DİYABETTE

OSTEOPOROZ TEDAVİSİ

Prof. Dr. Refik Tanakol

İstanbul Tıp Fakültesi Endokrinoloji

ve Metabolizma

TİP 2 DİYABET VE KEMİK

Kalça kırık RR : 1.7 , tüm kırıklar RR: 1.2

Janghorbani, , 2007, Am J Epidemiol, 166: 495

Diyabet kalça kırık riskini yaş, komorbid durumlar, ilaçlara göre düzeltme yapıldıktan sonra erkeklerde %18, kadınlarda %11 artırır. Lipscombe, 2007, Diabetes Care, 30: 835

Diyabetikler daha yüksek risk altında olmalarına rağmen (daha yaşlı, daha çok kırık geçirmişler ve daha sık kortikosteroid tedavi alıyorlar) daha az tedavi ediliyorlar (%21.9 vs %24.9)

Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209

DİYABET VE KEMİK

PENTOSİDİNE (AGE) kemiği kırılgan hale

getirir. %42 kırık riski Shwartz, 2009, J Clin Endocrinol Metab 94: 2380

Kemik pentosidine artışı non diabetiklerde bile

kalçada kırılganlığa yol açıyor.

Saito, 2006, Calcif Tissue Int 79: 160

Sklerostin Tip 2 DM da artar.

Gennari, 2012, JCEM, 97: 1737

Type 2 diabetes and bone

Journal of Bone and Mineral Research

Volume 27, Issue 11, pages 2231-2237, 28 SEP 2012 DOI: 10.1002/jbmr.1759

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jbmr.1759/full#fig1

www.iofbonehealth.org.

http://www.iofbonehealth.org/health-professionals/frax.html.

FRAX® is a simple web-based tool that integrates clinical information in a quantitative

manner to predict a 10-year probability of major osteoporotic fracture for both women and

men in different countries. ©2009 International Osteoporosis Foundation

1. Yaş,

2. seks,

3. BMİ,

4. glukokortikoidler,

5. sigara,

6. günde 3 ünite veya daha

fazla alkol,

7. ebeveynlerde kalça kırığı,

8. sekonder osteoporoz,

9. romatoid artrit,

10. geçirilmiş frajilite fraktürü,

11. femur boynu BMD veya t–

skor

FRAX DİABETİKLERDE YALANCI DÜŞÜK

RİSK VERİYOR

FRAX’ da seçenekler arasında ayrı bir “diyabet” girişi

yok, fakat Tip 1 DM sekonder osteoporoz nedenleri

arasında kabul ediliyor.

Tip 2 DM direkt risk faktörü olarak girilemiyor çünkü Tip

2DM ölümleri artırdığı için gençlerde daha fazla risk

varmış gibi çıkıyor. Aynı sigara gibi

Bridges, 2011, Diab Med

FRAX DİABETİKLERDE YALANCI DÜŞÜK

RİSK VERİYOR

9449 kadında belli bir t-skoru ve yaşa göre diyabetli

olmak, diyabeti olmayanlara göre daha yüksek kırık riskine

sebep oluyor.

Schwartz, 2011, JAMA, 305: 2184

FRAX DİABETİKLERDE YALANCI DÜŞÜK

RİSK VERİYOR

3518 kadın ve erkekte Tip 2 DM, FRAX risk

faktörleri, kullanılan ilaçlar, yaş, cinsiyete göre

düzeltme yaptıktan sonra diyabetik olmayan

36085 kişilik kontrol grubuna oranla daha fazla

kırık riski taşımaktadır.

Kalça kırık RR: 6.27 (65 yaş <)

RR: 2.22 (> 65 yaş)

Giangregorio, 2012, J Bone Miner Res 27: 301

FRAX underestimates fracture risk in patients with diabetes

Giangregorio, Journal of Bone and Mineral Research

Volume 27, Issue 2, pages 301-308,

Journal of Bone and Mineral Research,2012 27: 2231-2237,

FRAX ile hesaplanan

Kırık riski,

Gözlemlenen riskden

Daha az çıkıyor

gözlem

FRAX ile hesaplanan

FRAX RİSK KALKÜLATÖRÜNDE

YAPILABİLECEKLER ??

Tip 2 DM romatoid artrit hanesine girilebilir

Kırık riski %20 değil ama %20’ye yakın çıkarsa

Tip 2 DM varlığında %20 üzerinde gibi almak

Glukokortikoid girişi

Leslie, 2012, J Bone Miner Res, 27: 2231

Yamaguchi, 2011, Endocr J 58: 613

İYİ GLİSEMİK KONTROL OSTEOPOROZU

ÖNLER Mİ?

