Akut rejeksiyon: Tanı ve tedavi Dr. Ülkem Çakır

Hedef

Böbrek nakli

Sağlıklı uzun bir yaşam ve

ölüm anında böbreğin halen çalışıyor olması

Son dönem böbrek yetmezliği

Ne kadar başarılıyız?

Kadavradan nakil sonrası greft sağkalımı İlk 1 yılda %90 5. yılda %68 10. yılda %40

Canlıdan nakil sonrası greft sağkalımı İlk 1 yılda %96 5. yılda %81 10. yılda %57

Kadavradan nakil sonrası hasta sağkalımı İlk 1 yılda %91 5. yılda %71 10. yılda %41

Canlıdan nakil sonrası hasta sağkalımı İlk 1 yılda %97 5. yılda %80 10. yılda %50

KDIGO, USRDS, UNOS

Greft Kaybı Nedenleri

Follow-up: 5 yrs Kronik greft disfonksiyonu* Diğer Akut rejeksiyon Rekürren ve de novo nefropati Greft damarlarının trombozu Cerrahi sorunlar

%48 %52 KDIGO, USRDS, UNOS

• Greft fonksiyonlarında ilerleyici kayıp, proteinüri • 1. yılda % 25, 10. yılda % 90 • Histopatoloji: IF/TA, transplant glomerülopati ± vaskülopati

Kronik greft disfonksiyonu

Kronik Greft

Disfonksiyonu

Donor faktörü

I/R-hasarı Hipertansiyon

Polyoma-virus CMV-virus

Allo-immunite KNİ toksisitesi

De novo DM

Kronik obstrüksiyon Rekürren hastalıklar

Etyoloji

Kronik greft disfonksiyonu gelişiminde yetersiz immunsupresyonun rolü

Akut rejeksiyon (AR) • Humoral/Hücresel • Erken/Geç • Klinik/Subklinik

1. Hücresel teori (Peter Medawar): Greft reddi immunolojik nedenli, biyopside görülen hücreler doku hasarından sorumludur.

Rejeksiyonda patogenez

CD8 MHC klas I tarafından sunulan peptid antijenlerini tanır, IFNγ üretir, granzim ve perforin yoluyla doğrudan sitotoksisite gelişimine neden olur.

CD4 MHC klas II tarafından sunulan peptid antijenlerini tanır, sitokin üretimine göre sınıflandırılır: Th1: IFNγ , IL2, TNFα, greftte infiltrat olarak bulunur. TH2: IL4,IL5,IL10, B hücre gelişimine ve IgE–eozinofil üretimine yardımcıdır.

T hücreler tarafından üretilen inflamatuar sitokinler epitel hücrelerini aktive ederler ki bu da daha fazla T hücresini o bölgeye çeker.

Peritübüler kapiller

tübüler bazal membran

Tübülit

2. Humoral teori (Paul Terasaki): Nakilden hemen sonra, hatta daha ileri dönemlerde gelişen antikorlar da greft hasarı gelişmesine katkıda bulunurlar.

P. Halloran: AR with ‘de novo’ DSAs production and poor prognosis. H. Feucht: Relationship of C4d deposition in PTCs in kidney grafts to graft dysfunction.

2000: %70-80 5 yıl

Akut rejeksiyonun klinik bulguları

• Hastaların çoğu asemptomatik • İdrar renginde değişme, miktarında azalma • Yeni başlayan veya kötüleşen proteinüri • Kan basıncında yükselme • Nadiren yüksek ateş, greft bölgesinde ağrı, hassasiyet • Renal Doppler US’ da nonspesifik bulgular

– Artmış RI değerleri – Parenkim ekojenitesinin bozulması

• Tanıda altın standart greft biyopsisi • İzlemde serum kreatinin düzeyi, diürez, antikorlar (DSA)

Akut rejeksiyonun ayırıcı tanısı

• Serum kreatinin yükselmesi – Prerenal, renal ve postrenal nedenlere dikkat – İlaç toksisitesi – İnfeksiyon – Rekürren hastalık

• Histopatolojik değişiklikler – BK virüs infeksiyonu – Posttransplant lenfoproliferatif bozukluk (PTLD) – İnterstisyel nefrit (ilaç, infeksiyon) – Transplant piyelonefrit

Greft biyopsisi, yeterlilik kriterleri

IM IF EM

2 kor 10 glm 2 arter

3 glm 1 glm

3 H&E 3 PAS 1-3 Trichrom or Sirius red- elastin

IgG, IgA, IgM C3, C4d Fb, κ,λ hafif zincir

Proteinüri, hematüri, transplant sonrası 1 yıl

Akut T-hücre-aracılı rejeksiyon

• Alıcı T-hücre veya verici alloantijenlerine karşı gelişen reaktivite nedeni ile günler içinde gelişen greft fonksiyon bozukluğudur.

