Jornada d’Actualització en Diabetis GedapS de la CAMFiC a Tarragona

Reus, 29 de novembre de 2012

Tractament Actual de la Diabetis

amb Fàrmacs Orals i Insulina:

després de la metformina, què?

Taula Rodona Noves Tendències en Prevenció i Tractament

de la Diabetis tipus 2

Dr. Manel Mata CAP La Mina. Sant Adrià de Besòs (Barcelona)

Coordinador del GedapS de la CAMFiC

Insulina en monoterapia

(dos o más inyecciones)

Criterios mayores

de Insulinización • Hiperglucemia severa • Cetosis

• Pérdida de peso

• Embarazo

Metformina

A1c>7%

Dieta + ejercicio

Metformina

+ insulina (dos o más inyecciones)

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2009 Disponible en http://www.redgedaps.org/index.php

Añadir Sulfonilurea o glitazona, o glinida, o inhibidor DPP-4, o

inhibidor -glucosidasas o agonista GLP-1*

El objetivo A1c <7% corresponde a un intervalo de normalidad de 4-6% . Para otros valores de normalidad

el objetivo debe calcularse (media + 4DE). Se debe individualizar según características del paciente.

* Valorar en casos con IMC>30 y control deficiente con fármacos orales.

Añadir insulina basal o tercer fármaco oral o agonista GLP-1*

Hi ha gaires diferències entre fàrmacs?

Efectividad comparada antidiabéticos Revisión Sistemática de Phung, JAMA 2010

Diferencias en la HbA1c vs placebo en pacientes tratados con metformina

Phung OJ et al. JAMA 2010; 303:1410-18

Beneficios Reducción HbA1c

Reducción Complicaciones? Seguridad Hipoglicemia

Incremento peso

Otros efectos adversos

Efectos a largo plazo

Elección del segundo fármaco

Riesgos vs Beneficios

Coste

Preferencias

del paciente?

T2DM Anti-hyperglycemic Therapy Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

ADA-EASD Position Statement: Management of

Hyperglycemia in T2DM

4. OTHER CONSIDERATIONS

• Comorbidities

- Coronary Disease

- Heart Failure

- Renal disease

- Liver dysfunction

- Hypoglycemia

Preocupación emergente acerca de su asociación con un incremento de la mortalidad

Correcta selección de fármacos en las personas con predisposición a hipoglucemia

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

[Epub ahead of print]

Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

[Epub ahead of print]

Quin fàrmac afegir a metformina?

Tejido Adiposo

Músculo Hígado

Páncreas

Sulfonilureas y meglitinidas

aumentan la liberación de insulina en el páncreas

Metformina reduce la producción hepática de glucosa

Inhibidores de DPP-4 estimulan secreción insulina

e inhiben glucagón

Glitazonas disminuyen la resistencia

a la insulina

Mecanismo de acción de los antidiabéticos

Inhibidores de -glucosidasas

retrasan la absorción de hidratos de carbono

Insulina

Sulfonilurea amb metformina

tenim prous evidències?

Beneficios del control glucémico 10 años

después de finalizar el UKPDS (UKPDS 80)

Holman et al. N Eng J Med 2008; 359:1577-89

SU* /Insulina

Infarto de Miocardio Infarto de Miocardio

Metformina

Haz

ard

rat

io

Haz

ard

rat

io

Mortalidad Total Mortalidad Total

Haz

ard

rat

io

Haz

ard

rat

io

33% 15%

13% 27%

* Clorpropamida y Glibenclamida

El tratamiento intensivo basado en una SU (Gliclazida):

- Alcanzó el objetivo de 6,5% de HbA1c sin aumento de la mortalidad

- Redujo un 21% la nefropatía y un 30% la proteinuria

- Efecto neutro en cuanto a peso y enfermedad cardiovascular

- Comportó un incremento de hipoglucemias, pero con una

frecuencia tres veces menor que en el estudio UKPDS

ADVANCE collaborative group. NEJM 2008;358:2560-72.

