Chronisch lymphatische Leukämie

Christian Peschel

3. Medizinische Klinik

Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München

Diagnose einer chronisch lymphatischen Leukämie

• Vermehrung weißer Blutkörperchen (Leukozyten) im Blut (= Leukämie)

• Immer häufiger als Zufallsbefund im Rahmen einer Routineuntersuchung entdeckt

• Monoklonale B-Lymphozytose, wenn Kriterien der CLL nicht erfüllt sind

• Im Blutausstrich kleine, reifzellige Lymphozyten, „Gumprecht‘sche Kernschatten“

• In der Regel Infiltration des Knochenmarks, ggf. mit Verdrängung der normalen Blutbildung

• Meistens Auftreten von nicht schmerzhaften, gut verschieblichen Lymphome, häufig generalisiert– Bei fehlender Ausschwemmung ins Blut bzw. isoliertem

Lymphknotenbefall kleinzelliges B-NHL (small lymphocytic lymphoma)

• Vergrößerung der Milz

• Typischer Befund in der Immunphänotypisierung: CD20+, CD23+, CD5+, CD38 +/-, schwache Expression von Immunglobulin, klonale Expression von Ig-Leichtketten (lambda, kappa)

• Immunglobuline können vor allem in fortgeschritteneren Stadien oder nach längerem Krankheitsverlauf deutlich vermindert sein

– Vermehrt infektiöse Komplikationen

• Bei Verdacht auf autoimmun-hämolytische Anämie spezifische Laborwerte (Coombs-Test)

• Knochenmarkuntersuchung und Lymphknotenbiopsie bei typischen Befunden im peripheren Blut nicht erforderlich

• Molekularbiologische und zytogenetische Untersuchungen außerhalb von klinischen Studien indiziert?

Copyright ©2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Montserrat, E. Hematology 2006;2006:279-284

Stadieneinteilung der CLL nach klinischen Kriterien(Binet-Klassifizierung)

Lymphknotenbefall von bis zu 2 Regionen

Lymphknotenbefall von mindestens 3 Regionen

Anämie und/oder Thrombopenie

CLL-8 Studie, Hallek et al; Lancet 2010

Prognostische Faktoren bei B-CLL

• Vermehrte Zellaktivierung/ Zellwachstum– Thymidinkinase– 2-Mikroglobulin– Solubles CD23– CD38 ++

• Veränderungen der Chromosomen• Mutationsstatus des Immunglobulingens• Nachweis von ZAP-70

Döhner et al, N Engl J Med 2000

Prognostische Faktoren bei B-CLL

• Vermehrte Zellaktivierung/ Zellwachstum– Thymidinkinase– 2-Mikroglobulin– Solubles CD23– CD38 ++

• Veränderungen der Chromosomen• Mutationsstatus des Immunglobulingens• Nachweis von ZAP-70

Figure 76-3 B-cell differentiation scheme and associated B-cell neoplasms. CLL cells can be at a pre-germinal center (unmutated) and post-germinal center (mutated) stage of differentiation. B, B cell; CLL, chronic lymphocytic leukemia; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; LBL, lymphoblastic leukemia/lymphoma.

Reifungsstufen von B Lymphozyten und maligne Transformation von Non-Hodgkin Lymphomen

Damle et al, Blood 1999

Einfluss des Ig-VH Mutationsstatus auf das Überleben von Patienten mit B-CLL

Prognostische Faktoren bei B-CLL

• Vermehrte Zellaktivierung/ Zellwachstum– Thymidinkinase– 2-Mikroglobulin– Solubles CD23– CD38 ++

• Veränderungen der Chromosomen• Mutationsstatus des Immunglobulingens• Nachweis von ZAP-70

Copyright ©2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Montserrat, E. Hematology 2006;2006:279-284

Progressionsfreies Überleben bei 220 Patienten mit CLL entsprechend der ZAP-70 Expression nachgewiesen in der Durchflusszytometrie

Prognostische Faktoren bei Patienten mit CLLGünstige prognostische Faktoren Ungünstige prognostische Faktoren

Niedriges Stadium nach Binet oder Rai Hohes Stadium nach Binet oder Rai

Interstitielles oder noduläres Muster der Knochenmarkinfiltration

Diffuses Muster der Knochenmarkinfiltration

Lymphozytenverdopplungszeit > 12 Monate

Lymphozytenverdopplungszeit > 12 Monate

CD38 Negativität CD38 Positivität

Mutiertes Immunglobulin Vh Gen Unmutiertes Immunglobulin Vh Gen

ZAP-70 Negativität ZAP 70 Positivität

Chromosom 13q14 Del 11q23

17p-/ p53 Abnormalitäten

P53 Dysfunktion

TNF-, -2 Microglobulin, IL-6, IL-8, IL-10, LDH, VEGF-2, CD20, CD52 ↑

Bedeutung von Prognosefaktoren in der klinischen Praxis

• Ungünstige Prognose (ZAP70+, unmutiertes Immunglobulingen, CD38++)– Kein Unterschied bezüglich Ansprechrate– Kein Unterschied bezüglich Therapieschema– Kürzerer progressionsfreier Intervall– Ungünstiger Einfluss auf Überleben

• Veränderung am Chromosom 17 (p53)– Selten bei Erstdiagnose, deutlich kürzere Überlebenszeit– Schlechtes Ansprechen auf Chemotherapie– MabCampath (Alemtuzumab) in der Ersttherapie, evtl. allogene

Transplantation

• Günstige Prognose (Mutiertes Immunglobulingen, Leuko < 30.000, Hämoglobin > 12g/dl)– Kein Überlebensunterschied gegenüber gesunden Menschen im

vergleichbaren Alter (medianes Überleben 310 Monate)

Therapieindikationen bei Patienten mit CLL

• Diagnose bedeutet nicht sofortige Therapie!!

