dpp 4 : Υπάρχουνδιαφορές -...

∆ρ Ιωαννίδης Ιωάννης

Παθολόγος ∆ιαβητολόγος

Υπεύθυνος ιατρείου παχυσαρκίας και διαβήτη

Κωνσταντοπούλειο Νοσοκοµείο Νέας Ιωνίας

DPP-4 : Υπάρχουν διαφορές

Ι. Ιωαννίδης- Ιατρείο ∆ιαβήτη και Παχυσαρκίας-Κωνσταντοπούλειο Νοσοκοµείο

Ν. Ιωνίας

Πολλές νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις σε μια

πολύπλοκη παθοφυσιολογία για τον ΣΔ τύπου 2

Νησίδιο παγκρέατοςβ-κύτταρο

∆ιαταραχή

έκκρισης

ινσουλίνης

ΔυσλειτουρΔυσλειτουρΔυσλειτουρΔυσλειτουρ

γίαγίαγίαγία

νευρομεταβνευρομεταβνευρομεταβνευρομεταβ

ιβαστώνιβαστώνιβαστώνιβαστών

ΜειωμένηΜειωμένηΜειωμένηΜειωμένη

πρόσληψηπρόσληψηπρόσληψηπρόσληψη

γλυκόζηςγλυκόζηςγλυκόζηςγλυκόζης

Αυξηµένη

έκκριση

γλυκαγόνης

ΑύξησηΑύξησηΑύξησηΑύξηση

λιπόλυσηςλιπόλυσηςλιπόλυσηςλιπόλυσης

ΑυξημένηΑυξημένηΑυξημένηΑυξημένη

επαναρρόφηεπαναρρόφηεπαναρρόφηεπαναρρόφη

σησησησηγλυκόζηςγλυκόζηςγλυκόζηςγλυκόζης

Αυξηµένη

νεογλυκογένεση

ΜειωμένοΜειωμένοΜειωμένοΜειωμένο

φαινόμενφαινόμενφαινόμενφαινόμεν

οοοο

ινκρετίνινκρετίνινκρετίνινκρετίν

ηςηςηςης

Νησίδιο παγκρέατοςα-κύτταρο

ΉπαρΕγκέφαλος

Υπερ-

γλυκαιµία

Μυς

Νεφρά

Λιπώδης ιστός

Έντερο


Ν. Ιωνίας

Στην κλινική πράξη :

Τα 3 βήματα στην θεραπεία της υπεργλυκαιμίας στα άτομα με ΣΔ

τύπου 2

1ο βήμα : Αποφασίζουμε τον στόχο (ΣΤΟΧΟΣ)

Για τους περισσότερους <7%.

Για νεοδιαγνωσμένους ασθενείς χωρίς επιπλοκές, χωρίς συννοσηρότητες <6.5%.

Για όσους μπορούμε να το πετύχουμε χωρίς υπογλυκαιμίες <6.5%.

Για ασθενείς που είναι σε φυσιολογικές τιμές προσπαθούμε να τους διατηρήσουμε εκεί.

Για ασθενείς με σημαντικές συννοσηρότητες, μικρό προσδόκιμο επιβίωσης 7-7.9%

2ο βήμα : Αποφασίζουμε πόσο γρήγορα τροποποιούμε την δόση (ΤΑΧΥΤΗΤΑ)

Κάθε 3 μήνες αναπροσαρμογή της θεραπείας ανάλογα με την HbA1c.

Ποιο γρήγορα αν οι τιμές του σακχάρου μετά από κάθε αλλαγή το υποδεικνύουν.

3ο βήμα- Αποφασίζουμε πως- εξατομικεύουμε με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς

(ΜΕΣΟ) (παρενέργειες, αποτελεσματικότητα, κίνδυνος υπογλυκαιμιών, σωματικό βάρος, διάρκεια

νόσου, συννοσηρότητες, κοινωνικο-οικονομικό περιβάλλον)


Ν. Ιωνίας

Εξατομίκευση στόχουΠολύ αυστηρός (εγγύς του φυσιολογικού)<6% 6.5% 7% <8%

∆ιάρκεια νόσου

Νεοδιαγνωσθείς Νεοδιαγνωσθείς

∆ιάθεση συνεργασίας, κίνητρο και συµµόρφωση

Υψηλά Χαµηλά

Κίνδυνος υπογλυκαιµίας ή των συνεπειών της

Χαµηλός Υψηλός

Προσδόκιµο επιβίωσης

Μεγάλο Μικρό

Σηµαντικές συννοσηρότητες

Πολλές Απούσες

Εγκατεστηµένες αγγειακές επιπλοκές

Απούσες Παρούσες

Οικονοµική υποστήριξη, πόροι υγείας

Απόντες Παρόντες


Ν. Ιωνίας

HbA1c

<8.5%

HbA1c

<8.5%HbA1c

>8.5%

HbA1c

>8.5%

Χωρίς

συµπτώµατα

Χωρίς

συµπτώµαταΜε συµπτώµαταΜε συµπτώµατα

HbA1c >9%HbA1c >9%

∆ίαιτα , άσκηση

+ µετφορµίνη

+ βασική ινσουλίνη

± άλλα δισκία (µε

βάση τις επίσηµες

εγκρίσεις)






εγκρίσεις)




+ µετφορµίνη∆ίαιτα , άσκηση


+ 2ο φάρµακο







+ 3ο φάρµακοΜΕΤ + SU + PIOMET + SU + SITA

MET + PIO + SITA

MET + PIO + GLP-1 RAMET + SU + GLP-1 RA




+ 3ο φάρµακοΜΕΤ + SU + PIOMET + SU + SITA

MET + PIO + SITA

MET + PIO + GLP-1 RAMET + SU + GLP-1 RA






εγκρίσεις)






εγκρίσεις)

Μη επίτευξη των στόχων µε

µετρήσεις γλυκόζης σε λίγες µέρες ή

µε HbA1c >7% σε τρεις µήνες

Μη επίτευξη των στόχων µε

µετρήσεις γλυκόζης σε λίγες µέρες ή

µε HbA1c >7% σε τρεις µήνεςΜη επίτευξη

των στόχων µε

µετρήσεις

γλυκόζης σε

λίγες µέρες ή

µε HbA1c >7% και < 8.5% σε

τρεις µήνες

Μη επίτευξη


µετρήσεις


λίγες µέρες ή

µε HbA1c >7% και < 8.5% σε




µετρήσεις


λίγες µέρες ή µε

HbA1c > 8.5% σε




µετρήσεις


λίγες µέρες ή µε

HbA1c > 8.5% σε


T2DM Antihyperglycemic Therapy: General RecommendationsDiabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012


Ν. Ιωνίας

1ο ερώτημα;

Υπάρχουν διαφορές με τις άλλες ομάδες;

Διαφορετικός τρόπος δράσης

Κόστος

Σωματικό βάρος

Υπογλυκαιμίες


Ν. Ιωνίας

Θεραπευτικός αλγόριθμος

(ΕΔΕ αλλά και ADΑ-EASD)

ΜετφορµίνηΜετφορµίνη

ΣουλφονυλουρίαΣουλφονυλουρία DPP-4DPP-4 ΠιογλιταζόνηΠιογλιταζόνη Βασική

ινσουλίνη

Βασική

ινσουλίνη GLP-1 RAGLP-1 RA

DPP-4DPP-4

PIOPIO

InsIns

GLP-1

RA

GLP-1

RA

SU SU

PIOPIO

InsIns

Σε τριπλό συνδυασµό µόνο η

σιταγλιπτίνη.

Σε συνδυασµό µε ινσουλίνη

σιταγλιπτίνη ή σαξαγλιπτίνη

Σε τριπλό συνδυασµό µόνο η

σιταγλιπτίνη.

Σε συνδυασµό µε ινσουλίνη

σιταγλιπτίνη ή σαξαγλιπτίνη

SU SU

DPP-4DPP-4

InsIns

GLP-1

RA

GLP-1

RA

DPP-4DPP-4 GLP-1

RA

GLP-1

RA PioPio InsIns

SUSU

Κριτήρια επιλογής :

Κόστος ΧΑΜΗΛΟ ΥΨΗΛΟ ΥΨΗΛΟ ΥΨΗΛΟ (εξαρτάται) ΥΨΗΛΟ

Αποτελεσµατικότητα ΥΨΗΛΗ ΜΕΤΡΙΑ ΥΨΗΛΗ ΜΕΓΙΣΤΗ ΥΨΗΛΗ

ΣΒ ΑΥΞΗΣΗ ΟΧΙ ΑΥΞΗΣΗ ΑΥΞΗΣΗ ΜΕΙΩΣΗ

Υπογλυκαιµίες ΝΑΙ (ΜΕΤΡΙΑ) ΟΧΙ ΟΧΙ ΝΑΙ ΟΧΙ

Παρενέργειες ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ ΣΠΑΝΙΕΣ ΚΑ, οίδηµα, ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ ΓΕΣ

κατάγµατα

PioPio


Ν. Ιωνίας

2ο ερώτημα : Διαφέρουν μεταξύ τους;

Χηµική δοµή ΝΑΙ

Φαρµακοκινητική , µεταβολισµός ΝΑΙ

Ειδικότητα αναστολής DPP-4. ΝΑΙ

Αποτελεσµατικότητα ΟΧΙ

Ασφάλεια ΟΧΙ

Ενδείξεις ΝΑΙ

Θέση στην θεραπεία ειδικών οµάδων (νεφροπαθείς,

ηπατοπαθείς, ηλικιωµένοι)

ΝΑΙ


Ν. Ιωνίας

Διπεπτιδυλική Πεπτιδάση 4 (DPP-4)

Προσαρμοσμένο από Evans DM IDrugs 2002;5:577–585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–25.

• Η DPP-4 είναι μία σερινική πρωτεάση της ενζυμικής οικογένειας των προλυλ-ολιγοπεπτιδασών πουυπάρχει σε δύο μορφές

– Συνδεδεμένη με τη μεμβράνη (ευρέως εκφραζόμενη)– Διαλυτή

ΚυτταρικήΚυτταρικήΚυτταρικήΚυτταρική μεμβράνημεμβράνημεμβράνημεμβράνηΚυτοσόλιοΚυτοσόλιοΚυτοσόλιοΚυτοσόλιο

NNNN NNNN

CCCC CCCC

Η DPP-4 είναιείναιείναιείναι έναέναέναένα εκτοένζυμοεκτοένζυμοεκτοένζυμοεκτοένζυμο (εξωκυττάριοένζυμο που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνηκαι δρα εξωκυττάρια).Βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη σε κύτταρασε πολυάριθμες περιοχές : νεφρά, ήπαρ, αλλάκαι σε όλο το αγγειακό δίκτυο.Έχει ειδικότητα υποστρώματος και διασπά έναδιπεπτίδιο από το αμινοτελικό άκρο πεπτιδίωνστα οποία το προτελευταίο αμινοξύ είναιπρολίνη ή αλανίνη.Η (DPPIV ή CD26) είναι ένα ομοδιμερέςμεμβρανικής γλυκοπρωτεΐνης που υποδιαρείταισε μια περιοχή που μοιάζει με προπέλα(propeller domain) και μια περιοχή με ιδιότητεςυδρολάσης. Ως διπεπτιδάση διασπά διάφοραβιολογικά σημαντικά πεπτίδια ενώ δρα και ωςυποδοχέας για την αμαμινάση της αδενοσίνης(ADA), υποβοηθώντας την διέγερση των Τλεμφοκυττάρων.

DPP-4 inhibitors

Τµήµα

σχετιζόµενο µε

ανοσολογική απάντηση


Ν. Ιωνίας

Δομή του DPP-IV

Clinical Science (2010) 118, 31–41

A H DPP-IV είναι ένα οµοδιµερές ( η υποοµάδα Α πράσινη ,

η υποοµάδα Β µωβ). Κάθε υποοµάδα αποτελείται από δυο τοµείς : έναν τοµέα

υδρολάσης και έναν τοµέα δίκην προπέλας.

Το µόριο συνολικά είναι µια διαµεµβρανική πρωτεΐνη στην

οποία τα αµινοξέα 7-28 αποτελούν το διαµεµβρανικό της

τµήµα.

Ο τοµέας της υδρολάσης είναι πλησιέστερα σην µεµβράνη

και αποτελείται από τα αµινοξέα 39−51 και 506−766, ενώπεριέχει την ενεργό τριάδα Ser630, Asp708 και His740. Η περιοχή δίκην προπέλας αποτελείται από οκτώ περιοχές

ως λεπίδες και είναι το τµήµα 55−497. Ο αναστολέας Val-Pyr στην πάνω εικόνα φαίνεται µε χρωµατισµό ανάλογα µε

το στοιχείο : άνθρακας (γκρι), άζωτο (µπλε) και οξυγόνο(κόκκινο). Πέντε γέφυρες S−S (κίτρινες) Cys328−Cys339 (blade 5),

Cys385−Cys394 (blade 6), Cys444−Cys447 (blade 7), Cys454−Cys472 (blade 8) και Cys649−Cys762 (hydrolase). Υδατάνθρακες (µπλε) σε εννιά περιοχές όπου έχει γίνει N-γλυκοσυλίωση.

Οι περιοχές αυτές (πλην µιας) βρίσκονται στην περιοχή

προπέλλας και βρίσκονται στην υποπεριοχή 2 (λεπίδες

205).

B , Σχηµατική αναπαράσταση του DPP-IV Nature Structural Biology 10, 19 - 25 (2002)Crystal structure of human dipeptidyl peptidase IV/CD26 in complex with a substrate analog

Hanne B. Rasmussen et al.


Ν. Ιωνίας

Crystal Structure of CD26/Dipeptidyl-peptidase

IV in Complex with Adenosine Deaminase

THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 279, No. 41, Issue of October 8, pp. 43330–43335, 2004


Ν. Ιωνίας

Ο αναστολέας στην καταλυτική θήκη

(Σαξαγλιπτίνη µε µωβ χρώµα)

Nature Structural Biology 10, 3 - 5 (2003)First bite

Mark D. Gorrell


Ν. Ιωνίας

Το φυσικό GLP-1: Αποδομείται ταχύτατα

από το DPP-4

Mentlein, R Regulatory Peptides 85:9-24, 19991Mentlein R. Regul Pept. 1999;85:9-24.


Ν. Ιωνίας

Το GLP-1 που εκκρίνεται αποδομείται ταχύτατα

GLP-1 (πράσινο) απελευθερώνεται

στα εντερικά τριχοειδή και εκτίθεται

άμεσα στην δράση του DPP-4 (κόκκινο). 1

>40% του κυκλοφορούντος GLP-1 έχει ήδη αποδομηθεί πριν φτάσει τα

β κύτταρα 2

>50% του εκκρινόμενου GLP-1 έχει

ήδη αποδομηθεί πριν φτάσει την

συστηματική κυκλοφορία 2


Ν. Ιωνίας

∆ιαβήτης τύπου 2 (n=6)

Υγιή άτοµα (n=6)

i.v. έγχυση GLP-1 (15 nmol/L)

Αδιάσπαστο

GLP

-1 (p

mol/

L)

Χρόνος (λεπτά)

–5 5 15 35 45

0

500

1000

25

Πρωτεολυτική

αδρανοποίηση από

DPP-4

7

37

9

Lys

His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly Asp

Val

Ser

SerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys

Phe

Glu

Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg

Ενζυµική διάσπαση

Ταχεία αποµάκρυνση

(4–9 L/min) t½=1.5–2.1 λεπτά(i.v. έγχυση 2.5–25.0 nmol/L)

Το iv εξωγενώς χορηγούµενο GLP-1 έχειµικρό χρόνο ηµιζωής

Adapted from Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4


Ν. Ιωνίας

Γρήγορη αποδόμηση του GLP-1 από το DPP-IV περιορίζει

την διάρκεια της δράσης του όταν χορηγείται ΥΔ.

Mean ± SEM;N = 4-7 (rats); P <.05.

Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267.; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.


Ν. Ιωνίας

Η οικογένεια των πρωτεασών που σχετίζονται με το

DPP4

Ένα μόριο που μοιάζει πολύ με το DPP-IV είναιτο Fibroplast Fibroblast activation protein R (FAP-R, γνωστό και ως σερπάση). Το ένζυμο αυτόβρίσκεται σε σημεία ιστικής αποκατάστασης καισε όγκους. (εμπλέκεται σε επούλωση πληγών καιδιήθηση όγκων).

Δυο άλλα μόρια που μοιάζουν πολύ είναι ταDPP-8 και DPP-9,τα οποία είναι διαλυτάκυταροπλασματικά ένζυμα. (η αναστολή τουςπροκαλεί αλωπεκία, θρομβοπενία, σπληνομεγαλία)

Το DPP-8 είναι up-regulated σε ενεργοποιημέναΤ-κύτταρα ενώ το DPP-9 ευρίσκονται στουςσκελετικούς μυς, στην καρδιά και στο ήπαρ. Ηβιολογική τους δράση δεν είναι γνωστή.

Η Quiescent cell proline dipeptidase (QPP), γνωστή και ως DPP7, βρίσκεται σε ενδοκυττάριακυστίδια και εμπλέκεται στην απόπτωση τωνμονοκυττάρων.

Η DPP-4 είναι το ίδιο μόριο με το CD-26 πουεμπλέκεται στην ενεργοποίηση των Τλεμφοκυττάρων.

J. Med. Chem. 2004, 47, 4135-4141


Ν. Ιωνίας

Η οικογένεια των πρωτεασών που σχετίζονται

με το DPP4

Clinical Science (2010) 118, 31–41


Ν. Ιωνίας

Πολλά υποστρώµατα του DPP-4

∆ιασπά : (όχι πλήρηςκατάλογος)

•• GLPGLP--11•• GLPGLP--22

•• GIPGIP•• GlucagonGlucagon

•• GRHGRH•• NPYNPY

•• PYYPYY

•• Substance PSubstance P•• RANTESRANTES

•• PACAPPACAP

Mentlein 1999. Reg Peptides 85: 9-24

Μερικά µπορεί να εµπλέκονται και στην δράση των φαρµάκων : GIP, και τονευροπεπτίδιο PACAP.

Χηµοκίνες όπως RANTES, eotaxin, IP-10, και SDF-1R,

Νευροπεπτίδια όπως substance P, α-casomorphin, NPY, and PYY.

Η παράταση της δράσης αυτών των πεπτιδίων µπορεί να προάγει την φλεγµονή

(επίδραση πεπτιδίου P), να αυξήσει την αρτηριακή πίεση (επίδραση νευροπεπτιδίου

Y), ή να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (επίδραση χηµοκινών).

J. Med. Chem. 2004, 47, 4135-4141


Ν. Ιωνίας

Dipeptidyl peptidase 9 (DPP-9)


Fibroblast activation protein a (FAP) (seprase)



Prolyl endopeptidase (PEP)Quiescent cell prolyl peptidase (DPP7, DPP-11)/DPP-11

Aminopeptidase P (APP)

Prolidase

DPP-4 Gene Family

Other Proline Specific Peptidases

To DPP-4 είναι μέλος πεπτιδασών με ειδικότητα

την προλίνη.


Ν. Ιωνίας

Εκλεκτικότητα αναστολέων DPP-4

EnzymeSitagliptin

IC50 (nM)Vildagliptin

IC50 (nM)Saxagliptin

IC50 (nM)Alogliptin IC50 (nM)

LinagliptinIC50 (nM)

DPP-4 19 62 50 24 1

DPP-8 >2660 270 390 >14000 >40000

DPP-9 >5550 32 77 >14000 >10,000

QPP/DPP-2

>5550 >100,000 >50000 >14000 >100,000

FAP >5550 285 >4000 >14000 89

PEP >5550 60000 - >14000 >100,000

C.F. Deacon. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7–18, 2011


Ν. Ιωνίας

Αναστολείς DPP IV: Διαφορές στη χημική δομή

Deacon CF, Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18,2011

Μιµητικά της

διπεπτιδικής δοµής του

υποστρώµατος DPP IV

Μη πεπτιδοµιµητικά του

υποστρώµατος DPP IV

ΧημικήΧημικήΧημικήΧημικήδομήδομήδομήδομή

Σιταγλιπτί

νη

Βασίζεταισε

Β-αμινοξύ

Βιλδαγλιπτ

ίνη

Κυανοπυρολιδ

ίνη

Σαξαγλιπτί

νη

Κυανοπυρολιδ

ίνη

Λιναγλιπτί

νη

Βασίζεται

στηνξανθίνη

Αλογλιπτίν

η

Πυριμιδινεδι

όνη


Ν. Ιωνίας

DPP-IV αναστολείς

A. Vildagliptin, NovartisA. Vildagliptin, Novartis--WinmedicaWinmedica

Galvus-

Jalra

®

C. Saxagliptin, BristolC. Saxagliptin, Bristol--Myers Myers

Squibb , Astra ZanecaSquibb , Astra Zaneca

Ongyza ®

Demuth et al. 2005; Biochim Biophys Acta 1751: 33Demuth et al. 2005; Biochim Biophys Acta 1751: 33--4444

Januvia-

Xelevia®

Αναστολείς που µιµούνται

την διπεπτιδική δοµή των

υποστρωµάτων του DPP-4

Nitrile containing

Inhibitors.


Ν. Ιωνίας

DPP-IV αναστολείςΑναστολείς του DPP-4 µη

πεπτιδοµιµητικά.

Tradjenta®

Nesina (Ια

πωνία

)

modified pyrimidinedionexanthine-based


Ν. Ιωνίας

Αναστολείς DPP IV: Αποτελεσματικότητα

Αναστολής DPP IV

Deacon CF, Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7-18,2011

Βιλδαγλιπτίνη: ελλάτωση στο 50% της αναστολής µετά από

24ώρες χορήγησης 50mg – ανάγκη δοσολογίας BID


Ν. Ιωνίας

DPP-IV αναστολείς

Είναι όλοι competitive reversible

inhibitors (ανταγωνιστικοί

αναστρέψιμοι αναστολείς) με

υψηλή συγγένεια (εκφράζεται με

σταθερά Κ αναστολής (Ki) σε λίγα

nanomol. )

Η σιταγλιπτίνη, η λιναγλιπτίνη και η

αλογλιπτίνη συνδέονται με μη

ομοιοπολικούς δεσμούς με

υπολείμματα αμινοξέων στην

καταλυτική θέση του DPP-IV.

Η αναστολή από την βιλδαγλιπτίνηκαι την σαξαγλιπτίνη είναι διαδικασίαδυο βημάτων.

Αρχικά δημιουργείται έναςαναστρέψιμος ομοιοπολικός δεσμός. Σε αυτό το βήμα υπάρχει αργόςρυθμός σύνδεσης του αναστολέα καιαργός ρυθμός αποσύνδεσης τουυποδοχέα με αποτέλεσμα το ένζυμονα φτάνει σε ισορροπία μεταξύενεργού και ανενεργού μορφής.

Η καταλυτική δραστηριότητααναστέλλεται ακόμα και αν τοελεύθερο φάρμακο απομακρυνθείαπό την κυκλοφορία και αυτό εξηγείτην μεγαλύτερη δραστηριότητα τουςσε σχέση με τον μικρό χρόνο ημισείαςζωής .


Ν. Ιωνίας

Χαρακτηριστικά των DPP-4

Χηµική δοµή Μεταβολισµός Οδός απέκκρισης

Σιταγλιπτίνη Βασίζεται σε

Β- αµινοξύ

Πρακτικά δεν µεταβολίζεται(Ελάχιστη ηπατική CYP3A4 και

CYP2C8)

Νεφρική(80% ως η µητρική ουσία)

Βιλδαγλιπτίνη Κυανοπυρολιδίνη Ηπατικός µεταβολισµός(ανενεργός µεταβολίτης, δεν εξαρτάται από

P450)

Νεφρική(22% µητρική ουσία, 55% µεταβολίτης)

Σαξαγλιπτίνη Κυανοπυρολιδίνη Ηπατικός µεταβολισµός (ενεργός

µεταβολίτης,

εξαρτάται από P450 (CYP3A4/5)).

Νεφρική(12-29% µητρική ουσία, 21-52 %

µεταβολίτης) Κόπρανα (22%)

Λιναγλιπτίνη Βασίζεται στην

ξανθίνη

∆εν µεταβολίζεται Χοληφόρα (>70%

αµετάβλητα) <6% από τα

νεφρά

Αλογλιπτίνη Πυριµιδινεδιόνη ∆εν µεταβολίζεται Νεφρική (>70% αµετάβλητο).

Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 7–18, 2011


Ν. Ιωνίας

Χαρακτηριστικά των DPP-4(in vitro εκλεκτικότητα)

DPP- II PEP FAPa DPP-8 DPP-9

Σιταγλιπτίνη ≥ 5500 ≥ 5500 ≥ 5500 ≥ 2660 ≥ 5500

Βιλδαγλιπτίνη ≥ 100000 60000 285 270 32

Σαξαγλιπτίνη ≥ 50000 ? ≥ 4000 390 77



Ν. Ιωνίας

Κλινικές διαφορές

Νεφρική ανεπάρκεια Ηπατική ανεπάρκεια

Ήπια(Cl cr >50 ml/min)

Μέτρια(Cl cr 30 -50 ml/min)

Σοβαρή

(Cl cr <30 ml/min)Ήπια/ Μέτρια Σοβαρή

Σιταγλιπτίνη

½ δόση ¼ δόση ?

Βιλδαγλιπτίνη

½ δόσης (50 mg) ∆εν συνιστάται

Σαξαγλιπτίνη

½ δόση ½ δόση ?

Λιναγλιπτίνη ? ?

Αλογλιπτίνη

½ δόση ¼ δόση

Έλεγχος ηπατικής βιοχηµείας στην βιλδαγλιπτίνη,

έλεγχος περιοδικός νεφρικής λειτουργίας στην σαξαγλιπτίνη


Ν. Ιωνίας

Parameter Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin

Half-life (hrs) ~12.4 ~2.1 ~2.8 12.5–21.1

Frequency of Dosing

q.d. q.d. or b.i.d. q.d. q.d.

Elimination (%)

Hepatic ~13 ~15 40–67 ~40

Renal ~87 ~85 33–60 ~60

Φαρµακοκινητικά χαρακτηριστικά των

διαφόρων αναστολέων της Dipeptidyl

Peptidase-4.

NR = not recommended.aElevated hepatic enzyme levels have been observed in patients receiving vildagliptin 100 mg once/day; manufacturer recommends avoiding this drug in patients with hepatic impairment.

Pharmacotherapy. 2010;30(5):463-484


Ν. Ιωνίας

Σύγκριση αναστολέων DPP-IV

ΣιταγλιπΣιταγλιπΣιταγλιπΣιταγλιπ

τίνητίνητίνητίνη

ΒιλνταγΒιλνταγΒιλνταγΒιλνταγ

λιπτίνηλιπτίνηλιπτίνηλιπτίνη

ΣαξαγλΣαξαγλΣαξαγλΣαξαγλ

ιπτίνηιπτίνηιπτίνηιπτίνηΕνδείξειςΕνδείξειςΕνδείξειςΕνδείξεις

•Μονοθεραπεία

•Διπλήθεραπεία

•Τριπλήθεραπεία

•Συνδ. ΜεΙνσουλίνη

ΝαιΝαιΝαιΝαι




Ναι (New)

Ναι

Οχι

Οχι

Οχι

Ναι

Οχι

Ναι (New)

Χορήγησηπάντα 1 φοράτηνημέρα

ΝαιΝαιΝαιΝαι Οχι Ναι

Εκλεκτικότηταγιατο

ένζυμο DPP-IVΠολύΠολύΠολύΠολύ

εκλεκτικόεκλεκτικόεκλεκτικόεκλεκτικό

Εκλεκτικό Εκλεκτικό

Καμίααναπροσαρμοηή

τηςδόσηςσεασθενείςμε

ήπιανεφρική

δυσλειτουργία

ΝαιΝαιΝαιΝαι Ναι Ναι

Προσαρμογήδοσολογίας

σεασθενείςμεμέτρια/ σοβαρήνεφρική

δυσλειτουργία

ΝαιΝαιΝαιΝαι (μεμεμεμεένδειξηένδειξηένδειξηένδειξη

χορήγησηςχορήγησηςχορήγησηςχορήγησης)

Ναι (μεέγδειξη

χορήγησης)

Ναι (μεέγδειξη

χορήγησης)Καμίααναπροσαρμογή

τηςδόσηςσεασθενείςμε

ήπια/μέτριαηπατικήδυσλειτουργία. Καμίαανάγκηγια έλεγχο

ηπατικήςλειτουργίας



Οχι

Οχι

Με

προσοχή

Ναι

Αλληλεπιδράσειςμε

άλλοφαρμακα

ΌχιΌχιΌχιΌχι Όχι Ναι

Αναπροσαρμογή

δοσολογίαςσε

ηλικιωμένουςασθενείς

(ηλικία >65 ετών)

ΌχιΌχιΌχιΌχι Όχι Όχι


Ν. Ιωνίας

Μερικά κομβικά σημεία συζήτησης στην

επιλογή της θεραπείας

1. Σχετικά µε την µετφορµίνη : Αν ο ασθενής δεν µπορεί να λάβει µετφορµίνη στο 1ο

βήµα τι µπορεί να λάβει; Σε ποια επίπεδα νεφρικής νόσου δεν επιτρέπεται τελικά η

µετφορµίνη;

2. Σχετικά µε την 2η επιλογή : Ποιο είναι το καλύτερο 2ο φάρµακο (µετά την

µετφορµίνη); Πως γίνεται η επιλογή (εξατοµίκευση);

3. Σχετικά µε το 3ο βήµα : Πρέπει να πάµε σε 3ο συνδυασµό ή να περάσουµε στην

ινσουλίνη;


Ν. Ιωνίας

Φάρμακα που έχουν ένδειξη μονοθεραπείας

Μετφορμίνη.

Σουλφονυλουρία.

Σιταγλιπτίνη, Βιλδαγλιπτίνη.

Ακαρβόζη.

Πιογλιταζόνη.

Ρεπαγλινίδη.


Ν. Ιωνίας

1o Περιστατικό : έναρξη θεραπείας

Ασθενής , άνδρας 62 ετών, με νεοεμφανισθέντα ΣΔ τύπου 2 , ΒΜΙ 30

kg/m2, σάκχαρο νηστείας 145 mg% και HbA1c 7.2%, έχει κάθαρση

κρεατινίνης 45 ml/min. Δεν έχει ιστορικό ΚΑ νόσου.

Θα χορηγήσετε μετφορμίνη ;

1. ΝΑΙ

2. ΟΧΙ


Ν. Ιωνίας

Χειρισμός μετφορμίνης ανάλογα με επίπεδα

νεφρικής νόσου

eGFR (ml/min/1.73 m2) Συστάσεις χρήσης µετφορµίνης

>60∆εν υπάρχει αντένδειξη χορήγησης

Παρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας ετησίως

45-60Συνεχίστε την χρήση µετφορµίνης

Πιο συχνός έλεγχος νεφρικής λειτουργίας (3-6 µήνες)

30-45

Συνταγογράφηση µετφορµίνης µε προσοχή

Μικρότερη δόση (50% δόσης)

Έλεγχος νεφρικής λειτουργίας ανά 3µηνο

Μην αρχίζετε νέους ασθενείς

<30 Σταµατήστε την µετφορµίνη

Diabetes Care June 2011 vol. 34 no. 6 1431-1437


Ν. Ιωνίας

Τι άλλο επιτρέπεται λοιπόν

Η γλικλαζίδη επιτρέπεται σε ήπια και μέτρια ΝΝ (ήτοι κάθαρση >30

ml/min). Αρχίζουμε με ένα δισκίο και φτάνουμε μέχρι 4. Η αύξηση γίνεται

ανά μήνα (ή το πολύ ανά 15ημερο).

Η βιλδαγλιπτίνη επιτρέπεται σε δόση 50 mg x1 σε κάθε βαθμό ΝΝ.

Η σαξαγλιπτίνη σε κάθαρση <50 επιτρέπεται σε μειωμένη δόση. (2.5 mg)

Η σιταγλιπτίνη επιτρέπεται σε δόση 50 και 25 mg αντίστοιχα σε κάθαρση

25-50 και <25 mm/min αντίστοιχα.

Η λιναγλιπτίνη επιτρέπεται στην ίδια δόση (5 mg x1 ) σε όλα τα στάδια της

ΝΝ.

Η ρεπαγλινίδη επιτρέπεται ακόμα και σε σοβαρή ΝΝ.


Ν. Ιωνίας

Ερώτηση 2η : 4 τυπικοί ασθενείς

Άνδρας , 55 ετών

Έχει ΣΔ από 2 ετίας και λαμβάνει

μετφορμίνη 850mg x2.

Χειρίζεται μηχανήματα.

Έχει HbA1c 7.5%

Είναι υπέρβαρος (ΒΜΙ 29 kg/m2)

Δεν έχει σταθερό πρόγραμμα

διατροφής , ούτε εργασίας.


Έχει Σ∆ από 2 ετίας και λαµβάνει

µετφορµίνη 850mg x2.

∆ηµόσιος υπάλληλος.

Έχει HbA1c 7.5%

Είναι παχύσαρκος (ΒΜΙ 42 kg/m2)




Είναι άνεργος, ανασφάλιστος.

Έχει HbA1c 7.5%


ΓλιπτίνηGLP-1

αγωνιστής

υποδοχέων

Γλικλαζίδη

MR 30




Ελεύθερος επαγγελµατίας

(οδηγεί).

Έχει HbA1c 7.5%


Έχει υψηλά τριγλυκερίδια,

χαµηλή HDL και λιπώδες ήπαρ

Πιογλιταζόνη


Ν. Ιωνίας

Αλγόριθμος NICEHbA1C ≥ 6.5%* µετά από προσπάθεια αλλαγής τρόπου ζωής

SU

Όταν ο έλεγχος είναι

ανεπαρκής µε την µέγιστη

ανεκτή δόση µετφορµίνης

TZD (πιογλιταζόνη)†Σκεφτείτε το αντί για SU όπου• Οι ασθενείς είναι σε σηµαντικό κίνδυνουπογλυκαιµίας ή των συνεπειών της

• Οι ασθενείς δεν µπορούν να ανεχτούν τηνSU

Είναι προτιµότερες από DPP-4 inhibitors όπου

• Ο ασθενής έχει σηµαντική αντίσταση στην

ινσουλίνη

• Οι DPP-4 αντενδείκνυνται•Όταν και τα δυο είναι κατάλληλα

λαµβάνεται υπόψιν η προτίµηση του

ασθενούς

* Or individually agreed target. Monitor patient following initiation of a new therapy and continue only if beneficial metabolic response occurs (refer to guideline for suggested metabolic responses). Discuss potential risks and benefits of treatments with patients so informed decision can be made.

† When selecting a TZD take into account up-to-date advice from the relevant regulatory bodies, cost, safety and prescribing issues. Do not commence or continue a TZD in people who have heart failure, or who are at higher risk of fracture.

HbA1C ≥ 6.5%*Συνήθης πρακτική

DPP-4 inhibitor

Σκεφτείτε το αντί για SU όπου

• Οι ασθενείς είναι σε σηµαντικό κίνδυνο

υπογλυκαιµίας ή των συνεπειών της

• Οι ασθενείς δεν µπορούν να ανεχτούντην SU

Είναι προτιµότερες από την πιογλιταζόνη

όπου

• ∆εν είναι επιθυµητή η αύξηση του βάρους(πιθανή επιδείνωση προβληµάτων πουσχετίζονται µε την αύξηση του βάρους)

• Οι γλιταζόνες αντενδείκνυνται•

Όταν και τα δυο είναι κατάλληλα

λαµβάνεται υπόψιν η

προτίµηση του ασθενούς

Εναλλακτικά

ΜετφορµίνηΣκεφτείτε την Σουλφονυλουρία σε άτοµα που

• ∆εν είναι υπέρβαρα

• Απαιτούν ταχεία µείωση λόγω συµπτωµάτων υπεργλυκαιµίας

• ∆εν µπορούν να ανεχτούν την µετφορµίνη λόγω ΓΕΣ ή η µετφορµίνη

αντενδείκνυται.

Ηλικιωµένοι

Νεφροπαθείς

Ηπατοπαθείς

Αλκοόλ

Ανεπίγνωστες

υπογλυκαιµίες

Ασθενείς µε ΚΑ νοσήµατα

Άνθρωποι που µένουν

µόνοι

Ηλικιωµένοι

Νεφροπαθείς

Ηπατοπαθείς

Αλκοόλ

Ανεπίγνωστες

υπογλυκαιµίες

Ασθενείς µε ΚΑ νοσήµατα

Άνθρωποι που µένουν

µόνοι


Ν. Ιωνίας

Γλυκόζη νηστείας Μεταγευµατική γλυκόζη

Avinion. Diabetes Care 1997

Στοιχείο εξατομίκευσης : profile σακχάρωνΜεγάλη διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ατόμων με την ίδια HbA1c


Ν. Ιωνίας

Μέση µεταβολή στην HbA1c από την έναρξη της µελέτης έως την εβδοµάδα 52

Η σαξαγλιπτίνη είναι µη κατώτερη της SU στη µείωση τηςHbA1c ως προσθήκη στη ΜΕΤ στις 52 εβδοµάδες

GPZ: γλιπιζίδηMET: µετφορµίνηSAXA: σαξαγλιπτίνη

Προσαρµοσµένηµέσ

ηµεταβολή

στην

Hb

A1

c(%

) ±

SE

-0.80

MET + GPZ (n=293)-1.00

-0.75

-0.50

0.0

-0.25

-

-

-

-

-0.74

MET + SAXA(n=293)

7.5%Μέση αρχική HbA1c: 7.5%

Ο συνδυασµός MET+SAXA ήταν µη κατώτερος από το συνδυασµό MET+GPZ καθώς το ανώτατο όριο εµπιστοσύνης (95% CI) τηςδιαφοράς της µεταβολής της HbA1c από την έναρξη έως την εβδοµάδα 52 ήταν <0.35%

Απόλυτη διαφορά ανάµεσα στις οµάδες: 0.06%,

95% CI:0.05 – 0.16

Απόλυτη διαφορά ανάµεσα στις οµάδες: 0.06%,

95% CI:0.05 – 0.16

Μη κατώτερηΜη κατώτερη

Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1619-31.

DPP-4


Ν. Ιωνίας

Ποσοστό ασθενών (%) µε ≥1 υπογλυκαιµικά επεισόδια τηνεβδοµάδα 52

GPZ: γλιπιζίδη. MET: µετφορµίνη. SAXA: σαξαγλιπτίνη.

3.0*

MET + SAXA (n=428)

0

20

50

Ποσοστό

ασθενών

(%

) ±

CI

30

-

-

-

36.3

MET + GPZ (n=430)

40 -

10 -

-

Σηµαντικά λιγότεροι ασθενείς εµφανίζουν υπογλυκαιµία µε τη

σαξαγλιπτίνη έναντι της SU ως προσθήκη στη MET

Σοβαρά υπογλυκαιµικά επεισόδια ή επεισόδια που έχρηζαν ιατρικής βοήθειας: 0 µε τη σαξαγλιπτίνη έναντι 11 για τη γλιπιζίδη

Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1619-31

*p<0.0001 µεταξύ τωνοµάδων

DPP-4


Ν. Ιωνίας

Mέση µεταβολή στο σωµατικό βάρος: από την έναρξη έως την εβδοµάδα 52

GPZ: γλιπιζίδη. MET: µετφορµίνη. SAXA: σαξαγλιπτίνη.

-1.1*

MET + SAXA (n=424)

-1,.

0

1.5

Μέσ

ηµεταβολή

στο

σωµατικόβάρος

(kg

) ±

SE

0.5

-

-

- +1.1

MET + GPZ (n=426)

1.0 -

-0.5 -

-1.0 -

H διαφορά στη µεταβολή τους βάρους µεταξύ της σαξαγλιπτίνης

και της SU ως πρόσθετη θεραπεία στη MET ήταν σηµαντική.

Göke B, et al. Int J Clin Pract. 2010;64(12):1619-31

*p<0.0001

DPP-4


Ν. Ιωνίας

Σιταγλιπτίνη vs. Γλιπιζίδη όταν προστίθενται στην Μετφορμίνη (52

Weeks)

Sitagliptin 100 mg qd (n=382)

Glipizide (n=411)

Me

an

Ch

an

ge

in

Hb

A1

c

Mean change from baseline (for both groups)*: - 0.67%

6.0

6.2

6.4

6.6

6.8

7.0

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0

8.2

8.4

0 12 24 38 52

Time (weeks)

*per-protocol analysis; -0.51% and -0.56% for sitagliptin and glipizide in LOCF analysis

Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 194–205

Duration of diabetes mellitus (years)6.5 yrs. 6.2 yrs.

HbA1c distribution at baseline, n (%)HbA1c < 8% 375 (64.0) 381 (65.5)HbA1c 8 to <9% 151 (25.8) 141 (24.2)HbA1c > 9% 60 (10.2) 60 (10.3)

DPP-4


Ν. Ιωνίας

HbA1c-Η αποτελεσματικότητα της σιταγλιπτίνης δεν ήταν κατώτερη στην 30η

εβδομάδα σε σύγκριση με την γλιμεπιρίδη σε ασθενείς ανεπαρκώς

ρυθμισμένους με μετφορμίνη. 1

LS=least squares; SE=standard error. aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day.

1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.

Week

LS M

ean

(±S

E)

Hb

A1c, %

Per-Protocol Population

6.0

6.2

6.4

6.6

6.8

7.0

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0

0 6 12 18 24 30

∆∆∆∆ (95% CI)

0.07% (–0.03, 0.16)

Sitagliptin 100 mg + metformin (n=443)

Glimepiridea + metformin (n=436)

–0.47

–0.54

Prespecified noninferiority

margin = 0.40%

DPP-4


Ν. Ιωνίας

Σιταγλιπτίνη vs. Γλιμεπιρίδη : Σωματικό βάροςLS

Mean

Cha

nge (±S

E) in

Bod

y

Weig

ht F

rom

Base

line, kg

Week

0 6 12 18 24 30

–1

0

1

2

APaT Population

Sitagliptin 100 mg + metformin

Glimepiridea + metformin

∆∆∆∆ = –2.0 kg

(P<0.001)

–0.8 kgb

1.2 kgb

APaT=all patients as treated; LS=least squares; SE=standard error.aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. bLS mean body weight change at 30 weeks. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.

DPP-4


Ν. Ιωνίας

Σιταγλιπτίνη vs. Γλιμεπιρίδη : Υπογλυκαιμίες

APaT Population

APaT=all patients as treated; CI=confidence interval.aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day.

1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160–168.

7

22

0

5

10

15

20

25

Patient

s W

ith ≥1

Hypog

lyce

mic

Ep

isode, %

∆∆∆∆ (95% CI)

–15.0% (–19.3, –10.9)

(P<0.001)

Sitagliptin 100 mg

+ metformin (n=516)

Glimepiridea

+ metformin (n=518)

DPP-4


Ν. Ιωνίας

Λιγότερες υπογλυκαιμίες


Επεισόδια υπογλυκαιµίας

1.Μέτρηση stick <70 mg/dl

2.Όλα τα επεισόδια ακόµα και χωρίς

µέτρηση

3.Μέτρηση stick < 50 mg/dl

4. Σοβαρές (χρειάστηκαν βοήθεια ή

είχαν νευρολογικά σηµεία)

DPP-4


Ν. Ιωνίας

Σιταγλιπτίνη vs Ροσιγλιταζόνη μετά την

μετφορμίνη : Λιγότερο ΣΒ.

R. Scott et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 959–969

∆ιαφορά : 1.9 κιλά στο ΣΒ

55% vs 63% πέτυχαν τον στόχο (<7%) σιταγλιπτίνη vs ροσιγλιταζόνη

ωω

ωωωω

DPP-4


Ν. Ιωνίας

Γιατί και που γλιπτίνη και όχι πιογλιταζόνη : Σιταγλιπτίνη vs Ροσιγλιταζόνη μετά την μετφορμίνη

R. Scott et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 959–969

DPP-4


Ν. Ιωνίας

Συμπεράσματα-Σύνοψη

dpp 4 : Υπάρχουνδιαφορές -...

Documents