İyi metabolik kontrol kemik kaybını durdurur. Majima, 2005, Ost Int, 16: 907

Hayvan modellerinde diyabet kontrolu histomorfometrik

bozuklukları düzeltiyor.

HbA1c >8 olan olan 78 hastada 3 haftalık iyi glisemik

kontrolun kemik kaybını yavaşlattığı

Okazaki, 1997, JCEM, 82: 2915

İYİ GLİSEMİK KONTROL OSTEOPOROZU

ÖNLER Mİ?

ACCORD intensif (HbA1c %6.4) ve standart

glisemik kontrol (HbA1c %7.5) grupları

arasında fark yok Schwartz, 2012, Diabetes Care, 35: 1525

ACCORD BONE çalışmasında intensif tedavi

düşme riskini artırmıyor.

Schwartz A V et al. Dia Care 2012;35:1525-1531

İNSÜLİN TEDAVİSİ VE KIRIKLAR

İnsülin tedavisinin kemik kırıkları üzerine etkisi

yok.

Vestergaard 2005, Diabetologia, 48: 1292

İnsülin tedavisi erkeklerde kırık riskinde artışa

yol açar. Fakat 3 yıldan sonra insülin kullanımı

kırıkları artırmıyor.

Monami, 2008, Diabetes Care, 31: 199

METFORMİN

Metformin direkt olarak osteoblastları etkiliyerek

osteogenesisi artırır.

Montagnani, 2013, Diabetes, Obes Metab

Hücre kültürlerinde AGE ile ilgili osteoblastlar üzerindeki

olumsuzluklar azalır.

Cortizo, 2006, Eur J Pharmacol 536: 38

Metformin kullanan hastalarda fraktür riski %20 azalır.

Vestergaard 2005, Diabetologia, 48: 1292

Variable

Crude Multiply-adjusteda

OR Lower 95%

CI

Upper 95%

CI OR

Lower 95%

CI

Upper 95%

CI

Insulin

<1,000 DDD 1.65 1.50 1.81 1.04 0.92 1.18

1,000–1,999

DDD 1.67 1.49 1.87 0.85 0.73 1.00

≥2,000 DDD 1.75 1.60 1.92 0.88 0.76 1.02

Metformin

<150 DDD 1.07 0.95 1.22 0.87 0.76 1.01

150–499

DDD 1.06 0.93 1.20 0.81 0.71 0.94

≥500 DDD 1.02 0.91 1.15 0.81 0.70 0.93

Sulphonylureas

<400 DDD 1.17 1.08 1.27 0.88 0.80 0.96

400–1,299

DDD 1.14 1.06 1.24 0.82 0.75 0.90

≥1,300 DDD 1.13 1.05 1.23 0.85 0.76 0.95

Other types of oral antidiabetics

<45 DDD 1.16 0.90 1.50 1.03 0.79 1.36

45–199

DDD 1.00 0.77 1.28 0.89 0.68 1.17

≥200 DDD 1.26 0.99 1.60 1.17 0.90 1.52

SÜLFONİLÜRELER

Glisemik kontrolu düzelterek kırık riski

üzerine indirekt olumlu etki

Vestergaard 2005, Diabetologia, 48: 1292

TİAZOLİDİNEDİONLAR

Mezenkimal hücrelerin osteoblast yerine adiposite diferansiyasyonu Pei, 2004, J Clin Invest 113: 805

PPAR- aktivasyonu ile kemikte IGF-1ekspresyon azalması Lecka , 2007, Endocrinology, 148: 903

ADOPT 4 yıl rosiglitazone alanlarda sülfonilüre veya metformin alanlara göre artmış kırık riski Kahn, 2006, NEJM, 355: 2427

Pioglitazon ile Tip 2 DM lu postmenopozal kadınlarda artmış kırık riski Dormandy, 2005, Lancet, 366: 1279

Pioglitazon 6 ayda OC, femur boynu , distal radius BMD azalması Kanazawa, 2010, Ost Int 21: 2013

Tüm TZD ler ile nonvertebral ve kalça kırık riski 3 kat ARTMIŞ Meier, 2008, Arch Intern Med, 168: 820

Loke Y K et al. CMAJ 2009;180:32-39

İNKRETİNLER

Osteoblastlarda GİP reseptörü

GİP tip 1 kollajen sentezi ve ALP artırır. Osteoblast apoptozu önlenir. PTH ile indüklenen kemik rezorpsiyonu azalır. Bollag, 2000, Endocrinology 141: 1228

GLP -1 knockout farelerde osteoklastik aktivite artışı

Exenatide, streptozotosin ile diyabetik yapılmış farelerde wnt üzerinden osteojenik aktivite artışı Nuche, 2009, Calcif Tissue Int, 84: 453

28 çalışmanın meta-analizi: 35 haftalık 11880 hastada DDP-4 inhibitörü ve 9175 kontrol RR: 0.60 (0.37-0.99). Monami, 2011, Diabetes Care, 34: 2474

Vildagliptin AGE-RAGE etkileşimini azaltarak etkili Yamagishi, 2011, 17: 4379

Subgroup analyses of MH-OR (95% CI) for bone fractures in placebo-controlled trials.

