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Dr. Federico
Posteraro
Dr. Federico
Posteraro
Dipartimento di RiabilitazioneDipartimento di RiabilitazioneUnità per la Riabilitazione dei Traumi Cranici Unità per la Riabilitazione dei Traumi Cranici
e delle Gravi Cerebrolesioni Acquisitee delle Gravi Cerebrolesioni AcquisiteOspedale Versilia – AUSL 12Ospedale Versilia – AUSL 12
Lido di Camaiore (LU)Lido di Camaiore (LU)
Ai confinidella coscienza:la ricercadel contatto(tra risvegli, evidenze,questioni etiche…)
Reggio Emilia 23,24,25 marzo 2006
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RIFERIMENTI
• EVIDENCE BASED MEDICINE
• METANALISI
• COCHRANE REVIEW
• ECC.
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CONCLUSIONI• I dati relativi all’uso degli antidepressivi sono ancora
contrastanti.• Non vi sono sufficienti evidenze per l’utilizzazione di
farmaci psicostimolanti in riabilitazione.• Nonostante alcuni farmaci si siano dimostrati efficaci
nel trattamento dell’agitazione, ulteriori studi sono necessari.
• Nessuno degli anticonvulsivanti ha mostrato minori effetti sulle funzioni cognitive.
• Alcuni farmaci sembrano utili nel rallentare il deterioramento cognitivo, ma ulteriori studi sono necessari per il loro uso in riabilitazione
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RIFERIMENTIIN PARTICOLARE IN RIABILITAZIONE
Dove spesso è necessario gestire numerose variabili ed i RCTsono spesso complessi da impostare
Non sempre l’esperienza clinica coincide con l’evidenza sperimentale
(Ad esempio i betabloccanti nel paziente agitato)
In assenza di evidenze sperimentali, i dati disponibili sul modello animale;
la conoscenza dei meccanismi di azione e di blocco recettoriale
possono diventare l’unica guida nella scelta del farmaco.
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RECETTORI INFLUENZABILIRECETTORI INFLUENZABILIRECETTORI INFLUENZABILIRECETTORI INFLUENZABILI
HH11HH22
HH33
MM11
MM22MM33
MM44MM55
NMDANMDA
mGluR1,5mGluR1,5
GluR1-4GluR1-4
KA1-2KA1-2mGluR2,3mGluR2,3
mGluR4,6,7,8mGluR4,6,7,8
GluR5-7GluR5-7
GABAGABAAA
GABAGABABB
GABAGABACC
DD11 DD22DD33
DD44DD55
5-HT5-HT1A1A5-HT5-HT1B1B
5-HT5-HT1D1D5-HT5-HT1E1E
5-HT5-HT
1D1D
5-HT5-HT1F1F
5-HT5-HT2A2A
5-HT5-HT2B2B
5-HT5-HT2C2C
5-HT5-HT33
5-HT5-HT44
5-HT5-HT5A5A 5-HT5-HT5B5B
5-HT5-HT66
5-HT5-HT77
2211
1A1A
2A2A1B1B1D1D
2B2B
2C2C
2D2D
112233
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AZIONE IPOTENSIVA, TACHICARDIZZANTE E SEDATIVAAZIONE IPOTENSIVA, TACHICARDIZZANTE E SEDATIVARiduzione delle resistenze periferiche,
Ipotensione ortostatica
IL BLOCCO IL BLOCCO 11 IL BLOCCO IL BLOCCO 11
aumento dell’attivita’ noradrenergica aumento dell’attivita’ noradrenergica con conseguente attivita’ “attivante”con conseguente attivita’ “attivante”
IL BLOCCO IL BLOCCO 22 IL BLOCCO IL BLOCCO 22
Clonidina alfa 2 agonista: Clonidina alfa 2 agonista: Attiva i recettori presinaptici che Attiva i recettori presinaptici chesopprimono il rilascio di noradrenalina (sedativo).sopprimono il rilascio di noradrenalina (sedativo).Attività simile alla Tizanidina (miorilassante)Attività simile alla Tizanidina (miorilassante)
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NEUROLETTICI TIPICIBlocco Dopamina
• Eccessiva sedazione• Effetti collaterali sul tono muscolare e sull’insorgenza del tremore, spesso di difficile interpretazione nelle lesioni neurologiche.•Blocco dei D2 ed interferenza nello sprouting neuronale ed alterazione della rigenerazione delle sinapsi
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NEUROLETTICI ATIPICI
Blocco recettoriale diffuso
alta affinità per i recettori alla alta affinità per i recettori alla serotoninaserotonina, alla , alla dopamina,dopamina, recettori recettori muscarinici muscarinici, , istaminici istaminici ed ed alfa alfa adrenergiciadrenergici con deboli legami per il GABA ed i con deboli legami per il GABA ed i recettori beta adrenergicirecettori beta adrenergici.
