drogas colinÉrgicas e anticolinÉrgicas - usp · drogas que interferem hemicolínio og s que e e e...
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ÉÉDROGAS COLINÉRGICAS EDROGAS COLINÉRGICAS E
ANTICOLINÉRGICAS ANTICOLINÉRGICAS
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1. Aspectos anátomo-funcionais do SNA
2. Histórico
3. Definição
4. Síntese e Liberação da ACh5 Cl ifi ã5. Classificação
- Tipo de Receptor- Mecanismo de Ação das Drogas
6. Drogas Colinérgicas e Anticolinérgicas
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SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
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www.univ.trieste.it/~brain/ NeuroBiol/SNA.jpg
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SNA - Divisão AnatômicaS N C S N P
C ÓRG
TGÃO
LS N S
EFL FET
S OR
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SNPerif. - Receptores e Neurotransmissore
S N CACh
Rec. Musc
ACh ACh
NorRec NicotSNP NorRec. Nicot
ACh
Rec. Adren (, )
Rec MuscSNS
ACh
ACh
ACh Rec. Musc
ACh
ACh Rec Nicot
SE S áti ACh
Rec. Nicot
SE Somático ACh Rec. Nicot
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HISTÓRICO
• Descoberta fisiológica da ACh: glândulas supra-renais
• 1900 - Reid Hunt: PA colina
1906 T H t ACh 100 000 i
1900 Reid Hunt: PA colina
• 1906 - Taveau e Hunt: ACh 100.000 vezes mais ativa na diminuição da PA
• 1914 - Dale: receptores colinérgicos
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di il d i l it/f t / f t / it 1 ht: digilander.iol.it/fungocenter/ fungocenter/amanita1.htm
Amanita muscaria
:www.monticello.org/grounds/inbloom/ Nicotiana_tabacum.html
Nicotiana tabacum
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Drogas que mimetizamCOLINÉRGICOS
Drogas que mimetizam os efeitos da ACh
Drogas que ANTICOLINÉRGICOS
g qantagonizam os efeitos da AChefeitos da ACh
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SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA
ACETILCOLINA
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colina
AcCoa colina
Transportador de colina
SínteseCAT
AcCoa
CoA ACh
colina
Síntese da Transportador
Acetilcolina
AChAcetilcolina AChexocitose
ACh
exocitose
ACh
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P AP A
d l i ãCa2+
despolarização
Sinapse Colinérgica Ca2+Sinapse Colinérgica-
Liberação da ACh ACh
Ca
(+)Liberação da ACh exocitose
ACh
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Destino da ACh
Acetilcolina
exocitoseACh
exocitose
AChRec Musc
AChColina
+acetato AChE
Rec. Musc.
AChRec. Musc.
acetato
Rec.NicotCoração
TGIGlânds
Nicot.
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RECEPTORES COLINÉRGICOS RECEPTORES COLINÉRGICOS
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SUBTIPOS DE RECEPTORESSUBTIPOS DE RECEPTORES
MUSCARÍNICOSMUSCARÍNICOS
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Ações da Acetilcolina
Receptores MuscarínicosM SNC
EstômagoM 1
M1
ACh
PLC
Gq
AChACh ACh
PLC
IP Ca2+IP3
DAG
ExcitaçãoSecreção HClSecreção HCl
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Ações da Acetilcolina
CoraçãoReceptores Muscarínicos
M CoraçãoPré-sinapse
M2M2M2
ACh
Ca2+
AC AMPcGi
ACh ACh ACh Ca2+
cond K+
(-)cond.K
HiperpolarizaçãoInibição neuralInibição neuralInibição cardíaca
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Ações da Acetilcolina
Receptores MuscarínicosM Glândulas
Músc. LisoCél endotelial
M 3M3
Cél. endotelial
PLCACh Gq
IP3 C 2+
AChACh ACh
3DAG Ca2+
SecreçãoContraçãoContraçãoSíntese NO
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MECANISMOS MOLECULARES
RECEPTOR TECIDO RESPOSTAS
GÂNGLIOS AUTÔNOMOS
DESPOLARIZAÇÃO IP3/DAGM1
AUTÔNOMOS
SNC
Ç
DESPOLARIZAÇÃO
IP3/DAG
Ca2+
M2 CORAÇÃO
DESPOLARIZAÇÃO
DURAÇÃO DE AÇÃO
