dystrophies myotoniques isabelle pénisson-besnier département de neurologie chu angers
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Dystrophies Myotoniques
Isabelle Pénisson-Besnier
Département de Neurologie
CHU Angers
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Maladie de Steinert (DM1)
• Expansion anormale d’un triplet [CTG]n – n = 5 à 37 chez sujets
sains– n = 50 à >2000 chez
patients• Située dans la région 3’
non codante du gène DMPK (DM protéine kinase)
• 2 gènes contigus: DMWD et SIX 5
19q13.3
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Genetic mapping of a second myotonic dystrophy locus
Ranum LP, Rasmussen PF, Benzow KA, Koob MD, Day JWDepartment of Neurology and Institute of Human Genetics, University of
Minnesota, Minneapolis 55455, USA
Nat Genet. 1998;19:196-8
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Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1
of ZNF9
Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, Jacobsen JF, Kress W, Naylor SL, Day JW, Ranum LP
Institute of Human Genetics; MMC 206, 420 Delaware Street SE, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, USA
Science 2001;293:864-7
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Aspects génétiques
• Locus DM2 en 3q21• Expansion quadruplet CCTG dans intron 1 gène ZNF9
– Allèles sains • (TG)14-25 (TCTG)4-10 (CCTG)11-26
• Dernière portion interrompue par des tétranucléotides– Allèles porteurs de la mutation DM2
• Nombre moyen répétitions CCGT: 5 000 (75 - 11 000)• Perte des interruptions (prémutation)
• Instabilité somatique de l'expansion• Variation intergénérationnelle
– Pas de phénomène d'anticipation– (CCTG)n enfant < (CCTG)n parent (père ou mère)
• Corrélation positive entre taille expansion et âge début
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Epidémiologie DM2
• 379 individus issus de 133 familles (Day et al., 2003)
• Majorité des familles originaire du nord Europe (Allemagne, Pologne)
• Haplotype commun dans 17 familles DM2 européennes d'origine géographique distincte (Bachinski et al., 2003)
• Quelques familles hors Europe• Prévalence minimale DM2 estimée à 1/100 000
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DM2
• Age au début: entre 30 et 60 ans– Pas de forme congénitale +++ ni infantile
• Symptômes d'appel – Faiblesse musculaire– Douleurs musculaires– Myotonie
Démasqués ou aggravés par hypothyroïdie (Sansone et al., 2000)
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Manifestations musculaires
• Douleurs – Présentes dans ~ 50% cas (63% après 50 ans)– Episodiques, fluctuantes, sans lien avec l'exercice, prédominent au repos– Siègent préférentiellement aux membres inférieurs– Diffuses ou pseudo-radiculaires– Brûlures ou tiraillements
• Faiblesse– Fléchisseurs du cou, abdominaux (précoce)– Muscles proximaux des membres inférieurs (après 50 ans)– Atteinte faciale, ptosis, dysarthrie: minimes ou absents
• Hypertrophie mollets. Amyotrophie dans < 10% cas • Myotonie clinique
– Inconstante +++ (< 50% à 75% cas selon séries)– Variable dans le temps– Asymétrique et focale– Exacerbée pendant la grossesse (Newman et al., 1999)
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Autres manifestations (1)
• Cataracte– Présente dans environ 50% cas avant 60 ans– Précoce (2/10 patients avant 20 ans)– Sous-capsulaire postérieure, opacités multicolores irisées
• Calvitie – Présente chez 1/3 des hommes entre 21 et 34 ans
• Atteinte cardiaque– Moins fréquente et moins sévère que dans DM1– Troubles de conduction (BAVI, BB) sur ECG chez 20% patients– Rares cas de décès par troubles du rythme, cardiomyopathie (7%)
• Hyperhydrose– 20 à 30% des patients (Day et al., 2003)
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Autres manifestations (2)• Manifestations endocriniennes
– Troubles du métabolisme glucidique avec hyperinsulinisme• Diabète (20% cas)• HGPO anormale (75% cas)
– Hypogonadisme hypergonadotrope (chez 2/3 des hommes explorés)
• Elévation du taux de GGT
• Diminution du taux sérique des IgG et IgM
• Atteinte du système nerveux central– Pas de cas de DM2 avec retard mental +++– Profil cognitif et comportemental particulier: altération des fonctions
exécutives, traits de personnalité évitants (Meola et al, 2003)– IRM 3-D: atrophie cérébrale (Kassubek et al., 2003)– TEP: hypoperfusion cérébrale régions frontales et pariéto-occipitales– Quelques cas avec anomalies de la substance blanche cérébrale
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Meola et al., Neuromusc Disord 2003
Mastaglia et al., JNNP 1998
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Examens paracliniques
• Taux sérique de CK – Normal ou peu élevé– 1 cas d'hyper-CKémie isolée (Merlini et al., 2005)
• Electromyogramme– Salves myotoniques inconstantes (Ricker, 1999)– Diversité des activités EMG de repos (Ricker, 1999)– Test d'effort bref pour distinguer DM1 et DM2 (Sander et al., 2000)
• Dosages sanguins (glycémie, GGT, immunoglobulines, testostérone,..)
