Δπάγγεινο Χνιόγθηηαο -...

Γελεηηθή θαη ήπαξ

Δπάγγεινο Χνιόγθηηαο

Παλειιήλην Σπλέδξην Γαζηξεληεξνινγίαο 2012


• Δκθάληζε ηεο επαηηθήο λόζνπ

• Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ

• Αληαπόθξηζε ζηε ζεξαπεία

Κιεξνλνκηθή αηκνρξσκάησζε

• Απηνζσκαηηθόο ππνιεηπόκελνο

• Οκνηόζηαζε ζηδήξνπ ππεξθόξησζε

• Πξσηείλεο: - HFE (γνλίδην ηεο αηκνρξσκάησζεο)

- ππνδνρείο ηξαλζθεξξίλεο (TfR 1 θαη 2)

- (ρ)εςηδίλε (HAMP)

- θεξξνπνξηίλε (ππνδνρέαο ηεο ρεςηδίλεο)

Φπζηνινγηθόο κεηαβνιηζκόο ζηδήξνπ

BMPR

BMP

Ηπαηνθύηηαξν

Πιάζκα

ππξήλαο

hepsidinTfR2

TfR1

TfR1Fe

Fe

Εληεξηθόο απιόο

feroportin

Hepcidin

• Πνιππεπηίδην κε 25 ακηλνμέα

• Βαζηθή νξκόλε ξύζκηζεο κεηαβνιηζκνύ Fe

• Σε ρακειά επίπεδα ζηελ αηκνρξσκάησζε

Παζνγέλεηα αηκνρξσκάησζεο


πιάζκα

Feεληεξνθύηηαξα

Trf1HFE

hepcidin

HFE

πιάζκα


feroportin

εληεξνθύηηαξα

feroportin

TfR2

ΗΠΑΡ

xx

• HFE αηκνρξσκάησζε (ηύπνο Ι)

(C282Y/C282Y ή C282Y/H63D)

• Με-HFE αηκνρξσκάησζε

- ηύπν II (κεηαιιαγή hepcidin)

- ηύπν ΙΙΙ (κεηαιιαγή TfR2 ππνδνρέα)

- ηύπν ΙV (κεηαιιαγή θεξξνπνξηίλεο)

HFE

TfR1

Κιηληθέο εθδειώζεηο

βαθηεξηαηκίαΚαξδηνκπνπάζεηα

Υπόθπζε

ππνγνλαδηζκόο

Κίξξσζε

ΗΚΚ

Αηξνθία όξρεσλ

Σ. Γηαβήηεο

Υπέξρξσζε δέξκαηνο

αξζξνπάζεηα

♂>♀

Πνιύ ζπρλή ζηνπο Καπθάζηνπο (1 ζηνπο 12 εηεξνδπγώηεο θαη 1 ζηνπο 400 νκνδπγώηεο)

10-33% ησλ νκπδπγσηώλ έρεη βιάβε νξγάλσλ-ζηόρσλ

αλάινγα θαη κε άιινπο παξάγνληεο π.ρ. αηκόιπζε, επαηίηηδα C, αιθννιηζκόο, NASH

Γηαγλσζηηθόο αιγόξηζκνο

Μέηξεζε Fe, Sat ηξαλθεξξίλεο, θεξξηηίλε

Sat>45%, ferritin> 250κg/L γπλαίθεο ή >300 γηα άληξεο

HFE gene test

C282Y/C282Y

C282Y/H63D

Αθαηκαμεηο

(επηβεβαίσζε δηάγλσζεο)

Βηνςία ήπαηνο

(ΓΓ, ειηθία >40 ή θεξξηηίλε>1000)

C282Y εηεξόδπγνο

Απαζή αηκνρξσκάησζε non-type I

Βπαζή αηκνρξσκάησζε

Νόζνο Wilson

• Σπρλόηεηα λόζνπ 1:30000

• ATPase 7Β (γνλίδην ζην καθξύ ζθέινο ρξ. 13)

• Πάλσ από 500 κεηαιιαγέο έρνπλ αλαγλσξηζηεί

- H1069Q: ε πην ζπρλή κεηαιιαγή ζηελ Δπξώπε (30-60%)

Νόζνο Wilson


πιάζκα

Cu


θνιπνεηδή

ΗΠΑΡ

ιεπθσκαηίλε

ζ. Golgi

Dismutase

Lysyl-oxidase

ceruloplasmin

(1-2mg)

ATP7Β

ρν

ια

γγεία

κεηαιινζεηνλίλεο

απνζεξνπινπια

ζκίλε

ζεξνπινπιαζκίλε


CTR1

ATOX1

Πιήξεο έιιεηςε Cu

Μenkes disease (ATPase 7A: ΚΝ, πξόσξνο ζάλαηνο)