VELOCIDADE DE CONDUÇÃO
AMPc
2 VELOCIDADE DE CONDUÇÃO
FORÇA CONTRÀTIL
K+
M3
MÚSCULOLISO
GLÂNDULAS SECRETORAS
CONTRAÇÂO
SECREÇÂOIP3/DAG Ca
2+
M4
M IP /DAG Ca2+
AMPc K+
M5 IP3/DAG Ca
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CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS
• COLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - muscarinícosnicotínicos- nicotínicos
2) INDIRETOS - anticolinesterásicos)
É• ANTICOLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - antimuscarínicos
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COLINÉRGICOS DIRETOS
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AGONISTAS MUSCARÍNICOS
1) Ésteres de colina: - acetilcolina1) Ésteres de colina: - acetilcolina- metacolina- betanecol- betanecol- carbacol
2) Alcalóides: - pilocarpina2) Alcalóides: pilocarpina- muscarina
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ACETILCOLINA E ÉSTERES
DE COLINADE COLINA
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RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADEÇ
ACETILCOLINACH
CH3 C O CH2 CH2 N CH3
O CH3+
CH3GRUPO ÉSTER
GRUPO AMÔNIOGRUPO AMÔNIOQUATERNÁRIO
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Acetilcolina
CH3O
CH3NC +H3C
CH3
O
Grupo amônioGrupo éster
3
pquaternário
Grupo éster
grupos substituinteshidrólise pela afinidade por receptores nicotínicos
pcolinesterase
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0 CH3
CH3 C O CH CH2 N CH3
+
CH CH3CH3
METILCOLINA
C O CH CH N CH+
CH3O
NH
CARBACOL
C O CH2 CH2 N CH3
CH3
NH2
CARBACOL 3
CH3O
+NH2 C O CH CH2 N CH3
CH3CH3
BETANECOL
33
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ALCALÓIDES
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RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
CH CH
O C
H5C2
CH2
CH2 C N CH3
HC CH
CH
O
2
NPILOCARPINA
H2C
CH
C C OCH3
O
H2C CH2
NARECOLINA
CH3
HOCH3
CH
CH
CH2
CH
HO
H3C CH2 N+
OCH3
CH3MUSCARINA
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PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS•
•
VASODILATAÇÃO
EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO
•
EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO
EFEITO DROMOTRÓPICO NEGATIVO
Ó• EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO
•
•
AUMENTO DO TONO
AUMENTO DA PERISTALSE
• AUMENTO DAS SECREÇÕES
•
•
AUMENTO DA PERISTALSE
CONTRAÇÃO DO MÚSCULO DETRUSOR DA BEXIGA
•
Ç
AUMENTO DA PRESSÃO MICCIONAL
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Principais Efeitos Agonistas Muscarínicos
Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento lacrimejamento
Bradicardia, FC, vasodilatação PA
Broncoconstrição, secreçõesç ç
Contração musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções
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Usos Clínicos Agonistas Muscarínicos
GlaucomaPilocarpina (amina 3ária)Pilocarpina (amina 3 )
Esvaziamento vesicalCarbacol, Betanecol,
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![Page 33: DROGAS COLINÉRGICAS E ANTICOLINÉRGICAS - USP · Drogas que interferem Hemicolínio og s que e e e com a Síntese e (-) CAT Liberação de Ach AcCoa colina colina CoA ACh ACh ACh](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052712/5b23b0b97f8b9a393a8b5142/html5/thumbnails/33.jpg)
Efeitos Colaterais Agonistas Muscarínicos
PA PABradicardia
Cólicas do TGI secreção glandular
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COLINÉRGICOS INDIRETOS
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COLINÉRGICOS INDIRETOS
Anti-colinesterásicosreversíveis :
- edrofônio- carbamatos (fisiostigmina, neostigmina,...)
irreversíveis :- organofosforados
inseticidas (diflos, ecotiofato, paration,...)( p )gases bélicos (sarin, soman, tabun, VX,...)