7,3

6,5

RR 0,93

¿Son todos los secretagogos iguales? Gliclacida y Repaglinida menos ECV y mortalidad

que otras SU y sin diferencias respecto a metformina

en un estudio observacional nacional danés

Schramm TK et al. Eur Heart J 2011 pub online 6.4.11

N=107.806

(9607 IAM previo)

Dinamarca

1997-2006

Incidencia acumulada (IC95%) de enfermedad cardiovascular o muerte

aHR 1.21 (1.13 -1.30)

Roumie CL et al. Ann Intern Med. 2012;157:601-10

Metformina

vs Sulfonilureas

N= 253.690 Veterans Health Adm.

97% varones, edad 65 años

Met vs Glibenclamida/Glipizida

Inicio tto desde 2001 a 2008

UKPDS 34. Lancet 1998

537 pacientes aleatorizados a seguir con SU o añadir Metformina

UKPDS 34

Exceso de mortalidad (OR 1,96) al añadir

metformina en pacientes tratados con sulfonilureas

1.04 1.96 1.60

1.09 1.21 0.84

0.78 0.039 0.041

0.73 0.61 0.62

Cualquier indicador r. diabetes

Muerte r. con diabetes* Muerte cualquier causa*

Infarto de miocardio A.V.C. Microvasculares

RR p Seguimiento medio 6.6 años 0.1 1 1.0

Mejor SU sola Mejor añadir

metformina

Riesgo relativo & IC 95%

* Interpretar con precaución (números pequeños):

26 (SU+M) vs 14 (SU) muertes

Metformina y SU+M vs Sulfonilureas: Menor morbimortalidad cardiovascular

RR SU vs Metformina

no ajust, ajustada mortalidad total 3,12 1,43

mortalidad CV 3,71 1,70

HR mortalidad CV

no ajust, ajustada Metformina vs SU 0,58 0,75

SU+Met vs SU sola 0,41 0,61

Johnson JA. Diabetic Medicine 2005

Met

M+SU

SU

Tasa de supervivencia

12.188 DM2 1991-2000 Saskatchewan, Canadá

Evans JM. Diabetologia 2006.

SU

SU+M

M+SU

Comb

Met

Tasas acumuladas de mortalidad 5.730 DM2 1991-2000 Tayside, UK

Metanálisis de estudios

observacionales

Rao AD et al. Diabetes Care 2008; 31:1672-78

SU+Metformina: mayor riesgo de ECV fatales y no fatales

OR 1,43 (IC95%: 1,10-1,85) (en relación a metformina en monoterapia)

OR 1,43

Glitazones

vs Sulfonilurees

Pioglitazona (hasta 45 mg/d) vs Gliclazida (hasta 160 mg/12h)

añadidas a metformina durante 2 años

-1.50

-1.25

-1.00

-0.75

-0.50

-0.25

0.0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

HbA

1c m

edia

(%

)

Pioglitazona + metformina (n=317)

Gliclazida + metformina (n=313)

Semanas de tratamiento

Matthews et al. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21:167-74

P<0,001

11%

2%

Semana 104 0

5

10

15

20

25

% d

e p

aci

ente

s co

n a

lgún s

ínto

ma

Gliclazida + metformina (n=313)

Pioglitazona + metformina (n=317)

Hipoglucemias

HbA1c

Pio vs control: OR Muerte + IAM + AVC 0.82 (95% CI, 0.72-0.94; P = 0.005) OR IAM 0.81 (95% CI, 0.64-1.02; P = 0.08) OR ICC 1.41 (95% CI, 1.14-1.76; P = 0.002)

Metanalisis de 19 ensayos clinicos Lincoff, Wolski, Nicholls y Nissen. JAMA 2007; 298:1180-7

NNH 175

NNT 73

En cuantos pacientes

se consigue el objetivo de LDL<100 ?

Pioglitazona

¿Los riesgos sobrepasan los beneficios?

¿en que pacientes se debe evitar?

• Insuficiencia Cardíaca

• Enfermedad hepática

• Osteoporosis

• Neoplasia vejiga o hematuria

• Mayores de 65 años

• Mujeres postmenopáusicas

Inhibidors DPP4 vs sulfonilurees

IDPP4 vs Sulfonilureas Pacientes tratados con metformina,

ECAs con duración mayor de 30 meses.