Olanzapina dotata di un effetto sul Olanzapina dotata di un effetto sul glutammatoglutammato
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D2
D1
D4
5-HT2a
5-HT2c
Muscar
alfa1
H1
OLANZAPINAOLANZAPINA ALOPERIDOLOALOPERIDOLO
alfa2
RISPERIDONERISPERIDONE QUETIAPINAQUETIAPINA
AFFINITA’ RECETTORIALE RELATIVAAFFINITA’ RECETTORIALE RELATIVA
Dati da Bymaster et al., 1996 & Schotte et al., 1996
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BENZODIAZEPINEEffetto sul GABA•interferiscono con le funzioni cognitive generali• abbattono i livelli di attenzione con incremento dell’agitazione (effetto paradosso)•Problemi respiratori (depressione della ventilazione).
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ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI AD AZIONE ANSIOLITICA
Amitriptilina, NortriptilinaSpiccato effetto anticolinergico-interferenza con le funzioni
cognitive, cardiotossicità, aritmie.
TRAZODONEDebole effetto serotoninergico, ma specifico.
Un suo metabolita è agonista diretto della serotoninaNessun effetto noradrenergico
Blocca i recettori alfa 1 post sinaptici, Blocca debolmente gli alfa 2, Nessun effetto anticolinergico,
moderata attività antistaminica
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ATTIVITA’ TIMOSTENICA ATTIVITA’ TIMOSTENICA (ANTIDEPRESSIVA?)(ANTIDEPRESSIVA?)
IL BLOCCO 5HTIL BLOCCO 5HT2A2A IL BLOCCO 5HTIL BLOCCO 5HT2A2A
ATTIVITA’ ANSIOLITICAATTIVITA’ ANSIOLITICA
IL BLOCCO 5HTIL BLOCCO 5HT1A1A IL BLOCCO 5HTIL BLOCCO 5HT1A1A
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INDUZIONE DI SEDAZIONE, INDUZIONE DI SEDAZIONE, RALLENTAMENTO MOTORIO, SONNOLENZARALLENTAMENTO MOTORIO, SONNOLENZA
IL BLOCCO HIL BLOCCO H11 IL BLOCCO HIL BLOCCO H11
AZIONE DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI AZIONE DI PROTEZIONE NEI CONFRONTI DEGLI EFFETTI COLLATERALI INDOTTI DEGLI EFFETTI COLLATERALI INDOTTI DAGLI ANTIPSICOTICIDAGLI ANTIPSICOTICI
RUOLO DELL’ACETILCOLINA NELLE RUOLO DELL’ACETILCOLINA NELLE FUNZIONI COGNITIVEFUNZIONI COGNITIVE
IL BLOCCO ACh IL BLOCCO ACh IL BLOCCO ACh IL BLOCCO ACh
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BETA-BLOCCANTI
• Fleminger S, Greenwood RJ, Olivier DL: Pharmacological management for agitation and aggression in people with acquired brain injury (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2003; (1): CD 003299
• Difficili da utilizzare nella pratica clinica per l’effetto su pressione arteriosa e frequenza cardiaca
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Stati di Bassa ResponsivitàDOLORE
FUNZIONINEUROVEGETATIVE
INSTABILI
CRISI PERICOLOSE
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TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLE CRISI NEUROVEGETATIVE
• Dantrolene (miorilassante ad azione periferica, poco efficace)
• Baclofen per os o intratecale • Clonidina; (ipotensione, sedazione)• Beta bloccanti• BDZ (azione sul gaba) sedazione• Neurolettici (blocco D2) Effetti extrapiramidali, • Trazodone
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TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELLE CRISI NEUROVEGETATIVE
NEL TRAUMA CRANICO
PRIMA DI TUTTO
TRATTARE IL DOLORE
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Principali cause di dolore nel trauma cranico
• Spasticità spesso progressiva con pattern in estensione o in flessione (decerebrato/decorticato).