• Blutbild:– Anämie und/oder Thrombopenie (= Binet C)– Selbst exzessive Leukozytenzahl alleine keine Indikation

• Symptome– Gewichtsverlust, Fieber, starker Nachtschweiß,

Schwächegefühl, schmerzhafte Lymphknoten

• Rasches Wachstum– Leukozytenverdoppelung innerhalb von 6 Monaten– Rasch wachsende Lymphome

• Molekularbiologische Faktoren– Keine eigenständige Therapieindikation!

Therapieziele

• Dauerhafte Heilung mit konventioneller Therapie (noch) nicht möglich

• Behandlung von Symptomen– Binet C, B Symptomatik, Hämolyse

• Verhinderung von Symptomen– Rasch progrediente Erkrankung

• Weitgehende Remission (CR)

• Langer Therapie-freier Intervall

• Verlängerung der Lebenszeit

• Berücksichtigung von (biologischem) Alter, Begleiterkrankungen, Patientenwunsch

• Individuelle Abwägung von Nutzen und Risiko der Therapie– „go-go“, „slow go“, „no go“

1st line Therapie- Ansprechen

Therapie CR- Rate Gesamtresponse

Chlorambucil <5% Ca. 35%

Fludarabin 20-30% 60-70%

Fludarabin +

Cyclophosphamid (FC)

35-50% 65-90%

FC+ Rituximab ca. 70%

50%PCR negativ

90-95%

Fludarabin verlängert progressionsfreies Überleben -

-aber nicht das Gesamtüberleben(Rai et al, NEJM 2000)

Eichhorst, B. F. et al. Blood 2006;107:885-891

CLL 3 Studie

Tam, C. S. et al. Blood 2008;112:975-980

Verbesserung der Überlebenszeit in Abhängigkeit des Therapieregimes (M.D. Anderson)

CLL8 Study Design

Patients with untreated,

active CLL and

good physical fitness

(CIRS ≤ 6, creatinine

clearance ≥ 70 ml/min)

R

FCR

FC

6 courses

Follow up

C1 C2 C3 C4 C5 C6

Primary endpoint-Progression-free survival (PFS)

Secondary endpoints- Overall survival- Rates of molecular, complete and partial remission- Rates of treatment-related adverse effects

Hallek et al, ASH 2008

Ergebnisse der CLL-8 Studie (Hallek et al, Lancet 2010)

Therapie FC R-FC

Komplette Remission 21,8 % 44,1 %

Progression 8,1 % 3,3 %

Progressionsfreies Überleben

32,4 Monate 52,4 Monate

Gesamtüberleben (nach 37,7 Monaten)

79,1 % 84,1 %

Nebenwirkungen Grad 3-4

62,9 % 76%

Infektionen 21,5% 25,5%

Progression free survival according to Binet stages

p=0.44

Binet A

p<0.000001

Binet stages A+B Binet stage C

ORR 93,3% ORR 88,0%Hallek et al, ASH 2008

Maximale Therapie bei jüngeren Patienten in gutem Allgemeinzustand

• Fludarabin + Cyclophosphamid (+ Rituximab) mit höchster Rate an kompletter Remission

• Rezidivfreies Überleben nach 4 Jahren ca. 70%

• Deutlich höheres Risiko von Infektionen und Knochenmarksuppression

• Keine Verringerung von autoimmun-hämolytischer Anämie gegenüber F/ FC

• Zulassung für Rituximab bei B-CLL seit 2009

• Stellenwert einer Erhaltungstherapie (z.B. Lenalidomid)?

Therapie bei älteren Patienten

• Guter Allgemeinzustand– Individuelle Therapieentscheidung– R-FC– Bendamustin (+ Rituximab)– Chlorambucil

• Reduzierter Allgemeinzustand oder gravierende Begleiterkrankungen– Chlorambucil (4 mg täglich oder

0,8mg/kg/4Wochen)– Bendamustin

Vorgehen im Rezidiv

• Nach langem Therapie-freiem Intervall Wiederholung derselben Therapie

• Nach kurzem Intervall oder bei ungenügendem Ansprechen– Intensivierung mit Fludarabin, ggf. in

Kombination mit Cyclophosphamid, Rituximab– Bendamustin– Alemtuzumab– Allogene Transplantation bei ausgewählten

Patienten

Alemtuzumab (MabCampath®)

• Therapie der Wahl bei Deletion 17p

• Frühes Rezidiv bei fitten Patienten

• Hohes Infektrisiko wegen langdauernder Immunsuppression (T Lymphozyten)

• Thrombozytopenien

• Intensive Überwachung

– CMV Infektion!