Scheen AJ, Lancet 2012; 380: 450-2

Categorías de HbA1c basal

117 112 179 167 82 82 33 21

<7% ≥7 a <8%

≥8 a <9%

≥ 9%

-0,14

-0,59

-1,11

-1,76

-0,26

-0,53

-1,13

-1,68 Va

ria

ció

n d

e l

a H

bA

1c b

asa

l (%

)

-1,8

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

Sitagliptina añadida a metformina

Glipizida añadida a metformina

n =

Sitagliptina vs Glipizida añadidas a metformina

Análisis por protocolo a sitagliptina 100 mg/día b dosis media de glipizida: 10 mg/dia, ambas con metformina (≥1500 mg/día)

Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Reducción HbA1c – 0,67% (ambos)

52 semanas

Sitagliptina vs glipizida añadidas a metformina: efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias

Hipoglucemia

P<0,001

32%

5%

0

10

20

30

40

50

Semana 52

% d

e p

aci

ente

s co

n ≥

un e

pis

odio

Glipizida1 + metformina (n=584)

Sitagliptina2+ metformina (n=588)

Peso

corp

ora

l (k

g)

-3

-2

-1

0

1

2

3

0

Peso corporal

Glipizida1 + metformina (n=416)

Sitagliptina2 + metformina (n=389)

Semanas 12 24 38 52

+1,1 kg

-1,5 kg

P<0,001

Análisis por protocolo a sitagliptina 100 mg/día b dosis media de glipizida: 10 mg/dia, ambas con metformina (≥1500 mg/día)

Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

x 6,4 + 2,6

Reducción HbA1c – 0,67% (ambos)

52 semanas

Vildagliptina vs Glimepirida añadidas a metformina: efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias

Hipoglucemias Peso corporal

-0,23

1,56

-0,50

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

Dif

ere

ncia

en

Kg

Glimepirida hasta 6 mg una vez al día + metformina

Vildagliptina 50 mg dos veces al día + metformina

1.389 1.383 n=

1,7

16,2

0

4

8

12

16

20

Pa

cie

nte

s c

on

alg

un

a h

ipo

glu

ce

mia

Población según protocolo.

Ferrannini E at al. Diabetes Obes Metab. 2009; 11:157-166.

1.389 1.383 n=

x 9,5

+ 1,8

52 semanas

Reducción HbA1c -0,4 (V) y -0,5 (G)

Saxagliptina vs Glipizida añadidas a metformina

efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias

Göke B et al. Int J Clin Pract. 2010; 64(12):1619-31.

x 12 -2,2 kg

52 semanas

Reducción HbA1c -0,74 (S) y -0,8 (G)

Linagliptina vs Glimepirida añadidas a Metformina efectos en el peso e incidencia de hipoglucemias

1. Episodio hipoglucémico definido por una glucemia ≤ 70 mg/dl.

2. Grupo tratado: linagliptina n = 776, glimepirida n = 775.

Gallwitz B et al. Lancet 2012; 380:475-83

*

Incidencia de hipoglucemia1

Porcentaje de pacientes – Grupo tratado2

Medias ajustadas3 para el cambio del peso

corporal desde el inicio ± SE

kg – Grupo de análisis completo (OC)

2,0

1,5

1,0

0,5

0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

Glimepirida

Linagliptina

p < 0,0001

28 104 semanas

52 78 12

-2,9 0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

Linagliptina Glimepirida

p < 0,0001 +1,4

-1,5

x4,8

104 semanas

Reducción HbA1c -0,16 (L) y -0,36 (G)

1. Williams-Herman D et al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7 doi:10.1186/1472-6823-10-7 2. Schweizer A et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2010; 12: 485-94 3. Frederich R et al. Postgraduate Medicine 2010; 122, 16-17 4. Johansen OE, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012 Jan 10;11:3.