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ANTICOLINESTERÁSICOS
REVERSÍVEIS: 1) Curta Duração - Edrofônio
2) Média Duração - Carbamatos
IRREVERSÍVEIS: inseticidas organofosforados(diflos; ecotiofato)
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MECANISMO DE HIDRÓLISE DA AchE
AChE
Localesterático
Localaniônico
NEx.: Acetilcolina
N
NHis
HO COO-
acetato
colina
Ser Glu
colina
esteráticoLocal
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MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS
Ex.: fisostigmina
ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS
(derivado carbamato)
GrupoGrupo carbamil
HO COO-
Local LocalSer Glu
esterático aniônico
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MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS
E Difl
ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS
Ex.: Diflos(organofosforado)
PP
HO
SerLocalesteráticof f il d
Ser
fosforilado
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Mecanismo de recuperação da AChE l lid iAChE pela pralidoxima
+
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Principais Efeitos Anticolinesterásicos
Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento
FC, força, vasodilatação PA
Broncoconstrição secreçõesBroncoconstrição, secreções
Contração musculatura lisa visceral(intestino bexiga) peristaltismo(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções
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Principais Efeitos AnticolinesterásicosPrincipais Efeitos Anticolinesterásicos
- SNC Excitação inicial; convulsão; depressão inconsciência
- JNM Fasciculações; tensão de tremor paralisia- JNM Fasciculações; tensão de tremor paralisia parada respiratória
- Gânglios Estimulação bloqueio
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Usos Clínicos Anticolinesterásicos
Glaucomafisiostigmina / ecotiofato
Anestesia
fisiostigmina / ecotiofato
Anestesia neostigmina(reversão de bloqueador neuromuscular)
Miastenia gravis ( receptores JNM, fraqueza muscular, falência da transmissão NM)
edrofônio / neostigmina / piridostigmina
Veterinária ectoparasiticidas e antihelmínticosorganofosforadosorganofosforados
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Exemplos de Organofosforados
-Tabun; Sarin; Soman; Agente VX“Gases dos Nervos”
- DFP (Diisopropil fosfofluoridato) / DiflosPotente inativador irreversível;
Gases dos Nervos
Potente inativador irreversível;Inalação e absorção pela pele ; SNC
- ParationInseticida agrícola Envenenamentos acidentaisEnvenenamentos acidentaisAbsorção pelas mucosas e pele
- MalationInseticida de rápida detoxicaçãoP l i õ éPulverizações aéreas
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Intoxicação por Organofosforadosç p g
- Causa: Exposição à inseticidasp çGases bélicos
- Efeitos: bradicardia intensa hipotensãodificuldades respiratórias sudoresesalivação miose micção e diarréia incont. Cólicas
excitação, convulsão, fasciculações e parada respiratória
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Intoxicação por OrganofosforadosIntoxicação por Organofosforados
Procedimentos:
V til ã tifi i l- Ventilação artificial
- Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico- Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico
- Recuperação da enzima com pralidoxima
- Reforço adrenérgico
- Anticonvulsivante
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ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS
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ÓHISTÓRICO
• Idade Média: Envenenamento
•1831 - Mein: Isolamento da atropina
• 1867 - Bezold e Bloebaum: Bloqueio dos efeitos cardíacoscardíacos
• 1872 - Heidenhain: Inibição da secreção salivar1872 Heidenhain: Inibição da secreção salivar
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FONTES
Atropa belladonna Datura stramonium
Hyoscyamus niger Scopolia carniolica
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ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOSANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
1) Alcalóides (atropina, escopolamina)
2) Antagonista com estrutura quaternária (Ipratrópio, tiotrópio)
3) Antagonistas com estrutura de amina terciária(tropicamida e ciclopentolato)
4) Antagonistas seletivos (pirenzepina)
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ANTICOLINÉRGICOS DIRETOSANTICOLINÉRGICOS DIRETOS
Antagonistas muscarínicos :Atropina (Atropa belladonna)Atropina (Atropa belladonna)
Hioscina = escopolamina
Pirenzepina
Tropicamidaaminas 3árias
Tropicamida
Ciclopentolato
Benztropina
Ipratrópio amina 4áriaIpratrópio amina 4ária
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RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
NCH3
O CH2OH
O C CH
NCH3
ATROPINA
N
O CH2OHO
O C CH
ESCOPOLAMINA
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MECANISMO DE AÇÃO
ATROPINA
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PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
• TAQUICARDIA • SONOLÊNCIA
• AMNÉSIA
• EUFORIA
• MIDRÍASE
CICLOPLEGIA• CICLOPLEGIA
