dr. nuran türkçapar · 2019-11-07 · konservatif tedavi; ppi, anti -motilite ajanlar, plaquanil...
TRANSCRIPT
Dr. Nuran Türkçapar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi,
İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı Nisan-2010
Lupusun Patogenezi: Genel Bakış
GENLER ÇEVRE ANORMAL İMMÜN YANIT
+ Patojenik otoab
DC, MP, PMN, B ve T hücre regülasyon
bozukluğu
AN
A d
sD
NA
An
ti
-S
m
ANA/anti-DNA negatif ise
SLICC Revision of the ACR Classification Criteria for SLE (ACR-2009; Petri M et al; PN: 895)
Clinical Criteria 1. Acute or subacute cutaneous lupus 2. Chronic cutaneous lupus 3. Oral/Nasal ulcers 4. Nonscarring alopecia 5. Inflammatory synovitis with physician-observed swelling of two or more joints OR tender
joints with morning stiffness 6. Serositis 7. Renal: Urine protein/creatinine (or 24 hr urine protein) representing at least 500 mg of
protein/24 hr or red blood cell casts 8. Neurologic: seizures, psychosis, mononeuritis multiplex, myelitis, peripheral or cranial
neuropathy, cerebritis (acute confusional state) 9. Hemolytic anemia 10. Leukopenia (< 4000/mm3 at least once) OR Lymphopenia (< 1000/mm3 at least once) 11. Thrombocytopenia (<100,000/mm3) at least once
Immunologic Criteria 1. ANA above laboratory reference range 2. Anti-dsDNA above laboratory reference range (except ELISA: twice above laboratory
reference range) 3. Anti-Sm 4. Antiphospholipid antibody lupus anticoagulant false-positive test for syphilis anticardiolipin – at least twice normal or medium-high titer anti-b2 glycoprotein 1 5. Low complement; low C3, low C4, low CH50 6. Direct Coombs test in absence of hemolytic anemia
Sensitivite (%94 vs %86), spesifitesi (%92 vs. 93%)
Sensitivite (%94 karşılık %86), Spesifitesi (%92 karşılık 93%)
Hastada biyopsi ile kanıtlanan lupus nefritiyle birlikte ANA veya anti-dsDNA varlığında
VEYA 4 kriterden en az birinin klinik ve en az bir
immünolojik kriteri içermesi
Lupusda Otoantikorlar ANA %99 sensitif, spesifik değil Anti-Sm %25 spesifik, sensitif değil Anti-DNA %60 risk artırıcı fakt- GN, vaskülit A-PL %40 risk fakt-tromboz ve gebelik kaybı
Anti-Ro/La %30 risk artışı-SCLE, konj kalp bloğu A-RNP %30 tek başına; hafif hastalık A-NR2 %30 depresyonla ilişkili
Bold-ACR Kriteri
PLE ile bulgu veren lupus
24 y, K, ödem (hipoalbünemi-nonrenal), hafif ishal, Trombositopeni, lenfopeni, ANA (+ /- benekli), anti-Ro (+),
plörezi, hipokomplementemi; PLE (Tc99-Ig-sintigrafisi), endoskopi-gastrik, duodenal bx;
kronik inflamasyon fakat vaskülit ve İK birikimi yok. Yüksek doz steroid ile hipoalbünemide düzelme; steroid
miyopati; doz azaltılırken nüks; geçici hemiparazi ve fasiyal paralizi gelişmesi üzerine - MR; iskemi ve hiperintens vaskülitle uyumlu tutulum; steroid dozu artırılıp- 3 kür Cyc sonrası AZA ile remisyonda (HQ, 5mg prednizon)- 6 yıldır ve bu sürede 2 sağlıklı gebelik
APS ile bulgu veren lupus
32 y, E, tekrarlayan DVT, PE ve iliak arter trombozu- APS;
Vaskülitik cilt döküntüsü……. (ANA+, lenfopeni, trombositopeni, …… SLE
SCLE/SLE 36y /K 2000 DLE 2002 SCLE 2010 SCLE/SLE ANA (++), 1/320, benekli, nükleolar Anti-Ro (52 ve 60): (+), anti-La: (+) C3, C4 normal 2008’den bu yana; -alopesi -oral ülser -lökopeni -Lenfopeni SCLE ANA, anti-Ro/La (+) HQ 2x200mg ve steroid (20 mg/g altına
inilemedi)…AZA tolere edemedi….MMF
SLE
S1:Serolojinin negatifleştiği fakat semptomlar devam ettiğinde ne
yapmalı? 1 yıl önce lupus tanısıyla hospitalize edilen 30 y,
kadın-ateş, poliartrit, oral ülser, lökopeni ve ANA. Yüksek doz steroid iyileşme.