Ensayos

clínicos Pacientes HR IC95%

SITAGLIPTINA1 19 10246 0,68 0,41-1,12

VILDAGLIPTINA2 25 13570 0,84 0,62-1,14

SAXAGLIPTINA3 8 4607 0,43 0,23-0,80

LINAGLIPTINA4 8 5239 0,34 0,16-0,70

Inhibidores DPP-4 y eventos cardiovasculares Metanálisis de Ensayos clínicos en fases 2 y 3

Análegs del GLP-1

Añadida a metformina1

(vs placebo) n=336

Añadida a Pioglitazona ±Met3

(vs placebo) n=233

Eficacia de exenatida añadida a antidiabéticos orales

Re

du

cció

n d

e l

a H

bA

1c,

%

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

-1 -0,9

Cambios en el peso (kg) vs placebo

-2,5 -1,5 -1,5 -0,7

Añadida a SU+Met4

(vs placebo) n=733

1. De Fronzo R. Diabetes Care 2005; 28:1092-100 2. Buse JB, Diabetes Care 2004; 27:2628-35 3. Zinman B. Ann Intern Med 2007; 146:477-85 4. Kendall D. Diabetes Care 2005; 28:1083-91

Añadida a sulfonilurea2

(vs placebo) n=377

-1 -1

Variación en la HbA1c y en el peso a lo largo de

3 años de tratamiento con Exenatida

Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

Hb

A

0 26 52 78 104 130 156 4

5

6

7

8

9

10 HbA1c inicial 8,2 0,1 %

- 1.0% (IC95% -1,1 a -0,8%)

Tratamiento (semanas)

1c

(%

)

Peso inicial 99.3 1.2 kg

0 26 52 78 104 130 156 -6

-4

-2

0

- 5.3 kg (IC95% -6,0 a -4,5 kg)

Tratamiento (semanas)

Vari

ac

ión

del

peso

(kg

)

Pacientes tratados con Metformina o Sulfonilurea +Metformina (N=217)

**p<0,01, ***p≤0,0001 frente a fármaco de comparación activo.

Marre. Diabetic Med 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber. Lancet 2009;373: 73–81 (LEAD-3); Zinman. Diabetes Care 2009; 32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5); Buse. Lancet 2009; 374:39–47 (LEAD-6).

Efecto de liraglutida sobre la HbA1c (estudios LEAD)

-0,8

-1,0-1,1

-1,5

-1,3

-1,1-1,1-1,0

-1,1

-1,5

-1,1

-0,8

-0,5

-1,0

-0,4-0,5

-0,2

0,10,2

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

**

*** *** ***

*** ***

**

Cam

bio

en la H

bA

1c (

%)

***

LEAD-1 Combinación

con SU

LEAD-2 Combinación

con Met

LEAD-4 Combinación con Met+TZD

LEAD-5 Combinación con Met+SU

LEAD-3 Monoterapia

8,3 8,1 8,6 8,5 8,3 8,6 8,5 8,2 8,2 8,6 8,6 8,4 8,4 8,4 8,5 8,4 8,3 HbA1c

basal %

LEAD-6 Combinación con Met SU

8,2 8,1

Liraglutida 1,8 mg Liraglutida 1,2 mg Glimepirida Rosiglitazona Glargina Placebo Exenatida

Lira vs Exe Lira

vs Rosi

Lira vs Glim

-1,29 -1,51

-0,88

- 2,0

- 1,5

- 1,0

- 0,5

0,0

1c (%)

Liraglutida 1,2 mg

Liraglutida 1,8 mg

Sitagliptina 100 mg

Comparación directa entre liraglutida y sitagliptina Cambios en la HbA1c y el peso a las 52 semanas

Cam

bio

peso (k

g)

-2,78

-3,68

-1,16

-4

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Ambas p<0,0001

Basal: 93,7 kg 94,6 kg 93,1 kg

Pratley et al. Lancet 2010:375;1447–56; Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397-407

p<0,0001

p<0,0001

p=0,0179

Basal: 8,4%

8,4% 8,5%

Cam

bio

en la H

bA1c

Liraglutida 1,2 mg

Liraglutida 1,8 mg

Sitagliptina 100 mg

-2 -2

1,5

-0,8

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

Cam

bio

peso (k

g)

Peso *

*

Exenatida semanal vs Metformina, Pioglitazona o Sitagliptina Duration-4 study: Monoterapia durante 26 semanas