INIBIÇÃO DA MOTILIDADE
• BRONCODILATAÇÃO
• INIBIÇÃO DA MOTILIDADE
GASTRINTESTINAL• RESSECAMENTO
DA BOCA E PELE
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Principais Efeitos Antagonistas Muscarínico
Midríase (dilatação das pupilas)Cicloplegia (paralisia da acomodação)Cicloplegia (paralisia da acomodação)
Taquicardia
Broncodilatação, secreções
Relaxamento musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções
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Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos
Dilatação da pupilatropicamida, ciclopentolato
Tratamento de bradicardia sinusalatropinaatropina
Asmaipratrópio
Pré anestesiaatropina, hioscinap
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Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos
secreção ácida gástrica pirenzepinap e ep aRelaxamento musculatura lisahioscina, diciclomina
cinetose cinetosehioscina
Parkinsonismobenztropina
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Efeitos colateraisAntagonistas Muscarínicos
PIO e ciclopegia PIO e ciclopegia
Retenção urinária e constipação
Taquicardia
I ibi ã d õInibição das secreções
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Intoxicação por Atropa ç p pbelladona
Taquicardia
temperatura corporal
Boca seca
Midríase e visão embaçadaç
Constipação e retenção urinária
SNC excitação, irritabilidade, hiperatividade, convulsão
alucinações e delírioç
coma
Morte por parada respiratória
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Tratamento
Impedir absorção intestinal
Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)
Diazepam (sedação e controle das convulsões)p ( ç )
Ventilação artificial
Compressas com gelo ou álcool
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ANTICOLINÉRGICOS INDIRETOS
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Drogas que interferem Hemicolínioog s que e e e
com a Síntese e (-)
CATAcCoa colinaLiberação de Ach colina
CATCoA ACh
ACh
ACh
vesamicol(-)
ACh
ACh
vesamicol
Toxina(-)
ACh Toxina botulínica
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Receptor nicotínicoReceptor nicotínicoReceptor nicotínico Receptor nicotínico (Ach)(Ach)( )( )
![Page 64: DROGAS COLINÉRGICAS E ANTICOLINÉRGICAS - USP · Drogas que interferem Hemicolínio og s que e e e com a Síntese e (-) CAT Liberação de Ach AcCoa colina colina CoA ACh ACh ACh](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052712/5b23b0b97f8b9a393a8b5142/html5/thumbnails/64.jpg)
Nicotiana tabacumCurandeiros indígenas -Curandeiros indígenas enaltecer seus poderes
Jean Nicot - cura de úlcera na pernaJean Nicot - cura de úlcera na pernaJean Nicot - Enxaqueca da Rainha Maria Catarina de MédicisMaria Catarina de Médicis
Batizada de Nicotiana em homenagem a Jean Nicothomenagem a Jean Nicot
Sobrenome tem duas origens
Trinidad Tobagum - terras descobertaspor Colombo
Tabacum - Instrumento utilizado pornativos para aspirar fumaça
![Page 65: DROGAS COLINÉRGICAS E ANTICOLINÉRGICAS - USP · Drogas que interferem Hemicolínio og s que e e e com a Síntese e (-) CAT Liberação de Ach AcCoa colina colina CoA ACh ACh ACh](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052712/5b23b0b97f8b9a393a8b5142/html5/thumbnails/65.jpg)
Estimulantes ganglionares
Nicotina Sistema cardiovascular Vasoconstrição taquicardia e PA Vasoconstrição, taquicardia e PA SNC estimula CNS (euforia) E ti l ô it Estimula vômito Aminoácidos excitatórios (prazer)(p )
![Page 66: DROGAS COLINÉRGICAS E ANTICOLINÉRGICAS - USP · Drogas que interferem Hemicolínio og s que e e e com a Síntese e (-) CAT Liberação de Ach AcCoa colina colina CoA ACh ACh ACh](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052712/5b23b0b97f8b9a393a8b5142/html5/thumbnails/66.jpg)
Estimulantes ganglionares
Nicotina TGI gânglios parassimpáticos gânglios parassimpáticos motilidade Diarréia ½ id ó i l ã 2 h ½ vida após inalação 2 hs
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simpáticoGlândulas simpático
Mm ciliar parassimpáticoOlhos
Glândulas
Iris parassimpáticoOlhos
parassimpático
simpático
parassimpáticobexiga parassimpáticobexiga
parassimpáticoTGI
![Page 68: DROGAS COLINÉRGICAS E ANTICOLINÉRGICAS - USP · Drogas que interferem Hemicolínio og s que e e e com a Síntese e (-) CAT Liberação de Ach AcCoa colina colina CoA ACh ACh ACh](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022052712/5b23b0b97f8b9a393a8b5142/html5/thumbnails/68.jpg)
Efeitos Bloqueadores Ganglionaresq g
ciclopegia OLHOS
CORAÇÃO
midríase
taquicardiaCORAÇÃO taquicardia
TGI Motilidade e Secreções
ARTERÍOLAS
GLs. SALIVAR
ARTERÍOLAS Vasodilatação e hipotensão (postural)
SUDORÍPARABEXIGA
XerostomiaANHIDROSERetençãoBEXIGA Retenção urinária
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Como foi visto, essa é uma parte da
Farmacologia muito vasta e de importância
f d l li ifundamental, tanto clinicamente quanto na
área da pesquisa onde estudos muito atuaisárea da pesquisa, onde estudos muito atuais
tem focado seu emprego em doenças como e oc do seu e p ego e doe ç s co o
o Alzheimer, dentre outras.