• Prophylaxe gegen Herpes Infektionen (Valtrex) und Pneumocystis carinii Infektion (TMPS)

Neue Substanzen in der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie

• Antikörper– Ofatumumab (CD20)– Obinutuzumab (CD20)– Lumiliximab (CD23)– Bispezifische Antikörper (Trion, Micromet)

• Lenalidomid• Bcl-2 Inhibitoren• Flavopirodol (CDK-Inhibitor)• Fostamatinib (Syk-Inhibitor)• CAL-101 (PI3-Kinase Inhibitor)• Evirolismus; Temsirolomus (mTOR Inhibitor)

Neue Substanzen in der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie

• Antikörper– Ofatumumab (CD20)– Obinutuzumab (CD20)– Lumiliximab (CD23)– Bispezifische Antikörper (Trion, Micromet)

• Lenalidomid• Bcl-2 Inhibitoren• Flavopiridol (CDK-Inhibitor)• Fostamatinib (Syk-Inhibitor)• CAL-101 (PI3-Kinase Inhibitor)• Evirolismus; Temsirolomus (mTOR Inhibitor)

Ofatumumab bei refraktärer CLL• Therapieoption nach

– Versagen von Fludarabin und Alemtuzumab (FA-ref)– Versagen von Fludarabin und schlechter Eignung für

Alemtuzumab (Infektion, Lymphome > 5 cm) (BF-ref)

• Humaner monoklonaler AK gegen CD20, bindet anderes Epitop als Rituximab, höhere Complement Aktivierung

• Therapieergebnisse (Wierda et al, JCO 2010):– Ansprechraten 58% (FA-ref), 47% (BF-ref)– Verschwinden von B-Symptomen, Verbesserung des

Performance Status 57%/ 48%– PFS 5,7 Monate; OS 13,7 Monate

• Nebenwirkungen– Infusionsreaktionen, Infektionen, Anämie, Neutropenie

Lenlidomid (Revlimid®)

• Zulassung für die Therapie des multiplen Myeloms und bestimmter Formen des MDS

• Weiterentwicklung von Thalidomid– Höhere Effektivität– Geringe Neurotoxizität– Unterdrückung der Blutbildung (Thrombozyten)– Vielfältige biologische Wirkungen

• Immunmodulation, Mikromilieu

• Klinische Studien bei CLL im Rezidiv, in der Erstlinientherapie, als Erhaltungstherapie

Lenalidomid bei rezidivierte CLL

• 25 mg/ Tag oral (Tag 1-21, WH Tag 28) oder 10 mg/ Tag kont.– Ansprechen bei 47%, 9% CR, 38% PR– PFS nach 12 Monaten 81%– Wirkung auch bei Hochrisiko-Patienten

(del17p13.1, del11q22.3)– Nebenwirkungen

• Neutropenie, Thrombopenie bei 78%• Fatigue 83%• „Flare Reaction“ 58%• Tumorlyse Syndrom 5%

Lenalidomid in der Erstlinientherapie der CLL

• Hohe Rate von Tumorlyse Syndrom bei üblicher Dosierung wie bei multiplem Myelom!!

• Startdosis on 2,5 mg/Tag oral, wöchentliche Steigerung bis zu 10 mg für 21 Tage eines 28-tägigen Zyklus

• 56% PR, 40% SD; PFS nach 2 Jahren 87%• Besserung der CLL-bedingten Immundefekte

(T-Zellfunktion, Immunglobuline)

Zukünftiger Stellenwert von Lenalidomid bei CLL?

• Tumorlyse Syndrom kann durch einschleichende Dosierung beherrscht werden

• „Flare Reaction“ darf nicht mit Progression verwechselt werden

• Kombination mit Antikörpern möglich, bei Kombination mit Zytostatika Verstärkung der Myelosuppression

• Verbesserung der Immunfunktion• Auch bei älteren Patienten gut geeignet, orale Therapie• Hohe Arzneimittelkosten• Stellenwert einer Erhaltungstherapie?

Allogene Stammzelltransplantation bei CLL

•Ausgewählte Patienten in gutem AZ und geringer Komorbidität•Hohes krankheitsbedingtes Risiko•Reduziertes Konditionierungsregime

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Schetelig, J. et al. J Clin Oncol; 26:5094-5100 2008

Fig 1. Outcome after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (HCT) in patients with 17p-chronic lymphocytic leukemia (CLL)

Zukünftige Perspektiven

• Gezielter Einsatz von unterschiedlichen Therapiemöglichkeiten aufgrund von molekularer und zytogenetischer Diagnostik

• Definition von Patienten, die aufgrund des Risikoprofils von frühzeitiger Therapie profitieren

• Nachweis von für CLL typischer Fehlregulation von Zellwachstum, Zellzyklus, programmiertem Zelltod

• Entwicklung von zielgerichteter molekularer Therapie („targeted therapy“)

• Allogene Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung