が懸濁していたり、粒状物がある場合には、その溶液

を投与しないこと。（2）溶解後：溶解後の液は、専用の医薬品ペン型注入器に装着したまま、凍結を避け2～8℃で遮光保存

し、4週間以内に使用すること。（3）筋肉内注射時：筋肉内注射する場合には、組織・神経等への影響を避けるため、下記の点に注意す

ること。 1）同一部位への反復注射は行わないこと。 2）神経走行部位を避けること。 3）注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり血液の逆流をみた場合は直ちに針を抜き、部位を変えて注射

すること。 4）注射部位に疼痛、硬結をみることがある。（4）皮下注射時：皮下注射する場合には、注射部位を上腕、大腿、腹部、臀部等広範に求め、順序よく

移動し、同一部位に短期間内に繰り返し注射しないこと。（5）使用時：1本の注入器を複数の患者に使用しないこと。 9. そのそのそのその他他他他のののの注意注意注意注意（1）ヒト成長ホルモンと白血病の因果関係は明らかではないが、ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に白血病があらわれたとの報告があるので、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。白血病、悪性腫瘍を発生しやすい先天異常、免疫不全症候群等の基礎疾患のある患者、脳腫瘍などによる放射線治療歴のある患者、抗がん剤や免疫抑制薬の投与歴のある患者、治療開始時の血液像に異常がある患者に投与する場合には、特に患者の状態を観察すること。（2）ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に脳腫瘍が再発したとの報告がある。（3）成人成長ホルモン分泌不全症患者に、本剤と本剤以外のホルモン剤を併用する場合には、併用するホルモン剤が血清 IGF-I濃度に影響を及ぼすことがあるため、慎重に血清 IGF-I濃度をモニタリングすること。（4）連続投与した場合、ヒト成長ホルモンに対する抗体が生じることがある。抗体の産生により効果の減弱がみられる場合には、投与を中止し、適宜他の治療法を考慮すること。（5）外国で添付の溶解液（m-クレゾール/濃グリセリン含有）に対する過敏症があらわれたとの報告がある。（6）類薬で、動物実験で妊娠前、妊娠初期投与試験において、高投与量群で交尾率及び妊娠率の低下が報告されている。【【【【薬物動態薬物動態薬物動態薬物動態】】】】血中濃度健康成人に14.6mg製剤（投与濃度：4.6mg/mL）及び7.3mg製剤（投与濃度：2.3mg/mL）各3.0mgをクロス

オーバー法にて皮下注射した。（ヒューマトロープC12mgの投与時濃度は4.2mg/mL､ヒューマトロープ

C6mgの投与時濃度は2.1mg/mL）製剤の違いによる最高血中濃度及び血中濃度曲線下面積の有意差は認められなかった。記号投与濃度 n Cmax (ng/mL) Tmax (hr) AUC (ng•hr/mL)

—●— 4.6 mg/mL 12 101.33 ± 20.79 2.58 ± 0.67 577.01 ± 80.40 —○— 2.3 mg/mL 12 95.36 ± 22.85 2.92 ± 0.79 582.38 ± 80.59

（平均±標準偏差）


7

【【【【臨床成績臨床成績臨床成績臨床成績】】】】１．臨床効果 ◇下垂体性小人症 1）36国際単位含有カートリッジ製剤での成績 1週間に0.5国際単位/kg（0.175mg/kg/週に相当）を6～7回に分割して皮下投与。投与期間は24週間。

期間 n 身長の伸び（cm/年）前治療時 47 6.50 ± 0.24 本剤治療時 43 7.08 ± 0.30

（平均±標準誤差） 2）18国際単位含有カートリッジ製剤での成績 1週間に0.5国際単位/kg（0.175mg/kg/週に相当）を6～7回に分割して皮下投与。投与期間は6ヵ月3）。

身長の伸び（cm/6ヵ月）治療歴 n 無治療時前治療時本剤治療時

新規治療例 27 2.2 ± 0.1 - 4.5 ± 0.2 切替え例 14 - 3.2 ± 0.3 3.0 ± 0.2

（平均±標準誤差） 3）4国際単位含有バイアル製剤での成績 ① 筋肉内注射 1週間に0.5国際単位/kg（0.175mg/kg/週に相当）を2～4回に分割して投与。投与期間は12ヵ月4）。

身長の伸び（cm/年）治療歴 n 無治療時前治療時本剤治療時

新規治療例 15 3.9±0.4 - 9.2±0.4 切替え例 12 4.0±0.3 7.4±0.6 7.4±0.5

（平均±標準誤差） ② 皮下注射 1週間に0.5国際単位/kg（0.175mg/kg/週に相当）を6～7回に分割して投与。投与期間は6ヵ月5)。

身長の伸び（cm/年）治療歴 n 無治療時前治療時本剤治療時

新規治療例 21 3.5±0.3 - 9.8±0.6 切替え例 19 3.8±0.3 7.8±0.5 7.8±0.6

（平均±標準誤差） ◇ターナー症候群における低身長 1週間に1.0国際単位/kg（0.35mg/kg/週に相当）を分割して連日皮下投与。投与期間は2年間。

期間 n 身長の伸び（cm/年）無治療時 54 3.4±1.2

本剤投与1年後 54 6.3±1.7 本剤投与2年後 46 4.8±1.6

（平均±標準偏差）


8

◇軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長 1週間に1.0国際単位/kg（0.35mg/kg/週に相当）を6～7回に分割して皮下投与。投与期間は3年間6)。