Monami M et al. Dia Care 2011;34:2474-2476

DİYABETİK OSTEOPOROZ

TEDAVİSİ

İyi metabolik kontrol

Uygun kalsiyum ve D vitamini alımı

Egzersiz (denge, düşmeyi önleme, ağırlık

egzersizleri)

Potansiyel osteoporoz risk faktörlerinin

kaldırılması ( sigara, alkol, fazla kafein )

DİYABETİK OSTEOPOROZ

TEDAVİSİ

İlaçların gözden geçirilmesi (glukokortikoid,

antihipertansif)

Görme bozukluklarının düzeltilmesi

Kardiyovasküler değerlendirme (düşmelere

karşı tansiyon, aritmi kontrolları)

Diyabetik Osteoporoz Tedavisi

İdrarla Ca kaybının durdurulması

Tip 1 diabette sıkı glikoz kontrolu ile

hiperkalsiüri azalır. Fosfat reabsorpsiyonu

artar.

25OHD eksikliği varsa replasman

Magnezyum, kalsiyum, kolekalsiferol

ENDOCRINE SOCIETY CLINICAL GUIDELINES Holick, 2011, J Clin Endocrinol metab, 96: 1911

19-50 yaş arası en az 600 İÜ/gün, 50-70 yaş 600 İÜ/gün

70+ yaş 800 İÜ/gün,

düşmenin önlenmesi için 65+ için 800 İÜ/gün

Güneş ışınlarına maruz kalmayan bir kişinin serum 25OHD seviyelerini 75 nmol/l civarında tutabilmek için günde 1500-2000 İÜ civarında D vitamini alması gerekmektedir.

D vitamini eksikliği olan hastalar

• başlangıç tedavisi olarak 8 hafta boyunca

haftada 50000 İÜ

• idame için günde 1500-2000 İÜ D vitamini

almalıdırlar.

European guidance for the diagnosis and

management of osteoporosis DOI 10.1007/s00198-012-2074 Osteopor Int, 2012

• Hastalara 800 İÜ /gün D vitamininin yanı sıra

50 yaşından daha büyük olanlara 1000 mg

elemanter kalsiyum verilmelidir.

Diabet ve Mineral Metabolizması

Kanda kalsiyum ve magnezyum düşük olabilir (PTH

yüksek)

Bazan PTH düşük olabilir (Mg eksikliğine bağlı

fonksiyonel hipoparatiroidi !)

1,25OH2D düşük, 24,25 OH2 D yüksek

DİYABETİK OSTEOPOROZ

Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119

Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119

Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119

Ortamda yüksek glukoz varlığında İnsülin+ 1,25 OH2D3

tedavisi OC, ALP, osteoblast proliferasyonunu en fazla

şekilde artırır.

Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119

Ying-ying, 2012, J Ster Biochem and Mol Biol 132,: 112 - 119

İnsülin ve 1,25 OH2D3 birlikte verildiği zaman tek tek

verilmelerine nazaran daha yüksek insülin reseptör ve VDR

ekspresyonu yaptırırlar.

DİYABETİK OSTEOPOROZLULARDA TEDAVİ

GİRİŞİMLERİ KIRIK RİSKİNİ AZALTABİLİR Mİ?

Danimarka’da 103 562 antirezorptif ilaç

kullanan ile genel popülasyondan 310 683 kişi

karşılaştırılmış.

İlaçların etkisi bakımından diyabetik olan ve

olmayanlar ile Tip 1 DM ve Tip 2 DM lu

hastalar arasında fark yok.

Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209

Fracture type/drug Diyabet yok Diyabet var P

KALÇA

Alendronate 1.85 (1.68–2.04)* 1.97 (1.31–2.95)* 0.77

Clodronate 4.01 (2.16–7.41)* 2.57 (0.16–42.3) 0.76

Etidronate 2.07 (1.96–2.19)* 1.80 (1.37–2.36)* 0.32

Raloxifene 2.19 (1.58–3.02)* 2.27 (0.59–8.70) 0.96

Strontium – – –

OMURGA

Alendronate 4.17 (3.44–5.06)* 4.51 (2.03–10.0)* 0.85

Clodronate 4.55 (1.20–17.3)* – –

Etidronate 3.92 (3.49–4.40)* 4.43 (2.51–7.81)* 0.68

Raloxifene 5.86 (3.01–11.4)* – –

Strontium – – –

ÖN KOL

Alendronate 1.54 (1.38–1.72)* 0.79 (0.35–1.77) 0.11

Clodronate 2.72 (1.22–6.10)* – –

Etidronate 1.43 (1.33–1.53)* 1.52 (1.01–2.28)* 0.77

Raloxifene 1.52 (1.17–1.98)* 1.05 (0.22–5.10) 0.65

Strontium – – –

Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209

ALENDRONATIN TİP 2 DM’DE KEMİK MİNERAL

YOĞUNLUĞU VE KEMİK DÖNGÜSÜNE ETKİSİ

FIT DATA 11 MERKEZ, 6458 hasta, Tip 2 DM lu 297

hasta randomize, kör, plasebo kontrollu

ALENDRONAT 2 yıl 5 mg sonra 1 yıl 10 mg

3 yıl sonunda ALN kullananlarda lomber vertebrada

+ %6.6 kalçada +%2.4

Plasebo gruplarında tüm bölgelerde azalma

BMD artışı DM olsun veya olmasın aynı.

Plasebo grubundaki diyabetli kadınlar diyabet olmayanlara

göre daha fazla kemik kaybediyor.

Keegan T H et al. Dia Care 2004;27:1547-1553

Mean percent change

(SE) in total hip BMD

and lumbar spine BMD

in diabetic and

nondiabetic women, by

treatment group.

▴, ALN, nondiabetic

women;

▪, ALN, diabetic women;

▵, placebo, nondiabetic

women;

□, placebo, diabetic

women.

Keegan T H et al. Dia Care 2004;27:1547-1553

POSTMENOPOZAL OSTEOPOROTİK TİP 2 DM OLAN

VE OLMAYAN JAPON KADINLARDA 3 YILLIK

ALENDRONAT TEDAVİSİ

151 postmenopozal osteoporotik kadın (yaş 68)

16 kadın DM

Alendronat 35 mg/hafta 3 yıllık tedavi

Lomber vertebra + %9.4

NTx - %40 ; ALP -% 21

DM olmayan grupta kırık % 13.3; DM grubunda %12.6

Iwamoto, 2011, Diab Res & Clin Pract 93, 166 - 173

Iwamoto, 2011, Diab Res & Clin Pract 93, 166 - 173

Iwamoto, 2011, Diab Res & Clin Pract 93, 166 - 173

Alendronat diyabetik hastalarda daha mı az

etkili?

26 Tip 2 DM hastada alendronat 4.8 yıl

Diyabetiklerde total kalça, femur boynu, ön kol KMY artışı

diyabetik olmayanlara göre daha az.

Total kalça - % 5.6 (vs nondiyabetik: +%1.4)

Femur boynu -%8.1 (vs nondiyabetik + %1.1)

Dağdelen, 2007, Adv Ther 24: 1314

DİYABETLİ HASTALARDA ANTİREZORPTİF

İLAÇLAR KEMİK DÖNGÜSÜNÜ AŞIRI

BASKILIYOR MU?

Alendronat ve risedronat B-ALP ve NTx %40-

50 azalma

Raloksifen B-ALP OC, CTx de %30-50 azalma

Diyabet zaten formasyonda %2-66 azalma

yapar, üzerine %30-50 azalma ??

Böylece kemiğin eskimesi, mikrofraktürlerin

yoğunlaşması artar mı ?

Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int 88: 209

DİYABET VE KEMİK

Farelerde düşük osteokalsin düzeylerinde beta cell proliferasyonu azalır. Glukoz intoleransı ve insülin rezistansı oluşur. Lee, 2007, Cell, 130: 456

Rekombinan karboksile olmamış osteokalsin

diyabet, metabolik sendrom, obezite ve hiperglisemi gelişmesini önlemektedir.

Ferron, 2008, Proc Natl Acad Sci USA 105: 5266

ALENDRONAT KULLANANLARDA YENİ

TEŞHİS EDİLEN TİP 2 DM DAHA MI AZ?

Osteoporoz ilaçları (bisfosfonat, raloksifen,

stronsiyum, denosumab) osteokalsini azaltır. Diyabet

artışı beklenirdi.