Νόζνο Wilson


πιάζκα

Cu


θνιπνεηδή

ΗΠΑΡ

ιεπθσκαηίλε

ζ. Golgi

Dismutase

Lysyl-oxidase

ceruloplasmin

(1-2mg)

ATP7Β

ρν

ια

γγεία

κεηαιινζεηνλίλεο

απνζεξνπινπια

ζκίλε



CTR1

ATOX1

Αλ ν Cu είλαη ειεύζεξνο

Σνμηθόηεηα (δηαηαξαρέο ελδύκσλ, DNA)





Αιιήιηα Ηπαηηθή λόζνοIL-10 Αιθννιηθή λόζνο

ADH2 Αιθννιηθή λόζνο

IL-1 Αιθννιηθή λόζνο

CD-14 Αιθννιηθή λόζνο

CTLA-4 Αιθννιηθή λόζνο

P4502E1 Αιθννιηθή λόζνο

TNF-a ΑΙΗ

TGFβ1 Ηπαηίηηδα C

Αγγεηνηελζίλε Ηπαηίηηδα C

C5 Ηπαηίηηδα C

HFE NAFD, HCV

HLA-DRB1 AIH

% α

ζζελώ

λ κ

ε C

/C

Δπίδξαζε ηεο IL28B ζηελ εκθάληζε επηπινθώλ

ζε αζζελείο κε ρξόληα επαηνπάζεηα

%P<0.05

P<0.05

H IL28B αλεμάξηεηνο παξάγνληαο εκθάληζεο ΗΚΚ (OR 2.37, p<0.005)

Fabris et al 2011

IL28B θαη επίηεπμε SVR

SPRINT-2: BOC + PR48

SV

R (

%)

44/

55

82/

115

26/

44

CC CT TT

80

100

80

60

40

20

0

71

59

n/

N =

ADVANCE: T12PR48

SV

R (

%)

45/

50

48/

68

16/

22

CC CT TT

90100

80

60

40

20

0

71 73

n/

N =

• Η ζεκαζία ηεο IL28B κε ηα λέα αληηηθά θάξκαθα ππό ακθηζβήηεζε

Bηηακίλεο D θαη επίηεπμε SVR

GenotypeΒηηακίλε D σο αλεμάξηεηνο

παξάγνληαο επίηεπμεο SVR

Petta et al, 2010 Genotype 1 ΝΑΙ

Mouch et al, 2010 Genotype 2/3 ΝΑΙ

Nseir et al , 2011 Genotype 1 ΝΑΙ

Lange J et al, 2011 Genotype 1/2/3 ΝΑΙ

Stauber et al, 2011 genotype 1/4 ΟΧΙ

Cholongitas et al 2012

Βηηακίλεο D θαη επίηεπμε SVR

(rs10877012) promoter polymorphism

10/13 27/41 24/56

%S

VR

Εθηίκεζε 3 πνιπκνξθηζκώλ (ΑΑ, AC, CC) ζηνλ επαγσγέα CYP27B1-1260

ηνπ γνληδίνπ ηεο βηηακίλεο D

P=0.02

Lange et al 2011

Δπραξηζηώ

Early IFN Response (Lead-in)

Further Defines Likelihood of

SVR for Non-CC Pts

0/2

2/3

2/4

56/75

83/102

58/72

1/27 19/

5120/45

37/117

83/111

109/133

1/20 6/

2510/25

13/26

23/28

26/34

CC CT TT

≥ 1 log ≥ 1 log ≥ 1 log

SV

R (

%)

SPRINT-2 and RESPOND-2 Combined

100

80

60

40

20

0

67

50

7581 81

4

37

44

32

75

82

5

24

40

50

8276

PR48

BOC RGT

BOC/PR48

< 1 log < 1 log < 1 log

n/N=

Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12.

IL28B Genotype Should Not Be

Used to Exclude Patients From

Therapy• If patients have favorable CC genotype

– Likelihood of SVR is high with PR alone, but triple therapy may allow

shorter therapy and, in one TVR study, higher SVR rates[1]

• If patients have unfavorable CT/TT genotype

– Likelihood of SVR is higher with triple therapy than with PR

• 59% to 71% in SPRINT-2[2]

• 71% to 73% in ADVANCE*[1]

• Limited value of IL28B genotyping in treatment-experienced patients

– Most have unfavorable TT or CT genotype

1. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369. 2. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12.

*IL28B testing in ADVANCE was in white Americans only.

Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ

Κιηληθή εηθόλα αηκνρξσκάησζεο

Έιιεηςε α1-αληη-ζξπςίλεο

ΦαηλόηππνοΚίλδπλνο επαηηθήο

λόζνπ

MM (normal) Κακηά αύμεζε

MZ 3-5%

ZZ 10% - 20%

Null Κακηά αύμεζε

Έιιεηςε α1-αληη-ζξπςίλεο

ΦαηλόηππνοΚίλδπλνο

εκθπζήκαηνο

Επίπεδα ζην

πιάζκα,

micromol/L

MM (normal) Κακηά αύμεζε 20 - 48

MZ Πηζαλόλ κηθξή αύμεζε 17 - 33

SS Κακηά αύμεζε 15 - 33

SZ Μηθξή αύμεζε

(20% - 50%)

8 - 16

ZZ Υςειόο θίλδπλνο

(80% - 100%)

2,5 - 7

Κιηληθέο εθδειώζεηο έιιεηςεο α1-αληη-

ζξπςίλεο

• Νενγλά

- ρνινζηαηηθόο ίθηεξνο, αύμεζε AST/ALT

- ρξόληα επαηηθή λόζνο

• Δλήιηθεο

- ρξόληα επαηηθή λόζνο, θίξξσζε

- εκθύζεκα


55%20%

3%

2% 20%Αηκνρξσκάησζε

Α1 αληη-ζξπςίλε

Wilson

Κπζηηθή ίλσζε

Άιια

2%

47%

5%10%

12%

24%

Αηκνρξσκάησζε

Α1 αληη-ζξπςίλε

Wilson

Κπζηηθή ίλσζε

Άιια

Οηθνγελήο ελδνεπαηηθή

ρνιόζηαζε

Κιεξνλνκηθά αίηηα επαηνπάζεηαο

Νενγλά- έθεβνη Ελήιηθεο

7,5

6,7

1,9

8,5

3,20-1,3

7,5

4,5

7,8

Επηπνιαζκόο C282Y ζηελ Επξώπε

Επηδεκηνινγία αηκνρξσκάησζεο

πλήζσο κεηαιιαγή ζην γνλίδην HFE

• 6.2% ζπρλόηεηα ηνπ C282Y

• 14% ζπρλόηεηα ηνπ H63D

• 0,5% ζπρλόηεηα ηνπ S65C

• 1:260 νκνδπγώηεο ζην C282Y

• 80.6% ησλ αζζελώλ: νκόδπγνη γηα ην C282Y

• Οηθνγελεηαθό ηζηνξηθό ή ππνςία

αηκνρξσκάησζεο

Fe/TIBC, % Saturation, ferritin

%sat>50%, ferritin> >250κg/L ή >300 γηα άληξεο

HFE gene test

No mutation liver biopsy (δελ ρξεηάδεηαη ζε νκνδπγώηεο ή δηπινύο εηεξνδπγώηεο

εθηόο εάλ έιεγρνο γηα θίξξσζε, δει όηαλ ειηθία >40 ή θεξηηίλε >1000

If mutation ζεξαπεία ε νπνία επηβεβαηώλεη θαη ηε δηάγλσζε

ζεξαπεία

• ACUTE

Αθαίκαμε (250mg Fe) θάζε w or 2w κέρξη

ήπηα αλαηκία

• Γηαηήξεζε

• Όηαλ θεξξηηηλε<50, sat<50% ηόηε

αθαίκαμε θάζε 2-3 κήλεο

• Ωο ζηόρνο ε θεξξηηηλε 50-100ng/ml

• Με ηε ζεξαπεία δελ ππνζηξέθεη ε

θ΄ιηξξσζε, θίλδπλνο ΗΚΚ, αξζξνπάζεηα

θαη ν ππνγνλαδηζκόο

Σύζηαζε γελεηηθνύ ειέγρνπ

• Γελεηηθόο έιεγρνο ζε αζζελείο κε:

- ρξόληα επαηηθή λόζν ή θαξδηαθή αλεπάξθεηα

άγλσζηεο αηηηνινγίαο

- ΗΚΚ

- Σ.Γ. ηύπνπ Ι

- Χνλδξαζβέζησζε

- porphyria cutanea tarda

- νηθνγελεηαθό ηζηνξηθό HFE ζπγγελείο 1νπ

βαζκνύ

Νόζνο Wilson

• Ηπαηηθή λόζνο: 18% - 84%

• Νεπξνινγηθά ζπκπηώκαηα: 18% - 73%

• Ψπρηαηξηθά ζπκπηώκαηα: 10% – 100%

Γηάγλσζε λ. Wilson

Δπάγγεινο Χνιόγθηηαο -...

Documents