期間 n 身長の伸び（cm/年）無治療時 18 3.8 ± 0.3

本剤投与1年後 18 6.9 ± 0.2 本剤投与2年後 17 4.9 ± 0.3 本剤投与3年後 16 4.8 ± 0.3

（平均±標準誤差） ◇成人成長ホルモン分泌不全症国内で実施された二重盲検試験及び引き続き実施された長期投与試験における主な成績は次のとおりである。投与量及び投与方法は､0.021mg/kg/週～0.084mg/kg/週を 1週間に 6～7回に分割して皮下投与した。 1）二重盲検試験 1種類の GH分泌刺激試験による GH頂値が 3ng/mL未満であった成人成長ホルモン分泌不全症患者を対象に 24週間の用量漸増法による本剤の投与又はプラセボの投与を行い、解析対象として計64症例における評価を行った。 2）長期投与試験二重盲検試験を完了した成人成長ホルモン分泌不全症患者を対象に 48週間本剤の投与を行い、臨床症状及び血清 IGF-I濃度を参照して用量を調整した。解析対象として計 59症例に二重盲検試験と同一の評価を行った。

二重盲検試験長期投与試験項目投与群開始時 → 24週時 48週時

ヒューマトロープ C6mg 24週→48週 4.7±3.9 [32]＊2、3 <3.3～6.1> 5.8±4.7 [32]＊3 <4.1～7.5>除脂肪体重＊1

の変化率(%) プラセボ 24週 → ヒューマトロープ C6mg 48週 -0.5±4.1 [29] <-2.1～1.1> 4.5±5.2 [28]＊4 <2.4～6.5>

＊1：体重より脂肪量及び骨量を除いたもの（平均変化率±標準偏差、［］：例数、< >：変化率の 95%信頼区間）＊2：二重盲検試験期間での本剤投与群とプラセボ群との間の変化率の群間比較（p<0.05）＊3：二重盲検試験投与開始時からの群内変化（p<0.05）＊4：長期投与試験投与開始時からの群内変化（p<0.05）

二重盲検試験長期投与試験項目投与群開始時 24週時開始時 48週時

ヒューマトロープ C6mg24週→ 48週 65±46 [33] 243±114 [31]＊1 <118～229> 左に同じ 206±77 [30] <94～188>血清 IGF-I

濃度（ng/mL）プラセボ 24週→

ヒューマトロープ C6mg 48週 73±49 [31] 63±39 [29] <-11～8> 61±39 [28] 191±78 [27] <84～172>

（平均±標準偏差、［］：例数、< >：変化量の 95%信頼区間）＊1：二重盲検試験期間での本剤投与群とプラセボ群との間の変化量の群間比較（p<0.05）２．抗ヒト成長ホルモン抗体下垂体性小人症を対象とした6ヵ月間の国内一般臨床試験の結果、46例中1例に抗ヒト成長ホルモン抗

体の生成が認められた3）。－ヒューマトロープでの成績 ◇下垂体性小人症 1）筋肉内注射では、12ヵ月の国内一般臨床試験の結果、前治療歴のない症例15例中4例に、また前治

療歴のある症例12例中1例に抗ヒト成長ホルモン抗体の生成が認められたが、いずれも試験経過とともに

抗体価が低下し、治療開始12ヵ月後には全例陰性であった4）。 2）皮下注射では、6ヵ月の国内一般臨床試験の結果、前治療歴のない症例42例中2例に抗ヒト成長ホル

モン抗体の生成が認められた。前治療歴のある症例では32例中5例が抗体陽性を示したが、これらはい

ずれも本試験開始時より抗体が存在していた5）。 ◇ターナー症候群における低身長皮下注射による2年間の国内一般臨床試験の結果、全137例のうち、50例に抗ヒト成長ホルモン抗体が認

められた。この50例中30例は最終測定時点で陰性となった。 ◇軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長


9

皮下注射による3年間の国内一般臨床試験の結果、本剤の投与期間中、抗ヒト成長ホルモン抗体検査を

実施した44例中7例に抗ヒト成長ホルモン抗体の生成が認められた。この7例のうち2例については、本試

験開始時より抗体が存在していた6）。【【【【薬効薬理薬効薬理薬効薬理薬効薬理】】】】 1.身体成長促進作用身体成長促進作用身体成長促進作用身体成長促進作用下垂体摘出ラットを用いて、体重増加、脛骨長の伸びを検討した各試験において、これらの作用はいずれも下垂体抽出ヒト成長ホルモン製剤とほぼ同等である。 2.IGF-I増加作用増加作用増加作用増加作用下垂体摘出ラット及び健康成人において血中IGF-I濃度を上昇させることが認められている。【【【【有効成分有効成分有効成分有効成分にににに関関関関するするするする理化学的知見理化学的知見理化学的知見理化学的知見】】】】一般名：ソマトロピン（遺伝子組換え）（JAN） somatropin (genetical recombination）（JAN）化学名：ヒト成長ホルモン（遺伝子組換え） growth hormone human（genetical recombination）分子式：C990H1528N262O300S7 分子量：22125.07 構造式：191個のアミノ酸からなるペプチド性状：本品は白色の粉末で、においはない。【【【【包装包装包装包装】】】】注射剤：1筒（注射筒入り溶解液3.1mL添付）【【【【主要文献及主要文献及主要文献及主要文献及びびびび文献請求先文献請求先文献請求先文献請求先】】】】 1）Gustafsson J.:Acta Pediatr. Scand.[Suppl.], 362, 50（1989） 2）Randall R.V.:Acromegaly and Gigantism, Chapter 26, ENDOCRINOLOGY, Vol.I（1989）, W.B.SAUNDERS COMPANY 3）岡田義昭他：基礎と臨床, 29（1）, 221（1995） 4）高野加寿恵他：ホルモンと臨床, 36（2）, 159（1988） 5）小川正道他：基礎と臨床, 24（13）, 7111（1990） 6）清野佳紀他：小児科臨床, 52（6）, 1099（1999）日本イーライリリー株式会社医薬情報問合せ窓口〒651-0086 神戸市中央区磯上通 7丁目 1番 5号電話：0120-360605 製造販売元日本イーライリリー株式会社神戸市中央区磯上通7丁目1番5号