4 ay sonra-karın ağrısı, iştahsızlık-6 kilo kaybı-sadece çorba onu da ağrı nedeniyle zor tolere ediyor-artralji. ANA (-), GI/pelvik incelemeler negatif; Endoskopi-bx; IBD yok, tam kan normal, FM’de her iki el bileğinde hafif artrit.
SLE’li hastaların %25’i , klinik vizitlerinin herhangi birinde seronegatiftir
%25= anti-Blys çalışmasındaki seronegatif hastaların sayısı (Wallace D ve ark, 2009); klinik yanıt sadece seropozitif grupta anlamlıydı
%25=tanı sırasında seropozitif ve ACR SLE kriterlerini karşılayanlar; SLE klinik olarak aktif olduğunda, ANA ve anti-DNA negatif olabilir.
S 1: Mevcut durum Konservatif tedavi; PPI, anti-motilite ajanlar,
plaquanil etkili değil Prednizon 60mg/g, oldukça etkili, 20mg /g altına
düşünce karın yakınmaları tekrarlıyor Azathioprin 6 ay kullanmasına rağmen yeterli steroid
azaltıcı etkisi yok Şimdi mycophenolat 1000mg ile hafif diyare-tam
yanıt denemez
S2: ANA pozitif minimal semptom varlığında ne yapılmalı?
25 y, K, halsizlik, artralji ve ANA: 1/80-1/160 ? Aynı hastada ANA:1/1280?
Hastalık Öncesindeki Yıllarda Otoantikorların Pozitifliği
Hastalıktan Önce
Otoantikor Pozitifliği %88
ANA: 3 yıl (9) Anti-Ro/La
Anti-DNA:2 yıl (9) Anti-PL: (7)
Anti-Sm: 1 yıl (7) Anti-RNP
Arbuckle et al, NEJM 2003
Seropozitif kişiler hidroksiklorakin kullanmalı mı?
Düşük titre için; ayrıntılı lab ve tüm otoantikor profil- semptom varlığında başvuru
Yüksek titre için; ayrıntılı lab ve tüm otoantikor profil; 6 ayda FM; semptom varlığında erken başvuru
Semptom varlığında hidroksiklorakin başla
PLN’in indüksiyon tedavisinde MMF /Pulse Cyc?