Russell-Jones D et al. Diabetes Care. 2012;35:252-8

Exenatida semanal

Metformina Sitagliptina

Cam

bio

en la H

bA1c

-1,53 -1,48 -1,15*

- 2,0

- 1,5

- 1,0

- 0,5

0,0 HbA1c basal: 8,4% a 8,6%

-1,63

Pioglitazona

HbA1c

*P<0,001

Efectos adversos Exe Met Pio Sita Hipos 5,2 4,1 3,7 3,1 Náuseas 11,3 6,9 4,3 3,7 Diarrea 10,9 12,6 3,7 5,5 Edemas 0 0,4 7,4 0,6

Insulina vs ADOs

Estudio DIAMOND

Reducción de la HbA1c al año del cambio de monoterapia a biterapia

-1 -1-1,1

-1-0,9 -1

-1,5

-2,0

-1,8

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

Re

duc

ció

n d

e

Hb

A1

c (%

)

MET

SU

GTZ GLI

IAG

oral

es

insu

lina

HbA1c basal 8,5% 8,0% 7,9% 8,2% 8,0% 8,0% 8,1%

p<0,001

MET=metformina; SU=sulfonilurea; GTZ=glitazona; GLI=glinidas IAG=inhibidores de la alfa-glucosidasa

Conthe P, Mata M et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011; 91:108-14

n= 1.202

HbA1c <7%

Sitagliptina 42% Glargina 68%

Reducción HbA1c

Sitagliptina 1,13 Glargina 1,72

ESTUDIO EASIE: INSULINA GLARGINA vs. SITAGLIPTINA

cuando fracasa la monoterapia con metformina

Aschner P et al. Lancet 2012; 379: 226-69

Edad media 53,9 años

Duración DM2 4,5 años

IMC 31,1

Dosis insulina: 36 UI/día

Dosis Sitagliptina 100mg/d

Estudio EASIE Hipoglucemia y peso

Glargina (N=237)

Sitagliptina (N=264)

P

N (%) /100p-a N (%) /100p-a

Sintomáticas 1 o más episodios

108 (46) 4,2 35

(13) 0,5 <0,001

Graves

1 o más episodios 3 (1) 0,03 1 (0.3) 0,01 0,29

Glargina Sitagliptina P

Cambio en el peso

desde

aleatorización

+ 0,44 kg -1,08 kg <0,001

Aschner P et al. Lancet. 2012; 379: 226-69

8,7

7

8,8

7,3

4

5

6

7

8

9

10

Insulina+ Metformina Triple oral

- 1,7 - 1,5

Triple terapia oral (metformina + sulfonilurea + rosiglitazona)

vs insulina glargina + metformina

Rosenstock J et al. Diabetes Care 2006; 29: 554-9

Dosis de insulina 38 UI/día

Peso: + 1,6 kg + 3,0 kg (p=0,02)

Edemas 0% 12,5% (p<0,01) Hipos (tasa pac-año): 7,7 3,4 (p<0,01)

Hipos graves (n) 3 6

N= 216

55 años

IMC 34

6 meses

Mayor reducción de la HbA1c con insulina nocturna

cuando la HbA1c inicial es superior a 9,5

N= 216

55 años

IMC 34

6 meses

Rosenstock J et al. Diabetes care 2006; 29: 554-9

Insulin glargine

Triple terapia oral (metformina + sulfonilurea + rosiglitazona)

vs insulina glargina + metformina

Insulina vs Anàlegs del GLP1

Diamant M et a. Diabetes Care. 2012; 35(4):683-9.

ExeSem Glargina*

Hipos** 12% 40%

Hipos*** 36% 56%

Diarrea 12% 6%

Náuseas 15% 1% * Dosis media: 35 UI/día

** Sintomáticas en pacientes con Met

*** Sintomáticas en Pacientes con SU+Met

N=415, 84 semanas

HbA1c

Peso

Exe -2,1

Gla +2,4

Exe -1,2

Gla -1,0

Mensajes para llevar a casa

1. No tenemos suficientes evidencias que muestren la superioridad de un fármaco oral respecto de los demás

2. La insulinización basal y los análogos del GLP1 comportan reducciones mayores de la HbA1c que los fármacos orales

3. Además de las razones de coste y seguridad se deberían tener en cuenta las características y preferencias de los pacientes

4. Ante una hiperglucemia severa siempre debe considerarse la necesidad de insulinización

www.redgdps.org

Moltes gràcies