10

（2）効能・効果、用法・用量、使用上の注意の設定根拠

今回の申請による追加又は変更部分に下線を付し、その部分についての設定根拠を記載する。

1）効能・効果（案）及びその設定根拠

骨端線閉鎖を伴わない下垂体性小人症

骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長

骨端線閉鎖を伴わない軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長

成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）

(a) 成人成長ホルモン分泌不全症

成人成長ホルモン分泌不全症（Adult Growth Hormone Deficiency；以下 AGHD）は、成人におい

て、GH の分泌不全を認める状態であり、1980 年代後半になって、独立した疾患として認識され

るようになった。AGHDは本来分泌されるべき GHが欠乏することにより、代謝異常をきたし、

種々の臨床症候が生じることから、AGHD患者に GHを補充することにより、その臨床症候は改

善する。

AGHD患者では、GH欠乏に起因する代謝異常に伴って易疲労感、スタミナ低下、集中力低下、

気力低下、うつ状態、性欲低下などの自覚症状及び除脂肪体重（Lean Body Mass；以下 LBM）の

低下及び体脂肪（Fat Mass；以下 FM）といった体組成の異常、骨量の低下、筋力低下などの身体

所見など、様々な臨床症候が認められる。さらに、「生活の質」の低下や心血管疾患発現のリス

クが懸念されている。

AGHD患者に GH補充療法を行うことで、種々の代謝機能が改善し、LBMの増加及び FMの減

少といった体組成の改善を始めとする様々な臨床症候が改善することが報告されている。

これまでに、世界 62ヵ国で AGHD患者に対する GH補充療法が承認されているが、国内では本

効能・効果に対する承認はまだ得られていない。

(b) 国内臨床試験成績

① 有効性の評価

日本人AGHD患者を対象とした 72週間投与の成績に基づいて、本剤によるAGHDに対するGH

補充療法の有効性を評価した。外国臨床試験は参考資料とした。

国内においては、20 年月より、AGHD患者を対象に、プラセボを対照とした二重盲検比較

試験にて、本剤の有効性と安全性を検討した。主要目的は、本剤投与群の投与 24週目におけるベ

ースラインからの LBMの変化率がプラセボ投与群に比し、有意に大きいことを検証することであ

る。本試験終了後に、同一被験者に継続して 48週間投与した長期臨床試験において、本剤の長期

投与における安全性と有効性を検討した。

プラセボ対照二重盲検比較試験における 24 週間の GH 補充療法により、主要評価項目である

LBM は増加し、そのベースラインからの平均変化率は 4.7%であり、統計学的に有意であった


11

（p<0.001）。また、プラセボ群と比較して、ベースラインからの平均変化率は有意に大きかった

（p<0.001）。更に、プラセボ対照二重盲検比較試験での投与 24週間で得られた LBMの増加は、

長期臨床試験へ移行後投与 48週時点で 5.8%と維持しており、ベースラインからの平均変化率は

統計学的に有意であった（p<0.001）。このように LBMの増加が認められたことから、AGHD患

者に対する GH補充療法によって、体組成の改善が確認されたと考えられる。

以上、国内臨床試験の結果より、本剤を用いた AGHDに対する GH補充療法の有効性が確認さ

れた。

② 安全性の評価

国内で実施した日本人AGHD患者に対するプラセボ対照二重盲検比較試験及び長期臨床試験の

成績から、本剤の安全性を評価した。外国で実施した臨床試験及び市販後臨床試験の成績は参考

資料とした。

国内臨床試験（64例、最長 72週間投与）では、死亡例は認められなかった。本剤投与を受けた

症例で重篤な有害事象が 4例報告された。そのうち 1例は、頭蓋咽頭腫で因果関係は「不明」で

あった。他の 3例（脳梗塞、回転性眩暈、うつ病）の因果関係は否定された。また、重篤な有害

事象以外の有害事象のため、本剤の投与を受けた症例で 1例が投与を中止した（中等度の関節痛）。

この事象との因果関係は「有り」であった。この他に比較的よく見られる有害事象として、鼻咽

頭炎、発熱、咳嗽及び鼻漏などが認められた。国内臨床試験で認められたこれらの有害事象は、

既に外国の臨床試験あるいは GH の薬理学的作用から予測される事象であり、新規の有害事象で

はなかった。また、国内プラセボ対照二重盲検試験において、プラセボ投与群と本剤投与群で、

有害事象の発現頻度に統計学的な差はなかった(p=0.914)。

国内臨床試験の 72週間の成績から、長期投与により、有害事象の発現が増加あるいは発現傾向

が変化するような所見は認められなかった。外国での長期投与試験及び大規模市販後調査の成績

にも、特に安全性に留意すべき所見は認められなかった。

内因性要因が安全性に及ぼす影響を調べるため、国内臨床試験において、年齢区分別に有害事

象の発現状況を比較した結果、18歳から 64歳までの間で大きな違いは認められなかった。

以上、国内で実施した臨床試験において、本剤を用いた AGHD患者に対する GH補充療法の安

全性が確認された。

(c) 効能・効果の設定

以上のように、国内で実施した臨床試験において、本剤による GH補充療法が AGHDの治療に

有効かつ安全であることが確認されたため、本申請における本剤の効能・効果を「成人成長ホル

モン分泌不全症（重症に限る）」と設定した。

なお、添付文書において、厚生労働省特定疾患対策研究事業「間脳下垂体機能障害に関する

調査研究班」平成 16年度総括研究事業報告書を参考にして、効能効果に関連する使用上の注意と

して以下の内容を記載することとした。


12

本剤の成人成長ホルモン分泌不全症への適用は、（1）小児期に成長ホルモン分泌不全症と確定

診断されている患者（小児期発症型）、もしくは（2）成人期発症型では頭蓋内器質性疾患の合併

ないし既往歴、治療歴または周産期異常の既往がある患者のうち、厚生労働省難治性疾患克服研

究事業間脳下垂体機能障害調査研究班の「成人成長ホルモン分泌不全症の診断の手引き」におい

て重症と診断された患者とすること。

重症成人成長ホルモン分泌不全症の診断基準

（1）小児期発症型：2種類以上の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホ

ルモン濃度の頂値がすべて 3 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では 15 ng/mL以下）であ