• Calcificazioni eterotopiche.
• Fratture
• Dolore addominale (stipsi/ritenzione vescicale)
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Scala OMS per il Dolore Cronico Scala OMS per il Dolore Cronico
Libertà dal doloreLibertà dal doloreOppioidi per dolore moderato-severo
Non oppioidi Adiuvanti
Oppioidi per dolore moderato-severo Non oppioidi
Adiuvanti
Oppioidi per dolore lieve-moderato Non oppioidi
Adiuvanti
Oppioidi per dolore lieve-moderato Non oppioidi
Adiuvanti
Dolore che persiste o cresceDolore che persiste o cresce
Dolore che persiste o cresceDolore che persiste o cresce
Non oppioidi Adiuvanti
Non oppioidi Adiuvanti
33
22
11
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Farmaci di riferimentoper ogni scalinoFarmaci di riferimentoper ogni scalino
1° scalino: ASA, FANS
Paracetamolo
2° scalino: Codeina, Buprenorfina,
Tramadolo, Propossifene
1° scalino: ASA, FANS
Paracetamolo
2° scalino: Codeina, Buprenorfina,
Tramadolo, Propossifene
3° scalino: Morfina Metadone Fentanyl (Transdermico)
(Ossicodone, Idromorfone)
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ANTIDOLORIFICI
• In particolare nei traumatici più giovani, dove il rischio cardiovascolare è basso, ma il rischio gastrointestinale è alto, ci può essere l’indicazione all’uso degli anti Cox2.
• Ridotto numero di somministrazioni• Costi più elevati
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TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ASSOCIATO
• SEROTONINERGICI
• NORADRENERGECI
• ENTRAMBI (VENLAFLAXINA, DULOXETINA)
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PSICOSTIMOLANTI
FACILITAZIONE DELLA FACILITAZIONE DELLA TRASMISSIONE TRASMISSIONE
DOPAMINERGICADOPAMINERGICAED ALTRE ED ALTRE
CATECOLAMINECATECOLAMINE
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Scheidtmann et al, Lancet 2001: La levodopa è sicura ed efficace nel recupero dopo stroke
-- Aumento della sintesi di DAAumento della sintesi di DA: LEVODOPA: LEVODOPA
- - Aumento del release di DAAumento del release di DA: : AMANTADINAAMANTADINA SELEGILINASELEGILINA
- - Inibizione del catabolismo di DAInibizione del catabolismo di DA: : INIBITORI MAO-BINIBITORI MAO-B(selegilina, rasagilina)(selegilina, rasagilina) INIBITORI COMTINIBITORI COMT (entacapone, tolcapone)(entacapone, tolcapone)
- - Agonisti recettoriali (dopaminoagonisti)Agonisti recettoriali (dopaminoagonisti)apomorfinaapomorfinacabergolinacabergolinapergolidepergolidepramipexolopramipexoloropiniroloropinirolobromocriptinabromocriptina
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Emivita Plasmatica
Dosemg/die
N° dosi/die
Bromocriptina 6 h 7.5-30 3
Cabergolina 65-108 h 2-6 1-2
Pergolide 15-42 h 1.5-5 3
Pramipexolo 8-12 h 1-4.5 3
Ropinirolo 6-8 h 3-24 3
DOPAMINOAGONISTIDOPAMINOAGONISTI Farmacocinetica e dosiFarmacocinetica e dosi
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Gli inibitori della dopadecarbossilasi (IDDC) bloccano la decarbossilazione della levodopa in periferia, incrementandone la biodisponibilità cerebrale
Somministrazione di levodopa: si fa sempre con IDDC
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Ottimizzazione della farmacocinetica della levodopa
Inibizione duplice DDC e COMT: massimo ingresso di levodopa nel cervello
Gordin et al. 2003
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ENTACAPONEINIBITORE DELLA COMT
• Rende più stabili le concentrazioni della levodopa.
• Molta cautela nelle politerapie in particolare con altri farmaci metabolizzati dalla COMT (adrenalina, noradrenalina, apomorfina, paroxetina, venlaflaxina)
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ANFETAMINA
• Potente stimolante con azione alfa e beta adrenergica attivo al livello del SNC. (l’adrenalina non supera la barriera ematoencefalica e gli effetti sono mediati da quelli cardiovascolari)
• In particolare agisce a livello del locus ceruleus (Stazione
chiave delle vie dopaminergiche con proiezioni corticali e cerbellari) favorendo il rilascio di catecolamine ed bloccando il reuptake
• L’isomero d è 3-4 volte più potente al livello del SNC.• Efficacia ancora da provare. Studi contrastanti.• Rischio convulsivo• Eccessiva agitazione• Dipendenza e tolleranza con necessità di aumento del
dosaggio
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METILFENIDATO
• Già utilizzato con successo nei ADHD• Aumenta la trasmissione dopaminergica nella
corteccia frontale oltre che nel locus ceruleus• Azione rapida• Minori effetti collaterali di tipo comportamentale.• Molti studi, ma ancora nessuna definitiva
conclusione (pochi casi, spesso disomogenei).• Problemi di sicurezza in fase acuta• Dosi da utilizzare.
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AMANTADINA
• Antagonista NMDA del Glu• Attivo sul rilascio della dopamina agendo sia pre
che post sinapticamente.• Att.anticolinergica (seppure ridotta)
RISCHIO CONVULSIVOPuò aumentare la necessità di anticonvulsivanti
IPOTENSIONE ORTOSTATICAInfluisce nel posizionamento in carrozzina
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MEMANTINA• Antagonista del glutammato.• Effetto neuroprotettivo• Non ancora studiato nelle gravi cerebrolesioni (ma a volte suggerito)
• Farmaco “cugino” dell’amantadina• Costo elevato• Nessuna giustificazione nell’uso.
MODAFINIL• Utilizzato nell’ipersonnia• Alfa1 agonista e GABA antagonista• Meccanismo di azione “originale”• Nessun dato nelle gravi cerebrolesioni
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FARMACI ANTIDEPRESSIVI
• AD Triciclici: attivi, ma dotati di effetti collaterali in particolare nel pz. Aziano
• SRI/NRI: moltissimi farmaci disponibili che variano in funzione di:– Azione sulla serotonina– Azione sulla noradrenalina– Maggiore o minore selettività per serotonina o noradrenalina– Azione sui recettori colinergici– Azione sui recettori istaminergici (sedazione)– Azione sui recettori alfa 1 (ipotensione sedazione)
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ALCUNI ESEMPI
• Citalopram molto selettivo per la serotonina.• Reboxetina Molto selettivo per noradrenalina rispetto agli
stimolanti non blocca il trasporto della DOPA, ma lo facilita.
• Paroxetina molto selettivo per la serotonina, ma ha anche un effetto anticolinergico
• Mirtazapina ha spiccato affetto per gli H1 ed è quindi molto sedativo
• Venlafaxina agisce sia sulla serotonina che sulla noradrenalina (azione dose dipendente); non ha azione anticolinergica, anti H1 ed anti alfa 1.
• Duloxetina SRI/NRI non dose dipendente• Atomoxetina inibitore del reuptake della noradrenalina
utilizzato nel ADHD
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DISTURBI COGNITIVI
In analogia con la demenza è proposto l’uso di ANTICOLINESTERASICI
• Rivastigmina• Donezepil• GalantaminaRazionale: Amigdala ed ippocampo che controllano
comportamento e funzioni cognitive sono molto ricchi di assoni colinergici.
Effetto dimostrato nella demenza.
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DISTURBI COGNITIVI
ALCUNI STUDI “ANEDDOTICI” DISPONIBILI PER IL TRAUMA
CRANICO
NESSUNA ESPERIENZA NEGLI STATI DI BASSA RESPONSIVITA’
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MECCANISMO DI AZIONE
INIBIZIONE DELL’INATTIVAZIONE DELL’ACETILCOLINA inibendo:
• Acetilcolinesterarsi
• Butirrilcolinesterasi
La RIVASTIGMINA è l’unico che inibisce entrambi gli enzimi
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EFFETTI INDESIDERATI
• Nausea: più frequente con rivastigmina
• Stanchezza: più frequente con rivastigmina
• Cefalea: più frequente con rivastigmina
• Irritazione ed insonnia: Più frequenti con galantamina
• Disturbi gastrointestinali
• Depressione (poco frequente)
PER LA SPECIFICITA’ SUI RECETTORI DI AMIGDALA ED IPPOCAMPO NESSUN DISTURBO CARDIACO
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ALTRI NOOTROPI
• Piracetam: nessuna prova di efficacia: un unico lavoro sull’incremento di velocità di trasporto delle informazioni da un emisfero all’altro
• Levetiracetam
Utilizzati nel controllo dell’epilessia mioclonica
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ANTISPASTICI
• Dantrolene (Dantrium) azione diretta sul muscolo• Tizanidina: azione sugli interneuroni (spasmi?)
• Baclofen: azione centrale sul GABA b. Utilizzabile per os. dove sono necessarie dosi elevate per passare la barriera con rischio di epatotossicità; Somministrazione intratecale con pompe da infusione e dosaggi mille volte inferiori.
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ANTISPASTICI
EFFETTI INDESIDERATI
Sonnolenza, vertigini, confusione mentale
GRADIENTE CRANIO-CAUDALE DELL’EFFETTO 1:4
TEST PREIMPIANTO: In bolo/in continuo
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ANTICONVULSIVANTI
• DA UTILIZZARE IL MENO POSSIBILE
• MAI COME PROFILASSI
• ATTENDERE UNA SECONDA EVENIENZA?
• MAI (QUASI) IL BARBITURICO
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CONCLUSIONI
COSA FARE IN ASSENZA DI EVIDENZE• E’ etico fare delle prove ma con farmaci a basso
rischio e a basso costo.• Problema del consenso per utilizzazione al di fuori
delle indicazioni (non valido sul piano medico-legale)
• Sarebbe opportuno ricercare le evidenze inserendo tutte le prove all’interno di protocolli.
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CONCLUSIONI
•L’inserimento nei protocolli ed i necessari studi multicentrici hanno costi elevati.
Chi paga?
•Il 90% della ricerca in mano alle case farmaceutiche
•Gli studi indipendenti sono poco incentivati
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“GOD GRANT ME THE COURAGE TO CHANGE THE THINGS I CAN CHANGE, THE SERENITY TO ACCEPT THOSE I CANNOT CHANGE, AND THE WISDOM TO KNOW THE DIFFERENCE. BUT, GOD GRANT ME THE COURAGE NOT GIVE UP ON WHAT I THINK IS RIGHT, EVEN THOUGH IT MAY APPEAR TO BE HOPELESS”.
“SERENITY PRAYER”