• En sık tx sonrası ilk haftalar içinde gelişir.

• AR epizodlarının sıklığı ilk 6 aydan sonra düşmeye başlar.

• Ancak herhangi bir zamanda yine gelişebilir.

Banff sınıflandırması

1 –Normal 2 –Antikor Aracılı Değişiklikler • Aktif rejeksiyon ile ilgili morfolojik değişiklik olmadan C4d+ • Akut AMR • Kronik AMR 3 –Borderline Değişiklikler–Şüpheli 4 –T Hücre Aracılı Rejeksiyon • Akut • Kronik aktif (Kronik allograft arteriyopati) 5 –İnterstisyel Fibrozis & Tübüler Atrofi 6 –Diğerleri • Kronik hipertansiyon • Kalsinörin inhibitör toksitesi • Kronik obstrüksiyon • Bakteriyal piyelonefrit • Viral enfeksiyon

Akut T-hücre-aracılı rejeksiyon

C: 3. Sınırda (Borderline) değişiklikler: “Şüpheli" C: 4. Akut T-hücre-aracılı rejeksiyon (tip/evre) • IA. İnterstisyel infiltrasyon (etkilenen parenkim alanı>%25, i2 veya i3) ve

orta dereceli fokal tübülit (t2) • IB. İnterstisyel infiltrasyon (etkilenen parenkim alanı>%25, i2 veya i3) ve

ciddi fokal tübülit (t3) • IIA. Orta dereceli veya ciddi intimal arterit (lüminal alanın<%25, v1) • IIB. ciddi intimal arterit (lüminal alanın>%25, v2) • III. “Transmural" arterit ve/veya lenfositik inlamasyonun eşlik ettiği

medial düz kas hücrelerinin fibrinoid nekrozu (v3)

Akut T-hücre-aracılı rejeksiyon, tip I Tübülit ve interstisyel infiltrasyon

Akut T-hücre-aracılı rejeksiyon, tip II ve III Arterit, endotelit

• Alıcı, vericideki donör spesifik antijenlere karşı ya önceden antikor (DSA) geliştirmiştir, ya da tx sonrası de novo geliştirir.

• Günler içinde ortaya çıkan greft fonksiyon bozukluğudur.

• % 5-7 (?) oranında görülür.

Antikor aracılı rejeksiyon (AMR) Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon

Kompleman sistemi

C4d

Antikor aracılı rejeksiyon (AMR) Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon

1.Hiperakut rejeksiyon 2. Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon Erken/geç dönem 3. Kronik B-hücre-aracılı rejeksiyon

Hiperakut rejeksiyon

• Banff’ ta yer almıyor • Lenfosit cross-match (+) • Alıcıda nakilden önce

varolan DSA • Dakikalar içinde greft kaybı

Banff sınıflandırması

1 –Normal 2 –Antikor Aracılı Değişiklikler • Aktif rejeksiyon ile ilgili morfolojik değişiklik olmadan C4d+ • Akut AMR • Kronik AMR 3 –Borderline Değişiklikler–Şüpheli 4 –T Hücre Aracılı Rejeksiyon • Akut • Kronik aktif (Kronik allograft arteriyopati) 5 –İnterstisyel Fibrozis & Tübüler Atrofi 6 –Diğerleri • Kronik hipertansiyon • Kalsinörin inhibitör toksitesi • Kronik obstrüksiyon • Bakteriyal piyelonefrit • Viral enfeksiyon

Karakteristik histolojik bulgular 1) Glomerülit/kapillerit 2) Peritübüler kapiller (PTK) içinde nötrofiller 3) Fibrin trombüsü 4) İnterstisyel hemoraji 5) Ağır veya nekrotizan vaskülit

• PTK’ lerde diffüz, lineer C4d • Donör spesifik antikorlar (DSA)

Antikor aracılı rejeksiyon (AMR) Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon

E V R E

Kapillarit: Glomerül, PTK; tromboz

AMR Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon

C4d immunoflöresan immunoperoksidaz

Pozitif C4d boyanması antikor ilişkili rejeksiyonun belirleyicisi-parmak izi

AMR Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon

MHC antijenlerine karşı gelişen DSA, AMR gelişimini tetikleyebilir.

Ancak DSA yokluğu AMR olmadığını kanıtlamaz.

C4d+, DSA+ olgular C4d+, DSA- olgular Bazı antijenler lenfositlerde değil,

endotel hücrelerinde sunulabilir (MICA).

Greft, dolaşımdaki antikorları absorbe etmiş olabilir.