ること。ただし、頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴、または周産期異常

があり、成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモンの分泌低下がある患者では、1種

類の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が 3

ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では 15 ng/mL以下）であること。小児期に成長ホルモ

ン分泌不全症と診断されたものでも、本治療開始前に再度成長ホルモン分泌刺激試験

を行い、成長ホルモン分泌不全症であることを確認すること。

（2）成人期発症型：成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモン（あるいは成長ホルモン単

独）の分泌低下がある患者で、かつ 1種類（成長ホルモンの単独欠損の患者では 2種

類）の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が 3

ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では 15 ng/mL以下）であること。

ただし、遺伝子組換え型の成長ホルモンを標準品とした場合は、血清（血漿）成長ホルモ

ン濃度の頂値が 1.8 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では 9 ng/mL以下）であること。

［成長ホルモン分泌刺激試験の種類と成人成長ホルモン分泌不全症で

重症と診断される血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値］ヒト成長ホルモン標準品成長ホルモン分泌刺激物質

遺伝子組換え下垂体抽出

インスリン、アルギニン、グルカゴン、L-DOPA 1.8 ng/mL 以下 3 ng/mL以下



13

2）用法・用量（案）及びその設定根拠

◇骨端線閉鎖を伴わない下垂体性小人症

通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.175mgを2～4回に分けて筋肉

内に注射するか、あるいは6～7回に分けて皮下に注射する。

◇骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長

通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.35mgを2～4回に分けて筋肉

内に注射するか、あるいは6～7回に分けて皮下に注射する。

◇骨端線閉鎖を伴わない軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長

通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.35mgを6～7回に分けて皮下

に注射する。

◇成人成長ホルモン分泌不全症

通常開始用量として、1週間に体重kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）として0.021mgを6

～7回に分けて皮下に注射する。患者の臨床症状に応じて1週間に体重kg当たり0.084mgを上限とし

て漸増し、1週間に6～7回に分けて皮下に注射する。なお、投与量は臨床症状及び血清インスリン

様成長因子-I（IGF-I）濃度等の検査所見に応じて適宜増減する。ただし、1日量として1mgを超え

ないこと。

(a) 用法・用量の設定根拠となった臨床試験

今回の承認申請においては、プラセボ対照二重盲検比較試験（以下、K01A試験）の 24週間投

与の成績に長期臨床試験（以下、K02A試験）の 48週間投与の成績を加え、合計 72週間投与の成

績を用法・用量の設定根拠とした。また、外国で実施された市販後臨床試験である GDED試験及

び T002試験の 2試験については、用法・用量の設定に際し参考資料とした。さらに外国では AGHD

患者に対する GH補充療法の適応承認後に、The Growth Hormone Research Society（以下、GRS）

より「AGHDの診断と治療のためのコンセンサス・ガイドライン」（以下、GRSコンセンサス・

ガイドライン）が公表されており、これらを用法・用量設定の参考として用いた。

GRS コンセンサス・ガイドライン及び外国臨床試験成績などから得られた知見から、K01A 試

験では 0.021 mg/kg/週から 0.084 mg/kg/週まで漸増する方法（以下、用量漸増法）を用いた。さら

に、GRS コンセンサス・ガイドラインでは、GH 補充療法における用量調整法に関して、「過量

投与を防ぐため、血清 IGF-I濃度が年齢別 IGF-I濃度の基準範囲に維持されることをモニタリング

する必要がある。」とされており、GHの補充量が適切であることを測る指標の1つとして血清 IGF-I

濃度が広く用いられるようになった。そこで、K02A試験では、この GRSコンセンサス・ガイド

ラインの用量調整に関する指針及び T002 試験結果から得られた知見から、開始用量を 0.021

mg/kg/週とし、0.084 mg/kg/週を上限として臨床症候及び血清 IGF-I濃度を指標とした用量調整法

（以下、用量調整法）を設定した。


14

(b) 国内臨床試験の成績

K01A試験の主要目的は、本剤投与群の投与 24週目におけるベースラインからの LBMの変化

率がプラセボ投与群に比し、有意に大きいことを検証することである。また、本試験終了後に、

同一被験者に継続して 48週間投与した K02A試験において、本剤の長期投与における安全性と有

効性を検討した。

① プラセボ対照二重盲検比較試験（K01A 試験）：用量範囲の検討

K01A試験における有効性の検討の結果、本剤及びプラセボ投与 24週前後の LBMの平均変化

率は 4.7%であり、ベースラインとの間に統計学的有意差が認められた（p<0.001）。プラセボ群の

平均変化率は-0.5%であり、有意な変化ではなかった。また、本剤投与群の LBMの変化率は、プ

ラセボ群と比較して、統計学的に有意に大きかった（p<0.001）。

以上、開始用量を 0.021 mg/kg/週とし 0.084 mg/kg/週を上限として用量を増量する用法は有効で

あることが確認された。

K01A試験における安全性の検討の結果、本剤投与群、プラセボ群とも死亡例は認められなかっ

たが、重篤な有害事象が 1例ずつ認められた（本剤投与群：脳梗塞、プラセボ群：交通事故）。

また、有害事象による投与中止例及び指示投与量が減量された例は、本剤投与群でそれぞれ 1例

と 6例、プラセボ群で 1例ずつ認められた。有害事象の発現率について、本剤投与群とプラセボ

群との間に、統計学的有意差は認められなかった。

個別の有害事象の発現率について、本剤投与群とプラセボ群との間に統計学的有意差が認めら

れた有害事象はなかった。

次に、有害事象の器官分類別発現率を検討した結果、「筋骨格系および結合組織障害」につい

てのみ、本剤投与群がプラセボ群と比較して、有意に発現率が高かった（p=0.016）。なお、「筋

骨格系および結合組織障害」に分類される有害事象には、関節痛などが含まれる。関節痛は本剤

の水分再貯留作用に起因し発現することが知られており、予測される事象であり、投与量を調整

することにより対処しうると判断した。

以上、開始用量を 0.021 mg/kg/週とし、0.084 mg/kg/週を上限とする用量設定は安全であること

が確認された。

以上の結果より、有効性及び安全性の観点から、本剤の治療開始用量を 0.021 mg/kg/週とし、0.084

mg/kg/週を上限として増量する用量は適切であることが確認された。

② 長期臨床試験（K02A 試験）：血清 IGF-I 濃度及び臨床症候を指標とした用量調整の検討

K01A試験における用量漸増法と、K02A試験における用量調整法を用いた場合の最終時投与量

を比較した。K01A試験における本剤投与群の最終時平均投与量は 0.078 mg/kg/週であった。一方、

K02A試験の最終時平均投与量は、K01A試験から本剤が投与された群及び K01A試験でプラセボ

が投与され K02A試験から本剤に切り替えられた投与群で、それぞれ 0.052 mg/kg/週、0.049 mg/kg/

週であった。また、K01A試験で用量漸増法を用いた場合、血清 IGF-I濃度が基準範囲を大きく超


15

える症例がみられたことから、これらの症例において過量投与が懸念された。一方、K02A試験の

用量調整法を用いた場合、臨床症候や血清 IGF-I 濃度を指標として投与量を調整した結果、血清

IGF-I濃度が基準範囲を大きく超える症例はなかったことから、過量投与はなされず、適切な量の

GHが補充されたと判断した。

この用量調整法を用いた K02A試験においても K01A試験と同様に、本剤の LBMに対する有効

性及び安全性が確認された。

以上の結果から、臨床症候及び血清 IGF-I 濃度を指標とした用量調整法は過量投与を避け、適

切量の GHを補充する最適の用法であると判断した。

(c) 1 日投与量の上限

GRSコンセンサス・ガイドラインでは、「維持用量は個々で異なるが、1日 1 mg以上になるこ

とは稀である。そのため、1日投与量が 1 mgを超えないこと。」とされている。

また、国内臨床試験において、1日 1 mg以上投与された症例はいなかった。本療法は補充療法

であり、1日 1 mgを超えて投与することは、ほとんどの患者にとって基準範囲を超える過量投与

となり、安全性の観点から問題があると判断される。したがって、1日投与量の上限として「1日

量として 1 mgを超えないこと」を規定した。

(d) 用法・用量の設定

以上、国内で実施した臨床試験の結果から、本剤を用いた AGHD患者に対する GH補充療法の

用法・用量を、「通常開始用量として、1週間に体重 kg当たり、ソマトロピン（遺伝子組換え）

として 0.021mgを 6～7回に分けて皮下に注射する。患者の臨床症状に応じて 1週間に体重 kg当

たり 0.084mgを上限として漸増し、1週間に 6～7回に分けて皮下に注射する。なお、投与量は臨

床症状及び血清インスリン様成長因子-I（IGF-I）濃度等の検査所見に応じて適宜増減する。ただ

し、1日量として 1mgを超えないこと。」と設定した。

なお、添付文書において、用量調整のための血清 IGF-I 濃度の検査に関する注意、及び高齢者

における本剤の継続投与に関する注意を喚起するため、「用法・用量に関連する使用上の注意」

として以下の内容を記載することとした。

（1）本剤の投与量は、血清 IGF-I濃度を参照して調整すること。血清 IGF-I濃度は投与開始

後 24週目までは 4週間に 1回、それ以降は 12週から 24週間に 1回の測定を目安とす

ること。また、副作用の発現等の際は、適宜、血清 IGF-I 濃度を測定し、本剤の減量、

投与中止等適切な処置をとること。

（2）加齢に伴い生理的な成長ホルモンの分泌量や血清 IGF-I濃度が低下することが知られて

いる。本剤投与による症状の改善が認められなくなり、かつ本剤を投与しなくても血清

IGF-I濃度が基準範囲内にある場合は、投与中止を考慮すること。


16

3）使用上の注意（案）及びその設定根拠

本剤の非臨床及び臨床試験成績に基づき、「医療用医薬品添付文書の記載要領について」（平

成 9年 4月 25日薬発第 606号）、「医療用医薬品添付文書の記載要領について」（平成 9年 4月

25日薬安第 59号）及び「医療用医薬品の使用上の注意記載要領について」（平成 9年 4月 25日

薬発第 607号）に準拠し、下線部を追加設定又は変更した。

使用上の注意（案）設定根拠

【【【【禁忌禁忌禁忌禁忌（（（（次次次次のののの患者患者患者患者にはにはにはには投与投与投与投与しないことしないことしないことしないこと）】）】）】）】 1.糖尿病患者［成長ホルモンが抗インスリン様作用を有するため］ 2.悪性腫瘍のある患者［成長ホルモンが細胞増殖作用を有するため］ 3.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人［「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照］