Halbuki alendronat ile tedavi edilen Tip 1 DM lu

hastalarda insülin ihtiyacı 1.yılda %22, 2.yılda %36

azalmıştır. Sadece Ca ve D vit. bu etkiyi

göstermemiştir.

Maugeri, 2002, Arch Gerontol Geriatr 34: 117

ANTİREZORPTİF KULLANANLARDA YENİ

TEŞHİS EDİLEN TİP 2 DM DAHA MI AZ?

ilaç Tip 1 DM Tip 2 DM

Alendronat 0.84 0.71 * (0.59-0.85)

Etidronat 0.98 0.77 * (0.69-0.86)

Raloksifen 1.61 0.46 * (0.25-0.87)

* p< 0.05

Alendronat

Etidronat

Raloksifen DDD: belirlenmiş günlük dozu tam alma

Vestergaard, 2011, Calcif Tissue Int, 89: 265

RİSEDRONAT ve AKTİF D VİTAMİNİ

Risedronat kardiyovasküler mortaliteyi azaltır. Steinbuch, 2002, Regul Toxicol Pharmacol 35: 320

2.5 mg/g RİSEDRONAT ve 1 µg ALFAKALSİDOL 1 yıl boyunca verildiğinde hem kemik mineral yoğunluğunu artırmış, hem de abdominal aort kalsifikasyon skoru ve plak skorlarında ilerlemeyi durdurmuş, buna karşılık kontrol grubunda progresyon olmuştur. Kanazawa, 2010, Am J Med Sci 339: 519

BİSFOSFONATLAR ve AKTİF D

VİTAMİNİNİN ATEROSKLEROZA ETKİLERİ

Aterosklerotik plak içinde yer alan mineral çekirdek hidroksiapatit ile benzerlik gösterir. Lusis, 2000, Nature, 407: 233

Bisfosfonatlar plak içinde yoğunlaşmaktadır.

Bisfosfonatlar aterosklerozun ilerlemesini durdurur.

Klodronat yüksek kolesterol diyeti verilen tavşanlarda aterom plak progresyonunu durdurur. Ylitalo, 1994, J Lab Clin Med, 123: 769

Risedronat TNF alfa azalması D’Amalio, 2008, J Bone Miner Res 23: 373

1,25 OH2 D Tip2 DM hastalarının monositlerinde TNF alfa, IL-6, IL-1 azalması Giulietti, 2007, Diabetes Res Clin Pract 77: 47

DİABET VE HRT

CEE 0,625 mg/gün insülin sensitivitesini

etkilemez, 1.25 insülin sensitivitesini azaltır.

Kombine tedavide medroksiprogesteron asetat

insülin sensitivitesini azaltır, noretisteron

etkisiz.

Dydrogesteron 10 mg/gün insülin hassasiyetini

artırır.

KUOPIA ÇALIŞMASI

HRT KULLANIMI DİYABETE YAKALANMA RİSKİNİ AZALTIR

Pentti K et al. Eur J Endocrinol 2009;160:979-983

DİABET VE HRT

HERS çalışması: 2029 kadında

HRT alanlarda yeni DM %6,2 plasebo grubunda %9,5 Kanaya, 2003, Ann Intern Med, 138:1

WHI çalışması: E+P kolunda 10000 kadında mutlak diyabet azalması 15 kadın Margolis, 2004, Diabetologia, 47: 1175

Transdermal östrojen kullanan non-obez postmenopozal kadınlarda DM azalması Rossi, 2004, Diab care, 27: 645

MORE ÇALIŞMASINDA Raloksifenin Tip

2 DM’lu Hastaların Glisemik kontrolu ve

Kardiovasküler Risk Faktörlerine Etkisi

5133 kadından 202’si Tip 2 DM

3 yıllık çalışma sonunda glisemik kontrola etkisinin olmadığı

Bazal açlık glisemisi dikkate alındığında RLX alanlarda daha fazla glukoz düşüşü,

trigliserid değişikliği yok,

total kolesterol, LDL, fibrinojen azalır,

apo A1 artar, apo B azalır. Barrett-Connor, Clin Ther 2003; 25: 919

ÖZET

Diyabetik osteoporoz gereği gibi

değerlendirilerek tedavi edilmemektedir.

FRAX da yeni uyarlamalar ?

Diyabetik osteoporotiklerin yeterli kalsiyum ve

D vitamini almaları sağlanmalıdır.

Bisfosfonatlar diyabetiklerde, diyabetik

olmayanlara benzer etki göstermektedir.

Bisfosfonatlar ve HRT yeni diyabet ortaya

çıkışını geciktirmektedir.