Ginzler et al, NEJM, 353:2219,2005 6 ayın sonunda tedavi yanıtları benzer Yan etki MMF<Cyc Ancak çalışma çok eleştiri almıştır
Euro-Lupus Nefrit Çalışması Houssia et al. Ann Rheum Dis 69:61, 2010
Gruplar (45 hasta/grup) Konvansiyonel pulse Cyc (0.5g/m2/ay+250mgx6) Mini-pulse Cyc (0.5g, 2 hf x 6/3g) Her iki grubun da idamesi AZA ile Gruplar arasında etkinlik açısından farklılık yok *Ölüm (%11 karşılık %4) *Serum kreatininde iki kat artış (%14 karşılık %11) *End-stage renal hastalık (%5 karşılık %9) *Ortalama serum kreatinin *Proteinüri, malignite *Lupus hasar skoru
İdamede MMF / AZA ? Houssiau et al. Arth Rheum 60:S429, 2009
Euro-Lupus/ 105 lupus nefritli hasta; Cyc takiben AZA (2mg/kg/g) / MMF (2g/g)………60 ay Gruplar arasında fark yok Renal alevlenme zamanı Renal alevlenmesin sıklığı (AZA-13, MMF-9) Sistemik alevlenme sıklığı Renal remisyon sıklığı Serum kretininde iki kat artış (AZA-4, MMF-3) Enfeksiyon sıklığı Toksisite nedeniyle kesilmesi (AZA-5, MMF-2)
Mycophenolic acid / MMF
Bulantı %29 %50 Diyare %24 %50 Konstip %38 %23 Uykusuzluk %24 %50 Fetal anomali yüksek yüksek Enfeksiyon yüksek yüksek Lenfoma %1 %1 Gebelik: D
S3: Membranöz lupus nasıl tedavi edilmeli?
40y, K, 8 y SLE. Proteinüri-renal bx:DPGN. Pred, Cyc 6 kür (idame AZT ile KCFT yükselmesi nedeniyle MMF 6 ay)
4 yıl renal remisyon ve ACE inh ve hidroksiklorakinle (cilt ve eklem bulguları için) devam ederken nefrotik sendrom gelişiyor (3.9g protein, ödem)
Bx: saf membranöz GN-glomerüllerde skleroz yok Tedavi seçenekleri?
Copyright ©2009 American Society of Nephrology
Austin, H. A. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:901-911
Relaps -CsA > IV Cyc>Pred Cyc 2ay X 6 kür CsA 11 ay Alterne pred
CsA ve Cyc, 12 aylık prednizon tedavisinden daha iyi
LUPUS-APL Yüksek INR mi düşük INR mi? 2.5INR; ; 3.5 INR kadar iyi NEJM 2003;349:1133 J Thromb Haemost 2005;3:848
Antitrombotik mi antikoagülan mı? Bu konuda kontrollü çalışma yok, net yanıtı yok Asemptomatik seropozitife aspirin verelim mi? Fark yok Arth Rheum 2007;56:2382
APL- ab arasında fark var mı? Evet: LAC; daha etkin, ACL+β2GPI…kötü prognoz Statinlerin Rolü ?
S5: SSS’li lupus nasıl tedavi edilmeli?
Nörolupusda anahtar sorular -Problem lupusa mı veya başka bir nedene mi
bağlı?(hipertansif atak, diyabetik nöropati, enfeksiyon vs. )
-Eğer lupussa; vasküler veya nonvasküler mi?
Nöropsikiyatrik SLE: 1999 Akut İnfl Demiyel Send -Miyelopati Aseptik menenjit -Nöropati, kraniyal Serobrovasküler Hast -Plexopati Demiyelizan sendr -Polinöropati Baş ağrısı -Epilepsi Mononöropati -Akut konfüzyonel boz Hareket boz -Ankisiyete boz Myastenia Graves -Kognitif boz Mood boz. -Psikoz
ACR Committee on NP SLE. A&R 99
SSS/SLE-MR Bulguları
MR: Bazı anomali %65 Fokal bulgusu olan %80 Olmayan %40 EEG: %70-90’ında anormal BOS: %30-40’ında anormal
protein artışı, hücre sayısı artmış, oligoklonal artış, IgG artışı
Otoantikorlar ve SSS Lupusu NP SLE (non-tromb) ile hiçbir otoantikor korrele değildir Anti-Ribozomal P,- SLE’den, NP-SLE ayırt etmede
kullanılmaz- ancak SSS tutulumunun iyileşmesiyle düşer. Psikoz ve depresyonda serumda bu antikorların bakılması tartışmalı
Glutamat R2ye karşı ab (anti-NR-2): BOS’da bulunduğunda NP SLE ile korreledir fakat iyileşme ile düşmez. Serum düzeyi ise depresyonla korreledir
Oligoklonal bant, BOS’da artmış Ig sentezini gösterir Anti-nöral ab-BOS’da pozitif olduğunda SLE için spesifiktir;
nadiren pozitiftir Serumdaki anti-fosfolipid, non-trombotik SLE ile korrele
değildir
Fragosa-Loyo H et al, PLOS One, 2008. Serial studies 42 NPSLE, 49 SLE
SSS/SLE: Siklofosfamid
Ciddi SSS/SLE’li hastalarda IV siklofosfamidin
yararlı olduğu bir çok vaka çalışmalarında bildirilmiştir. Genel öneri steroide yanıt veren hastalarda 2-3 doz IV-Cyc veya steroide tam yanıt vermeyenlerde Cyc tedavisi başlanması şeklindedir
Boumpas AS et al, QJMed 1991; Mc Cune and Friedman, Curr Opin Rheum 1993, Cochrane Review 2006
SSS lupusunda siklofosfamid, steroidden daha iyi mi ?