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞ ◇下垂体性小人症本剤の下垂体性小人症（成長ホルモン分泌不全性低身長症）の適用は、厚生省特定疾患間脳下垂体機能障害調査研究班、成長ホルモン分泌不全性低身長症診断の手引きの診断の基準確実例とすること。 ◇ターナー症候群における低身長 (1) ターナー症候群における低身長への適用基準染色体検査によりターナー症候群と確定診断された者で、現在の身長が同年齢の［標準値-2SD］以下である場合、又は年間の成長速度が2年以上にわたって標準値の-1.5SD以下である場合。 (2) ターナー症候群における低身長の治療継続基準 1年ごとに以下の基準を充たしているかどうかを判定し、いずれかを充たしたときに治療の継続をする。 1) 成長速度≧4.0cm/年 2) 治療中1年間の成長速度と治療前1年間の成長速度の差が、≧1.0cm/年の場合 3) 治療2年目以降で、治療中1年間の成長速度が下記の場合 2年目≧2.0cm/年 3年目以降≧1.0cm/年ただし、以上のいずれも充たさないとき、または骨年齢が15歳以上に達したときは投与を中止する。 ◇軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長 (1) 軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長への適用基準現在の身長が同性、同年齢の［標準値-3SD］以下である場合。(2) 軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長の治療継続基準 1年ごとに以下の基準を充たしているかどうかを判定し、いずれかを充たしたときに治療の継続をする。 1) 成長速度≧4.0cm/年 2) 治療中1年間の成長速度と治療前1年間の成長速度の差が、≧1.0cm/年の場合

＜効能・効果に関連する使用上の注意＞


17

使用上の注意（案）設定根拠 3) 治療2年目以降で、治療中1年間の成長速度が下記の場合 2年目≧2.0cm/年 3年目以降≧1.0cm/年 ◇成人成長ホルモン分泌不全症本剤の成人成長ホルモン分泌不全症への適用は、（1）小児期に成長ホルモン分泌不全症と確定診断されている患者（小児期発症型）、もしくは（2）成人期発症型では頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴または周産期異常の既往がある患者のうち、厚生労働省難治性疾患克服研究事業間脳下垂体機能障害調査研究班の「成人成長ホルモン分泌不全症の診断の手引き」において重症と診断された患者とすること。重症成人成長ホルモン分泌不全症の診断基準（1）小児期発症型：2種類以上の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値がすべて3 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では15 ng/mL以下）であること。ただし、頭蓋内器質性疾患の合併ないし既往歴、治療歴、または周産期異常があり、成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモンの分泌低下がある患者では、1種類の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が3 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では15 ng/mL以下）であること。小児期に成長ホルモン分泌不全症と診断されたものでも、本治療開始前に再度成長ホルモン分泌刺激試験を行い、成長ホルモン分泌不全症であることを確認すること。（2）成人期発症型：成長ホルモンを含む複数の下垂体ホルモン（あるいは成長ホルモン単独）の分泌低下がある患者で、かつ1種類（成長ホルモンの単独欠損の患者では2種類）の成長ホルモン分泌刺激試験における血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が3 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では15 ng/mL以下）であること。ただし、遺伝子組換え型の成長ホルモンを標準品とした場合は、血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値が1.8 ng/mL以下（GHRP-2負荷試験では9 ng/mL以下）であること。［成長ホルモン分泌刺激試験の種類と成人成長ホルモン分泌不全症で重症と診断される血清（血漿）成長ホルモン濃度の頂値］

ヒト成長ホルモン標準品成長ホルモン分泌刺激物質遺伝子組換え下垂体抽出

インスリン、アルギニン、グルカゴン、L-DOPA

1.8 ng/mL 以下 3 ng/mL以下


厚生労働省特定疾患対策研究事業「間脳下垂体機能障害に関する調査研究班」平成16年度報告書に記載された診断の手引きを参考にして設定した。

【【【【使用上使用上使用上使用上のののの注意注意注意注意】】】】 1．．．．慎重投与慎重投与慎重投与慎重投与（（（（次次次次のののの患者患者患者患者にはにはにはには慎重慎重慎重慎重にににに投与投与投与投与することすることすることすること）））） (1) 脳腫瘍（頭蓋咽頭腫、下垂体腺腫、松果体腫等）による下垂体性小人症又は成人成長ホルモン分泌不全症の患者［成長ホルモンが細胞増殖作用を有するため、基礎疾患の進行や再発の観察を十分に行い慎重に投与すること。］

【【【【使用上使用上使用上使用上のののの注意注意注意注意】】】】 1．．．．慎重投与慎重投与慎重投与慎重投与脳腫瘍と成長ホルモンとの関連は解明されておらず、GRSコンセンサス・ガイドラインでは定期的な画像診断が推奨されるなど、脳腫瘍の既往を有


18

使用上の注意（案）設定根拠 (2) 心疾患・腎疾患のある患者［ときに一過性の浮腫があらわれることがあるので、特に心疾患、腎疾患のある患者に投与する場合には、観察を十分に行い慎重に投与すること。］ (3) 脊椎管狭窄・大孔狭窄のある軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）の患者［本剤により症状の悪化を助長する可能性があるので、低身長改善の有益性が脊椎管狭窄・大孔狭窄悪化の危険性を上回ると判断される場合のみ投与を考慮すること。MRI等による定期的観察を十分行い、脊椎管狭窄・大孔狭窄の悪化がみられた場合には本剤の投与を中止すること。］

する患者への成長ホルモン投与は慎重に行う必要がある。国内臨床試験で本剤を投与された患者で、脳腫瘍の再発が1例認められたことから、成人成長ホルモン分泌不全症においても、注意喚起が必要と考えて設定した。本剤を投与された患者で、頭蓋咽頭腫の他に下垂体腺腫の既往を有する患者が多く見られたため、下垂体腺腫の記載を追加した。

2. 重要重要重要重要なななな基本的注意基本的注意基本的注意基本的注意 ◇成人成長ホルモン分泌不全症（1）成人成長ホルモン分泌不全症患者では脳腫瘍の既往のある患者が多く含まれており、国内臨床試験において脳腫瘍の再発が報告されているため、脳腫瘍の既往のある患者に本剤を投与する場合は定期的に画像診断を実施し、脳腫瘍の発現や再発の有無を注意深く観察すること。（2）本剤の投与中は、血清IGF-I濃度が基準範囲上限を超えないよう、定期的に検査を実施すること。検査頻度については、「用法・用量に関連する使用上の注意」の項を参照すること。（3）本剤の投与により血糖値、HbA1cの上昇があらわれることがあるため、定期的に血糖値、HbA1cあるいは尿糖等を測定し、異常が認められた場合は投与量の減量あるいは投与中止を考慮すること。（4）本剤の投与により浮腫、関節痛等があらわれることがあるため、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与量の減量あるいは投与中止を考慮すること。（5）本剤の治療は、内分泌専門医もしくはその指導の下で行うこと。

2. 重要重要重要重要なななな基本的注意基本的注意基本的注意基本的注意（1）AGHD患者には脳腫瘍の既往のある患者が多いこと、更に国内臨床試験において脳腫瘍の再発がみられたことから、本剤を使用する場合には脳腫瘍発現や再発に関する注意を喚起する必要があると考え設定した。（2）本剤の過量投与を回避するため設定した。（3）本剤を長期間投与した場合に血糖値あるいはHbA1cが上昇する可能性があるため、これらに関する適切な処置等について注意喚起する必要があると考え設定した。（4）国内臨床試験において関節痛、浮腫が主な副作用としてみられたため、これらに関する適切な処置等について注意喚起する必要があると考え設定した。（5）本剤は適切な診断がなされたAGHD患者に対して使用され、更に過量投与を回避するために注意深い用量調整が必要であることから、内分泌専門医もしくはその指導の下に使用されるよう注意喚起する必要があると考え設定した。

3. 相互作用相互作用相互作用相互作用併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等臨床症状機序糖質コルチコイド

成長ホルモンの成長促進作用が抑制されることがある。

糖質コルチコイドが成長抑制効果を有するため。




19

使用上の注意（案）設定根拠 4. 副作用副作用副作用副作用 ◇下垂体性小人症承認時における安全性評価対象例175例中12例（6.9％）に注射部疼痛（6例）等の副作用が認められた。また、使用成績調査（再審査終了時）における安全性評価対象例1590例中85例（5.3％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められ、主な副作用は注射部疼痛（9件：0.6％）、肝機能障害（5件：0.3％）、関節痛（5件：0.3％）、T3値の増加（5件：0.3％）等であった。 ◇ターナー症候群における低身長承認時における安全性評価対象例163例中9例（5.5％）に関節痛（2例）等の副作用が認められた。また、使用成績調査（再審査終了時）における安全性評価対象例86例中8例（9.3％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められ、主な副作用は高血糖（2件：2.3％）、耐糖能異常（2件：2.3％）、血清ALT（GPT）上昇（2件：2.3％）等であった。 ◇軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長承認時における安全性評価対象例46例中25例（54.3％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は、O脚の増悪（2件：4.3％）であった。また、主な臨床検査値の異常変動は、OGTT異常（10件：21.7％）、好酸球増多（6件：13.0％）、HbA1上昇（6件：13.0％）であった。また、使用成績調査（1999年6月8日から2003年3月7日までの集計）における安全性評価対象例44例中3例（6.8％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められ、その内訳はO脚の増悪（1件：2.3％）、大後頭孔狭窄（1件：2.3％）、異型リンパ球増加（1件：2.3％）であった。 ◇成人成長ホルモン分泌不全症申請時における安全性評価対象例61例中36例（59.0％）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は関節痛（12件：19.7%）、浮腫（7件：11.5%）であった。

国内の臨床試験成績の概要を記載した。第二部 2.7.4臨床的安全性の概要参照。


20

使用上の注意（案）設定根拠 (1) 重大な副作用 1）O脚の悪化（頻度不明）：O脚を合併した軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）患者に本剤を投与したところ、O脚が悪化し、手術を受けた症例が報告されている。このような患者に本剤を投与する場合には、観察を十分に行うこと。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 2）けいれん（頻度不明）：けいれんがあらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。 3）甲状腺機能亢進症（頻度不明）：甲状腺機能亢進症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。 4）ネフローゼ症候群（頻度不明）：ネフローゼ症候群（浮腫、尿蛋白、低蛋白血症）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。 5）糖尿病（頻度不明）：耐糖能低下があらわれ、糖尿病を発症することがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。


21

使用上の注意（案）設定根拠 (2) その他の副作用次のような副作用が認められた場合には、必要に応じ、減量、投与中止等の適切な処置を行うこと。

副作用分類 0.1%以上 0.1%未満過敏症注1 発疹（蕁麻疹、紅斑等）、

注射部位の発赤等の過敏症状

全身そう痒

内分泌注2 甲状腺機能低下症、耐糖能低下

肝臓 AST（GOT）上昇、ALT （GPT）上昇

消化器嘔気、腹痛筋・骨格系関節痛、下肢痛、成長痛、

大腿骨骨頭辷り症、筋痛有痛性外脛骨、exostosis、大腿骨骨頭壊死、側弯症等の脊柱変形の進行、周期性四肢麻痺

投与部位注射部位の熱感、疼痛、硬結

皮下脂肪の消失

神経系手根管症候群、錯感覚その他浮腫、頭痛、尿潜血・顕

微鏡的血尿、LDH上昇、CK（CPK）上昇

浮腫、白血球数上昇、遊離脂肪酸上昇、ミオグロビン上昇、血清P上昇、蛋白尿、頭蓋内圧亢進に伴う乳頭浮腫・視覚異常・頭痛・悪心・嘔吐注3

注 1:症状（異常）が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

注 2:甲状腺機能低下症があらわれあるいは悪化し、本剤による治療効果が低下することがあるので、甲状腺機能を定期的に検査し、このような場合には適当な治療を行うことが望ましい。また、耐糖能を低下させるおそれがあるので、定期的に尿糖等の検査を実施することが望ましい。特にターナー症候群においては、甲状腺疾患及び耐糖能の低下を合併することがあり、経過を注意深く観察すること。