C4d-, DSA+ olgular Non-HLA antikor varlığı

Sis B; Halloran P. Endothelial transcripts uncover a previously unknown phenotype: C4d-negative antibody-mediated rejection. Current Opinion in Organ Transplantation. 15(1):42-48, February 2010.

AMR Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon

AMR Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon

Akomodasyon Stabil greftte C4d depolanması ve DSA pozitifliği

Stabil Greftlerde

DSA ve/veya C4d (+)

Akomodasyon Kalıcı Alloimmünreaksiyona

Karşı Greftin Kazanılmış Direnci

Subklinik Rejeksiyon Yüksek Kronik Allograft Hasarı

Hızlı Greft Kaybı Riski

Transient/Zayıf İmmun Yanıt Greft Kayıp Riski

Çok Düşük

Akut T-hücre-aracılı ve B-hücre aracılı

miks rejeksiyon

Geç dönemde gelişen akut rejeksiyonların % 40’ ı miks rejeksiyon

Yanıt bekleyen sorular

• Humoral yanıt her zaman patolojiye yol açar mı? • IgG alt sınıflarının rolü nedir? • Komplemana bağlanan DSA’ yı bloke edebilen antikorlar var

mıdır? • Tüm DSA’ lar zararlı mıdır?

• Tanıda yeni biyobelirleyicilere gereksinim var mıdır?

• Gen transkriptleri, mikroRNA, C1q • Histopatolojik sınıflandırma yenilenmeli mi?

• Geç dönemde gelişen ve greft ömrünü azaltan AMR

Akut rejeksiyon ve kısa dönem greft sağkalımı

1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005

100 80 60 40 20 0

Yıllar

45%

80%

Radyasyon Prednisone 6-Merkaptopurine

90%

15%

Azatiyoprin ATG

CsA

MPA Daklizumab Basiliksimab

Takrolimus

Sirolimus Everolimus

Akut Rejeksiyon

1-y GS

Subklinik rejeksiyon

Akut rejeksiyon Greft

Subklinik rejeksiyon

Serum kreatinin düzeyi normal AR histolojik bulgusu var

Subklinik rejeksiyon

Protokol biyopsisi

Serum kreatinin düzeyi normal AR histolojik bulgusu var

Rutin yapılmalı mı?

Erken subklinik rejeksiyon tedavisinin uzun dönem greft sağkalımında etkisi

Rush D, Nickerson P, Gough J et al. Beneficial effects of treatment of early subclinical rejection: A randomized study. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 2129–2134. Rush DN, Karpinski ME, Nickerson P et al. Does subclinical rejection contribute to chronic rejection in renal transplant patients? Clin Transplant 1999; 13: 441–446. Rush D, Arlen D, Boucher A et al. Lack of benefit of early protocol biopsies in renal transplant patients receiving TAC and MMF: A randomized study. Am J Transplant 2007; 7: 2538–2545. Kurtkoti J, Sakhuja V, Sud K et al. The utility of 1- and 3-month protocol biopsies on renal allograft function: A randomized controlled study. Am J Transplant 2008; 8: 317–323. Gloor JM, Cohen AJ, Lager DJ et al. Subclinical rejection in tacrolimus-treated renal transplant recipients. Transplantation 2002; 73: 1965–1968.

Sonuç olarak yüksek risk hastalara yapılması önerilir.

Akut rejeksiyon tedavisi KDIGO önerileri

Biyopsi Subklinik ve sınırda rejeksiyon

tedavi edilmeli Akut hücresel rejeksiyon

Kortikosteroid ATG

Akut humoral rejeksiyon Plazma değişimi IVIG Rituximab ATG

Hasta hiç kullanmıyorsa MPA eklenmeli, AZA kullanıyorsa MPA’ ya değiştirilmeli

Akut rejeksiyon tedavisi

• Biyopsi • Akut hücresel rejeksiyon

• Kortikosteroid (3-7 mg/kg/gün): Banff I • ATG (1.5-3 mg/kg/gün): Banff II

• Akut humoral rejeksiyon • Plazma değişimi • IVIG • Rituximab (375 mg/m2) • ATG • Splenektomi

Akut rejeksiyon tedavisi Yeni tedavi ajanları

Eculizumab Monoklonal

antikor C5’ i bloke eder Paroksismal

nokturnal hemoglobinüri için FDA onaylı

AMR Yüksek riskli

hastaların profilaksisi?

Trombotik mikroanjiopati tedavisi

Enfeksiyon gelişme riski çok

Bortezomib Proteozom

inhibitörü Plazma

hücrelerinin apopitozuna neden olur

Multiple miyelom için FDA onaylı

AMR DSA düzeylerini

düşürüyor? Miks

rejeksiyonlarda kullanımı

Enfeksiyon gelişme riski çok

Alemtuzumab Monoklonal

antikor CD52’ yi bloke

eder Kronik lenfositik

lösemi için FDA onaylı

T/B/NK Hücresel,

Banff tip 1B AMR’ de

tedaviye ek Enfeksiyon

gelişme riski çok

Sonuçlarımız

Hasta Sıra No Yaş (yıl) Cinsiyet TDP miktarı (ünite/seans)

PF Sayısı (seans)

Giriş Kreatinini (mg/dl)

Çıkış Kreatinini (mg/dl)

Güncel Kreatinin (mg/dl)

1 10 E 6 6 5 0,39 0,39

2 36 E 20 7 5,21 1,37 1,29

3 54 K 16 5 6,3 2,56 0,82

4 50 K 18 12 7 3,2 3,2

5 26 E 16 21 5,29 2,71 1,5

6 58 E 16 3 2,89 1,71 1,9

7 55 K 20 16 2,8 2,5 2,5

8 41 E 12 13 2,6 2,19 1,67

9 27 K 20 12 4,8 4,86 1,9

10 48 K 18 10 2,78 2,16 1,4

11 52 K 16 14 2,86 3,4 2,14

12 19 K 16 24 3,67 3,3 2,1

13 59 K 18 15 2,6 2,85 1,98

14 57 E 25 7 5,98 2,3 1,71

15 25 E 20 19 8,2 5,97 2,74

16 47 E 16 4 4,06 1,39 1,36

17 46 K 16 20 3,24 2,24 1,28

18 60 E 16 6 2,38 1,33 1,17

19 23 K 16 5 1,78 1,2 0,9

Böbrek Naklinde Gelişen Humoral Rejeksiyonda Yüksek Hacimli Plazma Değişim Tedavisinin Etkisi Pelin Çardak1, Gülşen Beytorun1, Nilgün Demiröz1, Ercüment Gürlüler2, Nazım Güreş2, Altan Alim1,

İbrahim Berber2, Ülkem Çakır2, Alihan Gürkan2 1Acıbadem Sağlık Grubu International Hospital Organ Nakli Merkezi, İstanbul, 2Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul

Hasta Sıra No Yaş (yıl) Cinsiyet TDP miktarı (ünite/seans)

PF Sayısı (seans)

Giriş Kreatinini (mg/dl)

Çıkış Kreatinini (mg/dl)

Güncel Kreatinin (mg/dl)

1 10 E 6 6 5 0,39 0,39

2 36 E 20 7 5,21 1,37 1,29

3 54 K 16 5 6,3 2,56 0,82

4 50 K 18 12 7 3,2 3,2

5 26 E 16 21 5,29 2,71 1,5

6 58 E 16 3 2,89 1,71 1,9

7 55 K 20 16 2,8 2,5 2,5

8 41 E 12 13 2,6 2,19 1,67

9 27 K 20 12 4,8 4,86 1,9

10 48 K 18 10 2,78 2,16 1,4

11 52 K 16 14 2,86 3,4 2,14

12 19 K 16 24 3,67 3,3 2,1

13 59 K 18 15 2,6 2,85 1,98

14 57 E 25 7 5,98 2,3 1,71

15 25 E 20 19 8,2 5,97 2,74

16 47 E 16 4 4,06 1,39 1,36

17 46 K 16 20 3,24 2,24 1,28

18 60 E 16 6 2,38 1,33 1,17

19 23 K 16 5 1,78 1,2 0,9

Böbrek Naklinde Gelişen Humoral Rejeksiyonda Yüksek Hacimli Plazma Değişim Tedavisinin Etkisi Pelin Çardak1, Gülşen Beytorun1, Nilgün Demiröz1, Ercüment Gürlüler2, Nazım Güreş2, Altan Alim1,

İbrahim Berber2, Ülkem Çakır2, Alihan Gürkan2 1Acıbadem Sağlık Grubu International Hospital Organ Nakli Merkezi, İstanbul, 2Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul

Sonuç olarak 22 hastadan 19’ u fayda gördü ve ciddi yan etki gözlenmedi.

Akut rejeksiyon (AR)

• AR, greft disfonksiyonu gelişmesinde major immunolojik risk faktörüdür. • AR atakları uzun dönem greft sağkalımında olumsuz etkiye sahiptir. • İmmunsupresif (İS) tedavideki gelişmeler erken dönemde insidansını azaltmıştır. • İS daha çok hücresel rejeksiyonu önlemeye yönelik gelişmiştir. • Patogenezde humoral rejeksiyonun önemi giderek daha iyi anlaşılmaktadır. • Hedef etkin ve yeterli AR tedavisi yapmaktır.

Kaynakça