• Biopsie musculaire• Diagnostic génétique moléculaire
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Sander et al., Clin Neurophysiol 2000
Test d'effort bref (10 secondes): amplitude du potentiel moteur franchement réduite dans DM1, stable dans DM2
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A B
C D
2
2
22
11
11
G. Bassez
DM1 DM2
DM2 DM2
ATPase 9.4 ATPase 9.4
MHC slow MHC fast
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Critères diagnostiques DM2
• Faiblesse musculaire• Myotonie à l'EMG• Cataracte sous-capsulaire polychrome < 50 ans• Hérédité autosomique dominante• Nombre normal de triplets CTG pour le gène
DMPK
• Fibres de type 2 très atrophiques, sacs nucléaires
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Diagnostic génétique moléculaire DM2
• Difficile +++– Southern blot conventionnel :
expansion non détectée dans 20% cas prouvés DM2
– PCR classique• Exclut DM2 chez individus
ayant 2 allèles normaux amplifiables
• Ne différencie pas individus sains avec 2 allèles de même taille (5 à 15% population générale), des individus atteints
• Mise au point de plusieurs étapes complémentaires
Day et al., Neurology 2003
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Day & Ranum, Neuromusc Disord 2005
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Foci intranucléaires d'ARN mutés (CCUG)
Anomalies épissage alternatifARN canal chlore musculaire
(CLCN1)
Perte de fonction CLCN1
Expansion CCTGMYOTONIE
Pathogénie
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Sallinen et al., Neuromusc Disord 2004
DM2 DM2
DM1 Contrôle
(CCTG)8 sense oligonucleotide (CAGG)8 antisense oligonucleotide
(CAGG)8 sense oligonucleotide (CCTG)8 sense oligonucleotide
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Syndromes Myotoniques
• Affections génétiques– Dystrophies myotoniques (DM1, DM2, ..) – Maladies des canaux ioniques musculaires
• Myotonie congénitale (canal chlore)• Paramyotonie et paralysie périodique hyperkaliémique (canal
sodium)• Syndrome d'Andersen (canal potassium)
– Syndrome de Schwartz-Jampel (perlecan)
• Causes acquises médicamenteuses (fibrates et statines, chloroquine, colchicine)
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DM 1 (Steinert) DM 2 (PROMM)
Epidémiologie Quasi-universelle Surtout en Europe
Age de début Tout âge Adolescence à adulte tardif
Anticipation + -
Forme congénitale + -
FaiblesseFacialeProximaleDistale
++
++
+/-+++
Myalgies - +
Hypertrophie mollets - +
Cataracte + +
Calvitie + +
Troubles cardiaques ++ +
Hypogonadisme + +
Hyperglycémie + +
Hypersomnie diurne + +
Myotonie à l'EMG ++ +
Retard mental + -
Locus 19q13.3 3q21
Gène muté DMPK ZNF9
Expansion Triplets CTG Quadruplets CCTG
Taille expansion 50 à 4 000 75 à 11 000 (moyenne 5 000)
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Famille MA….
Patrick (1948-78)
Brigitte
René (1922-90)
Lucien (1923-96)
Gérarddcd à 40 ans (K)
Michel Cataracte
op.< 50 ans
André 1951
Isabelle (1957)
Véronique (1961)
J. Marc 1952
14 kb 13.3 kb
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Cas 1 (BM)
AxeFléchisseurs/Extenseurs cou
Abdominaux
2/4-
2
Membres supérieursDeltoïde
Biceps/Triceps
Palmaires/Radiaux
Fléchisseurs/Extenseurs doigts
3+
4/3+
3+/3+
3+/3+
Membres inférieursPsoas
Grands fessiers/Moyens fessiers
Quadriceps/Ischio-jambiers
Triceps/Tibial antérieur
3+
4+/4-
4+/4+
5/3+
Walton score 2
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Scanner musculaire Brigitte MA…. (31-05-1955)
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• EMG: salves myotoniques (TA), décharges répétitives complexes
• CK normales• Thrombopénie, anémie,
hématies en larmes, IgG monoclonale lambda
• Glycémie, TSH normales• Biologie hépatique N• Capacité vitale, GDS N• ECG: HBASG, Holter: qq ESV,
échocardiographie N
Brigitte MA…. (31-05-1955)
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Famille DES….
Pierre (1925)
Jean(1929-1987)
Marcel M. Louise (1911-87)
Claude(1939-1998)
Francine 1941
Isabelle (1957)
Véronique (1961)
Gilbert 1950
Henri(1897-1970)
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Cas 1 (BM) Cas 2 (FD)
AxeFléchisseurs/Extenseurs cou
Abdominaux
2/4-
2
2/3+
2-
Membres supérieursDeltoïde
Biceps/Triceps
Palmaires/Radiaux
Fléchisseurs/Extenseurs doigts
3+
4/3+
3+/3+
3+/3+
3+
3+/4-
3+/4-
4/4
Membres inférieursPsoas
Grands fessiers/Moyens fessiers
Quadriceps/Ischio-jambiers
Triceps/Tibial antérieur
3+
4+/4-
4+/4+
5/3+
3+
3+/3-
4-/3
5/4-
Walton score 2 2
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Francine DES… (26-05-1941)
• EMG: pas de myotonie, tracés de type myopathique
• CPK 1 à 2.1 N• GGT 6.7 N, ASAT 1.1 N, ALAT 1.7
N, PA 1.1 N• Glycémie, TSH N• Diminution taux sérique IgG et IgM• ECG, Holter, échocardiographie N• CV et gazométrie N
• Gène DM1: pas de mutation• Gène DM2 : > 15 Kb
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(muscle deltoïde) LM BM FD
Variation calibre fibres +++ +++ +
Internalisations nucléaires +++ +++ ++
Sacs nucléaires ++ ++ ++
Nécrose-régénération - - -
Anomalies structure Ragged red fibers
Moth-eaten fibers
Fibres lobulées
+
-
+
-
-
-
+
++
-
Prédominance fibres type 1 +++ + +++
Fibrose endomysiale + - -
Infiltration adipeuse - + -
Autres Micropérivascularite
périmysiale
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Conclusions
• Savoir évoquer DM2 devant– Déficit myopathique d'installation tardive, à prédominance axiale et
proximale– Volontiers associé à des douleurs– A fortiori si patient porteur d'une cataracte précoce
• Intérêt de l'EMG et de la biopsie musculaire
• Etude prospective (Udd, 2005) chez 52 patients avec myopathie de cause indéterminée– 16 patients avec mutation DM2 (30%) – Dont 3 avec phénotype DM2, sans histoire familiale
• DM3 (locus 15q-24) associée à une démence fronto-temporale (Le Ber et al, 2004)