注 3:発現した場合には本剤の投与を中止するか、減量すること。

国内臨床試験で認められた主な副作用は、本剤の現行の使用上の注意の副作用に記載している副作用に含まれるが、現行は小児の適応のみであるため、「関節痛・下肢痛等の成長痛」の記載を、成人を対象とした国内臨床試験で発現した副作用を考慮して、「関節痛、下肢痛、成長痛」に変更した。また、最新のCore Data Sheetに基づき、神経系に分類される手根管症候群及び錯感覚、筋・骨格系に分類される筋痛を追加した。その他に分類される浮腫については、発現頻度が0.1%以上であったため、0.1%未満から0.1%以上に変更した。

5. 高齢者高齢者高齢者高齢者へのへのへのへの投与投与投与投与一般に高齢者では生理機能が低下している。また、外国において、成人成長ホルモン分泌不全症患者における成長ホルモン維持用量は加齢に伴い減少することが報告されている。そのため、高齢者に使用する場合は、投与量の減量あるいは投与中止も考慮に入れて、慎重に投与すること。

4. 高齢者高齢者高齢者高齢者へのへのへのへの投与投与投与投与加齢による影響、及び高齢者ではGH投与の感受性が高いと考えられることを考慮し、高齢者では十分な注意が必要と考えて本項を設定した。

6. 妊婦妊婦妊婦妊婦、、、、産婦産婦産婦産婦、、、、授乳婦等授乳婦等授乳婦等授乳婦等へのへのへのへの投与投与投与投与妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。

7. 過量過量過量過量投与投与投与投与過量投与により最初は血糖低下が、次いで血糖上昇が認められることがある。長期の過量投与により末端肥大症の症状が認められることがある。


22

使用上の注意（案）設定根拠 8. 適用上適用上適用上適用上のののの注意注意注意注意専用の医薬品ペン型注入器を用いて使用すること。他の注入器を用いて使用してはならない。また、空になったカートリッジを再使用したり、他剤の投与に使用しないこと。 (1)調製方法：溶解操作説明書にしたがって、添付の溶解液をカートリッジ内へ移した後、静かに振って溶解すること（激しく振とうしないこと）。溶解後の溶液が懸濁していたり、粒状物がある場合には、その溶液を投与しないこと。 (2)溶解後：溶解後の液は、専用の医薬品ペン型注入器に装着したまま、凍結を避け2～8℃で遮光保存し、4週間以内に使用すること。 (3) 筋肉内注射時：筋肉内注射する場合には、組織・神経等への影響を避けるため、下記の点に注意すること。 1) 同一部位への反復注射は行わないこと。 2) 神経走行部位を避けること。 3) 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり血液の逆流をみた場合は直ちに針を抜き、部位を変えて注射すること。 4) 注射部位に疼痛、硬結をみることがある。 (4) 皮下注射時：皮下注射する場合には、注射部位を上腕、大腿、腹部、臀部等広範に求め、順序よく移動し、同一部位に短期間内に繰り返し注射しないこと。 (5) 使用時：1本の注入器を複数の患者に使用しないこと。

9. そのそのそのその他他他他のののの注意注意注意注意 (1) ヒト成長ホルモンと白血病の因果関係は明らかではないが、ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に白血病があらわれたとの報告があるので、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。白血病、悪性腫瘍を発生しやすい先天異常、免疫不全症候群等の基礎疾患のある患者、脳腫瘍などによる放射線治療歴のある患者、抗がん剤や免疫抑制薬の投与歴のある患者、治療開始時の血液像に異常がある患者に投与する場合には、特に患者の状態を観察すること。(2) ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に脳腫瘍が再発したとの報告がある。 (3) 成人成長ホルモン分泌不全症患者に、本剤と本剤以外のホルモン剤を併用する場合には、併用するホルモン剤が血清IGF-I濃度に影響を及ぼすことがあるため、慎重に血清IGF-I濃度をモニタリングすること。 (4) 連続投与した場合、ヒト成長ホルモンに対する抗体が生じることがある。抗体の産生により効果の減弱がみられる場合には、投与を中止し、適宜他の治療法を考慮すること。 (5) 外国で添付の溶解液（m-クレゾール/濃グリセリン含有）に対する過敏症があらわれたとの報告がある。 (6) 類薬で、動物実験で妊娠前、妊娠初期投与試験において、高投与量群で交尾率及び妊娠率の低下が報告されている。

8.8.8.8.そのそのそのその他他他他のののの注意注意注意注意 (3) ホルモンの1種であるエストロゲンを併用している患者では投与経路により血清IGF-I濃度への影響の有無が異なっている。他にもアンドロゲン、甲状腺ホルモン、糖質コルチコイドを併用している場合などは、血清IGF-I濃度が上昇するとの報告もある。このように血清IGF-I濃度が各種のホルモンによって影響を受けることから、GH補充療法中は慎重に血清IGF-I濃度をモニタリングするよう注意を喚起することとした。

欧州連合欧州連合ののの製品特性概要製品特性概要 …...if growth hormone...

Documents