Klinik ilişki; pulse steroid ve sonra 1mg/kg /g idame ile pulse siklofosfamidin karşılaştırıldığı 32 hastalık çalışmada anlamlı farklılık yok; mortalite: steroid grubunda 1, Cyc grubunda 3.
Trevisani VFM et al, Cochrane Review, 2009, Barileo-Fabrica et al, 2005
SSS/SLE’de Glukokortikoidler Ciddi SSS hastalığında yüksek doz başlandığında,
zaman sınırı konmalıdır Genellikle birkaç gün içinde iyi yanıt alınır; 4-6 hafta
bu dozda kalındıktan sonra; doz gn 4-5mg/hf azaltılmalı; yüksek dozlarda (20mg/g üzerindeki) devam edilmemeli
(başlangıç dozu pulse 1000mg veya 50mg 2X1)
SLE’da Psikoz
Psikoz en sık SSS-lupus bulgusudur Tüm SLE’li hastaların %5 Nerdeyse her zaman SLE, diğer sistemlerde aktiftir EEG, çoğunlukla anormal İlaç tedavisiyle veya steroidle ilgili yeterli çalışma yok- Plazmaferez veya immünosüpresif artı antipsikotik
tedavi, bazı hastalarda etkili ½ olguda nüks
Pego-Reigosa JM & Isenberg DA, 2008
LUPUS-BAŞ AĞRISI
Metanalizler; genel populasyona göre artış yok %60 lupuslu hasta; gn gerilim, migren, nonspesifik
(lessa B et al 2006; Mitsikostas DD 2004) Tanısal yaklaşım: SLE aktivitesini gösteren testler;
SLE aktif ise tedavi ver; değilse SLE dışı nedenler düşünülmeli
SSS/SLE- Bilişsel bozukluklara yaklaşım SLE’li hastaların %50-65’inde gelişir Sıklıkla lupus aktiftir Değilse; beyin MR, BOS değerlendirmesi; diğer bilişsel
testler
Akut konfüzyonel durum (fokal defisitlerle birlikte veya değil)
Enfeksiyonu dışla-BOS incele İlaç toksisitesini dışla Diğer hastalıkları dışla-Renal yetm, TTP, Kalp yetm Tedavi başla-yüksek doz glukokortikoid (SLE aktivitesini değerlendir) 7-10 gün içinde steroide yanıt yoksa, Cyc veya diğer
imm süpr-plazmaferez
SLE’de Aşılama Tüm canlı aşılar güvenli değil Özellikle nefrit veya diğer tutulumlar çok aktif ise;
aşıların tümü önerilmiyor Hafif ve orta aktiviteli SLE: ‘Immunization Practices
Advisory Committe’nin önerdiği aşılar yapılabilir Aşılar otoantikor oluşumunu artırsa da klinik
alevlenmeye neden olmuyor -Influenza -Tetanoz -Pnömokok -Hepatit B -Hemofilus influenza
Lupus, 2009;18:1205-8